專利名稱：含有負(fù)載活性成分的離子交換樹脂和假塑性膠凝增稠劑的口服藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服給藥的藥物制劑，含有一種或多種與離子交換劑結(jié)合的活性物質(zhì)。為改進(jìn)物理穩(wěn)定性和認(rèn)可性，特別是在動(dòng)物中，還含有假塑性(strukturviskoser)膠凝增稠劑。
長期以來人們已經(jīng)懂得為了更容易施用例如具有明顯固有味道的活性物質(zhì)可以將活性藥學(xué)物質(zhì)與離子交換樹脂結(jié)合(CH 383 552)。還了解將活性藥學(xué)物質(zhì)與離子交換樹脂結(jié)合從而達(dá)到活性物質(zhì)在更長時(shí)間內(nèi)的均勻釋放(DE 30 28 082)。另外還知道將活性驅(qū)蟲物質(zhì)與離子交換樹脂結(jié)合能夠影響活性物質(zhì)的味道(DE 30 28 082)。通過與離子交換樹脂結(jié)合，還可以掩蔽喹諾酮抗生素的苦味，以便施用給動(dòng)物(EP-A-295 495)。
上述內(nèi)容描述了與離子交換樹脂結(jié)合的苦味喹諾酮羧酸衍生物的制劑，和其制備方法。所述的離子交換樹脂包括弱酸性陽離子型，其基質(zhì)為凝膠樣或大孔。適合離子交換劑的基本單體是可聚合單體，其通過適當(dāng)側(cè)鏈可以被官能化的方式生成陽離子交換樹脂。已知的離子交換劑是在Lewatit、Amberlite、Purolite或Dowex的商品名下。相應(yīng)制劑已經(jīng)公開在獸醫(yī)中作為豬的飼料藥物。
離子交換劑的常見不適宜表面紋理經(jīng)常導(dǎo)致液體混懸液中顆粒沉積后沉積物的嚴(yán)重結(jié)塊。
我們的專利申請(qǐng)WO 03/007995公開了此類離子交換劑通過研磨使至少90％的顆粒小于50μm的穩(wěn)定化方法?？赡苡捎诓灰?guī)則表面的修圓，形成的沉積物很容易被重新攪拌。然而，這樣的研磨處理非常費(fèi)時(shí)并使此類制劑的制備成本明顯增加。
人們還知道通過使用一定量的膠凝劑(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素)使沉積不再發(fā)生可以固化藥物制劑。然而，此類半固體制劑在其自身重量的作用力下不再流動(dòng)。此類制劑難以實(shí)現(xiàn)液體藥物形式。
此外，還知道離子交換樹脂的液體、含水混懸液可以利用假塑性膠凝劑(例如聚丙烯酸、黃原膠、黃芪膠、羧甲基纖維素鈉、皂土)進(jìn)行穩(wěn)定化。例如，US 6 146 622和US 2 002 035 154描述了陽離子交換劑的含水混懸液，其用聚丙烯酸(Carbopol 974P)或黃原膠穩(wěn)定化。US 5 612 026描述了一種飲用混合物，其含有陰離子交換劑和黃原膠。Balkus等(Langmuir，12，6277-6281(1996))公開了用黃原膠穩(wěn)定含釓鋰蒙脫石混懸液。用假塑性聚合物穩(wěn)定含水離子交換混懸液對(duì)抗沉積作用的其他描述可以參見JP 05 279 245、JP 05 279 246、Sprockel等的Drug Dev.Ind.Pharm.15，1275-1287(1989)、EP 139 881、JP 01 071 823、JP 01 071 822和JP 63 230 636。在此類靜止混懸液的狀態(tài)具有高粘度，由此防止懸浮的離子交換劑顆粒沉積。在作用力的影響下，體系液化且因此可容易地泵壓或噴霧。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有活性物質(zhì)負(fù)載的已經(jīng)用假塑性聚合物增稠的離子交換劑的混懸液具有特別良好的口感并且在口服給藥后非常好的接受和耐受。此外，此類混懸液對(duì)于固體組分的沉積呈穩(wěn)定且具有口服給藥組合物所希望的流動(dòng)性質(zhì)。在吸收到胃內(nèi)后活性藥學(xué)物質(zhì)快速與離子交換劑分離。由此與未結(jié)合的活性物質(zhì)相比其藥代動(dòng)力學(xué)性能改變很小。
所以本發(fā)明提供·一種含有一種或多種與離子交換劑結(jié)合的活性物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于負(fù)荷的離子交換劑分散在含有至少一種假塑性膠凝劑的載體介質(zhì)中。
·含有負(fù)荷活性物質(zhì)的離子交換劑和至少一種假塑性膠凝劑的藥物制劑的應(yīng)用，特別是在獸醫(yī)學(xué)中。
