專利名稱：血管周包裹物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及用于改善和保持外科手術或損傷后身體通道或腔的完整性的組合物和方法，更具體地，涉及包括治療劑的組合物，該治療劑可以傳遞到身體通道或腔以便抑制和/或減少可能妨礙或阻止通道或腔發(fā)揮最佳功能的增殖生物反應。
背景技術：
每年，成千上萬的人喪失將足夠的血液傳遞到身體各肢的能力。當血管出故障時，可以使用天然或人造移植物修復血管功能。例如，必須進行慢性注射或將它們血管穿刺的患者可能最終損害血管至死(例如患者遭受晚期腎衰竭要求血液透析和多次注射或穿刺)。許多人造移植物，如膨脹型聚四氟乙烯(ePTFE)或滌綸(聚對苯二甲酸乙二酯)已經被設計來當作和已經用作替代血液導管。因此，針頭或其它醫(yī)學裝置可以在前進的基礎上重復使用來穿透移植物而不導致血管死亡。
盡管這些移植物已經成功使用多年，由于多種原因許多失敗了。例如，血栓形成可能產生于由于內膜增生導致的減少的血流，這在靜脈吻合處出現(xiàn)(例如在血管移植物的附著位點)。由內膜增生產生的血栓可導致移植物閉塞合移植物失效。認為有助于內膜增生發(fā)生的因子包括例如伴隨血管內皮損傷的血流血液動力學變化，移植物合血管之間的柔性差異，和血管壓力變化。由動靜脈旁路移植物安置產生的內膜增生的發(fā)展僅是內膜增生可能在裝置安置之后發(fā)生的許多實例之一。
為了提高這些裝置的功效，需要一種降低內膜增生程度的方法。在這點上，已經嘗試幾種系統(tǒng)藥物療法。例如，藥物治療方案包括系統(tǒng)抗血小板治療，如阿司匹林和肝素。盡管這些治療在動物模型中在減少內膜增生方面已經顯示某種程度的功效，在臨床研究中沒有顯示出功效。局部藥物傳遞至血管內部的方法也未能在臨床中產生功效。
在現(xiàn)有技術中存在對用于改善或保持身體通道或腔的完整性的改進組合物和方法的需要。本發(fā)明解決與現(xiàn)有方法相關的問題，提供優(yōu)于現(xiàn)有方法的顯著優(yōu)點，并提供相關優(yōu)點。
發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及用于改善和保持外科手術或損傷后身體通道或腔的完整性的組合物和方法，更具體地，涉及聚合物裝置或組合物，其包括治療劑(含有載體或不含載體)，該治療劑可以傳遞到身體通道或腔的外壁以便抑制和/或減少可能妨礙或阻止通道或腔發(fā)揮最佳功能的增殖生物反應。
在一方面，本發(fā)明提供包括一種或多種治療劑和網眼(mesh)的傳遞裝置，其中所述網眼包括生物可降解的聚合物。該治療劑可以用來治療或預防各種各樣的病癥，包括例如動脈和靜脈導管插入術、ePTFE移植物安置、主動脈解剖、心臟破裂、動脈瘤、賁門瓣開裂、通道破裂和外科手術傷口修復的醫(yī)源性并發(fā)癥。另外的病癥包括可能在各個移植位點上產生的內膜增生。例如，內膜增生可能出現(xiàn)在吻合位點，如在靜脈吻合、動脈吻合、動靜脈瘺、動脈旁路、或動靜脈移植物處?？梢灾委煹拇硇缘纳眢w通道和腔包括例如動脈、靜脈、心臟、食管、胃、十二指腸、小腸、大腸、膽管、輸尿管、膀胱、尿道、淚管、氣管、支氣管、細支氣管、鼻孔(包括竇)和其它導氣管、咽鼓管、外耳mayal、輸精管和男性生殖系的其它通道、子宮和輸卵管以及腦的腦室系統(tǒng)(腦脊髓液)和脊髓。腔的代表性實例包括例如腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、內臟周腔、胸膜腔、腹股溝mayal和子宮腔。
在另一方面，描述了一種用于改善或保持身體通道內腔或腔完整性的方法。該方法包括向身體通道或腔的外部傳遞一種傳遞裝置。該裝置包括治療劑和網眼，其中所述網眼包括生物可降解的聚合物。該方法可以例如用于治療或預防動脈和靜脈導管插入術的醫(yī)源性并發(fā)癥、血管解剖的并發(fā)癥、胃腸通道破裂和解剖的并發(fā)癥和與血管外科手術相關的再狹窄性(restonotic)并發(fā)癥。
在還有另一方面，描述了用于治療或預防內膜增生的方法。該方法包括向吻合位點傳遞一種傳遞裝置。該裝置包括治療劑和網眼，其中所述網眼包括生物可降解的聚合物。吻合位點的實施例包括靜脈吻合，動脈吻合，如動脈旁路，動靜脈瘺，和動靜脈移植物。在一方面，將該裝置傳遞到吻合位點的外部。
在還有另一方面，描述了用于藥物傳遞的方法。該方法包括將身體通道或腔的外部與傳遞裝置接觸。該裝置包括治療劑和網眼，其中所述網眼包括生物可降解的聚合物。可以用所述方法治療或預防的病癥實例包括動脈和靜脈導管插入術的醫(yī)源性并發(fā)癥、血管解剖的并發(fā)癥、胃腸通道破裂和解剖的并發(fā)癥和與血管外科手術相關的再狹窄性并發(fā)癥，和內膜增生。
在一方面，提供了傳遞裝置、組合物和方法，其包括治療劑和網眼，該網眼包括生物可降解的聚合物。該網眼可以是機織(woven)、針織(knit)或無紡網眼的形式。該治療劑可以是生物可降解聚合物網眼的整體部分(即可以位于網眼的纖維內)或者可以通過涂覆、噴霧或浸漬涂布在網眼上。涂布的治療劑可以是表面附著涂層、掩蔽層、薄膜、凝膠、泡沫或模(mold)的形式。在一個實施方案中，網眼是機織網眼，其具有包括第一種聚合物的緯紗和包括第二種聚合物的經紗。緯紗聚合物的降解曲線(profile)可能與經紗聚合物的降解曲線不同或相同。在另一個實施方案中，該裝置包括至少兩層網眼。一方面，至少兩層網眼中的至少兩層熔合在一起。多層裝置可以另外包括薄膜層。該薄膜層可位于至少兩層網眼中的兩層之間。在還有另一個實施方案中，描述了包括網眼的傳遞裝置，其中所述網眼包括生物可降解的聚合物和第一種治療劑。該裝置可以另外包括薄膜，該薄膜包括第二種治療劑，該治療劑與第一種治療劑的組成相同或不同。
一方面，網眼包括生物可降解的聚合物，該聚合物由一種或多種選自以下各項的單體形成丙交酯，乙交酯，e-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。一方面，聚合物包括丙交酯和乙交酯的共聚物。在另一方面，該聚合物包括聚(己內酯)。在還有另一方面，該聚合物包括聚(乳酸)。在還有另一方面，聚合物包括丙交酯和e-己內酯的共聚物。在還有另一方面，該聚合物包括聚酯(例如聚(丙交酯-共-乙交酯))。聚(丙交酯-共-乙交酯)可以具有約20∶80至約2∶98的丙交酯∶乙交酯比率范圍，約10∶90的丙交酯∶乙交酯比率，或約5∶95的丙交酯∶乙交酯比率。在一方面，聚(丙交酯-共-乙交酯)是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
在本發(fā)明范圍內可以使用各種各樣的治療劑，包括例如微管穩(wěn)定劑、抗增殖劑(包括細胞毒劑和細胞生長抑制劑)、抗血管生成劑等等(例如紫杉醇或其類似物或衍生物)，和可以降低細胞增殖速率的其它細胞周期抑制劑。另外，治療藥物可以包括但不限于抑制如在內膜增生發(fā)展中細胞增殖、細胞遷移、炎癥和基質沉積中的某些或全部過程的那些試劑。另外，治療藥物可以包括但不限于抑制如涉及內膜增生發(fā)展中涉及炎癥的某些或全部過程的那些試劑。一方面，所述裝置包括能夠抑制平滑肌細胞遷移、增殖、基質合成、炎癥或其組合的治療劑。一種或多種這些種類包括的試劑是抗血管生成劑，例如蒽環(huán)霉素(例如多柔比星)，巖藻多糖和紫杉烷類，及其類似物或衍生物；某些免疫抑制化合物如西羅莫司(雷帕霉素)及其類似物或衍生物；某些抗炎藥，如地塞米松及其類似物或衍生物；某些抗生素藥，例如放線菌素D及其類似物或衍生物；某些statins，如cervistatin及其類似物或衍生物；和某些雌激素，例如17-β-雌二醇及其類似物和衍生物。還包括具有抗血栓和/或抗血小板性能的那些藥物，如氯吡格雷，糖蛋白抑制劑(阿昔單抗，依替巴肽，替羅非班及其類似物和衍生物)。這些治療劑中的每種可以單獨或任意組合使用，其中一些組合產生協(xié)同效應。本發(fā)明的傳遞裝置可以裝載約0.001mg/cm2至5mg/cm2的治療劑。
一方面，裝置包括抗血管生成劑，如紫杉醇，巖藻多糖，多柔比星或其類似物或衍生物。傳遞裝置可以裝載約0.001mg/cm2至5mg/cm2的紫杉醇，或其類似物或衍生物。在另一方面，治療劑包括抗炎藥，如地塞米松或statin(例如cervistatin或其類似物或衍生物)。在另一方面，治療劑包括抗生素類腫瘤劑(antibiotic neoplastic agent)，如放線菌素或其類似物或衍生物。在還有另一方面，治療劑包括雌激素，如17-β-雌二醇或其類似物或衍生物。在還有另一方面，治療劑是抗細菌劑，抗真菌劑，或抗病毒劑。在還有另一方面，治療劑是免疫抑制性抗生素，如西羅莫司(或其類似物或衍生物)，依維莫司或他克莫司。
治療劑可以另外包括聚合的或非聚合的載體。在一個實施方案中，裝置可以包括薄膜，該薄膜可以包括聚合物載體和治療劑。在其它實施方案中，聚合物載體和治療劑可以形成包裹物(wrap)、凝膠、泡沫、模、或涂層。載體的實例包括例如聚(羥基乙酸)、聚(乳酸)、乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚(己內酯)、乳酸和ε-己內酯的共聚物、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內酯的共聚物、烷基醚和羥酸的嵌段共聚物、烯化氧和丙交酯的嵌段共聚物、烯化氧和丙交酯/乙交酯的嵌段共聚物、環(huán)氧乙烷和羥酸的嵌段共聚物、聚酯、聚(羥酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、明膠、透明質酸、膠原蛋白基質和清蛋白，以及它們的混合物和組合。在其它實施方案中，載體是丙交酯∶乙交酯比率為約100∶0至約2∶98的聚(丙交酯-共-乙交酯)，其它實施方案丙交酯∶乙交酯具有約50∶50的比率。在還有另一個實施方案中，載體是嵌段共聚物，其中第一嵌段包括甲氧基聚乙二醇并且第二嵌段包括聚酯，例如甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(D，L-丙交酯)。
在一方面，聚合物載體是生物可降解的。在一方面，生物可降解的聚合物載體由選自下組的一種或多種單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，或羥基丁酸酯。在另一方面，生物可降解的聚合物載體包括乳酸和羥基乙酸的共聚物。在還有另一方面，生物可降解的聚合物載體包括丙交酯和乙交酯的共聚物。在還有另一方面，生物可降解的聚合物載體包括D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物。在還有另一方面，生物可降解的聚合物載體包括聚(己內酯)。在還有另一方面，生物可降解的聚合物載體包括聚(乳酸)。在還有另一方面，生物可降解的聚合物載體包括丙交酯和ε-己內酯的共聚物。在還有另一方面，生物可降解的聚合物載體包括具有第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物，其中第一嵌段包括甲氧基聚乙二醇和第二嵌段包括聚酯。聚酯可以包括選自下組的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。一方面，聚(丙交酯)是聚(D，L-丙交酯)。在另一方面，聚酯由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。嵌段共聚物可以具有約10∶90至約30∶70的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯比率。在另一方面，嵌段共聚物具有約20∶80的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯比率。在一方面，甲氧基聚(乙二醇)具有約200g/mol至約5000g/mol的分子量范圍。在另一方面，分子量為約750。
在一個實施方案中，生物可降解的聚合物載體包括具有A-B-A結構的嵌段共聚物。A嵌段包括聚氧烷，B嵌段包括聚酯。一方面，聚氧烷可以是聚乙二醇，聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷)，和聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷-共-環(huán)氧乙烷)。在一方面，聚酯可以是聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。在另一方面，聚酯由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
在另一方面，生物可降解的聚合物載體包括具有B-A-B結構的嵌段共聚物。A嵌段包括聚氧烷，B嵌段包括聚酯。聚氧烷可以是聚乙二醇，聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷)，和聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷-共-環(huán)氧乙烷)。在一方面，聚酯可以是聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。在另一方面，聚酯由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
在另一個實施方案中，生物可降解的聚合物載體可以包括透明質酸、殼聚糖或海藻酸鈉。
在另一個實施方案中，聚合物載體可以包括聚(氨酯)或聚(甲基丙烯酸羥乙酯)。
在另一方面，載體是非聚合的載體。該非聚合的載體可以具有約100至約3×106厘泊之間的粘度或大于10℃的熔點。非聚合的載體的實例包括蔗糖醋酸異丁酸酯，硬脂酸鈣，蔗糖酯(例如蔗糖油酸酯)。在某些實施方案中，載體可以是蠟，如精制的石蠟或微晶蠟。
在還有另一方面，描述生產傳遞裝置的方法。該方法包括在足以使組分形成固體的條件和時間下將包括一種或多種治療劑(任選地在聚合的或非聚合的載體中)的組分和生物可降解聚合物接觸，和將該固體形成傳遞裝置。一方面，粘性或液體形式的生物可降解聚合物可以形成固體纖維(例如通過擠壓)。纖維然后可以機織或針織成傳遞裝置，其可任選地形成包裹物。
在還有另一個實施方案中，描述了生產傳遞裝置的方法，該方法包括用一種或多種治療劑涂布網眼，其中網眼包括生物可降解的聚合物。網眼可以通過涂覆、浸漬或噴霧涂布。涂層可以是薄膜形式或者可以包括凝膠或泡沫。通過該方法生產的傳遞裝置還可以形成包裹物。
在還有另一方面，描述了包括治療劑和網眼的組合物，其中網眼包括生物可降解的聚合物。用于所述組合物中的治療劑的實例包括紫杉醇，雷帕霉素，放線菌素，17-β-雌二醇，或其類似物或衍生物。組合物可以包括statin(例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，cervistatin，和它們的衍生物和類似物)。在還有另一方面，治療劑可以是蒽環(huán)霉素(例如多柔比星，柔紅霉素，伊達比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，卡柔比星，及其衍生物、類似物和組合)或抗炎藥，如例如皮質甾類，NTHEs，抗炎細胞因子，及其衍生物、類似物和組合。
在還有另一方面，描述了包括網眼的傳遞裝置，其中網眼包括丙交酯和乙交酯的共聚物，治療劑(紫杉醇或其衍生物或類似物)，和聚合物載體(甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(D，L-丙交酯))。一方面，傳遞裝置可以是血管周包裹物。裝置可以包括約0.001mg/cm2至5mg/cm2的紫杉醇或其衍生物或類似物。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，通過直接應用于外部位點或外膜將包括治療劑和網眼的傳遞裝置傳遞到動脈或靜脈，其中網眼包括生物可降解的聚合物。除了上述應用外，本發(fā)明的組合物可以具有許多不同應用。
在參考下列詳細描述和附圖以后，本發(fā)明的這些和其它方面將變得明顯。
附圖簡述

圖1是顯示具有旁路移植物的心臟的草圖。
圖2是顯示膨脹型聚四氟乙烯(ePTFE)血管移植物的照片。
圖3是顯示來自大鼠球囊(balloon)損傷模型的未受損的頸動脈的照片。
圖4是顯示來自大鼠球囊損傷模型的受損的頸動脈的照片。
圖5是顯示大鼠球囊損傷模型中紫杉醇/網眼治療的頸動脈的照片(50∶50PLG中的345μg紫杉醇涂布在10∶90PLG網眼上)。
圖6是顯示動脈-至-動脈移植物的示意圖的草圖，并且顯示網眼包裹物的安置(不按比例)。
圖7是顯示切割計劃的示意圖的草圖。
圖8是顯示不同劑量下紫杉醇對最大內膜厚度的影響的圖表。
圖9是顯示不同劑量下紫杉醇對內膜面積的影響的圖表。
圖10是顯示不同劑量下紫杉醇對狹窄百分率的影響的圖表。
發(fā)明詳述在闡述本發(fā)明之前，闡明以下將使用的某些術語的定義可能有助于對本發(fā)明的理解。
本文所用的“身體通道”是指任何數(shù)量的通道，管，導管，道，mayal，竇或管道，其具有內腔和允許物質在身體內流動。身體通道的代表性實例包括動脈和靜脈、淚管、氣管、支氣管、細支氣管、鼻孔(包括竇)和其它導氣管、咽鼓管、外耳mayal、口腔、食管、胃、十二指腸、小腸、大腸、膽管、輸尿管、膀胱、尿道、輸卵管、子宮、陰道和女性生殖系的其它通道，輸精管和男性生殖系的其它通道，和腦的腦室系統(tǒng)(腦脊髓液)和脊髓。
本文所用的“體腔”是指任何數(shù)量的體內空腔。腔的代表性實例包括例如腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、內臟周腔、胸膜腔、腹股溝mayal和子宮腔。
