專利名稱：抗真菌劑及配合了抗細菌劑的洗滌用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥品、準藥品或化妝品用的洗滌用組合物，該組合物具有寬的抗細菌、抗真菌譜，并且有效性及安全性優(yōu)良。
背景技術：
日常的最普通洗手方法是利用肥皂和流水物理性除去附著在手上的污物、有機物、過客微生物(細菌、真菌、病毒等)。有報告指出在考察這種洗手方法的除菌效果的實驗中，除去人為地附著在手上的菌的除菌效果與洗手的時間相關，菌量在洗手時間為15秒時變?yōu)?/10、30秒時變?yōu)?/100、1分鐘以上時變?yōu)?/1000?？傊?，用通常的肥皂和流水洗滌1分鐘以上，則可以充分地除去附著的菌。但是，在日常的洗手中，確保1分鐘以上的洗手時間是相當困難的。
因此，市場上開始銷售為了提高洗滌時的除菌效率而配合有抗細菌劑的肥皂。為了預防食物中毒、殺菌消毒從土壤或?qū)櫸锏忍幐街膩碜原h(huán)境的細菌、防止院內(nèi)感染等，不僅用于特別重視菌感染的食品制造、醫(yī)療現(xiàn)場等從業(yè)者，一般家庭也逐漸在日常生活中使用配合有抗細菌劑的肥皂進行洗滌。
作為這種配合了抗細菌劑的肥皂，市售的配合了抗細菌劑的肥皂含有三氯沙、三氯卡班和/或異丙基甲酚等抗細菌劑。
另外已知若干種為了防止頭屑而配合了抗真菌劑的組合物。
以前公開過一種防頭屑劑，其含有對真菌P.ovale顯示了強抗真菌效果的咪康唑和其硝酸鹽(特開平8-3042號公報)。這里的防頭屑劑是為了防止由P.ovale引起的頭屑的例如香波等，但該防頭屑劑未配合上述那些抗細菌劑。
也公開過一種組合物，其含有阻斷菌·霉的麥角甾醇進行生合成的1種以上抗菌·抗霉劑和磷脂質(zhì)(特表2001-519822號公報)。在該文獻中，作為抗菌·抗霉劑，列舉了作為抗真菌劑的吡咯，作為抗菌劑未列舉公知的化合物。從對皮膚絲狀菌(dermatophyte fungi)有效的記載來看，該文獻中的菌實質(zhì)上意味著真菌，并不含有抗細菌劑。還公開過一種用于油性或易起痤瘡皮膚的起泡性潔面乳液，其除含有特定的表面活性劑還含有作為活性劑的抗脂漏性活性劑和/或抗菌劑(特開2002-145736號公報)。在該文獻中，在上述抗菌劑的列舉組中還例示了抗生素和作為抗真菌劑的米康唑及其鹽酸鹽等。記載了可以使用2種以上抗菌劑，但沒有特別指出含有2種以上抗菌劑的必要性。
還提出了一種具有保護皮膚效果的殺菌劑組合物，其含有殺菌劑和水膨潤性粘度礦物的復合體(特開平10-265408號公報)。在該文獻中，作為殺菌劑記載了三氯沙、異丙基甲酚等抗細菌劑、吡咯類抗真菌劑等。另外在該文獻中，記載了若使用與上述粘度礦物的復合體作為殺菌劑則有抗菌力的持續(xù)性、抗菌劑選擇使用任意1種或2種以上，在列舉了不同用途的實施例中，示出了將對應于各用途需要的1種藥劑形成與上述粘度礦物的復合體時的持續(xù)性效果。
在上述各文獻中，沒有說明組合使用抗細菌劑和抗真菌劑的必要性。
人的皮膚上通常存在著大量的常在菌和暫住菌。例如，S.aureus為皮膚感染癥頻率最高的致病細菌，作為日常出現(xiàn)的疾病，有水皰疹(水皰性濃痂疹)等。另外，T.rubrum和T.mentagrophytes為皮膚絲狀菌癥(白癬)的致病真菌。除了重癥的例子之外，足白癬(腳氣)的自覺癥狀差，還未充分認識到其是一種會傳染給他人的傳染病，而且自覺癥狀消失后就會停止治療(不遵守醫(yī)囑)，因此，由浴池的地毯或拖鞋等感染的機會大。有報告指出因宿主不同，即使暫住菌量少也可能引發(fā)腳氣。