可以使用的假塑性膠凝劑的實(shí)例包括微晶纖維素、纖維素醚(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、黃原膠、黃芪膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、淀粉和淀粉衍生物，如羧甲基淀粉鈉、明膠、高分散性二氧化硅(例如Aerosil)、聚丙烯酸、硬脂酸鋁或皂土。還可以將所述的膠凝劑相互結(jié)合。
發(fā)現(xiàn)在非含水載體液體的增稠中優(yōu)選使用高分散二氧化硅。對(duì)于含水載體液體的增稠，優(yōu)選使用微晶纖維素、纖維素醚、黃原膠、聚丙烯酸和皂土或上述膠凝劑的混合物。本文中特別優(yōu)選使用微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、聚丙烯酸和皂土。
所述的離子交換樹脂可以具有例如凝膠樣或大孔基質(zhì)。適合離子交換劑的基本單體包括可聚合單體，其通過適當(dāng)官能化的方式可以轉(zhuǎn)化為離子交換樹脂。適當(dāng)單體的實(shí)例(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙稀腈和苯乙烯衍生物。其他用于制備基本聚合物的共聚單體包括聚乙烯化合物，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或亞甲基二丙烯酰胺。得到離子交換劑的縮合樹脂也適宜，例如具有適當(dāng)官能團(tuán)的酚-甲醛樹脂。
可使用的離子交換劑是已知的。各種離子交換劑種類及其制備的進(jìn)一步詳情可以參見，例如，Ullmann的Encyclopedia of IndustrialChemistry(Release2001，第6版)。優(yōu)選的大孔樹脂可以具有不同的孔體積。適當(dāng)離子交換樹脂的交聯(lián)度應(yīng)當(dāng)優(yōu)選至多為20％并特別優(yōu)選至多為12％。合成樹脂常常具有1-300μm，優(yōu)選10-200μm的粒度。常規(guī)市售離子交換樹脂的實(shí)例為Lewatit、Amberlite、Purolite和Dowex。
為了結(jié)合堿性或陽離子活性物質(zhì)，可以使用酸性離子交換劑。
作為強(qiáng)酸性離子交的劑優(yōu)選基于聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸的那些。可提及的實(shí)例包括·Amberlite IRP 69Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常規(guī)粒度10-25％＞75μm，最大1％＞150μm，K交換容量110-135mg/g相當(dāng)于2.75-3.38eq/kg·Purolite C 100 H MRH形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常規(guī)粒度最大1％＞150μm，交換容量至少3.2eq/kg·Purolite C 100 MRNa形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸，相當(dāng)于Amberllie IRP 69·Lewatit Catalyst K1481H形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常規(guī)粒度最少97％＜30μm，交換容量5.0eq/kg·Lewasorb SW 12Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸，相當(dāng)于Lewatit K1481。
作為弱酸性陽離子交換劑，尤其可以使用基于甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物的那些。實(shí)例包括·Amberlite IRP 64H形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；常規(guī)粒度15-30％＞75μm，最大1％＞150μm，交換容量最小10eq/kg