本文所用的“治療劑”是指可以減輕、治療、治愈或預防(例如作為預防藥)給定疾病或病癥的那些試劑。治療劑的代表性實例在下面更詳細地討論，包括例如微管穩(wěn)定劑、抗血管生成劑、細胞周期抑制劑、抗血栓藥、抗血小板藥、抗炎藥以及與傷口愈合或增殖級聯(lián)有關的細胞因子和其它因子。簡而言之，在本發(fā)明的上下文中，抗血管生成劑應當理解為包括任何蛋白質、肽、化學物質、或其它分子，其起抑制血管生長的作用(參見例如美國專利號5,994,341，5,886,026，和5,716,981)。
除非另外指出，本文所引用的任何濃度或其它數(shù)字范圍應當理解為包括范圍內的任何整數(shù)濃度及其分數(shù)，如整數(shù)的十分之一和百分之一。應當理解上面和本文別處使用的術語“一個(a)”和“一個(an)”是指“一個或多個”列舉的組分。如本文所用，術語“大約”意味著指定值±15％。
如上所述，本發(fā)明一般涉及用于改善外科手術或損傷后身體通道完整性的傳遞裝置、組合物和方法，包括向身體通道的外部(即非內腔表面)傳遞包括治療劑的組合物，在優(yōu)選實施方案中，傳遞單獨聚合物或包括治療劑的組合物(含有或不含聚合物載體)。簡而言之，治療劑向身體通道外部的傳遞(例如圓弧向或圓周向)避免了傳統(tǒng)方法的許多缺點。另外，本文所述的治療劑的傳遞允許施用更大量的治療劑，對傳遞體積較少限制。例如，在將治療劑結合網眼材料中或涂布在網眼材料上的實施方案中，裝置可以以低材料總體積傳遞治療有效量的藥物，由此減少了在降解后釋放到體內的聚合物的量。
在一方面，本發(fā)明的裝置和組合物是無菌的。許多藥物被制備成無菌的，該標準由USP XXII<1211>定義。通過多種工業(yè)接受和在USP XXII<1211>中列舉的方法可以完成本實施方案中的滅菌，這些方法包括氣體滅菌，電離輻射，熱處理或過濾。通過同樣在USP XXII<1211>中定義的所謂的無菌操作可以保持無菌。用于氣體滅菌的可接受氣體包括環(huán)氧乙烷。用于電離輻射方法的可接受輻射包括例如來自鈷60源的γ，和電子束。γ輻射的典型劑量為2.5M拉德。當合適時，可以使用具有適當孔徑例如0.22μm的和適當材料例如聚四氟乙烯的濾器完成過濾。
本文提供的治療劑、治療裝置或組合物和藥物裝置或組合物可以與包裝材料一起放置在一個或多個容器中，所述包裝材料提供關于這些材料的使用的使用說明。這些容器可以含有或可以不含有干燥劑(dessimayt)。通常，這些使用說明包括描述試劑濃度以及在某些實施方案中描述重建藥物組合物所需的賦形劑成分或稀釋劑(例如水，鹽水或PBS)的相對量的明確表達。其中的容器和內含物也可以是無菌的。
在本發(fā)明的還有另一方面，提供藥物裝置、產品或組合物，其包括(a)容器中的治療劑和生物可降解的聚合物，其中至少一些生物可降解聚合物是篩孔的形式，和(b)在管理裝置或藥物制造、使用或銷售的政府機關規(guī)定的表格中的與容器相關的通知，該通知是裝置或化合物的機關認可反映，所述裝置或化合物例如破壞微管功能或者是抗血管生成的或抗增殖性的或是免疫抑制性的等等，用于人或獸醫(yī)給藥以治療非致瘤的血管生成依賴性疾病，如例如炎性關節(jié)炎或眼睛的新血管形成疾病。簡而言之，聯(lián)邦法律要求在人治療中使用的藥劑必須由聯(lián)邦政府機關批準。實施的責任(在美國)是通過食品與藥品管理局，其頒發(fā)用于保證該批準的適當規(guī)章，詳見21 U.S.C.§§301-392。包括由動物組織制備的產品的生物材料的規(guī)定也在42 U.S.C.§262下提供。大多數(shù)國家要求類似的批準，然而，規(guī)定可能各個國家不同。
使用或不使用載體(例如聚合的或非聚合的)，各種各樣的治療劑可以被傳遞到身體通道或腔的外部，以便治療或預防與身體通道或腔相關的病癥。以下更詳細地討論I)治療劑，II)裝置組合物，和III)治療或預防受損的身體通道或腔。
I.治療劑在本發(fā)明上下文中可以使用各種各樣的試劑(在此也稱為“治療劑”或“藥物”)，使用載體或不使用載體(例如聚合物；參見以下部分II)。治療藥物可以包括但不限于抑制內膜增生發(fā)展中的某些或所有過程(如細胞增殖，細胞遷移和基質沉積)的那些試劑。這類的試劑包括細胞周期抑制劑和/或抗-血管生成劑，例如蒽環(huán)霉素類，巖藻多糖，和紫杉烷類，某些免疫抑制性化合物如西羅莫司和類似物，和衍生物，某些非甾體抗炎藥如地塞米松和類似物和衍生物，某些抗生素試劑如放線菌素D和類似物，和衍生物，某些statin如cervistatin和類似物和衍生物，和某些雌激素如17-β-雌二醇和類似物和衍生物。另外，可以使用抗血栓藥和抗血小板藥。以下更詳細地討論的是(A)蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星和米托蒽醌)，(B)紫杉烷類(例如紫杉醇和多西他賽)，(C)西羅莫司類似物，(D)抗生素試劑(例如放線菌素D)，(E)statin(例如cervistatin)，和(F)雌激素(例如17-β-雌二醇)。
A.蒽環(huán)霉素類蒽環(huán)霉素具有下列通用結構，其中R基團可以是多種有機基團 按照美國專利5,594,158，適當?shù)腞基團是R1是CH3或CH2OH；R2是daunosamine或H；R3和R4獨立地是OH，NO2，NH2，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，H或衍生于這些的基團之一；R5是氫、羥基或甲氧基；R6-8全是氫。備選地，R5和R6是氫和R7和R8是烷基或鹵素，或相反。
按照美國專利5,843,903，R1可以是偶聯(lián)肽。按照美國專利4,296,105，R5可以是醚連接的烷基。按照美國專利4,215,062，R5可以是OH或醚連接的烷基。R1還可以通過除了C(O)以外的基團如在它末端具有C(O)連接部分的烷基或支鏈烷基，如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1與蒽環(huán)霉素環(huán)連接，其中X是H或烷基(參見例如美國專利4,215,062)。R2可以備選地是通過官能團＝N-NHC(O)-Y連接的基團，其中Y是諸如苯基或取代的苯環(huán)的基團。備選地R3可以具有下列結構 其中R9是環(huán)平面內或外的OH，或是第二糖部分如R3。R10可以是H或與基團如芳基，含有至少一個環(huán)中的氮的飽和或部分飽和5或6元雜環(huán)形成仲胺(參見美國專利5,843,903)。備選地，R10可以衍生于氨基酸，其具有結構-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或與R12形成C3-4構成的亞烷基。R12可以是H，烷基，氨烷基，氨基，羥基，巰基，苯基，芐基或甲硫基(參見美國專利4,296,105)。
典型的蒽環(huán)霉素是多柔比星，柔紅霉素，依達比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。適當?shù)幕衔锞哂邢铝薪Y構
其它適當?shù)妮飙h(huán)霉素類是蒽環(huán)霉素，米托蒽醌，美諾立爾，諾加霉素，阿克拉霉素A，橄欖霉素A，色霉素A3，和普卡霉素，其具有下列結構
其它代表性的蒽環(huán)霉素類包括，F(xiàn)CE 23762多柔比星衍生物(Quaglia等，J.Liq.Chromatogr.17(18)3911-3923，1994)，annamycin(Zou等，J.Pharm.Sci.82(11)1151-1154，1993)，ruboxyl(Rapoport等，J.ControlledRelease 58(2)153-162，1999)，蒽環(huán)霉素二糖多柔比星類似物(Pratesi等，Clin.Maycer Res.4(11)2833-2839，1998)，N-(三氟乙酰基)多柔比星和4′-O-乙?；?N-(三氟乙?；?多柔比星(Berube & Lepage，Synth.Commun.28(6)1109-1116，1998)，2-吡咯啉多柔比星(Nagy等，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.95(4)1794-1799，1998)，二糖多柔比星類似物(Arcamone等，J.Nat′l Maycer Inst.89(16)1217-1223，1997)，4-脫甲氧基-7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇-己糖吡喃基)-α-L-來蘇-己糖吡喃基]adriamicinone多柔比星二糖類似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)11-16，1997)，2-吡咯啉多柔比星(Nagy等，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.94(2)652-656，1997)，嗎啉基多柔比星類似物(Duran等，Maycer Chemother.Pharmacol.38(3)210-216，1996)，烯氨基丙二?；?β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，Tetrahedron Lett.36(9)1413-16，1995)，頭孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，J.Med.Chem.38(8)1380-5，1995)，hydroxyrubicin(Solary等，Int.J.Maycer 58(1)85-94，1994)，甲氧基嗎啉代多柔比星衍生物(Kuhl等，Maycer Chemother. Pharmacol.33(1)10-16，1993)，(6-馬來酰亞氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Willner等，Bioconjugate Chem.4(6)521-7，1993)，N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(Cherif & Farquhar，J.Med.Chem.35(17)3208-14，1992)，F(xiàn)CE 23762甲氧基嗎啉基多柔比星衍生物(Ripamonti等，Br.J.Maycer 65(5)703-7，1992)，N-羥基琥珀酰亞胺酯多柔比星衍生物(Demant等，Biochim.Biophys.Acta 1118(1)83-90，1991)，多脫氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，Biochim.Biophys.Acta1129(3)294-302，1991)，嗎啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)，米托蒽醌多柔比星類似物(Krapcho等，J.Med.Chem.34(8)2373-80.1991)，AD198多柔比星類似物(Traganos等，Maycer Res.51(14)3682-9，1991)，4-脫甲氧-3′-N-三氟乙?；嗳岜刃?Horton等，Drug Des.Delivery 6(2)123-9，1990)，4′-表多柔比星(Drzewoski等，Pol.J.Pharmacol.Pharm.40(2)159-65，1988；Weenen等，Eur.J.Maycer Clin.Oncol.20(7)919-26，1984)，烷基化的氰基嗎啉代多柔比星衍生物(Scudder等，J.Nat’l Maycer Inst.80(16)1294-8，1988)，脫氧二氫碘氧代rubicin(deoxydihydroiodooxorubicin)(EPA 275966)，阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)21-7，1988)，4’-脫氧多柔比星(Schoelzel等，Leuk.Res.10(12)1455-9，1986)，4-脫甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.Int.Congr.Chemother.16285-70-285-77，1983)，3’-脫氨基-3’-羥基多柔比星(Horton等，J.Antibiot.37(8)853-8，1984)，4-脫甲氧基多柔比星類似物(Barbieri等，Drugs Exp.Clin.Res.10(2)85-90，1984)，N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Trouet等，Anthracyclines(Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.)，179-81，1983)，3’-脫氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)，3’-脫氨基-3’-(4-嗎啉基(mortholinyl))多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)，4’-脫氧多柔比星和4’-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Int.J.Maycer 27(1)5-13，1981)，苷元多柔比星衍生物(Chan & Watson，J.Pharm.Sci.67(12)1748-52，1978)，SM 5887(Pharma Japan 146820，1995)，MX-2(PharmaJapan 142019，1994)，4’-脫氧-13(S)-二氫-4’-碘多柔比星(EP 275966)，嗎啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)，3’-脫氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)，多柔比星-14-戊酸鹽，嗎啉代多柔比星(U.S.5,004,606)，3’-脫氨基-3’-(3”-氰基-4”-嗎啉基多柔比星；3’-脫氨基-3’-(3”-氰基-4”-嗎啉基)-13-二氫多柔比星(dihydoxorubicin)；(3’-脫氨基-3’-(3”-氰基-4”-嗎啉基)柔紅霉素；3’-脫氨基-3’-(3”-氰基-4”-嗎啉基)-3-二氫柔紅霉素；和3’-脫氨基-3’-(4”-嗎啉基-5-亞氨基多柔比星和衍生物(U.S.4,585,859)，3’-脫氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)和3-脫氨基-3-(4-嗎啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)。
B.紫杉烷類在另一方面，治療劑是紫杉烷類，或其衍生物或類似物。簡而言之，紫杉烷類如例如紫杉醇是通過與微管蛋白結合形成異常的有絲分裂紡錘體來破壞有絲分裂(M-期)的化合物。
紫杉烷紫杉醇是一種高度衍生化的雙萜(Wani等，J.Am.Chem.Soc.932325，1971)，其已經從Taxus brevifolia(短葉紫杉)的收獲和干燥的樹皮和短葉紫杉的Taxomyces Andreanae和植物內真菌獲得(Stierle等，Science60214-216，1993)。其已經被配制成商購組合物，包括產品TAXOL。紫杉醇的類似物和衍生物包括例如商購產品如TAXOTERE，以及化合物如多西他賽，紫杉醇的10-去乙酰類似物和紫杉醇的3’N-脫苯甲?；?3’N-叔丁氧基羰基類似物(通常參見Schiff等，Nature 277665-667，1979；Long和Fairchild，Maycer Research 544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’lMaycer Inst.83(4)288-291，1991；Pazdur等，Maycer Theat.Rev.19(4)351-386，1993；WO 94/07882；WO 94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO94/20089；美國專利Nos.5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)9709-9712，1994；J.Med.Chem.354230-4237，1992；J.Med.Chem.34992-998，1991；J.Natural Prod.57(10)1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.1106558-6560，1988)。紫杉烷類可以使用本文提供的參考文獻中的引用的技術制備，或者可以獲自各種商業(yè)來源，包括例如Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-來自短葉紫杉)。