另外，不止是皮膚疾病，有時附著在手上的真菌經(jīng)口侵入到體內(nèi)，在各臟器內(nèi)發(fā)生真菌感染癥。
另外，真菌(霉)被視為過敏性疾病的原因(過敏源)之一，在與作為過敏性皮炎的特應性皮炎的關系方面，白色念珠菌(C.albicans)受到重視。
最近，由于生活環(huán)境的變化、抗生素、甾體藥物等藥劑的日常使用等，對感染癥的抵抗性有降低的趨勢，由于宿主的免疫機能降低而發(fā)病的機會感染也受到重視。預防機會感染的觀點認為，為了通過洗滌皮膚來預防感染，不僅是細菌、除去真菌的必要性也開始受到重視。
但是，考察上述常規(guī)的配合了抗細菌劑的肥皂的抗真菌效果后，發(fā)現(xiàn)幾乎沒有對上述T.rubrum等的抗真菌效果，或抗真菌效果不充分?，F(xiàn)狀是這些配合了抗細菌劑的肥皂主要是以預防食物中毒、殺菌消毒來自環(huán)境的細菌等為目的，因此不能說充分重視了以大腸桿菌、沙門氏菌、葡萄球菌等細菌的殺菌、滅菌等抗細菌效果為目的，特別是對附著在皮膚上的真菌的抗真菌效果。
鑒于上述情況，本發(fā)明人認識到具有寬抗細菌、抗真菌譜的洗滌用組合物的必要性。
本發(fā)明人基于該認識對配合了抗真菌劑及抗細菌劑的洗滌用組合物進行了種種探討，在此過程中，發(fā)現(xiàn)一個課題，即、在抗真菌劑中，即使直接將其與通常的抗細菌性肥皂配合，其溶解性、效果、穩(wěn)定性等也會發(fā)生大的變化，難于得到穩(wěn)定的洗滌用組合物。
另外，在抗真菌劑、抗細菌劑及洗滌成分中，由于具有皮膚刺激作用，因此有必要通過調(diào)節(jié)其組合和配合量來平衡效果(抗真菌效果、抗細菌效果、洗滌效果、抗細菌劑·抗真菌劑的殘留效果等)和安全性(皮膚刺激性小等)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決了上述課題，涉及一種配合了抗真菌劑及抗細菌劑的洗滌用組合物、特別是可作為藥品、準藥品或化妝品使用的洗滌用組合物，其目的在于提供一種洗滌用組合物，該組合物具有強力且寬的抗細菌、抗真菌譜，穩(wěn)定且使用感優(yōu)良，洗滌力優(yōu)良，皮膚刺激性小，可得到防止頭皮或身體騷癢和防臭效果，可得到預防常在菌或暫住菌引起的感染癥的效果。
本發(fā)明人對配合了抗真菌劑和抗細菌劑的洗滌用組合物進行了深入研究后，發(fā)現(xiàn)配合了吡咯類抗真菌劑和抗細菌劑的洗滌用組合物將解決至少一個下述課題，即、具有強力且寬的抗細菌、抗真菌譜，制品本身穩(wěn)定，使用感優(yōu)良，洗滌力優(yōu)良，無皮膚刺激等有害現(xiàn)象，可得到防止頭皮或身體騷癢或防臭效果，可得到預防常在菌或暫住菌引起的感染癥的效果，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種藥品、準藥品或化妝品用的洗滌用組合物，其配合有吡咯類抗真菌劑及抗細菌劑。
上述洗滌用組合物中，上述抗真菌劑優(yōu)選為咪康唑和/或其鹽。另外，上述抗細菌劑優(yōu)選為選自三氯沙、三氯卡班及異丙基甲酚中的至少一種。
抗真菌劑為硝酸咪康唑、抗細菌劑為三氯沙的洗滌用組合物，為本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的具體例。