·Purolite C 115 K MR鉀形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；常規(guī)粒度最大1％＞150μm·Purolite C 115 H MRH形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，類似Purolite C 115 K MR的。
·Lewatit CNP 105H形式的大孔甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，交換容量最小1.4eq/l。
為了結(jié)合酸性和陰離子活性物質(zhì)，可以使用陰離子交換劑。
作為陰離子交換劑，優(yōu)選使用具有胺-和/或銨-側(cè)基的聚苯乙烯樹脂。舉例如下·Purolite A 430 MR聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化銨，交換容量3.7-4.8eq/kg·Lewatit MR 500聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化銨，交換容量1.1eq/l·Lewatit MR 62 WS聚(苯乙烯-二乙烯基苯)二甲基胺，交換容量1.7eq/l·Duolite AP 143/1093聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化銨，交換容量3.7-4.8eq/kg可以使用具有堿性官能且能夠與陽離子交換劑結(jié)合的活性藥學(xué)物質(zhì)。這特別適合于具有不良味道的藥物的情況或當(dāng)給藥時(shí)產(chǎn)生不良味感的情況?？梢蕴峒暗拇祟惢钚晕镔|(zhì)的實(shí)例包括喹諾酮類抗生素及有關(guān)抗生素，例如下列文獻(xiàn)具體公開的US 4 670 444(BayerAG)、US4 472 405(Riker Labs)、US 4 730 000(Abbott)、US 4 861779(Pfizer)、US 4 382 892(Daiichi)、US 4 704 459(Toyama)；具體實(shí)例包括下列苯諾沙星(benofloxacin)，賓氟沙星(binfloxacin)，西諾沙星(cinoxacin)，環(huán)丙沙星，達(dá)諾沙星(danofloxacin)，雙氟哌酸，依諾沙星(enoxacin)，依羅沙星(enrofloxacin)，氟羅沙星，依貝沙星(ibafloxacin)，左氟沙星，洛美沙星，馬波沙星(marbofloxacin)，莫西沙星(moxifloxacin)，諾氟沙星(norfloxacin)，氧氟沙星，奧比沙星(orbifloxacin)，培氟沙星，吡哌酸，替馬氟沙星，托舒沙星，薩拉沙星(sarafloxacin)，西洛沙星。
一組優(yōu)選的氟代喹諾酮是式(I)或(II)化合物的那些
其中X表示氫，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NH2，Y表示下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 或 其中R4代表任選羥基-或甲氧基-取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，環(huán)丙基，具有1-3個(gè)碳原子的?；?，R5表示氫，甲基，苯基，噻酚基或吡啶基，R6表示氫或C1-4烷基，R7表示氫或C1-4烷基，R8表示氫或C1-4烷基，和R1表示具有1-3個(gè)碳原子的烷基，環(huán)丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，
R2表示氫或任選甲氧基-或2-甲氧基-取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基以及環(huán)己基，芐基，2-氧代丙基，苯?；?，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧基甲基，R3表示氫，甲基或乙基和A表示氮，＝CH-，＝C(鹵素)-，＝C(OCH3)-，＝C(CH3)-或＝C(CN)，B表示氧，任選甲基-或苯基-取代的＝NH或＝CH2，Z表示＝CH-或＝N-，及其可藥用鹽和水合物。
式(I)和(II)的化合物還可以以其外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