紫杉烷類另外的代表性實例包括7-脫氧-多西他賽，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidone，6，7-環(huán)氧紫杉醇，6，7-修飾的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰紫杉醇(來自10-去乙酰漿果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸鈉，10-去乙酰氧基-11，12-二氫紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇側鏈的不對稱合成，氟紫杉醇，9-脫氧紫杉烷，(13-乙?；?9-脫氧漿果赤霉素III，9-脫氧紫杉醇，7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，含有氫或乙?；土u基以及叔丁氧羰基氨基的衍生物，2’-丙烯?；仙即蓟撬狨ズ?’-O-?；嶙仙即蓟撬狨パ苌铮牾Ｗ仙即?，2’-γ-氨基丁?；仙即技姿狨?，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙?；仙即?，7-甘氨酸紫杉醇氨基甲酸酯，2’-OH-7-PEG(5000)紫杉醇氨基甲酸酯，2′-苯甲?；?’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它前藥(2’-乙?；仙即迹?’，7-二乙?；仙即迹?’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰基)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁?；仙即技姿狨ィ?’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’-戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-(2-(N，N-二甲基氨基)丙?；?紫杉醇；2’鄰羧基苯甲?；仙即?；紫杉醇的2’脂族羧酸衍生物，前藥{2’(N，N-二乙基氨基丙?；?紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙?；?紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙氨基丙?；?紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-異亮氨酰)紫杉醇，7-(L-異亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-異亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-纈氨酰)紫杉醇，7-(L-纈氨酰)紫杉醇，2’7-二(L-纈氨酰)紫杉醇，2’-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’-(L-賴氨酰)紫杉醇，7-(L-賴氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-賴氨酰)紫杉醇，2’-(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’-(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修飾的苯基異絲氨酸側鏈的紫杉醇類似物，泰索帝，(N-脫苯甲?；?N-叔(丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇，和紫杉烷類(例如漿果赤霉素III，三尖杉寧堿(cephalomannine)，10-去乙?；鶟{果赤霉素III，短葉蘇木醇(brevifoliol)，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷類似物和衍生物，包括14-β-羥基-10去乙酰漿果赤霉素III，脫苯甲?；?2-?；仙即佳苌铮郊姿嶙仙即佳苌?，膦酰氧基和碳酸紫杉醇衍生物，2’-丙烯酰基紫杉醇磺酸酯；2’-O-酰基酸紫杉醇磺酸酯衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇類似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亞磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇類似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙?；娜〈淖仙即佳苌?，14-β-羥基-10去乙酰漿果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-脫苯甲?；?2-?；仙纪檠苌?，2-脫苯甲?；?2-?；仙即佳苌?，攜帶新的C2和C4官能團的紫杉烷和漿果赤霉素III類似物，10-脫乙酰基漿果赤霉素III和來自10-去乙酰紫杉醇A的7-保護的-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III衍生物，10-去乙酰紫杉醇B，和10-去乙酰紫杉醇，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳?；?4-?；仙即碱愃莆?，原酸酯紫杉醇類似物，2-芳?；?4-?；仙即碱愃莆锖?-脫氧紫杉醇和1-脫氧紫杉醇類似物。
一方面，紫杉烷類具有式(C1) 其中灰色突出的部分可以被取代，未突出的部分是紫杉烷核。希望存在側鏈(在圖中標記“A”)以使化合物具有好的活性。具有該結構的化合物的實例包括紫杉醇(Merck索引項7117)，多西他賽(泰索帝，Merck索引項3458)，和3’-脫苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇。
在一方面，適當?shù)淖仙纪轭惾缱仙即技捌漕愃莆锖脱苌镌趯＠?,440,056中公開，其具有結構(C2) 其中X可以是氧(紫杉醇)，氫(9-脫氧衍生物)，硫代?；?，或二羥基前體；R1選自紫杉醇或泰索帝側鏈或式(C3)的烷?；?其中R7選自氫，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代或未取代)；R8選自氫，烷基，羥烷基，烷氧基烷基，氨烷基，苯基(取代或未取代)，α或β-萘基；R9選自氫，烷酰基，取代的烷?；?，和氨基烷?；黄渲腥〈侵噶u基，巰基，allalkoxyl，羧基，鹵素，硫代烷氧基，N，N-二甲氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，和-OSO3H，和/或可以是指含有這些取代基的基團；R2選自氫或含氧基團，如氫，羥基，alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷?；趸?；R3選自氫或含氧基團，如氫，羥基，alkoyl，烷?；趸?，氨基烷?；趸?，和肽基烷酰基氧基，可以另外是含甲硅烷基基團或含硫基團；R4選自?；榛?，烷?；被轷；?，肽基烷?；头减；?；R5選自?；榛轷；被轷；幕轷；头减；?；R6選自氫或含氧基團，如氫，羥基alkoyl，烷?；趸被轷；趸?，和肽基烷?；趸?br> 在一方面，在本發(fā)明中有效的紫杉醇類似物和衍生物在PCT國際專利申請WO 93/10076中公開。如該出版物中公開，類似物或衍生物應當具有在C13處與紫杉烷核連接的側鏈，如以下結構所示(式C4)，以便向紫杉烷賦予抗腫瘤活性。
WO 93/10076公開除了存在的甲基以外紫杉烷可以在任何位置取代。取代基可以包括例如氫，烷酰基氧基，鏈烯?；趸?，芳?；趸?。另外，橋氧基可以與標記2，4，9，10的碳連接。同樣，氧雜環(huán)丁烷環(huán)可以連接到碳原子4和5。另外，環(huán)氧乙烷可以連接到標記4的碳。
在一方面，在本發(fā)明中有效的紫杉烷在美國專利5,440,056中公開，其公開9-脫氧紫杉烷類。這些是在以上所示的紫杉烷結構(式C4)中標記9的碳處缺少氧基的化合物。紫杉烷環(huán)可以在標記1，7和10的碳處(獨立地)被H，OH，O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨烷基。另外，它可以在標記2和4的碳處(獨立地)被芳?；?，烷?；被轷；蛲榛〈Ｊ?C3)的側鏈可以在R7和R8處(獨立地)被苯環(huán)，取代的苯環(huán)，直鏈烷烴/烯烴，和含有H，O或N的基團取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷?；〈?br> C.西羅莫司在另一方面，治療劑是西羅莫司，或其衍生物或類似物。簡而言之，西羅莫司(也稱為“雷帕霉素”)是大環(huán)內酯抗生素。在治療學上該藥物歸類為免疫抑制劑。其機理歸類是細胞周期抑制劑和mTORR(雷帕霉素的哺乳動物靶)抑制劑。以下提供西羅莫司、依維莫司和他克莫司的結構

依維莫司

他克莫司

西羅莫司

另外的西羅莫司類似物和衍生物包括他克莫司及其衍生物(例如EP0184162B1和美國專利號6,258,823)依維莫司及其衍生物(例如美國專利號5,665,772)。西羅莫司類似物和衍生物的另外的代表性實例包括ABT-578，其它的可以在以下中發(fā)現(xiàn)PCT公開號Nos.WO9710502，WO9641807，WO9635423，WO9603430，WO9600282，WO9516691，WO9515328，WO9507468，WO9504738，WO9504060，WO9425022，WO9421644，WO9418207，WO9410843，WO9409010，WO9404540，WO9402485，WO9402137，WO9402136，WO9325533，WO9318043，WO9313663，WO9311130，WO9310122，WO9304680，WO9214737，和WO9205179。代表性的美國專利包括美國專利號6,342,507，5,985,890，5,604,234，5,597,715，5,583,139，5,563,172，5,561,228，5,561,137，5,541,193，5,541,189，5,534,632，5,527,907，5,484,799，5,457,194，5,457,182，5,362,735，5,324,644，5,318,895，5,310,903，5,310,901，5,258,389，5,252,732，5,247,076，5,225,403，5,221,625，5,210,030，5,208,241，5,200,411，5,198,421，5,147,877，5,140,018，5,116,756，5,109,112，5,093,338，和5,091,389。
D.抗炎藥用于本發(fā)明的另外的治療劑包括抗炎藥?？寡姿師o限制地包括皮質甾類(例如地塞米松，氫化可的松，曲安西龍)，非甾體抗炎藥(NTHE)(例如萘丁美酮，吲哚美幸，萘普生，布洛芬)，抗炎細胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-13)，細胞因子拮抗劑(例如IL-1受體拮抗劑，TNF-α單克隆抗體，可溶性TNF受體，血小板因子4)等等。還參見例如美國專利號6,190,691；美國專利號5,776,892；美國專利號4,816,449；和美國專利號RE37,263。
E.放線菌素在另一方面，治療劑是放線菌素，或其衍生物或類似物。簡而言之，放線菌素是從多種鏈霉菌中分離的抗生素。放線菌素是生色肽，大多數(shù)含有發(fā)色團，平面的吩噁嗪酮稠環(huán)actinocin。放線菌素之間的差異局限于肽側鏈，其組成氨基酸的結構不同。在治療學上該藥物歸類為抗生素類腫瘤劑(antibiotic neoplastic agent)。其機理歸類是細胞周期抑制劑。
F.Statin在另一方面，治療劑是statin，或其衍生物或類似物。簡而言之，statin是3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶(HMG-CoA)的競爭性抑制劑，其催化膽甾醇生物合成中的早期限速步驟。在治療學上該藥物歸類為脂血異常的治療劑。機理歸類是HMG-CoA還原酶抑制劑。這些化合物也可以具有對細胞的抗增殖和抗遷移作用。代表性的statin包括但不限于洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，cervistatin。
G.雌激素在另一方面，治療劑是雌激素如17-β-雌二醇，或其衍生物或類似物。簡而言之，17-β-雌二醇是甾族雌激素。在治療學上該藥物歸類為雌激素激動劑。另外的作用包括抑制細胞遷移和增殖。
II.裝置組合物如上所述，本發(fā)明的治療裝置和組合物包含生物可降解的聚合物和/或不可降解的聚合物，其中至少一些聚合物是網眼形式。本發(fā)明的治療裝置和組合物可以另外包含載體，如聚合的載體或非聚合的載體。可以使用各種各樣的聚合物和聚合的載體來含有和/或傳遞一種或多種上述治療劑，包括例如生物可降解的和非生物可降解的組合物。
網眼組合物可以用于制備網眼的生物可降解組合物的代表性實例包括聚合物，該聚合物包含清蛋白，膠原蛋白、透明質酸和衍生物、海藻酸鈉和衍生物、殼聚糖和衍生物、明膠、淀粉、纖維素聚合物(例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)、酪蛋白、葡聚糖和衍生物、多糖類、聚(己內酯)、血纖蛋白原、聚(羥酸)、聚(L-丙交酯)、聚(D，L丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，聚(乙交酯)，聚(羥基丁酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯類)，聚酯類，聚(羥基戊酸)，聚二噁酮，聚對苯二甲酸乙二酯，聚(蘋果酸)，聚(丙醇二酸)，聚酐類，聚磷腈類，聚(氨基酸)。這些組合物包括以上聚合物的共聚物以及以上聚合物的混合物和組合(一般參見Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“控釋藥物轉運中的聚合物”(″Polymers in Controlled Drug Delivery″)Wright，Bristol，1987；Arshady，《控釋雜志》(J.Controlled Release)171-22，1991；Pitt，《國際藥物雜志》(Int.J.Phar.)59173-196，1990；Holland等《控釋雜志》(J.Controlled Release)4155-0180，1986)。
不可降解的聚合物的有代表性的實例包括乙烯-共-乙烯基乙酸共聚物、丙烯酸基和甲基丙烯酸基聚合物[例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚(烷基甲基丙烯酸酯)]，聚(乙烯)，聚(丙烯)、聚酰胺類[例如尼龍6，6]、聚(氨酯)[例如聚(酯尿烷類)、聚(醚尿烷類)、聚(碳酸酯尿烷類))、聚(酯-脲)]，聚醚類[聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)共聚物、二嵌段和三嵌段共聚物、聚(1，4-丁二醇)]，含有聚合物的硅氧烷和乙烯基聚合物[聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚(對苯二甲酸乙烯乙酯)，聚(苯乙烯-共-異丁烯-共-苯乙烯)。這些組合物包括以上聚合物的共聚物、混合物、交聯(lián)組合物和組合。
這些組合物還可以包含上述生物可降解的和不可降解的聚合物的組合。還可以使用的聚合物可以是陰離子型[例如，海藻酸鹽，角叉膠、透明質酸、右旋糖酐硫酸酯、硫酸軟骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基纖維素和聚(丙烯酸)]，或陽離子型[例如脫乙酰殼多糖、聚-L-賴氨酸、聚乙烯亞胺和聚(烯丙基胺)](一般參見Dunn等《應用聚合物科學雜志》(J.AppliedPolymer Sci.)50353，1993；Cascone等，《材料科學雜志—藥用材料》(J.Materials Sci.Materials in Medicine)5770，1994；Shiraishi等，《生物藥物簡報》(Biol.Pharm.Bull.)16(11)1164，1993；Thacharodi和Rao，《國際藥物雜志》(Int′l J.Pharm.)120115，1995；Miyazaki等，《國際藥物雜志》(Int′l J.Pharm.)118257，1995)。特別優(yōu)選的聚合物包括聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、聚(碳酸酯尿烷類)、聚(羥酸)[例如聚(D，L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(D-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(羥基乙酸)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，丙交酯和乙交酯的共聚物，聚(己內酯)，乳酸或乙交酯和ε-己內酯的共聚物，聚(戊內酯)，聚(酐類)，由己內酯和/或丙交酯和/或乙交酯和/或聚乙二醇制備的共聚物。這些優(yōu)選的組合物包括優(yōu)選聚合物的組合和混合物。
載體組合物聚合物載體可以包括一種或多種生物可降解的聚合物，一種或多種不可降解的聚合物或一種或多種生物可降解的聚合物和不可降解的聚合物的組合。