在本發(fā)明的洗滌用組合物中，通常，抗真菌劑的含量為0.1～2.0wt％，上述抗細菌劑的含量為0.01～1.5wt％。
本發(fā)明的洗滌用組合物，可以含有低刺激性的表面活性劑作為洗滌成分。
本發(fā)明的洗滌用組合物例如可以以肥皂的形式提供。
簡單


圖1為將本發(fā)明的肥皂的洗滌效果與對照肥皂進行比較、實施例5中的細菌試驗結(jié)果的示意圖。
圖2為將本發(fā)明的肥皂的洗滌效果與對照肥皂進行比較、實施例5中的真菌試驗結(jié)果的示意圖。
具體實施例方式
下面詳細說明本發(fā)明。
本發(fā)明為一種藥品、準藥品或化妝品用的抗真菌性·抗細菌性洗滌用組合物，具有寬的抗真菌及抗細菌譜。本發(fā)明的洗滌用組合物的特征在于，含有抗真菌劑和抗細菌劑為必須配合成分，作為該抗真菌劑含有吡咯類抗真菌劑。
作為本發(fā)明的吡咯類抗真菌劑，可以列舉出例如咪康唑、克霉唑、氯苯甲氧咪唑、噻康唑、奧昔康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯康唑、奈康唑、異康唑、硫康唑、聯(lián)苯芐唑及它們的鹽等。作為鹽，可以列舉出硝酸鹽、鹽酸鹽等，優(yōu)選硝酸鹽。
本發(fā)明也可以在洗滌用組合物中含有上述物質(zhì)中的2種以上。
其中優(yōu)選咪康唑、克霉唑、氯苯甲氧咪唑、噻康唑、奧昔康唑、硫康唑、聯(lián)苯芐唑及它們的鹽，更優(yōu)選硝酸咪康唑。
在本說明書中，上述咪康唑及硝酸咪康唑是指具有下述(I)及(II)所表示的結(jié)構(gòu)的化合物。
(I)咪康唑 (II)硝酸咪康唑上述吡咯類抗真菌劑可作為市售品購入。
本發(fā)明所使用的抗細菌劑只要對細菌具有增殖抑制作用即可，沒有特別限定，優(yōu)選二苯醚化合物、碳酰氯化合物或酚化合物，具體地說，可列舉出三氯沙、三氯卡班、異丙基甲酚等。其中尤其優(yōu)選三氯沙。
上述抗細菌劑可作為市售品購入。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方案為抗真菌劑是硝酸咪康唑、抗細菌劑是三氯沙的組合。
對于抗真菌劑及抗細菌劑在組合物中的配合量無特別限定，通常，抗真菌劑的配合量為0.1～2.0wt％，抗細菌劑的配合量為0.01～1.5wt％。具體地說，抗真菌劑為硝酸咪康唑時，其配合量優(yōu)選為0.1～1.0wt％，抗細菌劑為三氯沙時，其配合量優(yōu)選為0.05～1.0wt％。
對于抗真菌劑與抗細菌劑的配合比無特別限定，抗真菌劑抗細菌劑(wt∶wt的重量比)通常為1∶5～5∶1，優(yōu)選為1∶1～5∶1，更優(yōu)選1∶1～2.5∶1，進一步優(yōu)選抗真菌劑∶抗細菌劑＝2∶1～2.5∶1。具體地，特別優(yōu)選的抗真菌劑、抗細菌劑及其配合比的組合為，抗真菌劑是硝酸咪康唑、抗細菌劑是三氯沙，它們的配合比為硝酸咪康唑∶三氯沙＝2.5∶1。
本發(fā)明中，作為配合在洗滌用組合物中的洗滌成分，只要是不損害抗真菌劑及抗細菌劑的藥效的洗滌成分即可，無特別限定，但優(yōu)選含有陰離子表面活性劑。具體地，可在烷基硫酸酯鈉鹽等陰離子表面活性劑中適當組合使用烷基二甲基銨甜菜堿等兩性離子表面活性劑、聚氧乙烯烷基醚等非離子表面活性劑等。