式(I)的優(yōu)選化合物是那些其中A表示＝CH-或＝C-CN，R1表示任選鹵素取代的C1-C3烷基或環(huán)丙基，R2表示氫或C1-4-烷基，Y表示下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 或 其中R4表示任選羥基取代的直鏈或支鏈C1-C3-烷基，含有1-4個(gè)碳原子的氧雜烷基，R5表示氫，甲基或苯基，R6、R7、R8彼此獨(dú)立地表示氫或甲基，及其可藥用水合物和鹽。
特別優(yōu)選的化合物是式(I)的化合物其中A表示＝CH-或＝C-CN，
R1表示環(huán)丙基，R2表示氫，甲基或乙基，Y表示下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 或 其中R4表示甲基，任選羥基取代的乙基，R5表示氫或甲基，R6、R7、R8彼此獨(dú)立地表示氫或甲基，及其可藥用鹽和水合物。
適當(dāng)?shù)柠}包括可藥用的堿性鹽和酸加成鹽。
可藥用的鹽例如是鹽酸、硫酸、乙酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、撲酸、谷氨酸或天門冬氨酸的鹽。本發(fā)明的化合物還可以與酸性或堿性離子交換劑結(jié)合。作為可藥用的堿性鹽可以提及堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；鋅鹽，銀鹽和胍鎓鹽。
所謂水合物是氟喹諾酮本身的水合物和其鹽的水合物。
特別優(yōu)選的氟喹諾酮包括WO 97/31001所述的化合物，尤其是下式的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(帕多沙星)
此外，特別優(yōu)選使用乙諾沙星(enrofloxacin)1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾啉-羧酸 此外，具有適當(dāng)堿性官能團(tuán)的其他活性物質(zhì)也適宜，具體參加下來文獻(xiàn)US 3 356 713，US 3 714 159，US 3 682 930，US 3 177 252；氨芐西林，阿莫西林，頭孢唑啉，頭孢噻乙胺唑，頭孢去甲噻圬，頭孢氨噻，氨噻唑頭孢菌素，頭孢曲松，頭孢他定，頭孢磺吡芐，頭孢氨芐，頭孢氯，頭孢羥氨芐，頭孢泊圬丙酯，頭孢他美，頭孢克圬，ceftibuten，氯拉卡扎，亞胺培南，鏈霉素，新霉素，卡那霉素，大觀霉素，四環(huán)素，土霉素，多西霉素，米諾環(huán)素，紅霉素，甲紅霉素，羅紅霉素，阿齊霉素，螺旋霉素，磺胺嘧啶，磺胺甲惡唑，磺胺甲氧吡嗪，磺胺鄰二甲嘧啶，甲氧芐啶，四氧芐嘧啶，甲硝唑，尼莫唑，替硝唑，林可霉素，克林霉素，萬古霉素，替考拉寧，異煙肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇，利福平，克霉唑，益康唑，異康唑，奧昔康唑，聯(lián)苯芐唑，噻康唑，芬替康唑，咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，特比萘芬，納呋替芬，阿莫羅芬，氟胞嘧啶，兩性霉素B，制霉菌素，氯喹，甲氟喹，奎寧，伯氯喹，氯氟菲醇，氯胍，乙胺嘧啶，硫胂密胺，硝呋噻氧，戊雙脒，金剛烷胺，醋酸金剛烷，無環(huán)鳥苷，丙氧鳥苷，阿糖腺苷，地達(dá)諾新，扎西他賓，噻酚嘧啶，甲苯咪唑，阿苯達(dá)唑，噻唑咪唑，乙胺嗪，撲蟯靈，羥氯喹，氨溴索，洛哌丁胺，酮替酚，甲氧氯普胺，氟吡汀。
也可以使酸性和陰離子活性物質(zhì)與陰離子交換劑結(jié)合?？梢蕴峒暗木唧w實(shí)例包括下列
阿坎酸，醋氯芬酸，阿西美辛，乙酰半胱氨酸，乙酰水楊酸，阿維A，阿達(dá)帕林，阿侖特酸(alendronic acid)，前列地爾，泛影酸，4-氨基水楊酸，阿莫西林，氨芐青霉素，抗壞血酸，阿托他汀(atorvastatin)，氨曲南，巴氯芬，貝那普利，青霉素G，苯扎貝特，生物素，布美他尼，candestan，carnrenoate鉀，卡托普利，卡比多巴，羧甲半胱氨酸，頭孢克洛，頭孢羥氨芐，頭孢氨芐，頭孢孟多，頭孢唑啉，頭孢坦酯，頭孢克圬，頭孢噻圬，頭孢替安，頭孢西丁，頭孢泊圬，頭孢布坦，頭孢曲松，頭孢呋辛，賽利他汀(cerivastatin)，cetririzine，鵝去氧膽酸，苯丁酸氮芥，cidofovir，西拉他汀(cilastatin)，西拉普利(cilazapril)，棒酸，氯甲雙芬酸，達(dá)肝素Na，雙氯芬酸，雙氯西林，氯氮翁二鉀，前列腺素E2，依那普利，eprosartan，依他尼酸，羥乙磷酸，聯(lián)苯乙酸，fexofenadin，fluvloxacillin，氟滅酸，氟比洛芬，氟伐他汀，葉酸，磷雌酚，磷霉素，富馬酸，速尿，加巴噴丁，吉非貝齊，肝素，透明質(zhì)酸，氫化可的松半琥酯，ibandronic