專(zhuān)利名稱(chēng)：黃嘌呤磷酸二酯酶v抑制劑多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多環(huán)黃嘌呤磷酸二酯酶(″PDE″)V抑制劑的結(jié)晶多晶型物。
2.背景技術(shù)WO 02/24698(其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)教導(dǎo)了一類(lèi)可用于治療陽(yáng)萎的黃嘌呤PDE V抑制劑化合物。其中所公開(kāi)的制備具有下式(I)的黃嘌呤PDE V抑制劑化合物的一般方法(第75頁(yè)第6行至第80頁(yè)第2行)如下所示 (i)式(III)化合物與烷基鹵化物在堿存在下反應(yīng)(引入R2或R2的保護(hù)形式)；(ii)(a)脫芐基作用，然后(b)用烷基鹵化物XCH2R3對(duì)由步驟(i)得到的化合物進(jìn)行烷基化作用；(iii)(a)去質(zhì)子化作用，然后(b)對(duì)由步驟(ii)得到的化合物進(jìn)行鹵化；(iv)由步驟(iii)得到的化合物與式R4NH2的胺反應(yīng)；以及(v)如果由步驟(iv)得到的化合物上存在R2的保護(hù)部分的話(huà)，去除該R2的保護(hù)部分，生成式(I)的化合物。
每個(gè)R1、R2、R3和R4在WO 02/24698中定義。
WO 02/24698(第44頁(yè)以及第68-73頁(yè))還教導(dǎo)了具體的黃嘌呤PDE V抑制劑化合物的合成方法，其在表II中以化合物13或化合物114給出。化合物13可被命名為1-乙基-3，7-二氫-8-[(1R，2R)-(羥基環(huán)戊基)氨基]-3-(2-羥乙基)-7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮 化合物13化合物13具有良好的PDE V抑制劑活性(藥效)和選擇性，因而可用于治療勃起性功能障礙然。然而當(dāng)根據(jù)WO 02/24698中所述方法進(jìn)行制備時(shí)，化合物13在熱力學(xué)穩(wěn)定性方面表現(xiàn)出一些不希望的性質(zhì)。
多晶型可以用來(lái)表征化合物結(jié)晶形成不同晶體形式的能力，而同時(shí)仍然保持相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。給定藥物的多晶型物在含有相同的彼此以相同方式連接在一起的原子方面是化學(xué)等同的，但是它們?cè)诰w形式方面是不同的，這可能影響一種或多種物理性能，例如溶解度、熔點(diǎn)、堆積密度、流動(dòng)性質(zhì)等等。
改善化合物13的熱力學(xué)特性是有益的。制備具有穩(wěn)定的物理性質(zhì)的的化合物13的穩(wěn)定結(jié)晶形式也是有益的。本發(fā)明目的在于提供這些以及其它益處，其將在下面的描述中變得明顯。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了化合物13的兩種結(jié)晶多晶型物。結(jié)晶多晶型物可以通過(guò)X射線(xiàn)粉末衍射圖確認(rèn)，用″2θ角(°)″表示。
本發(fā)明一方面提供了化合物13的結(jié)晶多晶型物形式2
其顯示出在8.1、11.3、17.2和22.2度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
本發(fā)明另一方面提供了化合物13的結(jié)晶多晶型物形式2，其顯示出在8.1、11.3、13.1、15.3、16.1、17.2、17.6、18.9、20.9、21.8、22.2、23.4、24.1、25.8和30.6度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
本發(fā)明另一方面提供了化合物13的結(jié)晶多晶型物形式，其顯示出基本上與圖5中所示的X射線(xiàn)粉末衍射圖相同的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
本發(fā)明另一方面提供了化合物13的結(jié)晶多晶型物形式，其顯示出基本上與圖2中所示的差示掃描量熱分析圖相同的差示掃描量熱分析圖。
本發(fā)明包含化合物13的多晶型物形式2以及其任何異構(gòu)體例如，對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