另外，這些表面活性劑優(yōu)選低刺激性的物質(zhì)，作為低刺激性的陰離子表面活性劑，可以列舉出單烷基磷酸鹽、酰基谷氨酸鹽、酰甲基?；酋Ｋ?、椰油基羥乙基磺酸鹽、月桂基甲基-β-丙氨酸鹽等；作為低刺激性的兩性離子表面活性劑，可以列舉出例如，2-烷基-N-羧乙基-N-羥乙基咪唑啉甜菜堿等。優(yōu)選將低刺激性的陰離子性表面活性劑和低刺激性的兩性離子表面活性劑組合使用。
可以在本發(fā)明的洗滌用組合物中進一步適當配合通常的洗滌用組合物所使用的成分，例如，丙二醇、甘油等保濕劑，陽離子性聚合物等調(diào)濕成分，色素、顏料等著色劑，甲基纖維素、聚乙二醇等粘度調(diào)整劑，檸檬酸、氫氧化鉀等pH調(diào)節(jié)劑，氯化鈉等鹽類，植物浸膏類，防腐劑，維生素，香料，紫外線吸收劑，抗氧化劑，水等。
本說明書中，洗滌用組合物是指配合了洗滌成分，在使用后用流水等洗去來使用的組合物。其方式無特別限定，可列舉出肥皂(固形肥皂、液體肥皂、泡狀肥皂、沐浴液、洗手液等)、潔面乳、香波(發(fā)用香波、干式香波(dry shampoo)等)等。其中尤其優(yōu)選肥皂，特別優(yōu)選液體肥皂、沐浴液。
下面示出本發(fā)明的洗滌用組合物的實施例，但本發(fā)明并不限定于此。
(實施例1)硝酸咪康唑及三氯沙的體外抗細菌、抗真菌作用[對象菌株]<細菌>
Staphylococcus aureus ATCC 29213Escherichia coli ATCC 25922<真菌>
Candida albicans IFM 40213Trichophyton rubrum IFM 45626[MIC值的測定]<細菌>
(1)用Mueller Hinton II瓊脂培養(yǎng)基(BBL)，在35℃下，培養(yǎng)18～20小時后，用滅菌的生理鹽水調(diào)制McFarland No.0.5。之后，用滅菌的生理鹽水稀釋10倍，作為供試菌液。
(2)用DMSO溶解測定藥劑，調(diào)制咪康唑為102,400μg/mL(效價)、三氯沙為409,600μg/mL(效價)。
將調(diào)制為102,400μg/mL(效價)的咪康唑藥液進一步用DMSO系列稀釋2倍，配制為102,400～50μg/mL(效價)。
將調(diào)制為409,600μg/mL(效價)的三氯沙藥液進一步用DMSO系列稀釋2倍，配制為409,600～6.00μg/mL(效價)。
(3)將(2)中調(diào)制的各藥劑稀釋系列添加至分別調(diào)整了陽離子的Mueller-Hinton肉湯(CAMHB)中，使咪康唑為1,024～0.5μg/mL、三氯沙為4,096～0.06μg/mL(此時，最終DMSO濃度變?yōu)?％以下)。
(4)每次分別分注(3)中調(diào)制的測定培養(yǎng)基100μL。作為對照，每次分注不含藥劑的培養(yǎng)基100μL。
(5)將接種菌液按每孔5μL進行接種，計測作為對象使用的不含藥劑的培養(yǎng)基內(nèi)的菌量，求出接種菌量。
(6)確認對照所使用的不含藥劑的培養(yǎng)基內(nèi)菌的發(fā)育情況，之后將肉眼無法看見菌發(fā)育的孔內(nèi)的最小藥劑濃度作為MIC。
<真菌>