acid，布洛芬，伊洛前列，咪噠普利，亞氨培南，吲哚美辛，碘酞酸(iotalaminic acid)，碘托酸，isoxaglic acid，酮洛芬，左卡巴司汀，左旋多巴，左甲狀腺素Na，硫辛酸，賴諾普利，洛多酰胺，氯那唑酸，氯碳頭孢，甲滅酸，美羅匹寧，5-氨基水楊酸，巰乙磺酸鈉，安乃近，nateglinide，雙丁萘磺酸Na，胺碘苯丙酸Na，匹可硫酸Na，煙酸，偶氮水楊酸，乳清酸，苯唑西林，氨羥二磷酸，維生素15，青霉胺，哌道普利，苯巴比妥，青霉素V，哌拉西林，吡咯他尼，帕伐他汀(pravastatin)，丙磺舒，丙谷胺，丙匹西林，喹那普利，瑞格列奈，瑞維肝素Na，利塞膦酸，水楊酸，斯哌普利(spirapril)，柳氮磺胺吡啶，他巴克坦，替米沙坦，硫加賓，噻洛芬酸，替魯膦酸，亭扎肝素Na，群多普利，氨甲環(huán)酸，維A酸，色氨酸，熊去氧膽酸，丙戊酸，氨己烯酸，zanamivir和zoledronic acid。還可以提及上述喹諾酮羧酸類化合物和結(jié)構(gòu)上有關(guān)的抗生素。
上述鎮(zhèn)痛藥flupirtin具有下面的結(jié)構(gòu)式
Flupirtin還可以以其可藥用鹽的形式，優(yōu)選與酸的鹽使用，例如鹽酸鹽或馬來酸鹽。
離子交換樹脂在水或極性有機(jī)溶劑負(fù)載有活性物質(zhì)，所述有機(jī)溶劑例如是如醇，如丙二醇或乙醇中，甘油，酮，例如丙酮或其混合物。特別優(yōu)選水和醇/水混合物。室溫或升溫下在介質(zhì)中攪拌離子交換劑和活性物質(zhì)直至活性物質(zhì)完全結(jié)合。離子交換劑對(duì)活性物質(zhì)的負(fù)載以及藥物的配制也可以在一個(gè)步驟中進(jìn)行。
當(dāng)負(fù)載有活性物質(zhì)的離子交換劑分散在與水和/或極性溶劑不混溶的親脂性載體介質(zhì)中時(shí)，須首先與含水載體介質(zhì)分離并干燥。隨后負(fù)載的離子交換劑可以混和到載體介質(zhì)中。作為親脂性載體介質(zhì)，可以例如使用脂肪油、石蠟油或硅油。在此優(yōu)選使用脂肪油，例如中鏈甘油三酯，芝麻油，花生油或豆油。
本發(fā)明的藥物制劑一般適合于人體和動(dòng)物給藥。它們優(yōu)選適用于與家畜、養(yǎng)殖牲畜、動(dòng)物園動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、試驗(yàn)動(dòng)物和寵物有關(guān)的動(dòng)物管理和動(dòng)物養(yǎng)殖中。
家畜和養(yǎng)殖牲畜包括哺乳動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、棕鹿、馴鹿，毛皮動(dòng)物，例如貂、灰鼠、浣熊，和鳥類，如雞、鵝、火雞、鴨子、鴿子和家庭和動(dòng)物園中飼養(yǎng)的鳥類。
實(shí)驗(yàn)室和試驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
寵物包括兔子、倉鼠、豚鼠、小鼠、馬、爬蟲、適當(dāng)?shù)镍B類、狗和貓。
還可以提及魚，包括所有年齡水平的農(nóng)用魚、養(yǎng)殖魚、水族館魚和觀賞魚，它們生活在淡水和海上中。農(nóng)用魚和養(yǎng)殖魚包括，例如，鯉魚、鰻魚、鮭魚、白鮭、大馬哈魚、歐鳊屬淡水魚、斜齒鳊、紅眼魚、chub、鰨魚、歐鰈、大比目魚、日本黃尾(Seriolaquinqueradiata)、日本鰻魚(Anguilla Japonica)、紅海鳊(Redseabream)(Pagurus Major)、尖嘴鱸(Dicentrarchus labrax)、灰胭脂魚(Mugilus cephalus)、pompano、gilthread seabream(Sparusauratus)、Tilapia屬，麗魚科魚，例如plagioscion、斑點(diǎn)叉尾鮰。本發(fā)明的組合物適用于處理魚苗，例如體長2-4cm的鯉魚，和鰻魚飼養(yǎng)。
本發(fā)明的制劑適用于寵物，例如倉鼠、兔子、豚鼠、貓和狗。它們特別適合給予貓。
給藥可以是預(yù)防性或治療性的。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選經(jīng)口服給藥。
適合動(dòng)物的藥物制劑是那些，例如，其中一部分作用是改進(jìn)消耗時(shí)的口味或者目的在于延遲活性物質(zhì)給藥后的釋放。