本發(fā)明另一方面提供了化合物13的結(jié)晶多晶型物形式1，其顯示出在7.3、9.2和20.2度2θ+/-0.5度2θ的位置上具有特征峰的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
本發(fā)明另一方面提供了化合物13的結(jié)晶多晶型物形式1，其顯示出在7.3、8.4、9.2、12.7、14.3、15.0、15.4、16.5、18.8、20.2、20.9、24.0、25.8、26.4、27.2、27.6、29.3、31.9和34.6度2θ+/-0.5度2θ位置上具有特征峰的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
本發(fā)明另一方面提供了化合物13的結(jié)晶多晶型物形式1，其顯示出與圖6中所示的X射線(xiàn)粉末衍射圖基本上相同的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
本發(fā)明另一方面提供了化合物13的結(jié)晶多晶型物形式1，其顯示出與圖4中所示的差示掃描量熱分析圖基本上相同的差示掃描量熱分析圖。
本發(fā)明包含化合物13的多晶型物形式1以及其任何異構(gòu)體例如，對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的其它方面包括由本發(fā)明的多晶型物制得的藥學(xué)上可接受的組合物。本發(fā)明的化合物可以用于治療各種疾病、癥狀和生理失調(diào)，例如性功能障礙(例如陽(yáng)萎)。
對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步的理解可以從下列附圖、說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中得到。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是用乙腈結(jié)晶得到的化合物13的結(jié)晶多晶型物形式2的X射線(xiàn)粉末衍射圖。該圖繪制了以每秒計(jì)數(shù)定義的峰值強(qiáng)度對(duì)以度數(shù)表示的衍射角2θ的函數(shù)關(guān)系。樣品沒(méi)有進(jìn)行微粉化并且沒(méi)有包在樣品容器中。在Rigaku MiniFlex衍射儀上獲得數(shù)據(jù)。
圖2是用乙腈結(jié)晶得到的化合物13的結(jié)晶多晶型物形式2的差示掃描量熱分析圖。該圖繪制了以瓦/g(″W/g″)為單位的歸一化的熱流對(duì)以℃為單位的所測(cè)樣品溫度的函數(shù)關(guān)系。
圖3是用甲醇/水結(jié)晶得到的化合物13的結(jié)晶多晶型物形式1的X射線(xiàn)粉末衍射圖。該圖繪制了以每秒計(jì)數(shù)定義的峰值強(qiáng)度對(duì)以度數(shù)表示的衍射角2θ的函數(shù)關(guān)系。樣品沒(méi)有進(jìn)行微粉化并且沒(méi)有包在樣品容器中。在Rigaku MiniFlex衍射儀上獲得數(shù)據(jù)。
圖4是用甲醇/水結(jié)晶得到的化合物13的結(jié)晶多晶型物形式1的差示掃描量熱分析圖。該圖繪制了以瓦/g(″W/g″)為單位的歸一化的熱流對(duì)以℃為單位的所測(cè)樣品溫度的函數(shù)關(guān)系。
圖5是用乙腈結(jié)晶得到的化合物13的結(jié)晶多晶型物形式2的X射線(xiàn)粉末衍射圖。該圖繪制了以每秒計(jì)數(shù)定義的峰值強(qiáng)度對(duì)以度數(shù)表示的衍射角2θ的函數(shù)關(guān)系。在Bruker D8衍射儀上獲得數(shù)據(jù)。
圖6是用異丙醇/水結(jié)晶得到的化合物13的結(jié)晶多晶型物形式1的X射線(xiàn)粉末衍射圖。該圖繪制了以每秒計(jì)數(shù)定義的峰值強(qiáng)度對(duì)以度數(shù)表示的衍射角2θ的函數(shù)關(guān)系。在Bruker D8衍射儀上獲得數(shù)據(jù)。
詳細(xì)說(shuō)明除非另有說(shuō)明，上面所使用的以及遍及整篇說(shuō)明書(shū)中的以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)該理解為具有以下含義″患者″包括人以及其它動(dòng)物。