(1)用薩布羅右旋糖瓊脂培養(yǎng)基(BBL)，在35℃下，培養(yǎng)C.albicans 24～48小時后，用滅菌的生理鹽水調(diào)制McFarland No.0.5。之后，用含有0.165mol/L的MOPS的RPMI 1640培養(yǎng)基稀釋1000倍，作為供試菌液(1～5×103cells/mL)。
用薩布羅·葡萄糖瓊脂斜面培養(yǎng)基，在27℃下，培養(yǎng)T.rubrum 1～2周后，加入0.1％的吐溫80加滅菌的生理鹽水，采集分生孢子，用滅菌紗布過濾。進一步用0.1％的吐溫80加滅菌的生理鹽水稀釋分生孢子懸濁液，用血球計數(shù)板將菌數(shù)調(diào)制為106cells/mL，作為供試菌液。
(2)用DMSO溶解測定藥劑，調(diào)制咪康唑及三氯沙分別為12,800μg/mL(效價)。將調(diào)制為12,800μg/mL(效價)的咪康唑及三氯沙藥液進一步分別用DMSO制成2倍稀釋系列，調(diào)制為12,800～60μg/mL(效價)。
(3)將(2)中調(diào)制的各藥劑稀釋系列分別添加至含有0.165mol/LMOPS的RPMI 1640培養(yǎng)基中，使?jié)舛葹?28～0.06μg/mL(此時，最終DMSO濃度變?yōu)?％以下)。
(4)對(3)中調(diào)制的測定培養(yǎng)基100μL，接種(2)中調(diào)制的菌液100μL，35℃下培養(yǎng)C.albicans24～48小時，27℃下培養(yǎng)T.rubrum1～2周。但是，根據(jù)不含藥劑培養(yǎng)基中菌的發(fā)育狀況適當延長了培養(yǎng)時間。作為對照，每次分注不含藥劑的培養(yǎng)基100μL。
(5)確認對照所使用的不含藥劑的培養(yǎng)基內(nèi)菌的發(fā)育情況，之后將肉眼無法看見菌發(fā)育的孔內(nèi)的最小藥劑濃度作為MIC。
在表1中示出MIC值(μg/mL)的評價結(jié)果。
表1

表中、評價MIC值(μg/mL)◎＜0.1○0.1～不足1△1～不足10×10≤三氯沙對細菌、硝酸咪康唑?qū)φ婢@示了強力的增殖抑制效果。可知通過混合二者可得到強力且范圍寬的抗真菌、抗細菌譜。
(實施例2)液體肥皂的調(diào)制例(1)本品100g中三氯沙 0.30g硝酸咪康唑 0.75g月桂?；谆?β-丙氨酸鈉12.00g2-烷基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑啉甜菜堿12.00g丙二醇 8.00g抗氧化劑適量pH調(diào)節(jié)劑適量蒸餾水 適量
(實施例3)液體肥皂的穩(wěn)定性試驗實施例2中制備的液體肥皂在剛剛調(diào)制后為微黃色澄清液體，未見到不溶物等。而且，在塑料容器中，溫度40℃、相對濕度75％下保存該液體肥皂6個月，結(jié)果硝酸咪康唑、三氯沙的殘留率均在95％以上(通過使用液相色譜法的常法來定量)，另外，未見沉淀、著色等。
(實施例4)液體肥皂的使用(1)依常法將實施例2制備的液體肥皂用于洗手及全身。未確認有洗滌時及洗滌后的不適感、皮膚的刺激感、皮膚的干燥等，使用感優(yōu)良。
用本液體肥皂洗滌后，將掌及足底捺印于瓊脂培養(yǎng)基上(捺印法)，依常法進行培養(yǎng)。作為對照，使用市售的抗細菌肥皂實施同樣的試驗。與使用市售的抗細菌肥皂時相比，使用本發(fā)明的液體肥皂時，培養(yǎng)后檢出的細菌數(shù)、真菌數(shù)明顯減少。