可以用于制備載體的生物可降解的組合物的代表性實例包括清蛋白，膠原蛋白、透明質酸和衍生物、海藻酸鈉和衍生物、殼聚糖和衍生物、明膠、淀粉、纖維素聚合物(例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)、酪蛋白、葡聚糖和衍生物、多糖類、聚(己內酯)、血纖蛋白原、聚(羥酸)、聚(L-丙交酯)、聚(D，L丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，聚(乙交酯)，聚(羥基丁酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯類)，聚酯類，聚(羥基戊酸)，聚二噁酮，聚對苯二甲酸乙二酯，聚(蘋果酸)，聚(丙醇二酸)，聚酐類，聚磷腈類，聚(氨基酸)。這些組合物包括以上聚合物的共聚物以及以上聚合物的混合物和組合。
不可降解的聚合物的有代表性的實例包括乙烯-共-乙烯基乙酸共聚物、丙烯酸基和甲基丙烯酸基聚合物[例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚(烷基甲基丙烯酸酯)]，聚(乙烯)，聚(丙烯)、聚酰胺類[例如尼龍6，6]、聚(氨酯)[例如聚(酯尿烷類)、聚(醚尿烷類)、聚(碳酸酯尿烷類))、聚(酯-脲)]，聚醚類[聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)共聚物、二嵌段和三嵌段共聚物、聚(1，4-丁二醇)]，含有聚合物的硅氧烷和乙烯基聚合物[聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚(對苯二甲酸乙烯乙酯)，聚(苯乙烯-共-異丁烯-共-苯乙烯)。這些組合物包括以上聚合物的共聚物以及混合物、交聯(lián)組合物和組合。
優(yōu)選的聚合物載體是生物可降解的，如乳酸和羥基乙酸的共聚物，丙交酯和乙交酯的共聚物，乳酸和ε-己內酯的共聚物，二嵌段聚合物(A-B)，嵌段A包括甲氧基聚乙二醇和嵌段B包括聚酯，例如甲氧基聚(乙二醇)-共-聚(D，L-丙交酯)，和三嵌段共聚物(A-B-A)或(B-A-B)，嵌段A包括聚氧烷和嵌段B包括聚酯。優(yōu)選的聚氧烷嵌段包括聚乙二醇，聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷)，和聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷-共-環(huán)氧乙烷)。其它優(yōu)選的聚合物載體包括聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，或亞丙基碳酸酯，及其組合和混合物。在還有另一個實施方案中，優(yōu)選的聚合物載體是不可降解的，如聚(氨酯)和聚(甲基丙烯酸羥乙酯)。
在一個實施方案中，將治療劑結合非聚合的載體中。非聚合的載體可以是生物可降解的或不可降解的并且可以與上述生物可降解或不可降解的組合物結合。非聚合的載體可以是粘性的(例如具有約100至約3×106厘泊之間的粘度)或者可以是固態(tài)(具有大于10℃的熔點)或玻璃?？梢允褂玫姆蔷酆系妮d體的代表性實例包括糖酯聚合物(例如蔗糖醋酸異丁酸酯，蔗糖油酸酯，等等)，糖酰胺衍生物，脂肪酸，脂肪酸鹽(例如硬脂酸鈣)脂類，蠟(例如精制的石蠟，微晶蠟)，和維生素類(例如維生素E)。
制劑聚合物和聚合物載體可以成型為各種形式，如薄膜，包裹物，凝膠，泡沫，片，模，網眼，涂層等等。優(yōu)選的聚合物載體可以形成薄膜，包裹物，凝膠，泡沫，片，模，涂層或其組合。在其它優(yōu)選實施方案中，將聚合物載體和治療劑涂布在轉遞裝置(例如聚合物網眼)上以用于本文所述方法。在優(yōu)選方面，通過各種方法涂布優(yōu)選為粘性或固體形式的傳遞裝置，所述方法如涂覆、浸漬或噴霧。
本發(fā)明的聚合物和聚合物載體還可以成型為具有特定的理想釋放特性和/或特定性能。例如，聚合物和聚合物載體可以成型而在暴露于特定引發(fā)事件如pH后釋放治療劑(參見例如Heller等，″Chemically Self-RegulatedDrug Delivery Systems，″in Polymers in Medicine III，Elsevier SciencePublishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，J.Applied polymerSci.48343，1993；Dong等，J.Controlled Release 19171，1992；Dong和Hoffman，J.Controlled Release 15141，1991；Kim等，J.Controlled Release28143，1994；Cornejo-Bravo等，J.Controlled Release 33223，1995；Wu和Lee，Pharm.Res.10(10)1544-1547，1993；Serres等，Pharm.Res.13196，1996；Peppas，″Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive DeliverySystems，″，Gurny等(eds.)，Pulsatile Drug Delivery，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，″CelluloseDerivatives，″1993，Peppas和Langer(eds.)，Biopolymers I，Springer-Verlag，Berlin，)，Kost等，Advanced Drug Delivery Reviews，46125-148，2001)。pH-敏感型聚合物的代表性實例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括例如均聚物如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸))，這些均聚物的共聚物，和聚(丙烯酸)和丙烯基單體如上述那些的共聚物。其它pH-敏感型聚合物包括多糖如乙酸鄰苯二甲酸纖維素；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；乙酸苯三酸纖維素；和殼聚糖。還有其它pH敏感型聚合物包括pH敏感型聚合物和水溶性聚合物的任何混合物。在優(yōu)選實施方案中，裝置是機織網眼，其具有包括第一種聚合物的緯紗和包括第二種聚合物的經紗，其中緯紗聚合物具有類似于經紗聚合物的降解或釋放曲線。在另一實施方案中，包括緯紗的聚合物或聚合物載體具有持續(xù)時間比包括經紗的聚合物短的降解或釋放曲線。在另一實施方案中，包括緯紗的聚合物具有持續(xù)時間比包括經紗的聚合物長的降解或釋放曲線。
同樣，聚合物和聚合物載體可以成型為溫度敏感型(參見例如Sershen等，Advanced Drug delivery Reviews，541225-1235，2002；Chen等，″NovelHydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a BioadhesivePolyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug delivery，″Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22167，Controlled Release Society，Inc.，1995；Okano，″Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for TemporalControlled Drug delivery，″Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22111，Controlled Release Society；Inc.，1995；Johnston等，Pharm.Res.9(3)425，1992；Tung，Int’l J Pharm.10785，1994；Harsh和Gehrke，J.Controlled Release 17175，1991；Bae等，Pharm.Res.8(4)531，1991；Dinarvand和D′Emanuele，J.Controlled Release 36221，1995；Yu和Grainger，″Novel Thermo-sensitive Amphiphilic GelsPolyN-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacrylamide NetworkSynthesis and Physicochemical Characterization，″Dept.of Chemical &Bioligal Sci.，Oregon Graduate Institute of Science & Technology，Beaverton，OR，pp.820-821；Zhou和Smid，″Physical Hydrogels of Associative StarPolymers，″Polymet Research Institute，Dept.of Chemistry，College ofEnvironmental Science and Forestry，State Univ.of New York，Syracuse，NY，pp.822-823；Hoffman等，″Characterizing Pore Sizes and Water ′Structure′inStimuli-Responsive Hydrogels，″Center for Bioengineering，Univ.ofWashington，Seattle，WA，p.828；Yu和Grainger，″Thermo-sensitive SwellingBehavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide NetworksCationic，Anionicand Ampholytic Hydrogels，″Dept.of Chemical & Biological Sci.，OregonGraduate Institute of Science & Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim等，Pharm.Res.9(3)283-290，1992；Bae等，Pharm.Res.8(5)624-628，1991；Kono等，J.Controlled Release 3069，1994；Yoshida等，J.Controlled Release 3297，1994；Okano等，J.Controlled Release 36125，1995；Chun和Kim，J.Controlled Release 3839-47，1996；D′Emanuele和Dinarvand，Int′l J.Pharm.118237，1995；Katono等，J.Controlled Release16215，1991；Hoffman，″Thermally Reversible Hydrogels ContainingBiologically Active Species，″Migliaresi等(eds.)，Polymers in Medicine III，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman，″Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels inTherapeutics and Diagnostics，″Third International Symposium on RecentAdvances in Drug Delivery Systems，Salt Lake City，UT，F(xiàn)eb.24-27，1987，pp.297-305；Gutowska等，J.Controlled Release 2295-104，1992；Palasis和Gehrke，J.Controlled Release 181-12，1992；Paavola等，Pharm.Res.12(12)1997-2002，1995)。
熱膠凝聚合物的代表性實例包括均聚物如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)，LCST＝19.8℃；聚(N-正丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-異丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-環(huán)丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-環(huán)丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外通過制備以上單體之間的共聚物或者通過將這些均聚物與其它水溶性聚合物(例如，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(丙烯酸酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(丙烯酰胺)和聚(N-正丁基丙烯酰胺))及其衍生物結合可以制成熱膠凝聚合物。
熱膠凝聚合物的其它代表性實例包括纖維素酯衍生物如羥丙基纖維素，41℃；甲基纖維素，55℃；羥丙基甲基纖維素，66℃；和乙基羥乙基纖維素，α-羥酸共聚物和聚(乙二醇)和PluronicsTM如F-127；L-122；L-92；L-81；和L-61。
通過本發(fā)明的聚合物和載體可以成型各種各樣的形式，包括例如涂層，線，編織物，針織或機織的片，管和棒形裝置(參見例如Goodell等，Am.J.Hosp.Pharm.431454-1461，1986；Langer等，″Controlled release ofmacromolecules from Polymers″，Biomedical Polymers，Polymeric materialsand pharmaceuticals for biomedical use，Goldberg，E.P.，Nakagim，A.(eds.)Academic Press，pp.113-137，1980；Rhine等，J.Pharm.Sci.69265-270，1980；Brown等，J.Pharm.Sci.721181，1983；和Bawa等，J.ControlledRelease 1259，1985)?？梢詫⒅委焺┙Y合到裝置中，例如通過密閉在聚合物中或網眼材料的空隙體積中，溶解在聚合物基質中，涂布其上，或者通過將試劑通過共價或非共價鍵與裝置結合。治療劑可以結合到第二載體(例如微粒，微球，納米顆粒，膠束，脂質體和/或乳劑)中，然后如上所述結合到第一載體中。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，以諸如針織或機織網眼、糊劑、片、膜、顆粒、管、凝膠、泡沫、編織物和噴霧劑的制劑形式提供治療劑組合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的治療裝置或組合物以適于預期應用的方式成型。例如，治療劑和生物可降解聚合物成型為網眼或包裹物，其應用于靜脈或動脈吻合，優(yōu)選用于吻合的外部。在本發(fā)明的某些方面，治療裝置或組合物應當是生物相容的，在數(shù)日至數(shù)月的期間內釋放一種或多種治療劑，具體的釋放曲線適合于具體治療的適應證。另外，本發(fā)明的治療組合物應當優(yōu)選穩(wěn)定數(shù)月并且能夠在無菌條件下生產和保持。
在優(yōu)選實施方案中，提供包括治療劑和生物可降解的聚合物的傳遞裝置，其中至少一些生物可降解聚合物是網眼形式。本文所用網眼是由多種纖維或纖絲(即纖維狀材料)組成的材料，其中纖維或纖絲以形成多孔結構的方式排列(例如交織，打結，編織，重疊，成環(huán)，針織，交叉，纏結，成網狀，氈制等等)。典型地，網眼是柔性材料，因此它具有足夠的柔性而被包裹在身體通道或腔或其一部分的外表面。網眼能夠為結構(例如脈管或腔壁)提供支持和可以修改以釋放一定量的治療劑。
網眼可以包括彼此相對任意定向的或者以有序陣列或圖案排列的纖維或纖絲。在一個實施方案中，例如網眼可以是織物形式，如例如針織的、編織的、鉤編的、機織的、無紡的(例如熔體噴射或濕鋪(wet-laid))或網織的織物。在一個實施方案中，網眼可以包括天然或合成的生物可降解聚合物，其可以形成針織網眼，機織網眼，噴霧網眼，網篩，編織網眼，環(huán)狀網眼等。優(yōu)選地，網眼或包裹物具有形成多孔結構的纏結的線，其可以例如針織，機織或網織。網眼代表性的實例包括外科手術網眼，如以VICRYL針織網眼，VICRYL機織網眼，Prolene網眼，Mersilene網眼的商品名可商購自Ethicon，Inc.(Somerville，NJ)的那些，和以Bard Visilex網眼，Bard DulexTM網眼和Bard網眼平板的商品名可獲自CR Bard(Murray Hill，NJ)的那些。
用于裝置中的網眼的結構和性能取決于應用和期望機械力學(即柔性，拉伸強度，和彈性)，降解性能，和對于所選治療劑的期望載荷和釋放性能。網眼應當具有機械性能，以使裝置將保持充分堅固直至周圍組織已經愈合。影響網眼的柔性和機械強度的因素包括例如孔隙率、織物厚度、纖維直徑、聚合物組合物(例如單體和引發(fā)劑的類型)、加工條件和用于制備材料的添加劑。