″哺乳動(dòng)物″包括人以及其它哺乳動(dòng)物。
″烷基″是指脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的并且在鏈中含有1-約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有1-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接在線(xiàn)性烷基鏈上。烷基可以被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的取代基所取代。合適的烷基的非限定性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
″芳基″是指芳香族單環(huán)或多環(huán)體系，其包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選包含約6至約10個(gè)碳原子。芳基可以任選被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的環(huán)系取代基所取代。合適的芳基的非限定性例子包括苯基和萘基。
″多晶型物″是指物質(zhì)的結(jié)晶形式，其不同于另一種與其具有相同化學(xué)結(jié)果的結(jié)晶形式。
″相對(duì)強(qiáng)度″是指相對(duì)于以X射線(xiàn)粉末衍射分析測(cè)得的最大峰值強(qiáng)度的峰值強(qiáng)度。相對(duì)強(qiáng)度可以以峰值高度的比值(以每秒計(jì)數(shù)測(cè)得)或以峰值面積的比值的方式計(jì)算得到。在本文中的相對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)是以峰值高度的比值的方式計(jì)算得到的。
″抗-溶劑″是指可以減少溶質(zhì)在溶劑中的溶解度的物質(zhì)。
″c-GMP″是指環(huán)鳥(niǎo)苷酸。
″醇″是指含有羥基(-OH)的有機(jī)化合物。
″腈″是指含有-C≡N基團(tuán)的有機(jī)化合物。
″酯″是指含有RC(O)OR基團(tuán)的有機(jī)化合物，其中每個(gè)R獨(dú)立地是烷基或芳基，括號(hào)表明其中的O與C是雙鍵連接的。
″酮″是指含有連接有兩個(gè)烷基的羰基(C＝O)的有機(jī)化合物。
″賦形劑″是指用基本上呈惰性的物質(zhì)，其用作稀釋劑或給予制劑形狀或粘度。
″烴″是指由碳和氫組成的有機(jī)化合物。
化合物13的多晶型物化合物13可以以至少兩種不同的結(jié)晶多晶型物的形式存在，每種具有不同的物理性質(zhì)?；衔?3的這兩種不同的結(jié)晶多晶型物已經(jīng)被確定為形式1和形式2?；衔?3的形式1和2可以通過(guò)X射線(xiàn)粉末衍射(圖1、3、5和6)和/或差示掃描量熱法(圖2和4)進(jìn)行表征。
多晶型物化學(xué)鑒定的分析方法兩種多晶型物的樣品-化合物13的形式1和2-以干粉的形式進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射(″X(qián)RPD″)分析和差示掃描量熱(″DSC″)分析。樣品用最小的制品進(jìn)行分析，以防止發(fā)生任何形式的改變。將樣品輕輕地進(jìn)行摩擦以確保微粒不凝塊。在這些分析中不使用溶劑、干燥或其它的制備步驟。XRPD和DSC數(shù)據(jù)可以彼此單獨(dú)地確定化合物13的形式1和2。
使用各種分析儀進(jìn)行各種XRPD分析。將部分樣品進(jìn)行微?；?，而其余樣品不進(jìn)行微?；?。使用Rigaku MiniFlex衍射儀(1999年制造)進(jìn)行一系列測(cè)定，樣品以54轉(zhuǎn)/分(″rpm″)旋轉(zhuǎn)，以減少晶體的擇優(yōu)取向。多晶型物樣品以粉末形式提供，使用一個(gè)手提式的榫，用最小的力量，將樣品放到一塊Si涂敷的低背景分散鋁板的一個(gè)面上。晶體硅標(biāo)準(zhǔn)用來(lái)檢查峰值位置的準(zhǔn)確性。將樣品暴露于環(huán)境條件下。圖1和3中的X射線(xiàn)圖用一個(gè)9-點(diǎn)Savitzky-Golay似拋物線(xiàn)的濾光器進(jìn)行濾光，但在別的方面卻基本上是未處理的圖案，沒(méi)有進(jìn)行背景修正或去除K-α2峰值。