(實施例5)液體肥皂的使用(2)[方法]使用實施例2制備的液體肥皂，實施以下的比較試驗。
1.細菌試驗(1-1)使用palm stamp培養(yǎng)基(市售的SCDLP瓊脂培養(yǎng)基；含有大豆酪蛋白分解產(chǎn)物、卵磷脂及聚山梨酯80)，采集被檢者(N＝5)在試驗前的菌。從試驗前5小時開始禁止洗手。
(1-2)使用稀釋至7％并放入于泡噴出容器中的實施例2中制備的液體肥皂(本發(fā)明肥皂)及由實施例2的組成中除去硝酸咪康唑的液體肥皂(對照肥皂)，僅用一定時間洗滌被檢者的右手掌或左手掌。
洗滌方法如下本發(fā)明肥皂、對照肥皂的各負責人對被檢者在盲視下、左右隨機地按照一定的方法(利用2push洗5秒)洗滌所有被檢者的手。
(1-3)用自來水(6L/min)沖洗洗滌劑一定時間(5秒∶500mL)。
(1-4)用吹風機(冷風)干燥雙手，再次采集菌。
(1-5)采集后5小時不洗手，5小時后再次采集菌。
(1-6)培養(yǎng)箱內(nèi)35℃下將采集了菌的培養(yǎng)基培養(yǎng)24小時。
(1-7)給檢測出的培養(yǎng)基拍照，測定細菌的菌落數(shù)。
2.真菌試驗
(2-1)使用足壓(foot press)用培養(yǎng)基(細菌瓊脂粉15g、新蛋白胨(neopeptone)10g、葡萄糖20g、放線菌酮(シクロヘキシミド)1000mg、氯霉素50mg、硫酸慶大霉素100mg、蒸餾水1000mL)，采集被檢者(N＝5)試驗前的足菌。
(2-2)使用稀釋至7％并放入于泡噴出容器中的本發(fā)明肥皂及對照肥皂，分別將被檢者的右腳心、左腳心洗滌一定時間。
洗滌方法如下本發(fā)明肥皂、對照肥皂的各負責人對被檢者在盲視下、左右隨機地以一定的方法(利用2push洗5秒)洗滌所有被檢者的腳。
(2-3)用自來水(6L/min)沖洗洗滌劑一定時間(5秒∶500mL)。
(2-4)用吹風機(冷風)干燥雙腳，再次采集菌。
(2-5)培養(yǎng)箱內(nèi)27℃下培養(yǎng)采集了菌的培養(yǎng)基7～14天。
(2-6)給檢測出的培養(yǎng)基拍照，數(shù)真菌的菌落數(shù)。
結(jié)果如圖1(細菌)及圖2(真菌)所示。
如圖1所示，使用本發(fā)明肥皂時的平均細菌菌落數(shù)(將洗滌前作為100％用％表示)在剛剛洗滌后顯著降低，即使在洗滌5小時后，其數(shù)量也低于洗滌前。另一方面，對照肥皂在剛剛洗滌后菌落數(shù)暫時減少，但在洗滌5小時后，菌落數(shù)多于洗滌前的菌落數(shù)。
如圖2所示，使用本發(fā)明肥皂時的平均真菌菌落數(shù)(將洗滌前作為100％用％表示)在剛剛洗滌后顯著降低。另一方面，對照肥皂在剛剛洗滌后未見菌落數(shù)減少，反倒多于洗滌前的菌落數(shù)。
綜上所述，可確認本發(fā)明肥皂與對照肥皂相比，抗細菌、抗真菌作用優(yōu)異。
(實施例6)硝酸咪康唑及三氯沙混合液的體外抗細菌、抗真菌作用[對象菌株]<細菌>
Staphylococcus aureus ATCC 29213Escherichia coli ATCC 25922<真菌>
Candida albicans IFM 40213