典型地，傳遞裝置包括網眼，該網眼具有充分的孔隙率以允許流體流過纖維網的孔和促進組織向內生長。通常，網眼或包裹物的間隙應當足夠寬相隔以允許眼睛可見光，或者流體通過孔。然而，也可以使用具有更緊湊結構的材料。流體流過網眼的間隙取決于多種因素，包括例如針腳數(shù)或線密度。例如通過用另一種材料(例如顆?；蚓酆衔?填充網眼間隙或通過處理網眼(例如通過加熱)可以進一步調節(jié)網眼的孔隙率，以便減小孔徑和產生非纖維區(qū)域。通過本發(fā)明的網眼或包裹物的流體流動將根據流體的性能如粘度、親水性/疏水性，離子強度，溫度，彈性，假塑性，顆粒含量等而變化。優(yōu)選地，間隙不防止浸漬的或涂布的治療劑從網眼上釋放，間隙優(yōu)選不防止組織液在應用位點的交換。
網眼材料應當足夠柔性以便能夠被包裹在身體通道或腔的所有或部分外表面周圍。柔性網眼材料典型地是柔性機織或針織片形式，厚度為約25微米至約3000微米；優(yōu)選約50微米至約1000微米。適于包裹在動脈和靜脈周圍的網眼材料典型地厚度為大約100至400微米。
纖維或纖絲的直徑和長度可以根據材料的形式(例如針織，機織或無紡)、所需彈性、孔隙率、表面積、柔性和拉伸強度而變化尺寸。纖維可以是任何長度，從短纖絲到長線(即長度為數(shù)微米至數(shù)百米)。取決于應用，纖維可以具有單絲或復絲構造。
網眼可以包括相同尺寸或不同尺寸的纖維，并且纖維可以由相同或不同類型的生物可降解聚合物形成。機織材料例如可以包括經紗和緯紗股的規(guī)則或不規(guī)則陣列，并且可以包括緯紗方向的一種類型的聚合物和經紗方向的另一種類型的聚合物(具有與第一種聚合物相同或不同的降解曲線)。類似地，針織材料可以包括一種或多種類型(例如單絲，復絲)和大小的纖維和可以包括由相同或不同類型的生物可降解聚合物制成的纖維。
網眼的結構(例如纖維密度和孔隙率)可以影響可裝載到裝置中的治療劑的量。例如，特征在于低纖維密度和高孔隙率的具有松散機織的織物將具有更低的經緯密度，導致減小的總纖維體積和表面積。結果，在固定的載體治療劑比率下可以裝載到纖維之中或之上的試劑的量將比具有高纖維密度和低孔隙率的織物低。優(yōu)選網眼還應當不以引發(fā)生物學上有害的炎癥或毒性反應，應當能夠完全在體內代謝，具有可接受的貯藏壽命和容易滅菌。
傳遞裝置可以包括任何組合或排列的多種網眼材料。例如，裝置的一部分可以是針織材料和另一部分可以是機織材料。在另一實施方案中，裝置可以多于一層(例如一層機織材料熔合于一層針織材料或另一層相同類型或不同類型的機織材料)。在一些實施方案中，可以使用例如多層構造(例如具有兩層或多層材料的裝置)以便增強裝置的表現(xiàn)性能(例如用于增強裝置的剛性或改變孔隙率、彈性、或拉伸強度)或者用于提高藥物裝載量。
多層構造可能有效用于例如含有多于一種類型的治療劑的裝置。例如，第一層網眼材料可以裝載一種類型的試劑和第二層可以裝載另一種類型的試劑。兩層可以是不連接的或連接的(例如熔合在一起，如通過熱焊接或超聲波焊接)和可以由相同類型的織物形成或由不同類型的具有不同聚合物組合物和/或結構的織物形成。
優(yōu)選地，包括作為裝置組成部分或涂布在裝置上的治療劑的裝置具有有效施用于身體通道或腔的外部或內部以治療或預防導致這些通道或腔的完整性降低的病癥的形式。
在某些方面，網眼可以包括非網眼形式的部分。例如，裝置可以包括薄膜、片、糊劑等形式及其組合。在本發(fā)明還有的其它方面，本發(fā)明的治療組合物可以成型為薄膜。優(yōu)選地，這些薄膜通常厚度小于5，4，3，2，或1mm，更優(yōu)選厚度小于0.75mm或0.5mm，最優(yōu)選厚度小于500μm至20μm。這些薄膜優(yōu)選為柔性的，具有適當?shù)睦鞆姸取Ｔ诒景l(fā)明某些實施方案中，治療組合物還可以包含另外的成分如表面活性劑(例如PluronicsTM如F-127，L-122，L-92，L-81，和L-61)，抗氧化劑[例如維生素E]，和水合劑[例如麥芽糖海藻糖，聚(乙二醇)]。
在一個實施方案中，裝置包括多層構造，其具有包括治療劑的薄膜層和一層或多層網眼材料。例如，可以將薄膜層插入兩層網眼之間或者可以放置在網眼材料的僅一側。薄膜層可以包括第一種治療劑，其中網眼的一層或多層可以包括相同或不同治療劑。例如，在一個實施方案中，適于包裹在靜脈或動脈周圍的裝置包括一層網眼和裝載治療劑的薄膜層。裝置可以包裹在身體通道或腔周圍，以使薄膜層接觸通道或腔的外表面。因此，裝置可以傳遞適當劑量的治療劑和可以提供足夠的機械強度來提高或保持身體通道或腔的結構完整性。
在某些方面，網眼可以包括其它組分，如其它生物試劑或非生物可降解的試劑或聚合物。另外的組分的實例包括抗生素和抗微生物劑，蠟，不透射線的或產生回聲的材料和磁共振成像(MRI)響應材料(例如MRI造影劑)使得能夠在超聲、熒光透視法和/或MRI下將裝置顯影。例如，傳遞裝置可以由產生回聲的或不透射線的組合物制造或用該組合物涂布(例如用產生回聲的或不透射線的材料如粉狀鉭、鎢、碳酸鋇、氧化鉍制造或者通過加入具有聲波界面的微球?；蚺?。為了在MRI下顯影，可以將造影劑(例如螯合釓(III)或鐵氧化物化合物)可以結合到裝置中，如例如作為涂層中的組分或者在裝置的空隙體積內(例如在內腔、貯藏庫內，或在用于形成裝置的結構材料內)。
如上所述，本發(fā)明的聚合物和載體組合物可以配制成各種形式以生產適于應用于身體通道或腔的外表面的傳遞裝置。另外，本發(fā)明的組合物可以配制成包含一種或多種治療劑，以包含多種另外的化合物和/或具有特定物理特性(例如彈性，特定熔點或特定釋放速率)。在本發(fā)明的某些實施方案中，組合物可以組合以便實現(xiàn)理想效果(例如幾種微球粒制劑可以組合以便實現(xiàn)迅速和緩慢或延長釋放一種或多種因子)。
本發(fā)明的組合物可以與其它治療劑，藥用或生理學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合施用。
在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是針織或機織的網眼形式。使用幾種不同方法，一種或多種治療劑可以結合到網眼中。在一個實施方案中，治療劑可以直接結合到用于生產網眼的聚合物材料中。例如，治療劑可以混合到包括生物可降解的聚合物的熔融-可加工的組合物中。使用標準熔融加工技術，可以制備包括治療劑的纖維。這些纖維可以用于制備期望網眼。在另一實施方案中，治療劑可以直接涂布在用于制備網眼的聚合物線/紗上或被吸收其中。在另一實施方案中，治療劑可以結合到載體組合物中，該組合物然后涂布在用于制備網眼的聚合物線/紗上。在另一實施方案中，治療劑可以涂布在已經針織或機織成網眼形式的聚合物之上或直接吸收在該聚合物中。在另一實施方案中，治療劑可以結合到載體組合物中，該組合物然后涂布在已經針織或機織成網眼形式的聚合物上。可以使用本領域已知的各種涂布方法應用治療劑或治療劑/載體組合物(例如浸漬涂布，噴霧涂布，溶劑涂布，擠壓，輥涂等)。在一些實施方案中，治療劑可以直接附著在纖維上(例如通過物理吸附，化學吸附，配體/受體相互作用，共價鍵，氫鍵，離子鍵等)。在施用治療劑之前任選地可以預先處理纖維(在結合到網眼之前或之后)，以增強附著和/或引入將藥物或中間體(例如接頭)與材料吸附的活性位點。表面處理技術在本領域公知并且包括例如涂布底漆溶液，等離子處理，電暈處理，輻射處理和表面水解，氧化或還原。
本發(fā)明還提供制備包括治療劑和生物可降解聚合物的裝置和組合物的方法，其中至少一些生物可降解的聚合物是網眼形式。在一些實施方案中，提供生產傳遞裝置的方法，包括(a)在足以使治療劑和生物可降解的聚合物形成固體的條件和時間下將治療劑和生物可降解聚合物接觸，和(b)將該固體機織或針織成傳遞裝置。步驟(a)的生物可降解的聚合物可以是粘性形式或液體形式。在另一實施方案中，一種生產傳遞裝置的優(yōu)選方法包括(a)將生物可降解的聚合物和治療劑接觸，其中至少一些生物可降解的聚合物是網眼形式，和(b)在足以使網眼形成固體傳遞裝置的條件和時間下放置生物可降解聚合物網眼和治療劑。在還有另一優(yōu)選實施方案中，可以通過用治療劑涂布生物可降解的聚合物來生產傳遞裝置，其中至少一些生物可降解的聚合物是網眼形式。優(yōu)選地通過涂覆、浸漬或噴霧來涂布聚合物網眼，涂層是表面附著層、薄膜、包裹物、凝膠、泡沫等形式。
在一個實施方案中，用于制備針織或機織網眼的聚合物包括如本文所討論的生物可降解的聚合物。優(yōu)選的生物可降解的聚合物是可以紡成紗的聚合物，所述紗然后可以使用本領域已知的各種技術針織或機織成網眼。使用標準熔融-加工技術可以制造具有適于制備針織和機織織物的尺寸的纖維，所述標準熔融-加工技術如注射成型、壓縮模塑、擠出、靜電紡紗、熔紡、溶液紡絲和凝膠態(tài)紡織。在其它實施方案中，網眼是不規(guī)則的無紡網狀纖維或纖絲。例如通過將生物可降解的聚合物熔體噴射、濕鋪或靜電紡紗成織物形式可以制備無紡材料。制備生物可降解的熔體噴射織物的技術對于本領域技術人員是公知的，并且在例如Wadsworth L.，等，“MeltProcessing of PLA Resin into Nonwovens″，3rdAnnual TANDEC Conference，Knoxville，1993和美國專利號5,702,826中描述。
傳遞裝置可以提供控制的、持續(xù)釋放的治療劑。在移植后，隨著聚合物在體內降解，治療劑從生物可降解的聚合物上釋放。降解速率取決于各種因素，如聚合物的化學組成，結晶度，孔隙率和濕潤性。生物可降解的聚合物的實例包括生物可降解的由丙交酯(例如L-丙交酯)和乙交酯形成的聚酯和共聚物。優(yōu)選地，聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物具有的丙交酯/乙交酯摩爾比為約100/0至約2/98；優(yōu)選約15/85至約3/97；最優(yōu)選約10/90至約3/97。
在一個實施方案中，治療劑可以結合到聚合物載體中。優(yōu)選的聚合物載體是生物可降解的聚合物，如聚(酯)或聚(酯)-聚(醚)共聚物。優(yōu)選的聚(酯)由一種或多種羥酸(例如乳酸，羥基乙酸等)或羥酸衍生物(例如丙交酯，乙交酯，己內酯等)制備。優(yōu)選的羥酸衍生物是丙交酯和乙交酯。優(yōu)選的載體聚合物的丙交酯∶乙交酯摩爾比為大約85∶15至大約15∶85。更優(yōu)選的載體聚合物的丙交酯∶乙交酯摩爾比為大約85∶15至大約40∶60。
優(yōu)選的聚(酯)-聚(醚)共聚物包括二嵌段(A-B)或三嵌段(A-B-A，B-A-B)共聚物，其中嵌段包括聚(酯)或聚(醚)。美國專利號5,612,052；5,714,159；和6,413,539描述了聚(酯)-聚(醚)聚合物的制備。優(yōu)選的聚(醚)嵌段包括聚環(huán)氧烷。優(yōu)選的聚環(huán)氧烷包括聚(乙二醇)或聚(環(huán)氧乙烷)。優(yōu)選的聚(酯)嵌段由一種或多種羥酸(例如乳酸，羥基乙酸等)或羥酸衍生物(例如丙交酯，乙交酯，己內酯等)制備。優(yōu)選的羥酸衍生物是丙交酯和乙交酯。優(yōu)選的載體聚合物的丙交酯∶乙交酯摩爾比為大約100∶0至大約15∶85。更優(yōu)選的載體聚合物的丙交酯∶乙交酯摩爾比為大約100∶0至大約40∶60。最優(yōu)選的丙交酯∶乙交酯的摩爾比為大約100∶0。優(yōu)選的丙交酯異構體是D，L-丙交酯。
優(yōu)選的載體二嵌段是A-B二嵌段共聚物，其中A嵌段包括甲氧基聚(乙二醇)[MePEG]，B嵌段包括聚(丙交酯)。甲氧基聚(乙二醇)[MePEG]可以具有大約200g/mol至大約20,000g/mol的分子量(Mn)。更優(yōu)選的甲氧基聚(乙二醇)可以具有大約500g/mol至大約2000g/mol的分子量(Mn)。最優(yōu)選的甲氧基聚(乙二醇)可以具有大約750g/mol的分子量(Mn)。聚(丙交酯)可以具有大約200g/mol至大約10,000g/mol的分子量。聚(丙交酯)更優(yōu)選的分子量范圍是大約500g/mol至大約5000g/mol。
優(yōu)選的載體A-B二嵌段共聚物具有大約5∶95至大約40∶60的MePEG∶丙交酯比率(重量/重量)。更優(yōu)選的載體A-B二嵌段共聚物具有大約10∶90至大約30∶70的MePEG∶丙交酯比率(重量/重量)。最優(yōu)選的載體A-B二嵌段共聚物具有大約20∶80的MePEG∶丙交酯比率(重量/重量)。
使用本領域已知方法可以將治療劑結合到載體中，如加入溶劑隨后去除溶劑，將治療劑直接溶解到載體中和用載體混合治療劑。用于將治療劑結合到非聚合的載體中的方法與如上所述用于將治療劑結合到聚合物載體中的那些類似。
通過在無菌環(huán)境中制備它們組合物可以是無菌的，或者使用本領域可提供的方法最終將它們滅菌。這些方法的組合也可以用于制備無菌形式的組合物。最優(yōu)選的滅菌方法是使用γ射線或電子束滅菌法最終滅菌。
在一個實施方案中，組合物可以包裝在容器中。該容器可以包含聚合物或金屬箔或紙制品或這些的組合。當所用聚合物是通過水解降解的聚合物時，組合物可以包裝在容器中，這與未包裝在該容器中的組合物相比減少了產品水吸收的量。在另一實施方案中，包裝組合物的容器可以含有干燥劑。在另一實施方案中，容器包裝的組合物可以包裝在第二個容器中，第二個容器比組合物的第一個或初級容器更能抵抗?jié)駳鉂B透。在另一實施方案中，干燥劑可以放置在初級和第二個容器之間。可能重要的容器性能是可接受的透光特性以便放置光能損傷容器中的組合物(參見USP XXII<661>)，容器材料中提取物可接受的范圍(參見USP XXII)，對濕氣(參見USP XXII<671>)或氧的可接受的阻擋能力。在氧滲透的情形中，通過包括在容器、正壓惰性氣體如高純度氮、或惰性氣體如氬中可以控制氧滲透。術語“USP”是指美國藥典(參見www.usp.org，Rockville，MD)。
如以下更詳細地討論，本發(fā)明的治療劑任選地結合于本文所述的載體之一中以形成治療組合物，可以制備和用于治療或預防各種各樣的病癥。
III.治療或預防受損的身體通道或腔如上所述，本發(fā)明通常涉及用于改善外科手術或損傷后身體通道或腔的完整性的組合物和方法，更具體地，涉及包括治療劑的組合物，該治療劑可以傳遞到身體通道或腔以便抑制和/或減少可能妨礙或阻止通道或腔發(fā)揮最佳功能的增殖生物反應，所述增殖生物反應包括例如動脈和靜脈導管插入術、主動脈解剖、心臟破裂、動脈瘤、賁門瓣開裂、移植物安置(例如A-V-旁路，外周旁路，CABG)、瘺形成、通道破裂和外科手術傷口修復的醫(yī)源性并發(fā)癥。
在某些實施方案中，優(yōu)選的改善或保持身體通道內腔或腔的方法包括向身體通道傳遞本文所述的傳遞裝置，以治療或預防動脈和靜脈導管插入術的醫(yī)源性并發(fā)癥、血管解剖的并發(fā)癥、胃腸通道破裂和解剖的并發(fā)癥、與血管外科手術相關的并發(fā)癥等等。本發(fā)明應用的例舉性身體通道包括動脈、靜脈、心臟、食管、胃、十二指腸、小腸、大腸、膽管、輸尿管、膀胱、尿道、淚管、氣管、支氣管、細支氣管、鼻孔、咽鼓管、外耳mayal、輸精管和輸卵管。本發(fā)明應用的例舉性腔包括腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、內臟周腔、胸膜腔和子宮腔。
為了進一步理解這些病癥，以下更詳細地討論導致受損的身體通道或腔完整性的代表性并發(fā)癥。
心臟旁路外科手術冠狀動脈旁路移植物(″CABG″)外科手術在1950年引入，盡管已經發(fā)展了侵入性較小的外科手術技術仍然是一種高侵入性的開口式外科手術方法。CABG外科手術是為了克服多種類型的冠狀動脈阻塞而實施的外科手術方法。旁路外科手術的目的是增加由于動脈阻塞已經減少的心肌的循環(huán)和營養(yǎng)。該方法包括外科醫(yī)生進入心臟和患病動脈，通常通過在胸膛中間切開。通常，從患者中“收獲”健康的動脈或靜脈以創(chuàng)建繞過冠狀動脈的受阻部分引導所需血流的“旁路移植物”。動脈或靜脈跨越阻塞從主動脈連接至心臟表面，從而形成自體移植物。這允許血液流過這些移植物和“繞過”狹窄的或閉合的血管。由于這些合成移植物缺少適當?shù)纳锵嗳菪砸呀浵拗屏撕铣梢浦参锊牧显趧?chuàng)建“旁路”中的使用。CABG具有顯著的短期限制，包括醫(yī)療并發(fā)癥，如中風，多器官功能障礙，炎癥反應，呼吸衰竭和術后出血，這些中每一個都可導致死亡。與CABG有關的另一問題是再狹窄。再狹窄典型地定義為在CABG操作六個月內動脈血管的再狹窄。它典型地發(fā)生于大約25％至45％的患者中，是在血運重建操作后對動脈損傷過度愈合反應的結果。再狹窄可以在操作后的短期內發(fā)生，或者可以在數(shù)月或數(shù)年的期間發(fā)展。長期或“晚期”再狹窄可以產生于治療位點的疤痕組織的過度增殖，其原因不很清楚。因此可以減小CABG外科手術后再狹窄的發(fā)生率或量級的任何產品將極大地增強患者的健康。
為了預防與CABG外科手術有關的再狹窄并發(fā)癥，如上述那些，可以將各種各樣的治療劑(使用或不使用載體)/聚合物組合物傳遞到血管外部。在干預或外科手術操作后將聚合物或治療劑/聚合物組合物施用于血管外部以便預防再狹窄并發(fā)癥。
特別優(yōu)選的單獨或組合的治療劑包括微管穩(wěn)定劑和其它細胞周期抑制劑，抗血管生成劑，抗炎藥，免疫抑制劑，抗血栓藥，抗血小板藥和與再狹窄過程的預防或減輕有關的其它因子。
外周旁路外科手術外周動脈疾病(PAD)是指心臟外部的任何血管的疾病。PAD是一系列可影響手、臂、腿或腳的血管的障礙。最常見的PAD形式是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是其中膽甾醇和疤痕組織在動脈中增大形成稱為斑的物質的漸進過程。該增大導致動脈逐漸狹窄，導致通過該動脈的血液的量的減少。當血流減少時，導致對身體組織的氧和營養(yǎng)供應的減少，其又可以導致痛覺。當影響向腿的動脈時，最常見的癥狀是行走時小腿痛。這稱為間歇性跛行。