圖1和3的y軸上的計(jì)數(shù)以每秒計(jì)數(shù)的單位繪制。儀器使用具有θ/2θ掃描軸構(gòu)型的可變發(fā)散狹縫。對(duì)照2θ角(x軸是以度2θ表示)對(duì)峰值強(qiáng)度(y軸是以每秒計(jì)數(shù)表示)進(jìn)行繪圖。圖1和3的數(shù)據(jù)用檢測(cè)器計(jì)數(shù)進(jìn)行繪制，該計(jì)數(shù)用每步的收集時(shí)間對(duì)2θ角進(jìn)行歸一化。使用Materials Data Inc.(″MDI″)的JADE模式處理軟件5.0版對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。該軟件自動(dòng)進(jìn)行最后的濾光、擬合背景、并測(cè)定每個(gè)峰值的面積和高度。使用每個(gè)所報(bào)道的峰值的高度對(duì)所測(cè)最大峰值的高度的比值，計(jì)算相對(duì)峰值強(qiáng)度。所用的相對(duì)峰值強(qiáng)度直接等于原始數(shù)據(jù)的過(guò)濾每秒計(jì)數(shù)?；衔?3的形式2(圖1)和化合物13的形式1(圖3)彼此表現(xiàn)出獨(dú)特的XRPD圖案。X射線(xiàn)粉末衍射在Encyclopedia ofAnalytic Science，Alan Townshend著，第9卷，第5585-5593頁(yè)，Academic Press，London(1995)中論述，其在此引入作為參考。
使用Rigaku MiniFlex衍射儀和上述方法，人們發(fā)現(xiàn)化合物13的結(jié)晶多晶型物形式2表現(xiàn)出如圖1中所示的X射線(xiàn)粉末衍射圖。圖1特征峰的相對(duì)強(qiáng)度和2θ角位置列于表1中
表1化合物13的形式2
其中峰值強(qiáng)度根據(jù)下列方案對(duì)相對(duì)強(qiáng)度進(jìn)行分類(lèi)S為強(qiáng)(20.0-100.0％)；M為中等(9.0-19.9％)；W為弱(4.0-8.9％)；VW是非常弱(0.1-3.9％)；以及VWD是非常弱并擴(kuò)散(寬的)。
使用Rigaku Miniflex衍射儀和上述方法，人們發(fā)現(xiàn)化合物13的結(jié)晶多晶型物形式1表現(xiàn)出如圖3中所示的X射線(xiàn)粉末衍射圖。圖3的特征峰的相對(duì)強(qiáng)度和2θ角位置列于表2中表2化合物13的形式1
其中峰值強(qiáng)度根據(jù)如上所述的方案進(jìn)行分類(lèi)。
使用不同的分析設(shè)備重復(fù)XRPD分析。使用Rigaku DMAX 2200和BrukerD8衍射儀收集XRPD數(shù)據(jù)。在這些分析中，將樣品以一種方式放入樣品容器中，以便減少由于不均勻的樣品表面或不一致的樣品厚度所引起的測(cè)量誤差。
用6度的偏離角和自動(dòng)的、可變發(fā)散狹縫操作Rigaku DMAX-2200衍射儀(1998年制造)。光束寬度是20mm。該裝置使用石墨單色器和閃爍檢測(cè)器。在掃描期間，在0.3秒的步持續(xù)時(shí)間內(nèi)，步長(zhǎng)為0.02度。掃描速率是每分鐘4度。樣品旋轉(zhuǎn)速度為40rpm。
在Anton Paar TTK450溫度階段，使用具有一個(gè)帶GBEL光束聚焦鏡子的平行光學(xué)結(jié)構(gòu)和一個(gè)裝備有固定半徑的索勒縫隙的PSD檢測(cè)儀的Bruker D8衍射儀(2002年制造)。發(fā)散狹縫固定在0.6mm處。樣品容器為頂端裝載的brassblock。使用顯微鏡載玻片將樣品弄平整。樣品室不清洗，也不在超過(guò)30℃下加熱，并且也不置于真空下。儀器用云母標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)。在掃描期間，在0.1秒和0.5秒的步持續(xù)時(shí)間內(nèi)，步長(zhǎng)為0.013度。使用EVA分析軟件第7.0版(由Bruker提供，由SOCABIM編寫(xiě))進(jìn)行數(shù)據(jù)平滑處理。用Fast Fourier平滑程序(20.000×1)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行過(guò)濾。全部三種衍射儀的輻射源是銅(Kα)。