Trichophyton rubrum IFM 45626[藥劑配合比](1)硝酸咪康唑∶三氯沙＝2.5∶1(0.7107g∶0.2863g)(2)硝酸咪康唑∶三氯沙＝2∶1(0.6634g∶0.3340g)(3)硝酸咪康唑∶三氯沙＝1∶1(0.4975g∶0.5010g)[藥劑調(diào)制方法](1)按照上述藥劑配合比的比例稱量1g硝酸咪康唑及三氯沙。
(2)將該1g溶解于二甲亞砜(DMSO)39.06MI中，制成25,600μg/mL的溶液。
(3)將25,600μg/mL溶液作為原液，用于下面的試驗。
<細菌>
(1)用Mueller Hinton II瓊脂培養(yǎng)基(BBL)，在35℃下，培養(yǎng)18小時后，用滅菌的生理鹽水調(diào)制McFarland No.0.5。之后，用滅菌的生理鹽水稀釋10倍，作為供試菌液。
(2)用DMSO將由上述藥劑調(diào)制方法制備的原液稀釋2倍，調(diào)制為12,800μg/mL后，進一步用DMSO制成2倍稀釋系列，調(diào)制為12,800～0.8μg/mL(效價)。
(3)將(2)中調(diào)制的各藥劑稀釋系列添加至分別調(diào)整了陽離子的Mueller-Hinton肉湯(CAMHB)中，使?jié)舛葹?28～0.008μg/mL(此時，最終DMSO濃度變?yōu)?％以下)。
(4)每次分別分注(3)中調(diào)制的測定培養(yǎng)基100μL。作為對照，每次分注不含藥劑的培養(yǎng)基100μL。
(5)將接種菌液按每孔5μL進行接種，計測作為對照使用的不含藥劑的培養(yǎng)基內(nèi)的菌量，求出接種菌量。
(6)確認對照所使用的不含藥劑的培養(yǎng)基內(nèi)的菌發(fā)育情況，之后將肉眼無法看見菌發(fā)育的孔的最小藥劑濃度作為MIC。
<真菌>
(1)用薩布羅右旋糖瓊脂培養(yǎng)基(BBL)，在35℃下，培養(yǎng)C.albicans 48小時后，用滅菌的生理鹽水調(diào)制McFarland No.0.5。之后，用含有0.165mol/L MOPS的RPMI 1640培養(yǎng)基稀釋1000倍，作為供試菌液(1～5×103cells/mL)。
用薩布羅·葡萄糖瓊脂斜面培養(yǎng)基，在27℃下，培養(yǎng)T.rubrum 1周后，加入0.1％的吐溫80加滅菌的生理鹽水，采集分生孢子，用滅菌紗布過濾。進一步用含有0.165mol/L MOPS的RPMI 1640培養(yǎng)基稀釋分生孢子懸濁液，用血球計數(shù)板將菌數(shù)調(diào)制為106cells/mL，作為供試菌液。
(2)將用上述藥劑調(diào)制方法制備的原液進一步用DMSO制成2倍稀釋系列，調(diào)制為25,600～1.5μg/mL(效價)。
(3)將(2)中調(diào)制的各藥劑稀釋系列分別添加至含有0.165mol/LMOPS的RPMI 1640培養(yǎng)基中，使?jié)舛葹?56～0.015μg/mL(此時，最終DMSO濃度變?yōu)?％以下)。
(4)每次分別分注(3)中調(diào)制的測定培養(yǎng)基100μL。作為對照，每次分注不含藥劑的培養(yǎng)基100μL。
(5)接種(1)中調(diào)制的菌液100μL，在35℃下，培養(yǎng)C.albicans48小時，在27℃下，培養(yǎng)T.rubrtm 1周。
(6)確認對照所使用的不含藥劑的培養(yǎng)基內(nèi)的菌發(fā)育情況，之后將肉眼無法看見菌發(fā)育的孔的最小藥劑濃度作為MIC。