外周旁路外科手術是繞過導致動脈粥樣硬化的狹窄的(變窄的)或阻塞動脈的區(qū)域的操作。在該外科手術步驟中，合成的移植物(動脈血管)或自體移植物、靜脈將被植入以提供繞過患病區(qū)域的血流。首先，外科醫(yī)生在腿、股、小腿或踝皮膚上做一切口。切口的位置可能基于需要分流的血管和在哪連接健康的動脈以保持血流而變化。旁路移植物縫合到狹窄或阻塞以上，和狹窄或阻塞以下。該旁路提供由此血流將到達沒有接受足夠血液和氧氣的組織的方式。用于腿的合成旁路移植物通常由ePTFE制成。
旁路移植物的再狹窄和閉塞是外周旁路外科手術最重要的問題之一。該再狹窄是由新內膜生長(增生)導致和在人工移植物材料中特別明顯。該再狹窄通常在移植物和動脈通過外科手術方法連接的吻合位點。內膜組織典型地從天然血管生產至移植物。為了預防與外周旁路外科手術有關的再狹窄并發(fā)癥，如上述那些，可以將各種各樣的治療劑(使用或不使用載體)/聚合物組合物傳遞到血管外部。在干預或外科手術操作后將聚合物或治療劑/聚合物組合物施用于血管/吻合位點外部以便預防再狹窄并發(fā)癥。
特別優(yōu)選的治療劑包括微管穩(wěn)定劑和其它細胞周期抑制劑，抗血管生成劑，抗炎藥，免疫抑制劑，抗血栓藥，抗血小板藥和可以幫助預防或減輕再狹窄過程的其它因子。
動-靜脈(AV)瘺動-靜脈(AV)瘺是外科手術創(chuàng)建的血管連接，其允許血液從動脈直接流向靜脈。AV瘺首先由研究者為必須進行腎透析的腎衰竭患者創(chuàng)建。
血液透析需要活動脈和靜脈吸引血液和將其返回至身體。重復的穿刺經常導致靜脈或動脈故障活導致患者的其它并發(fā)癥。AV瘺增加血液透析可能穿刺位點的量和最小化對患者天然血管的損傷。在靜脈和動脈之間創(chuàng)建的連接形成連續(xù)供應增加的血流以進行血液透析的大血管。
再狹窄和最終的閉塞是AV瘺長期開放中最重要的問題之一。為了防止與AV瘺外科手術形成相關的再狹窄并發(fā)癥，可以將各種各樣的治療劑(使用或不使用載體)/聚合物組合物傳遞到血管外部。在干預或外科手術操作后將聚合物或治療劑/聚合物組合物施用于血管/吻合位點外部以便預防再狹窄并發(fā)癥。
特別優(yōu)選的治療劑包括單獨或組合的微管穩(wěn)定劑和其它細胞周期抑制劑，抗血管生成劑，抗炎藥，免疫抑制劑，抗血栓藥，抗血小板藥和可以幫助預防或減輕再狹窄過程的其它因子。優(yōu)選的組合物是包含在聚合物網眼中的治療劑。
動-靜脈(AV)移植物外科手術AV移植物外科手術操作用于與關于AV瘺的那些類似的應用(例如血液滲透患者)。對于AV移植物外科手術，將合成的移植物材料用于連接動脈和靜脈，而不是如AV瘺情形中的直接將動脈和靜脈連接。導致移植物閉塞的內膜增生的發(fā)生是影響這些移植物長期開放的主要因素之一。該內膜增生可發(fā)生在靜脈吻合和靜脈的底部?？蓽p少或防止這種內膜增生發(fā)生的產品將增加這些移植物的開放持續(xù)時間。為了減少AV移植物在靜脈吻合處內膜增生的發(fā)生，可以將各種各樣的治療劑(使用或不使用載體)/聚合物組合物傳遞到血管外部。在干預或外科手術操作后將聚合物或治療劑/聚合物組合物施用于血管/吻合位點外部以便預防再狹窄并發(fā)癥。
特別優(yōu)選的治療劑包括單獨或組合的微管穩(wěn)定劑和其它細胞周期抑制劑，抗血管生成劑，抗炎藥，免疫抑制劑，抗血栓藥，抗血小板藥和與預防或減輕再狹窄過程的其它因子。優(yōu)選的組合物是包含在聚合物網眼中的治療劑。
吻合閉合裝置吻合閉合裝置提供快速修復吻合的方式。這些裝置中一些的應用要求侵入性的外科手術操作。在本發(fā)明的一個實施方案中，在使用吻合閉合裝置后，含有治療劑的網眼可以包裹在吻合和吻合閉合裝置周圍，如果將其放在外科位點上。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預防內膜增生的方法，包括向吻合位點傳遞一種傳遞裝置。該裝置包括治療劑和生物可降解的聚合物，其中至少一些生物可降解聚合物是網眼形式。例舉性的吻合位點包括靜脈吻合，動脈吻合，動靜脈瘺，動脈旁路，和動靜脈移植物。優(yōu)選地，裝置包括含有治療劑的聚合物網眼，其被傳遞到吻合位點的外部。
移植應用存在其中人體內不同器官未能以保持患者健康的方式發(fā)揮作用的許多應用。當可獲得適當供體器官時，受損的器官可以被供體器官(例如肺，心，腎等)置換。這些移植外科手術后的潛在并發(fā)癥之一是在供體和受體脈管的吻合位點處或附近的血管中可能發(fā)生狹窄。例如，移植腎動脈狹窄是可能在腎移植后發(fā)生的并發(fā)癥。移植腎動脈狹窄是當腹主動脈向腎的動脈限制朝向腎臟的血流時。這還可使得難以將血壓保持在控制之下。治療典型地包括使用小球囊(balloon)擴張狹窄的部分。
一種治療該狹窄的方法是將本發(fā)明的組合物以血管周的方式施用于吻合位點周圍(供體和受體脈管的接合處)。以類似的方式，本發(fā)明的組合物可以以管周的方式施用于肺移植操作后的氣管和或支氣管的外表面。特別優(yōu)選的治療劑包括單獨或組合的微管穩(wěn)定劑和其它細胞周期抑制劑，抗血管生成劑，抗炎藥，免疫抑制劑，抗血栓藥，抗血小板藥和與預防或減輕再狹窄過程的其它因子。優(yōu)選的組合物是包含在聚合物網眼中的治療劑。
給藥如上所述，本文提供的治療劑、治療組合物、或藥物組合物可以制備用來通過各種不同途徑給藥，包括例如在直視下直接施用于身體通道或腔(例如在外科手術時或通過內窺鏡方法)或通過經皮藥物傳遞至身體通道的外部(外膜)表面(例如管周傳遞)。其它代表性的給藥途徑包括胃鏡檢查，ECRP和結腸鏡檢查，它們不要求完整的手術操作和住院，但可能需要醫(yī)療人員的存在。
簡而言之，管周藥物傳遞包括使用針或導管經皮給藥局部化的(經常持續(xù)釋放)治療制劑，所述針或導管通過超聲、CT、熒光鏡、MRI或內窺鏡引導指向患病位點。備選地，在直視下或使用另外的成像引導可以在手術內進行該操作。該操作還可以與血管內操作如血管成形術、動脈粥樣硬化斑切除術或展伸(stenting)結合或者與手術動脈操作如動脈內膜切除術、血管或移植物修復或移植物插入聯(lián)合進行。
例如，在一個實施方案中，網眼(含有治療劑如紫杉醇)可以完全或部分包裹在受損害的血管(例如在外科手術操作如移植物插入后)、身體管道(例如氣管)周圍和施用于身體通道或腔的外膜表面，這將允許藥物濃度在最需要生物活性的區(qū)域長期保持升高。例如紫杉醇可以以含有0.001mg/cm2至5mg/cm2(優(yōu)選0.03至0.3mg/cm2)的緩釋形式(例如通過網眼)在所選時間期間內(例如1-120天)傳遞。對于經皮給藥，試劑可以以0.001mg/ml至30mg/ml的劑量在1天和90天之間的期間內施用。在另一個實施方案中，類似的劑量范圍可以用于作為來自上述具體分類的化合物實例的西羅莫司及其類似物和衍生物、放線菌素D及其類似物和衍生物、cervistatin及其類似物和衍生物17-β-雌二醇及其類似物和衍生物、地塞米松及其類似物和衍生物、和多柔比星及其類似物和衍生物。在還有另一實施方案中，網眼(含有治療劑如紫杉醇)可以放置在體腔或腫瘤切除位點的適當位置。如果需要，網眼可以使用密封劑、縫合線或外科夾鉗固定于移植物或者相鄰組織。為了施用于腫瘤切除位點，紫杉醇或其它細胞周期抑制劑或微管穩(wěn)定劑可以以緩釋形式傳遞(例如通過網眼)，在所選時間期間內(例如1-150天)傳遞0.01mg/cm2至20mg/cm2mg/m2(優(yōu)選0.01mg/cm2至10.0mg/cm2)。
在另一實施方案中，治療劑可以傳遞至身體通道或腔的外部，如在受損害的血管(例如在外科手術操作如移植物插入后)、身體管道(例如氣管)周圍。例如，治療劑可以施用于身體管道或腔的外膜表面，這將允許藥物濃度在最需要生物活性的區(qū)域長期保持升高。例如紫杉醇可以以含有0.001mg/cm2至5mg/cm2(優(yōu)選0.01至1.0mg/cm2)的緩釋形式在所選時間期間內(例如1-120天)傳遞。對于經皮給藥，試劑可以以0.001mg/ml至30mg/ml的劑量在1天和90天之間的期間內施用。在另一實施方案中，類似的劑量范圍可以用于作為來自上述具體分類的化合物實例的西羅莫司及其類似物和衍生物、放線菌素D及其類似物和衍生物、cervistatin及其類似物和衍生物17-β-雌二醇及其類似物和衍生物、地塞米松及其類似物和衍生物、和多柔比星及其類似物和衍生物。在還有另一實施方案中，治療劑如紫杉醇可以放置在體腔或腫瘤切除位點的適當位置。為了施用于腫瘤切除位點，紫杉醇或其它細胞周期抑制劑或微管穩(wěn)定劑可以以緩釋形式傳遞，在所選時間期間內(例如1-150天)傳遞0.01mg/cm2至20mg/cm2mg/m2(優(yōu)選0.01mg/cm2至10.0mg/cm2)。
在另一個實施例中，在進行球囊血管成形術的患者動脈中插入套管，所述動脈將要插入導管(例如股骨的)和將倒入導線和球囊動脈成形術導管。套管在整個操作過程中保持在適當位置，經常導致對穿刺位點的損傷。在去除球囊血管成形術的硬件后，將針插入穿過皮膚至導管插入術位點，治療劑(例如浸漬在緩釋聚合物中的紫杉醇)或單獨聚合物可以以圓周的方式滲透通過針或導管直接到導管插入術位點周圍。這可以在任何動脈、靜脈、或移植物周圍進行，但是該干預的理想maydidate包括要求動脈和靜脈導管插入術的操作。
通過舉例說明的方式而不是限制的方式提供下列實施例。
實施例實施例1聚合物MEPEG750-PDLLA-2080聚合物的合成為了合成MePEG750-PDLLA-2080聚合物，在500RB燒瓶中稱量40gMePEG(分子量＝750；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，在稱量皿中稱量160g D，L-丙交酯(PURASORB，PURAC，Lincolnshire，IL)。室溫下真空干燥兩種試劑過夜。然后將600mg 2-乙基-己酸亞錫催化劑(Sigma)加入含有MePEG和磁力攪拌棒的RB燒瓶。燒瓶用N2(無氧)吹洗5分鐘，用玻璃塞蓋好，放在油浴(保持在135℃)中，將磁力攪拌器逐漸調節(jié)至設置6(Corning)。在30分鐘后，從油浴中取出燒瓶并在水浴中冷卻至室溫。將D，L-丙交酯加入燒瓶，然后用無氧N2吹洗15分鐘，蓋好燒瓶，再次放置在油浴(135℃)中。將磁力攪拌器調節(jié)至設置3，允許聚合反應持續(xù)至少五(5)小時。從油浴中取出燒瓶，將熔化的聚合物倒入玻璃容器中并允許在室溫下冷卻。
實施例2MEPEG750-PDLLA-2080的純化如實施例概述制備MePEG750-PDLLA-2080，然后將75gMePEG750-PDLLA-2080溶解在250ml錐形瓶中的100ml乙酸乙酯(Fisher，HPLC級)中。在攪拌下通過緩慢將溶液加入2L錐形燒瓶中的900ml異丙醇(Caledon，HPLC級)中沉淀聚合物。攪拌溶液30分鐘并使用冷卻系統(tǒng)將混懸液冷卻至5℃。分離上清液，將沉淀轉移至400ml燒杯中。將聚合物首先在強制空氣烘箱中50℃預干燥24小時以去除大部分溶劑。然后將預干燥的聚合物轉至真空烘箱(50℃)中和進一步干燥24小時，直至殘留的溶劑低于可接受的水平。將純化的聚合物保存在2-8℃。
實施例3將MEPEG750-PDLLA-2080涂布在PLGA(10∶90)網眼上用異丙醇(Caledon，HPLC)洗滌大小為3×6cm2的PLGA(10∶90)網眼并在強制空氣烘箱中50℃干燥。然后將3g MePEG750-PDLLA-2080溶解在20mL玻璃閃爍管中的15ml乙酸乙酯(20％溶液；Fisher HPLC級)中。將紫杉醇(10.13mg)加入聚合物溶液，通過使用渦旋混合器將紫杉醇完全溶解。通過浸入該溶液用聚合物/紫杉醇溶液涂布網眼。然后去除過量溶液和使用電風扇干燥涂布的網眼2-3分鐘。將涂布的網眼放置在PTFE皮氏培養(yǎng)皿中和在通風櫥中使用電風扇進一步干燥60分鐘。涂布的網眼然后轉移至真空烘箱中并且在真空下室溫干燥過夜。干燥的涂布網眼包裝在兩片釋放-襯墊(Rexam A10)之間并密封在囊袋中。
實施例4來自網眼的紫杉醇的體外釋放曲線以與本實施例所述方式類似的方式用PLGA(50∶50，IV＝0.15dL/g)涂布網眼樣品。
釋放研究使用體外釋放方法測定紫杉醇的釋放曲線。通過切割樣品小塊對網眼的一部分取樣，稱量樣品(約5-7mg)，放入螺旋蓋培養(yǎng)管(16×125mm，Kimax)。然后將磷酸鹽/清蛋白緩沖液(15mL)加入培養(yǎng)管。將樣品放在設置為37℃的恒溫箱(VWR，Model 1380 Forced Air Oven)中的旋轉盤[30rpm，20斜度](Fisher，Plate)上。在特定溫育期后，從恒溫箱中取出培養(yǎng)管，使用移液管將緩沖液轉移至第二個培養(yǎng)管，將15mL磷酸鹽/清蛋白緩沖液加入原來的網眼樣品管，將培養(yǎng)管返回至恒溫箱中的旋轉盤。在開始24小時期間交換緩沖液3次，接下來4天每天交換，然后在周一，周三和周五交換直至釋放研究完成。
從釋放緩沖液中提取紫杉醇將二氯甲烷(1mL)加入14ml含有紫杉醇的緩沖液。用手劇烈振蕩管10秒，然后放置在管旋轉器(Thermolyne Labquake Shaker)上15分鐘。將樣品在1500rpm下離心10分鐘。從培養(yǎng)管中取出上清緩沖液，然后將樣品放在45℃的加熱塊(Pierce，ReactiTherm/ReactiVap)上。使用氮氣流干燥樣品。蓋好含有干燥樣品的培養(yǎng)管并放在-20℃的冷藏箱中直至可以進行樣品的HPLC分析。
通過HPLC測定紫杉醇含量將乙腈/水溶液[50∶50]加入(1mL)含有干燥提取物的培養(yǎng)管。在渦旋器(XXX)上渦旋樣品60秒。將樣品在1500rpm下離心15分鐘。將500μL上清液轉移至Agilent HPLC自動取樣器小瓶中。用于測定紫杉醇含量的色譜條件是溶劑水/ACN 47∶53，柱Hypersil ODS 125×4mm，5μm(Agilent)流速1mL/min，UV檢測@232nm，梯度恒溶劑，運行時間5分鐘，注射體積10μL。將使用紫杉醇和7-表紫杉醇的外部校準曲線用于定量提取物中的紫杉醇。將來自樣品的紫杉醇的釋放曲線繪制成對時間的紫杉醇釋放百分比。
實施例5含有紫杉醇的網眼對大鼠球囊損傷頸動脈模型中內膜增生的評估將大鼠球囊損傷頸動脈模型用于證明含有紫杉醇的網眼系統(tǒng)對置換14天后內膜增生的發(fā)展的功效。
對照組用氧氣中1.5％的氟烷麻醉重400-500g的Wistar大鼠，暴露左外頸動脈。將2個法國Fogarty球囊栓子切除術導管(Baxter，Irvine，CA)通過動脈切開術推入外頸動脈至左頸總動脈至主動脈。用足夠的鹽水膨脹球囊以產生輕微抗力(約0.02ml)和用扭轉運動將其退出至頸動脈杈。然后將球囊縮小，再重復該過程兩次。該技術產生動脈壁膨脹和內皮剝露。在取出套管后連接外頸動脈。未損傷右頸總動脈并用作對照。
局部血管周紫杉醇治療在左頸總動脈損傷后即刻，暴露1cm長的動脈遠端片段，用1×1cm含有紫杉醇的網眼治療。然后閉合傷口和保養(yǎng)動物14天。
組織學和免疫組織化學在處死時，用二氧化碳使動物安樂死，在100mmHg下壓力灌注10％磷酸鹽緩沖甲醛15分鐘。收獲兩個頸動脈并放置在固定劑中過夜。處理固定的動脈并包埋在石蠟中。在受損害的左頸動脈的移植區(qū)域內部和外部和以對應的水平在對照右頸動脈中每2mm切割一系列3μm厚的橫截面。橫截面用Mayer′s蘇木精-和-曙紅染色細胞計數(shù)和用Movat′s五色(pentachrome)染色劑染色進行形態(tài)測定法分析和胞外基質組成評估。
結果從圖3-5中，明顯的是紫杉醇網眼制劑的血管周傳遞導致內膜增生的顯著減少。
實施例6含有紫杉醇的網眼對羊頸動脈旁路移植物模型中內膜增生發(fā)展的評估膨脹型聚四氟乙烯(ePTFE)是最常見的用于修復血管移植物的材料，但是這些移植物中的大部分隨時間失效，通常是因為由于內膜增生發(fā)展導致的遠端吻合位點的狹窄。
本研究的目的是評估在使用生物可降解的、生物可吸收的網眼以后內膜增生形成的程度，所述網眼含有紫杉醇并且放置在ePTFE遠端吻合位點處。紫杉醇是抑制內膜增生發(fā)展中重要的過程的藥物，不限制地包括抑制平滑肌細胞增殖、細胞遷移和基質沉積。
通過銳器解剖法暴露麻醉的羊的左和右頸動脈。從一個頸動脈至另一個頸動脈形成通道以容納ePTFE移植物。將ePTFE移植物打孔并修整為適當長度和構型。使用標準血管技術，用運轉的6-0聚丙烯縫合線端側(end-to-side)吻合。移植物和天然脈管之間的接合角度是大約45°。植入的移植物的長度范圍為9.5-15cm(平均11cm)。移植物植入構型在圖6中闡明。
以下列劑量和動物試驗組將紫杉醇結合到2cm×5cm PLG網眼中組1，0mg；組2，0.6mg；組3，1.8mg；和組4，3.0mg。將網眼放置在吻合位點移植物的遠端末端。為了放置網眼，將長邊拉到動脈下并上繞至移植物遠端末端的任何一側。網眼的頂部邊緣用一根縫合線在移植物的任何一側縫合在一起以使在圓周方向不留下間隙。一根縫合線放在近端末端和另一根縫合線放在網眼的遠端末端，縫合至鄰近的結締組織以防止網眼從吻合處滑開(參見圖6)。在各層中用運轉的可吸收縫合線閉合外科手術位點。根據需要在外科手術后施用標準的抗生素和鎮(zhèn)痛藥數(shù)日。
在移植物植入后大約56天，麻醉動物。注射造影介質并進行遠端移植物和遠端吻合處的動脈的血管造影。在安樂死之前即刻，動物接受肝素(150U/kg，IV)，在安樂死之后即刻，將ePTFE移植物原位用乳酸化的Ringer溶液漂洗，并用10％中性緩沖的福爾馬林(NBF)原位灌注固定。整體切割樣品并允許在組織學處理之前在10％NBF中浸沒固定至少24小時。