將使用Bruker D8收集得到的XRPD數(shù)據(jù)實(shí)例列于圖5和6中，其分別為形式2和1的XRPD圖案。在三種上述儀器上得到的圖案的峰值位置在表3和4中給出。表3提供峰值位置數(shù)據(jù)，其從形式1樣品得到的XRPD圖案的五個(gè)例子得到。每個(gè)例子列出十九個(gè)特征峰的位置。此外，還對(duì)每個(gè)特征峰的峰值位置數(shù)據(jù)進(jìn)行平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差分析。表4提供類(lèi)似的峰值位置數(shù)據(jù)，其從形式2樣品得到的XRPD圖案的6個(gè)例子得到。樣品與樣品之間的偏差通常約為+/-0.5度2θ，優(yōu)選約為+/-0.3度2θ。
表3.形式1粉末X射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)峰值位置(度2θ)
表4.形式2粉末X射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)峰值位置(度2θ)
參照表3，分別具有平均峰值位置7.3、9.2和20.2的峰數(shù)1、3和10代表形式1的特征。參照表4，分別具有平均峰值位置8.1、11.3、17.2和22.2的峰數(shù)1、2、6和11代表形式2的特征。形式1的峰數(shù)7、9和12具有15.4、18.8和24.0的平均峰值位置。這些看起來(lái)似乎大致與形式2的峰數(shù)4、8和13一致。
用于測(cè)定多晶型物樣品的DSC儀器是Perkin-ElmerPryis 1型(1999年制造)，其裝備有一個(gè)制冷系統(tǒng)。DSC室/樣品室用40mL/分鐘的超高純度氮?dú)膺M(jìn)行清洗。該儀器用高純銦進(jìn)行校準(zhǔn)。使用這種方法測(cè)得的樣品溫度的準(zhǔn)確性在約+/-1℃的范圍之內(nèi)，熔化熱可以在一個(gè)約+/-5％的相對(duì)誤差內(nèi)進(jìn)行測(cè)定。把樣品放入到一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)蓋Perkin-Elmer鋁DSC盤(pán)中。把約3mg至約6mg之間的多晶型物樣品粉末放入到盤(pán)的底部，輕輕地夯實(shí)，使其與盤(pán)底部接觸。精確地測(cè)定每個(gè)樣品的重量，記錄到約毫克的百分之一。該儀器使用空的基準(zhǔn)盤(pán)。將樣品在約30℃下保持約1分鐘，然后以10℃/分鐘的動(dòng)態(tài)加熱速度，將儀器程序升溫至約300℃。數(shù)據(jù)以單位″瓦/克″報(bào)導(dǎo)，其反映出用樣品重量歸一化的熱流。將歸一化的熱流對(duì)測(cè)定樣品溫度進(jìn)行繪圖。該圖表由吸熱峰值清楚地作出。在這些分析中，吸熱熔融峰值用于外推開(kāi)始和結(jié)束(開(kāi)始)溫度、峰值溫度和熔化熱的評(píng)估。對(duì)于化合物13的形式2(圖2)和化合物13的形式1(圖4)，熔融溫度和熔融樣品所需熱量是獨(dú)特的。差示掃描量熱法在Encyclopedia ofAnalytic Science，Alan Townshend著，第9卷，第5155-5160頁(yè)，Academic Press，London(1995)中論述，其在此引入作為參考。
圖2表示化合物13的形式2的DSC圖案。這幅圖表示吸熱從165.300℃開(kāi)始并在171.729℃結(jié)束，其與多晶型物的熔點(diǎn)對(duì)應(yīng)。
圖4表示化合物13的形式1的DSC圖案。這幅圖表示吸熱從178.092℃開(kāi)始并在181.022℃結(jié)束，其與化合物的熔點(diǎn)對(duì)應(yīng)。
在WO 02/24698中教導(dǎo)了化合物13的制備。化合物13的可供選擇的制備方法在待審US專(zhuān)利申請(qǐng)名稱(chēng)為黃嘌呤磷酸二酯酶V抑制劑及其前體的制備方法中教導(dǎo)(在該待審申請(qǐng)中化合物13被定義為化合物13A)，其與本申請(qǐng)是在同一天申請(qǐng)的，其內(nèi)容在此整個(gè)引入作為參考。這種方法描述在方案I中，其使用以下縮寫(xiě)Me是甲基；Et是乙基，OMe是甲氧基，M+是一種金屬離子以及OAc是乙酸酯