為了制備混懸液，負(fù)荷有活性物質(zhì)的樹脂非常均勻地分散在液體載體介質(zhì)中，其中任選地借助于其他輔劑，例如濕潤劑。混懸液用假塑性膠凝劑增稠。還可以含有其他輔劑，例如濕潤劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑和矯味劑或芳香劑。
本發(fā)明的制劑含有的負(fù)荷有活性物質(zhì)的離子交換劑的一般含量為1-50重量％，優(yōu)選5-30重量％，特別是5-25重量％，基于該制劑的總重量。
可以提及的載體液體包括水，水和水可混溶性有機(jī)溶劑(例如醇，如乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇)的混合物和親脂性載體液體(例如脂肪油、石蠟油或硅油)。在本發(fā)明的制劑中載體液體是以達(dá)到所需稠度的量存在，通常為10-98重量％，優(yōu)選20-90重量％，基于該制劑的總重量計(jì)。
濕潤劑(分散劑)包括·陰離子表面活性劑，包括乳化劑，如十二烷基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，一/二烷基聚二醇醚正磷酸酯一乙醇胺鹽，木質(zhì)素磺酸鹽或二辛基磺基琥珀酸鹽·陽離子表面活性劑，包括乳化劑，例如鯨蠟基三甲基氯化銨·兩性表面活性劑，包括乳化劑，如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂
·非離子表面活性劑，包括乳化劑，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，甘油一-和二甘油酯，聚氧化乙烯脂肪酸酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚；烷基酚聚二醇醚，聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物。
在本發(fā)明的制劑中濕潤劑的含量一般為該制劑總重量的0.01-10重量％，優(yōu)選0.1-2重量％。
其他輔劑的實(shí)例包括·防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯，山梨酸，苯甲酸，丙酸，甲酸及其鹽。在本發(fā)明的制劑中防腐劑的含量一般是該制劑總重量的0.05-2重量％，優(yōu)選0.1-1重量％。
·著色劑，即所有批準(zhǔn)用于人體或動(dòng)物的且可以為溶解或懸浮形式的著色劑。在本發(fā)明的制劑中著色劑的含量一般是該制劑總重量的0.001-5重量％，優(yōu)選0.01-2重量％。
·抗氧劑，例如亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚。在本發(fā)明的制劑中抗氧劑的含量一般是該制劑總重量的0.001-5重量％，優(yōu)選0.01-2重量％。
·矯味劑或芳香劑是那些藥物中常用的那些，例如香草醛。在本發(fā)明的制劑中矯味劑或芳香劑的含量一般是該制劑總重量的0.001-5重量％，優(yōu)選0.01-2重量％。
本發(fā)明的制劑可以是半固體(例如糊)或液體混懸液。利用轉(zhuǎn)動(dòng)粘度計(jì)(例如Haake Rheometer RS 100)測(cè)定的流動(dòng)點(diǎn)為0-2000Pa。在300s-1下的粘度為10-5000mPa*s。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選為液體混懸液。流動(dòng)點(diǎn)為0-100Pa，優(yōu)選5-50Pa。在300s-1下的粘度為10-1000mPa*s，優(yōu)選50-500mPa*s。
本發(fā)明的制劑可以與食物分開或者一起給予。
食物包括植物來源的食物成分，如干草、甜菜、谷類、谷類副產(chǎn)物，動(dòng)物來源的食物成分，例如肉、脂肪、奶制品、骨粉、魚產(chǎn)品，和其他食物成分例如維生素、蛋白質(zhì)、氨基酸，如DL-甲硫氨酸，鹽如碳酸鈣和氯化鈉。食物還包括補(bǔ)充劑，配制劑和混合的食品。這些含有組合物形式的食物組分，其能夠保證平衡食物中的能量和蛋白質(zhì)補(bǔ)給并提供維生素、礦物鹽和微量元素。