參考ePTFE移植物構型對應的橫截面位置將固定的樣品修整和準確地繪制。切片的方案在圖7中闡明。在移植物的遠端末端切割總共9個切片兩個切片與吻合任何一側的動脈垂直(A1和A5)，一個與通過吻合的“趾(toe)”的動脈垂直(A2)，一個和兩個切片通過與“趾”相鄰的吻合的底部(A3和A4)，三個切片與移植物在其遠端末端垂直，一個通過移植物中心。以大約3mm的間隔切割相鄰部分。將樣品石蠟包埋、橫切，制備四組切片，兩組用蘇木精和曙紅(H&E)染色，一組各自用Masson′s三色(trichrome)和Verhoeff Van Gieson(VVG)染色。因為它們顯示組織細胞結構(H&E)、膠原蛋白、平滑肌和血纖蛋白(Masson′s三色)和彈性蛋白(VVG)的能力，選擇這些染料。
形態(tài)學測定分析形態(tài)學測定分析系統(tǒng)由Olympus BX40顯微鏡、Optronics圖像傳感器DEI-750、Sony HR Trinitron監(jiān)視器和裝備有用于Windows的MediaCybernetics Image-Pro Plus軟件3.0版的PC計算機組成。數(shù)字圖像被產生、標記和按照適用的BioDevelopment Associates SOP存貯。關于結果，應用下列定義近端-朝向心臟；遠端-遠離心臟；吻合將移植物與天然血管外科連接；吻合的“趾”-移植物和血管以鈍角相遇處；吻合的“跟(heel)”-移植物和血管以銳角相遇處；吻合的“底部”-趾和跟之間的區(qū)域；狹窄-移植物或血管腔變窄；腔表面上新內膜-增生性損傷，其特征在于增殖的平滑肌細胞(SMC)；腔表面上的假內膜損傷，由年老的血栓組成，不進行典型的通過SMC增殖的重組。
組織學橫截面的形態(tài)學測量包括新內膜面積(IA)，最大新內膜厚度(MIT)，腔面積(LA)，和移植物內部面積(GA)。GA＝IA+LA。移植物內部的面積是對照測量，針對其測定狹窄(狹窄百分比100*IA/GA)。在通過吻合底部的不對稱切片中，移植物切片不完全，僅測量MIT。
在切片A2(垂直天然血管切割的“趾”切片)和切片A6、A7和A8(在移植物遠端末端與其垂直切割的首先三個完全的移植物切片)(參見圖7)上進行形態(tài)學測量分析。使用單側t-檢驗比較組結果。紫杉醇網眼組各自與零劑量網眼組比較。組形態(tài)測量數(shù)據的概括表示在表1-3中顯示。所有紫杉醇組中所有切片中所有參數(shù)的組平均值小于來自零劑量對照的對應數(shù)據。
在形態(tài)測量分析中包括表示永久性或半永久性腔阻塞和由此在功能上有助于減少血流的腔內損傷。分析中包括新內膜(特征在于增殖的SMC的增生性損傷)和假內膜(年老的附著血栓，未進行典型的通過SMC遷移和增殖的重組)，而沒有包括新鮮的血栓。在報導形態(tài)學測量數(shù)據中，在新內膜和假內膜之間沒有區(qū)別，因為兩者都表示狹窄損傷。
組1(對照)切片2(“趾”切片)中的MIT是0.82±0.29mm(組平均值±SD)。低、中和高劑量紫杉醇組的值分別為0.78±0.30mm，0.59±0.14mm，和0.54±0.23mm(低于對照5％，28％，和34％)，但是這些差別在95％的置信區(qū)間(p＞0.05)不是統(tǒng)計學顯著的。對照中切片6(與遠端吻合相鄰的移植物的第一個完整橫截面)中的MIT是1.31±0.82mm。低、中和高劑量紫杉醇組在切片6中分別具有0.38±0.12mm，0.31±0.29mm，和0.34±0.20mm的MIT。在組1，2和3中MIT的降低是統(tǒng)計學顯著的(p≤0.05)。在切片7和8(在切片6后約3mm和6mm)中，對照中的MIT分別為0.95±0.67mm和0.89±0.64mm。盡管所有紫杉醇組中切片7和8的MIT大約比對照小70％，僅兩個值，切片7組3和切片8組4是統(tǒng)計學顯著的(p≤0.05)。
對照組的IA在切片6，7，和8中分別是7.41±5.12mm，6.28±4.31mm和5.57±4.62mm。在紫杉醇組中，IA減小約70-80％。組3和4中的切片6和組2，3和4中的切片7的IA的減小是統(tǒng)計學顯著的(p≤0.05)。
在對照組中切片6中由于新內膜導致的狹窄百分比是28.4±19.5mm2。如對于其它參數(shù)的情形，在離吻合移植物內3mm和6mm的位點狹窄未顯著減少。同樣，紫杉醇對減少狹窄的作用類似于對IA的作用，狹窄減少約70-80％，9個值中7個值顯著低于對照(p≤0.05)。
似乎未顯示顯著的紫杉醇對有助于狹窄的人損傷(新內膜和/或假內膜)的劑量效應。圖8-10清楚地闡明了這一點。顯示狹窄在中紫杉醇劑量下比低劑量下稍微更多地減少狹窄，但是在高劑量下沒有進一步的功效增加。
本研究中由于早期移植物閉塞導致的磨損率在開始比期望的大。磨損率似乎具有劑量依賴性，這得到組織病理學的支持。在最低的紫杉醇劑量(0.6mg)下，在移植物遠端末端存在導致腔變窄的損傷的明顯和顯著減少。該作用不隨著增加的劑量而顯著增加，提示在抑制狹窄的功效方面低劑量獲得接近最大的反應。在檢測的劑量范圍內紫杉醇的抑制作用不影響吻合的機械完整性(無滲漏的證據)。腔內內皮愈合不受紫杉醇影響。最后，在檢測劑量下的紫杉醇對于天然動脈壁是非毒性的。因此，本研究的結果提示低劑量和中劑量代表功效和安全性的有效臨床范圍。
紫杉醇對內膜增生的作用，結果概述表1.最大內膜厚度的變化百分比

表2.內膜面積的變化百分比

表3.狹窄％變化百分比

1“動物數(shù)量”＝在研究終點時的數(shù)量。在研究終點之前移植物閉塞的動物被排除在分析之外。
2在95％置信區(qū)間(p≤0.05)變化統(tǒng)計學顯著。
在本說明書中參考的和/或在申請數(shù)據表中列舉的所有以上美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物通過參考完整地結合于此。
從前面應當理解盡管為了舉例說明在本文中已經描述了本發(fā)明的具體實施方案，在不背離本發(fā)明的精神和范圍下可以進行各種改進。因此，除了后附權利要求以外本發(fā)明不受限制。
權利要求
1.一種包含治療劑和網眼的傳遞裝置，其中所述網眼包含生物可降解的聚合物。
2.權利要求1的裝置，其中所述網眼是機織、針織和無紡網眼的形式。
3.權利要求1的裝置，其中所述生物可降解的聚合物由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
4.權利要求1的裝置，其中所述聚合物包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
5.權利要求1的裝置，其中所述聚合物包含聚(己內酯)。
6.權利要求1的裝置，其中所述聚合物包含聚(乳酸)。
7.權利要求1的裝置，其中所述聚合物包含丙交酯和ε-己內酯的共聚物。
8.權利要求1的裝置，其中所述聚合物包含聚酯。
9.權利要求1的裝置，其中所述聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
10.權利要求9的裝置，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率范圍為大約20∶80至大約2∶98。
11.權利要求10的裝置，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率為大約10∶90。
12.權利要求10的裝置，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率為大約5∶95。
13.權利要求9-12的裝置，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
14.權利要求1的裝置，其中所述治療劑位于網眼的纖維內。
15.權利要求1的裝置，其中所述網眼進一步包含涂層，其中所述涂層包含治療劑。
16.權利要求1的裝置，其中所述治療劑進一步包含載體。
17.權利要求16的裝置，其中所述載體是聚合物載體。
18.權利要求1的裝置，其中所述裝置進一步包含薄膜。
19.權利要求18的裝置，其中所述薄膜包含聚合物載體和治療劑。
20.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體和治療劑形成薄膜。
21.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體和治療劑形成包裹物。
22.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體和治療劑形成凝膠。
23.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體和治療劑形成泡沫。
24.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體和治療劑形成模。
25.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體和治療劑形成涂層。
26.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體是生物可降解的。
27.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
28.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含乳酸和羥基乙酸的共聚物。
29.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
30.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物。
31.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含聚(己內酯)。
32.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含聚(乳酸)。
33.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含丙交酯和ε-己內酯的共聚物。
34.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含具有第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物，其中所述第一嵌段包含甲氧基聚乙二醇和第二嵌段包含聚酯。
35.權利要求34的裝置，其中所述聚酯包含選自下組的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。
36.權利要求34的裝置，其中所述聚酯由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
37.權利要求35的裝置，其中所述聚(丙交酯)是聚(D，L-丙交酯)。
38.權利要求34的裝置，其中所述嵌段共聚物的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯的比率范圍為大約10∶90至大約30∶70。
39.權利要求34的裝置，其中所述嵌段共聚物的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯的比率范圍為大約20∶80。
40.權利要求34的裝置，其中所述甲氧基聚(乙二醇)的分子量范圍為大約200g/mol至大約5000g/mol。
41.權利要求40的裝置，其中所述分子量是大約750。
42.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含嵌段共聚物，該嵌段共聚物包含A-B-A的結構，其中A嵌段包含聚氧烷和B嵌段包含聚酯。
43.權利要求42的裝置，其中所述聚氧烷選自聚乙二醇，聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷)，和聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷-共-環(huán)氧乙烷)。
44.權利要求42的裝置，其中所述聚酯包含選自下組的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。
45.權利要求42的裝置，其中所述聚酯由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
46.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含嵌段共聚物，該嵌段共聚物包含B-A-B的結構，其中A嵌段包含聚氧烷和B嵌段包含聚酯。
47.權利要求46的裝置，其中所述聚氧烷選自聚乙二醇，聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷)，和聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷-共-環(huán)氧乙烷)。
48.權利要求46的裝置，其中所述聚酯包含選自下組的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。
49.權利要求46的裝置，其中所述聚酯由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
50.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含透明質酸。
51.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含殼聚糖。
52.權利要求26的裝置，其中所述生物可降解的聚合物載體包含海藻酸鈉。
53.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體包含聚(氨酯)。
54.權利要求17的裝置，其中所述聚合物載體包含聚(甲基丙烯酸羥乙酯)。
55.權利要求16的裝置，其中所述載體是非聚合的載體。
56.權利要求55的裝置，其中所述非聚合的載體具有約100至約3×106厘泊之間的粘度。
57.權利要求55的裝置，其中所述非聚合的載體包含蔗糖醋酸異丁酸酯。
58.權利要求55的裝置，其中所述非聚合的載體具有大于10℃的熔點。
59.權利要求55的裝置，其中所述非聚合的載體包含硬脂酸鈣。
60.權利要求58的裝置，其中所述非聚合的載體是蔗糖酯。
61.權利要求60的裝置，其中所述蔗糖酯是蔗糖油酸酯。
62.權利要求58的裝置，其中所述非聚合的載體是蠟。
63.權利要求62的裝置，其中所述蠟是精制的石蠟。
64.權利要求62的裝置，其中所述蠟是微晶蠟。
65.權利要求2的裝置，其中所述機織網眼具有包括第一種聚合物的緯紗和包括第二種聚合物的經紗，其中所述緯紗聚合物的降解曲線不同于經紗聚合物的降解曲線。
66.權利要求2的裝置，其中所述機織網眼具有包括第一種聚合物的緯紗和包括第二種聚合物的經紗，其中所述緯紗聚合物的降解曲線與經紗聚合物的降解曲線相同。
67.權利要求1的裝置，其中所述治療劑是抗血管生成劑。
68.權利要求67的裝置，其中所述抗血管生成劑是紫杉醇，巖藻多糖，多柔比星，或其類似物或衍生物。
69.權利要求67的裝置，其中所述抗血管生成劑是紫杉醇。
70.權利要求67的裝置，其中所述抗血管生成劑是多柔比星。
71.權利要求67的裝置，其中所述抗血管生成劑是巖藻多糖。
72.權利要求1的裝置，其中所述治療劑能夠抑制平滑肌細胞遷移、增殖、基質合成、炎癥、或其組合。
73.權利要求1的裝置，其中所述治療劑包含抗炎藥。
74.權利要求73的裝置，其中所述抗炎藥是地塞米松。
75.權利要求1的裝置，其中所述治療劑包含statin。
76.權利要求75的裝置，其中所述statin是cervistatin或其類似物或衍生物。
77.權利要求75的裝置，其中所述statin是cervistatin。
78.權利要求1的裝置，其中所述治療劑包含抗生素類腫瘤劑。
79.權利要求78的裝置，其中所述抗生素類腫瘤劑是放線菌素或其類似物或衍生物。
80.權利要求78的裝置，其中所述抗生素類腫瘤劑是放線菌素。
81.權利要求1的裝置，其中所述治療劑包含雌激素。
82.權利要求81的裝置，其中所述雌激素是17-β-雌二醇或其類似物或衍生物。
83.權利要求81的裝置，其中所述雌激素是17-β-雌二醇。
84.權利要求1的裝置，其中所述治療劑是抗細菌劑，抗真菌劑，或抗病毒劑。
85.權利要求1的裝置，其中所述治療劑是免疫抑制性抗生素。
86.權利要求85的裝置，其中所述免疫抑制性抗生素是西羅莫司或其類似物或衍生物。
87.權利要求85的裝置，其中所述免疫抑制性抗生素是西羅莫司。
88.權利要求85的裝置，其中所述免疫抑制性抗生素是依維莫司。
89.權利要求85的裝置，其中所述免疫抑制性抗生素是他克莫司。
90.權利要求1的裝置，其中所述裝置包含至少兩層網眼。
91.權利要求90的裝置，其中所述至少兩層網眼中的至少兩層熔合在一起。
92.權利要求90的裝置，其中所述裝置進一步包含薄膜層。
93.權利要求92的裝置，其中所述薄膜層位于所述至少兩層網眼的兩層之間。
94.一種包含網眼的傳遞裝置，其中所述網眼包含生物可降解的聚合物和第一種治療劑。
95.權利要求94的裝置，其中所述裝置另外包含薄膜，該薄膜包含第二種治療劑。
96.權利要求95的裝置，其中所述第一種治療劑和第二種治療劑具有不同的組成。
97.權利要求95的裝置，其中所述第一種治療劑和第二種治療劑具有相同的組成。
98.一種用于改善或保持身體通道內腔或腔的完整性的方法，包含向身體通道或腔的外部傳遞一種傳遞裝置，該裝置包含治療劑和網眼，其中所述網眼包含生物可降解的聚合物。
99.權利要求98的方法，其中所述網眼是機織、針織或無紡的網眼。