流程圖1化合物13的形式1和2的一般合成 使用流程圖I中所述的方法，在最后的結(jié)晶步驟之前，制得粗的化合物13的形式1。根據(jù)最終步驟的結(jié)晶溶劑，可以制備純的化合物13的形式1或2。
由任何形式的化合物13結(jié)晶得到化合物13的形式2優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，該有機(jī)溶劑選自醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等等)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、芐腈、對(duì)甲苯腈等等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯等等)、酮(例如甲基異丁基酮、丙酮等等)以及它們的混合物。示范性的醇、腈、酯和酮的高級(jí)同系物也可以將化合物13轉(zhuǎn)化為化合物13的形式2。更優(yōu)選的溶劑包括異丙醇、乙腈和它們的混合物。形式2的結(jié)晶步驟在一種基本上不含水的溶劑混合物中進(jìn)行，其是指基于結(jié)晶溶劑混合物的重量，含有小于或等于約5％重量，優(yōu)選小于或等于約2％重量的含水率的結(jié)晶溶劑混合物。
結(jié)晶可以在加熱或不加熱的情況下進(jìn)行，但是優(yōu)選將化合物13溶于結(jié)晶溶劑得到的熱飽和溶液進(jìn)行冷卻。一般地，將化合物13加入到結(jié)晶溶劑中加熱直到化合物13溶入到溶液為止。根據(jù)操作條件和化合物13在結(jié)晶溶劑中的濃度，可以對(duì)加熱進(jìn)行改變(例如，進(jìn)行充分加熱以便將溶劑溫度升高至約30-100℃)。溶液生成后，繼續(xù)加熱，濃縮該溶液(例如，直到約達(dá)到它的超飽和點(diǎn)為止)。然后，將濃縮溶液冷卻，獲得所需的晶體。
還優(yōu)選對(duì)冷卻下的化合物13溶于形式2結(jié)晶溶劑中的飽和溶液進(jìn)行晶種控制，以便使結(jié)垢在反應(yīng)器壁上的產(chǎn)物達(dá)到最小化和/或防止產(chǎn)物在反應(yīng)器壁上結(jié)垢(晶化微粒粘到反應(yīng)器壁上)，這是因?yàn)檫@種結(jié)垢很難除去。形式2結(jié)晶溶液最好用少量(例如約0.2％w/w-約1％w/w)的化合物13的形式2進(jìn)行接種晶體，以便促進(jìn)形式2的轉(zhuǎn)化、增加批料的收率和避免產(chǎn)物可能在反應(yīng)器壁上結(jié)垢。產(chǎn)物在反應(yīng)器壁上結(jié)垢將導(dǎo)致收率損失和溶劑滯留在分離的結(jié)晶產(chǎn)物物質(zhì)中。即使長(zhǎng)時(shí)間干燥后，滯留的溶劑通常也不能減低到約0.1％w/w-約0.2％w/w的優(yōu)選含量。在結(jié)晶期間，在合適的時(shí)間對(duì)批料接種晶體，將最小化和/或排除這種問(wèn)題。優(yōu)選地，批料在或約超飽和點(diǎn)處接種晶體；對(duì)于乙腈結(jié)晶溶劑，超飽和點(diǎn)為約7體積至約8體積溶劑的濃度(每約7ml至約8ml的溶劑中含有1g固體)。
使化合物13結(jié)晶形成化合物13的形式1優(yōu)選通過(guò)將化合物13溶解在有機(jī)溶劑中，然后加水而實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括任何如上所述的形式2的結(jié)晶溶劑(即，醇、腈、酯和酮)。更優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括甲醇和異丙醇。至于如上所述的形式2的結(jié)晶，優(yōu)選將化合物13溶解在形式1的結(jié)晶有機(jī)溶劑中，通過(guò)加熱該混合物直到化合物13溶解到溶液中為止，接著繼續(xù)加熱直到達(dá)到約超飽和點(diǎn)為止。然后，加入水，以析出化合物13的形式1晶體。
作為替代方式，可以通過(guò)將抗溶劑(不是水)加入到化合物13在結(jié)晶溶劑中的溶液中，得到化合物13的形式1。優(yōu)選的抗溶劑是烴，例如己烷、庚烷、甲苯、二甲苯等等。例如，可以將己烷加入到化合物13在酯溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等等)中的溶液中，接著析出化合物13的形式1?？谷軇┕に囃ǔ?yōu)選用于分離運(yùn)動(dòng)的化合物13的形式1。關(guān)于有機(jī)溶劑/繼之以水工藝，通常最好對(duì)結(jié)晶條件進(jìn)行控制，以便分離運(yùn)動(dòng)的化合物13的形式1。結(jié)晶出現(xiàn)后，盡可能快地過(guò)濾產(chǎn)物(優(yōu)選立即進(jìn)行)。