制備實(shí)施例實(shí)施例1將0.18kg對(duì)羥基苯甲酸甲酯和0.02kg對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶于75.0kg的熱水中。將0.3kg黃原膠(Xantural 180，CP Kelco)和0.3kg皂土(Veegum，Vanderibildt)混和到該溶液中同時(shí)劇烈攪拌，并且將該混合物在70℃下攪拌1小時(shí)。所得溶膠冷卻后，將6.0kg普拉沙星(pradofloxacin)、18.0kg弱酸性離子交換劑(Amberlite IRP 64)和1.0kg香草醛分散在其中。整個(gè)批次用轉(zhuǎn)子-定子均化。得到粘性混懸液。
實(shí)施例2如同實(shí)施例1，但用0.2kg焦糖芳香霜(Sahne-Karamel-Aroma)代替1.0kg的香草醛。
實(shí)施例3將0.2kg山梨酸和0.02kg抗壞血酸溶于74.98kg熱水中。將0.3kg黃原膠(Xantural 180，CP Kelco)和0.3kg皂土(Veegum，Vanderibildt)混和到該溶液中同時(shí)劇烈攪拌，并且將該混合物在70℃下攪拌1小時(shí)。所得溶膠冷卻后，將6.0kg普拉沙星、18.0kg弱酸性離子交換劑(Amberlite IRP 64)和0.2kg焦糖芳香霜分散在其中。整個(gè)批次用轉(zhuǎn)子-定子均化。得到粘性混懸液。
實(shí)施例4如同實(shí)施例1，但用0.1kg香草代替1.0kg的香草醛。
實(shí)施例5將0.2kg山梨酸溶于30.0kg丙二醇中。將0.7kg黃原膠(Xantural180，CP Kelco)混和到該溶液中同時(shí)劇烈攪拌。在第二容器中，將2.5kg普拉沙星、0.02kg抗壞血酸和0.2kg香草芳香劑溶于61.58kg水中。將10.0kg弱酸性陽離子交換劑(Amberlite IRP 64)分散在該溶液中。利用高速攪拌器，將黃原膠/丙二醇分散體混和到該混懸液中。整個(gè)批次用轉(zhuǎn)子-定子均化。得到粘性混懸液。
實(shí)施例6將0.2kg山梨酸溶于30.0kg甘油中。將0.5kg黃原膠(Xantural180，CP Kelco)混和到該溶液中同時(shí)劇烈攪拌。在第二容器中，將6.0kg普拉沙星溶于48.3kg水中。使10.0kg弱酸性陽離子交換劑(Amberlite IRP 64)和5.0kg肉芳香劑分散在該溶液中。利用高速攪拌器，將黃原膠/甘油分散體混和到該混懸液中。整個(gè)批次用轉(zhuǎn)子-定子均化。得到粘性混懸液。
實(shí)施例7將5.00kg依羅沙星和20.00kg Purolite C 100 H MR懸浮在80.00kg的純水中且在室溫下攪拌該混合物至少8小時(shí)。沉積后，取出上清液。殘余物用過濾干燥器在75℃下干燥。與此平行地，將0.384kg山梨酸溶于146.496kg熱水中。在第二容器中使0.96kg聚丙烯酸(Carbopol 974P，BFGoodrich)分散在19.20kg甘油中。使24.00kg干燥的負(fù)荷離子交換劑懸浮在其中。
實(shí)施例8將5.00kg依羅沙星和20.00kg Purolite C 115 HMR懸浮在75.00kg的純水中。隨后將0.25kg苯甲酸和0.5kg皂土(Veegum，Vanderbildt)在劇烈攪拌下混和且將該混合物在70℃下加熱1小時(shí)得到液體混懸液。
實(shí)施例9將0.2kg山梨酸溶于30.0kg丙二醇。使2.25kg微晶纖維素和羧甲基纖維素Na的混合物(Avicel CL 611，F(xiàn)MC)混和在該溶液中且劇烈攪拌。在第二容器中，將6.0kg普拉沙星、0.02kg抗壞血酸和0.2kg香草芳香劑溶于54.35kg水中。將18.0kg弱酸性陽離子交換劑(Amberlite IRP 64)分散在該溶液中。利用高速攪拌器，將膠凝劑/丙二醇分散體混和到該混懸液中。然后，整個(gè)批次用轉(zhuǎn)子-定子均化。得到粘性混懸液。
實(shí)施例10將6.0kg普拉沙星與18.0kg Amberlite IRP 64在72kg水中一起攪拌16小時(shí)。在懸浮顆粒沉積以后，取出上清液并將殘余物在70℃下干燥。這種負(fù)荷有活性物質(zhì)的離子交換劑與1.0kg香草醛一起分散在72.0kg中鏈甘油三酯(Miglyol 812)中。隨后加入3.0kg高分散性二氧化硅(Aerosil 200)，該批次用轉(zhuǎn)子-定子均化。得到粘性混懸液。
實(shí)施例11將2.50kg flupirtine和7.50kg Amber11te IRP 69懸浮在40.00kg的50％(v/v)乙醇中并將該混懸液在40℃下攪拌至少12小時(shí)。把該混懸液轉(zhuǎn)移到過濾干燥器中，過濾并在60℃下干燥。負(fù)荷的離子交換劑和0.80kg的羧甲基纖維素Na(Blanose 7M31CF，Hercules)隨后分散在29.20kg純水中并劇烈攪拌。得到液體混懸液。