在表2中示出MIC值(μg/mL)的評價結(jié)果。
表2

表中、評價MIC值(μg/mL)◎＜0.1○0.1～不足1△1～不足10×10≤將硝酸咪康唑/三氯沙以2.5∶1～1∶1的比例配合得到的混合液對細菌、真菌顯示了強力的增殖抑制效果?？芍ㄟ^混合二者可得到強力且范圍寬的抗真菌、抗細菌譜。
(實施例7)液體肥皂的調(diào)制例(2)本品100g中三氯沙 0.30g硝酸咪康唑 0.75gN-椰子油脂肪酸酰基-L-谷氨酸鉀 15.00g2-烷基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑啉甜菜堿10.00g丙二醇 5.00g抗氧化劑適量pH調(diào)節(jié)劑適量蒸餾水 適量(實施例8)液體肥皂的調(diào)制例(3)
本品100g中三氯卡班 0.50g硝酸咪康唑0.75gN-月桂?；?L-谷氨酸鉀 30.00g丙二醇3.00g抗氧化劑 適量pH調(diào)節(jié)劑 適量蒸餾水適量工業(yè)實用性本發(fā)明提供一種配合有抗真菌劑及抗細菌劑的新型藥品、準藥品或化妝品用的本發(fā)明洗滌用組合物。特別是配合了作為抗真菌劑的吡咯類抗真菌劑及抗細菌劑的洗滌用組合物具有下列優(yōu)良特性中的至少一個具有強力且寬的抗細菌、抗真菌譜，產(chǎn)品本身穩(wěn)定，使用感優(yōu)良，洗滌力優(yōu)良，無皮膚刺激等有害現(xiàn)象，可獲得防止頭皮或身體騷癢和防臭效果，可獲得預防常在菌或暫住菌引起的感染癥的效果等。
權(quán)利要求
1.一種藥品、準藥品或化妝品用的洗滌用組合物，其配合有吡咯類抗真菌劑及抗細菌劑。
2.如權(quán)利要求1所述的洗滌用組合物，其中，上述抗真菌劑為咪康唑和/或其鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的洗滌用組合物，其中，上述抗細菌劑為選自三氯沙、三氯卡班及異丙基甲酚中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1～3任一項所述的洗滌用組合物，其中，上述抗真菌劑為硝酸咪康唑，抗細菌劑為三氯沙。
5.如權(quán)利要求1～4任一項所述的洗滌用組合物，其中，上述抗真菌劑的含量為0.1～2.0wt％，上述抗細菌劑的含量為0.01～1.5wt％。
6.如權(quán)利要求1～5任一項所述的洗滌用組合物，其中，作為洗滌成分，含有低刺激性的表面活性劑。
7.如權(quán)利要求1～6任一項所述的洗滌用組合物，其中，上述洗滌用組合物為肥皂。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥品、準藥品或化妝品用的洗滌用組合物，該組合物具有寬的抗細菌、抗真菌譜，并且有效性及安全性優(yōu)良。一種配合了吡咯類抗真菌劑及抗細菌劑的藥品、準藥品或化妝品用的洗滌用組合物。作為上述吡咯類抗真菌劑，特別優(yōu)選硝酸米康唑。
文檔編號A61P31/10GK1684662SQ03823120
公開日2005年10月19日 申請日期2003年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月27日
發(fā)明者本次茂信, 小松紀之 申請人:持田制藥株式會社