100.權利要求98的方法，其中所述生物可降解的聚合物由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
101.權利要求98的方法，其中所述聚合物包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
102.權利要求98的方法，其中所述聚合物包含L-丙交酯和乙交酯的共聚物。
103.權利要求102的方法，其中所述聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的L-丙交酯∶乙交酯的比率為大約20∶80至大約2∶98。
104.權利要求103的方法，其中所述聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的L-丙交酯∶乙交酯的比率為大約10∶90。
105.權利要求103的裝置，其中所述聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的L-丙交酯∶乙交酯的比率為大約5∶95。
106.權利要求98的方法，其中所述聚合物包含聚(己內酯)。
107.權利要求98的方法，其中所述聚合物包含聚(乳酸)。
108.權利要求98的方法，其中所述聚合物包含丙交酯和ε-己內酯的共聚物。
109.權利要求98的方法，其中所述聚合物包含聚酯。
110.權利要求98的方法，其中所述聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
111.權利要求110的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率為大約20∶80至大約2∶98。
112.權利要求111的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率為大約10∶90。
113.權利要求111的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率為大約5∶95。
114.權利要求98的方法，其中所述治療劑位于網眼的纖維內。
115.權利要求98的方法，其中所述網眼包含涂層，其中所述涂層包含治療劑。
116.權利要求98的方法，其中所述治療劑進一步包含載體。
117.權利要求116的方法，其中所述載體是聚合物載體。
118.權利要求117的方法，其中所述聚合物載體和治療劑形成薄膜。
119.權利要求117的方法，其中所述聚合物載體和治療劑形成包裹物。
120.權利要求117的方法，其中所述聚合物載體和治療劑形成凝膠。
121.權利要求117的方法，其中所述聚合物載體和治療劑形成泡沫。
122.權利要求117的方法，其中所述聚合物載體和治療劑形成模。
123.權利要求117至122中任何一項的方法，其中所述聚合物載體和治療劑被涂布在網眼上。
124.權利要求117的方法，其中所述聚合物載體是生物可降解的。
125.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含選自下組的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。
126.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
127.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含聚(己內酯)。
128.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含聚(乳酸)。
129.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含丙交酯和ε-己內酯的共聚物。
130.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含具有第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物，其中所述第一嵌段包含甲氧基聚乙二醇和第二嵌段包含聚酯。
131.權利要求124的方法，其中所述聚酯包含選自下組的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。
132.權利要求131的方法，其中所述聚(丙交酯)是聚(D，L-丙交酯)。
133.權利要求130的方法，其中所述嵌段共聚物的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯的比率為大約10∶90至大約30∶70。
134.權利要求130的方法，其中所述嵌段共聚物的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯的比率為大約20∶80。
135.權利要求130的方法，其中所述甲氧基聚(乙二醇)的分子量范圍為大約200g/mol至大約5000g/mol。
136.權利要求135的方法，其中所述分子量是大約750。
137.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含A-B-A嵌段共聚物，其中A嵌段包含聚氧烷和B嵌段包含聚酯。
138.權利要求137的方法，其中所述聚氧烷選自聚乙二醇，聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷)，和聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷-共-環(huán)氧乙烷)。
139.權利要求137的方法，其中所述聚酯包含選自下組的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。
140.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含B-A-B嵌段共聚物，其中A嵌段包含聚氧烷和B嵌段包含聚酯。
141.權利要求140的方法，其中所述聚氧烷選自聚乙二醇，聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷)，和聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷-共-環(huán)氧乙烷)。
142.權利要求140的方法，其中所述聚酯包含選自下組的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己內酯)，或亞丙基碳酸酯聚合物，聚(羥酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羥基乙酸的共聚物，ε-己內酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己內酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一種或多種下組單體殘余單元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，及其組合和混合物。
143.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含透明質酸。
144.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含殼聚糖。
145.權利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物載體包含海藻酸鈉。
146.權利要求117的方法，其中所述聚合物載體包含聚(氨酯)。
147.權利要求117的方法，其中所述聚合物載體包含聚(甲基丙烯酸羥乙酯)。
148.權利要求117的方法，其中所述載體是非聚合的載體。
149.權利要求148的方法，其中所述非聚合的載體具有約100至約3×106厘泊之間的粘度。
150.權利要求149的方法，其中所述非聚合的載體包含蔗糖醋酸異丁酸酯。
151.權利要求148的方法，其中所述非聚合的載體具有大于10℃的熔點。
152.權利要求151的方法，其中所述非聚合的載體包含硬脂酸鈣。
153.權利要求151的方法，其中所述非聚合的載體是蔗糖酯。
154.權利要求153的方法，其中所述蔗糖酯是蔗糖油酸酯。
155.權利要求151的方法，其中所述非聚合的載體是蠟。
156.權利要求155的方法，其中所述蠟是精制的石蠟。
157.權利要求155的方法，其中所述蠟是微晶蠟。
158.權利要求99的方法，其中所述機織網眼具有包括第一種聚合物的緯紗和包括第二種聚合物的經紗，其中第一種聚合物具有第一種降解曲線，第二種聚合物具有第二種降解曲線，第一種降解曲線和第二種降解曲線是不同的。
159.權利要求98的方法，其中所述治療劑是抗血管生成劑。
160.權利要求159的方法，其中所述抗血管生成劑是紫杉醇，巖藻多糖，或多柔比星，或其類似物或衍生物。
161.權利要求159的方法，其中所述抗血管生成劑是紫杉醇。
162.權利要求159的方法，其中所述抗血管生成劑是多柔比星。
163.權利要求159的方法，其中所述抗血管生成劑是巖藻多糖。
164.權利要求98的方法，其中所述治療劑能夠抑制平滑肌細胞遷移、增殖、基質合成、炎癥、或其組合。
165.權利要求98的方法，其中所述治療劑包含抗炎藥。
166.權利要求165的方法，其中所述抗炎藥是地塞米松。
167.權利要求98的方法，其中所述治療劑包含statin。
168.權利要求167的方法，其中所述statin是cervistatin或其類似物或衍生物。
169.權利要求167的方法，其中所述statin是cervistatin。
170.權利要求98的方法，其中所述治療劑包含抗生素類腫瘤劑。
171.權利要求170的方法，其中所述抗生素類腫瘤劑是放線菌素或其類似物或衍生物。
172.權利要求170的方法，其中所述抗生素類腫瘤劑是放線菌素。
173.權利要求98的方法，其中所述治療劑包含雌激素。
174.權利要求173的方法，其中所述雌激素是17-β-雌二醇或其類似物或衍生物。
175.權利要求173的方法，其中所述雌激素是17-β-雌二醇。
176.權利要求98的方法，其中所述治療劑是抗細菌劑，抗真菌劑，或抗病毒劑。
177.權利要求98的方法，其中所述治療劑是免疫抑制性抗生素。
178.權利要求177的方法，其中所述免疫抑制性抗生素是西羅莫司或其類似物或衍生物。
179.權利要求177的方法，其中所述免疫抑制性抗生素是西羅莫司。
180.權利要求177的方法，其中所述免疫抑制性抗生素是依維莫司。
181.權利要求177的方法，其中所述免疫抑制性抗生素是他克莫司。
182.權利要求98的方法，其中所述身體通道選自由以下各項組成的組動脈、靜脈、心臟、食管、胃、十二指腸、小腸、大腸、膽管、輸尿管、膀胱、尿道、淚管、氣管、支氣管、細支氣管、鼻孔、咽鼓管、外耳mayal、輸精管和輸卵管。
183.權利要求98的方法，其中所述腔選自由以下各項組成的組腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、內臟周腔、胸膜腔和子宮腔。
184.權利要求182的方法，其中所述身體通道是動脈或靜脈。
185.權利要求98的方法，其中所述方法用于治療或預防動脈和靜脈導管插入術的醫(yī)源性并發(fā)癥。
186.權利要求98的方法，其中所述方法用于治療或預防血管解剖的并發(fā)癥。
187.權利要求98的方法，其中所述方法用于治療或預防胃腸通道破裂和解剖的并發(fā)癥。
188.權利要求98的方法，其中所述方法用于治療或預防與血管外科手術相關的再狹窄性并發(fā)癥。
189.一種治療或預防內膜增生的方法，包含向吻合位點傳遞一種傳遞裝置，該裝置包含治療劑和網眼，其中所述網眼包含生物可降解的聚合物。
190.權利要求189的方法，其中所述吻合位點選自靜脈吻合、動脈吻合、動靜脈瘺和動靜脈移植物。
191.權利要求189的方法，其中所述吻合位點是動脈吻合，其中所述動脈吻合是動脈旁路。
192.權利要求189的方法，其中將所述裝置傳遞至吻合位點的外部。
193.一種生產傳遞裝置的方法，包含(a)在足以使組分形成固體的條件和時間下將包括治療劑的組分和生物可降解的聚合物接觸，和(b)將該固體形成傳遞裝置。
194.權利要求193的方法，其中所述固體通過機織或針織形成傳遞裝置。
195.權利要求193的方法，其中步驟(a)的生物可降解的聚合物是粘性的或液體的形式。
196.權利要求193的方法，其中所述固體是纖維形式。
197.權利要求193的方法，其中所述傳遞裝置形成包裹物。
198.一種生產傳遞裝置的方法，包含用治療劑涂布網眼，其中所述網眼包含生物可降解的聚合物。
199.權利要求198的方法，其中通過涂覆、浸漬或噴霧涂布所述網眼。
200.權利要求198的方法，其中所述涂層是薄膜形式。
201.權利要求198的方法，其中所述涂層包含凝膠。
202.權利要求198的方法，其中所述涂層包含泡沫。
203.權利要求198的方法，其中所述傳遞裝置形成包裹物。
204.權利要求193的方法，其中所述固體通過擠壓形成纖維。
205.權利要求193的方法，其進一步包含用一種或多種治療劑涂布網眼。
206.權利要求205的方法，其中所述治療劑另外包含聚合物載體。
207.一種包含治療劑和網眼的組合物，其中所述網眼包含生物可降解的聚合物。
208.權利要求207的組合物，其中所述治療劑是紫杉醇或其類似物或衍生物。
209.權利要求207的組合物，其中所述治療劑是雷帕霉素，或其類似物或衍生物。
210.權利要求207的組合物，其中所述治療劑是放線菌素，或其類似物或衍生物。
211.權利要求207的組合物，其中所述治療劑是17-β-雌二醇或其類似物或衍生物。
212.權利要求207的組合物，其中所述治療劑選自下組的statin洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，cervistatin，和它們的衍生物和類似物。
213.權利要求207的組合物，其中所述治療劑是選自下組的蒽環(huán)霉素類多柔比星，柔紅霉素，伊達比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，卡柔比星，及其衍生物、類似物和組合。
214.權利要求207的組合物，其中所述治療劑是選自下組的抗炎藥皮質甾類，NTHEs，抗炎細胞因子，及其衍生物、類似物和組合。
215.權利要求207的組合物，其中所述生物可降解的聚合物由一種或多種選自下組的單體形成丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，亞丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，羥基戊酸酯，和羥基丁酸酯。
216.權利要求207的組合物，其中所述聚合物包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
217.權利要求207的組合物，其中所述聚合物包含聚(己內酯)。
218.權利要求207的組合物，其中所述聚合物包含聚(乳酸)。
219.權利要求207的組合物，其中所述聚合物包含丙交酯和ε-己內酯的共聚物。
220.權利要求207的組合物，其中所述聚合物包含聚酯。
221.權利要求207的組合物，其中所述聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
222.一種包含網眼和治療劑的傳遞裝置，其中所述網眼包含丙交酯和乙交酯的共聚物，所述治療劑選自紫杉醇及其衍生物和類似物，其中所述傳遞裝置進一步包含聚合物載體，所述載體包含甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(D，L-丙交酯)。
223.權利要求222的傳遞裝置，其中所述裝置是血管周包裹物。
224.權利要求222的傳遞裝置，其中所述裝置包含0.001mg/cm2至5mg/cm2的紫杉醇或其衍生物或類似物。
225.權利要求1的裝置，其中所述裝置包含0.001mg/cm2至5mg/cm2的治療劑。
226.一種藥物傳遞的方法，包含將身體通道或腔的外部與傳遞裝置接觸，所述傳遞裝置包含治療劑和網眼，其中所述網眼包含生物可降解的聚合物。
227.權利要求226的方法，其中所述方法用于治療或預防動脈和靜脈導管插入術的醫(yī)源性并發(fā)癥。
228.權利要求227的方法，其中所述方法用于治療或預防血管解剖的并發(fā)癥。
229.權利要求227的方法，其中所述方法用于治療或預防胃腸通道破裂和解剖的并發(fā)癥。
230.權利要求227的方法，其中所述方法用于治療或預防與血管外科手術相關的再狹窄性并發(fā)癥。
231.權利要求227的方法，其中所述方法用于治療或預防內膜增生。
全文摘要
本發(fā)明提供用于保持或改善在如移植位點處的外科手術或損傷后身體通道完整性的組合物、裝置和方法。描述了包括一種或多種治療劑和網眼的傳遞裝置。治療劑代表性的實例包括微管穩(wěn)定劑，抗血管生成因子，平滑肌細胞生長或增殖抑制劑，非甾體抗炎藥，和其它有效抑制和/或減少可能妨礙或阻止通道或腔發(fā)揮最佳功能的增殖生物反應的因子。
文檔編號A61L31/06GK1684725SQ03822982
公開日2005年10月19日 申請日期2003年9月26日 優(yōu)先權日2002年9月26日
發(fā)明者D·M·格雷維特, P·M·托萊克斯, 關德池, P·E·西尼奧雷, T·S·斯班瑟, W·L·亨特, 王凱越 申請人:血管技術國際股份公司