實(shí)施例12將3.0kg flupirtine馬來酸鹽與12.0kg Purolite C 115 KMR在60.0kg水中一起攪拌16小時(shí)。在過濾后殘余物在70℃下干燥。在第二制備容器內(nèi)，將0.5kg山梨酸溶于82.24kg中鏈甘油三酯(Miglyol 812)中。用轉(zhuǎn)子-定子均勻地將0.25kg焦糖芳香劑、0.01kg紅色氧化鐵和這種負(fù)荷有活性物質(zhì)的離子交換劑分散在其中。劇烈攪拌的同時(shí)，加入2.0kg高分散性二氧化硅(Aerosil 200)且該混合物用轉(zhuǎn)子-定子分散。得到液體混懸液。
實(shí)施例13將3.0kg馬來酸flupirtine馬來酸鹽、12.0kg Purolite C115KMR、0.25kg焦糖芳香劑和0.01紅色氧化鐵用轉(zhuǎn)子-定子均勻分散在在62.14kg水中。該批次隨后攪拌16小時(shí)。在第二容器中，將0.1kg山梨酸溶于20.0kg丙二醇且將2.5kg微晶纖維素和羧甲基纖維素Na(AvicelCL 611)的混合物分散在其中。向該混懸液中加入含有活性物質(zhì)的混懸液并劇烈攪拌，該組合物用轉(zhuǎn)子-定子均化。得到粘性混懸液。
生物實(shí)施例可口性試驗(yàn)由于其良好的口感，也可以歸因于其特有的稠度，本發(fā)明的藥物制劑特征在于在例如貓中具有優(yōu)異的可口性。下表1中概括了相應(yīng)試驗(yàn)對(duì)貓的結(jié)果
表1本發(fā)明實(shí)施例1-4、10對(duì)于貓(nutri-plus貓，virbac動(dòng)物藥物，Bad Oldesloe)與已有美味參比制劑比較的可口性，n＝36評(píng)分1＝不可接受，2＝難以給予，3＝適度消耗，4＝易于給予，5＝非常溶于給予，實(shí)施例的組成參見上文
權(quán)利要求
1.含有一種或多種與離子交換劑結(jié)合的活性物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于該負(fù)荷的離子交換劑分散在含有一種或多種假塑性膠凝劑的載體介質(zhì)中。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于其包括聚丙烯酸、黃原膠、微晶纖維素、纖維素醚、皂土、高分散性二氧化硅或上述膠凝劑的混合物作為假塑性膠凝劑。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于該離子交換劑是酸性離子交換劑。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于該載體介質(zhì)含有水。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于與離子交換劑結(jié)合的活性物質(zhì)為喹諾酮抗生素。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于與離子交換劑結(jié)合的活性物質(zhì)為普拉沙星。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于與離子交換劑結(jié)合的活性物質(zhì)為依羅沙星。
8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于與離子交換劑結(jié)合的活性物質(zhì)為flupirtine。
9.權(quán)利要求1的藥物制劑在口服給藥中的應(yīng)用。
10.假塑性膠凝劑在改善用作可口服給予動(dòng)物的藥物的液體混懸液的性質(zhì)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服給藥的藥物制劑，該制劑含有至少一種與離子交換劑結(jié)合的活性物質(zhì)。本發(fā)明制劑還含有本質(zhì)為粘性的膠凝劑作為增稠劑，以提高其物理穩(wěn)定性和可接受性，尤其是在動(dòng)物中。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1671361SQ03818210
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月31日
發(fā)明者D·默廷, M·埃丁羅, G·多布 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司