通過(guò)選擇合適的結(jié)晶方法，可以從化合物13的一種無(wú)定形或從另一種形式的化合物13得到化合物13的形式1和2。例如，通過(guò)將化合物13的形式2溶于有機(jī)溶劑中，接著將水加入到該溶液中直到形式的化合物13析出為止，前者可以結(jié)晶得到化合物13的形式1。類(lèi)似地，通過(guò)在化合物13的形式2的結(jié)晶溶劑中進(jìn)行結(jié)晶，可以獲得化合物13的形式1。
從圖1和2與圖3和4的比較中分別可以看出，形式1和2表現(xiàn)出不同的DSC和XRPD圖譜。此外，兩種多晶型物在它們的水溶解度上也不同(形式1約50μg/mL對(duì)形式2約30μg/mL)。在處理溫度下，化合物13的形式2要比化合物13的形式1在熱力學(xué)上更穩(wěn)定。當(dāng)懸浮在形式2的結(jié)晶溶劑(例如醇、腈、酯等等)的淤漿中時(shí)，形式1可以與形式2達(dá)到平衡。例如，當(dāng)化合物13的形式1和化合物13的形式2的混合物懸浮在有機(jī)結(jié)晶溶劑(例如乙酸乙酯、異丙醇、乙腈等等)中，然后儲(chǔ)存一段時(shí)間(例如大于或等于約10小時(shí))時(shí)，混合物的形式1組分將轉(zhuǎn)化為化合物13的形式2。
流程圖II描述了制備化合物13的形式1和2的流程圖I步驟的優(yōu)選反應(yīng)條件。流程圖II還在待審US專(zhuān)利申請(qǐng)名稱(chēng)為黃嘌呤磷酸二酯酶V抑制劑及其前體的制備方法(化合物13在該待審申請(qǐng)中稱(chēng)為化合物13A)中教導(dǎo)。流程圖II可以有效地、工業(yè)規(guī)模地制備化合物13的形式1和2，不需要對(duì)中間體進(jìn)行色譜分離。在此公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)條件是優(yōu)選的條件，本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員可以根據(jù)需要對(duì)這些實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行修改，以獲得相同的產(chǎn)物。在流程圖II中使用以下縮寫(xiě)EtOH是乙醇；Me是甲基；Etis乙基；Bu是丁基；n-Bu是正丁基，t-Bu是叔丁基，OAc是乙酸酯；KOt-Bu是叔丁醇鉀；NBS是N-溴代琥珀酰亞胺；NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；Bu4NBr是四丁溴化銨；BU4NOH是四丁氫氧化銨；以及equiv是當(dāng)量。
流程圖II形式1和2的化合物13的特殊合成法 化合物活性，藥物組合物和使用方法化合物13的形式1和2彼此都可用于抑制PDE V同工酶。它們的同工酶活性(藥效)以及同工酶選擇性可以通過(guò)PDE V IC50值進(jìn)行測(cè)定，其提供50％的PDE V同工酶抑制所需的化合物的濃度(以nM表示)。PDE V IC50的值越低，化合物抑制PDE V同工酶就更有效。類(lèi)似地，可以得到其它PDE同工酶，例如PDE VI同工酶的IC50值。在這方面，可以將同工酶選擇性定義為與另一種PDE同工酶相比，PDE抑制劑化合物對(duì)特定PDE同工酶的活性，例如，與相同化合物抑制PDE VI同工酶的活性相比，該化合物抑制PDE V同工酶的活性。一旦測(cè)得PDE V IC50和PDE VI IC50值，就可以計(jì)算PDE VI IC50/PDE V IC50的選擇比，其是同工酶選擇性的指示物，選擇比越大，相對(duì)于PDE VI同工酶，化合物抑制PDE V同工酶的選擇性就更大。
化合物13的形式1和2彼此具有在約2nM至約3nM之間的PDE V IC50值。這些化合物是相對(duì)高度有效的PDE V同工酶的抑制劑。相反，化合物13的形式1和2彼此具有大于約350nM的PDE VI IC50值，其意味著他們對(duì)抑制PDE VI同工酶顯示出相對(duì)低的藥效。PDE V和VI IC50數(shù)據(jù)可以計(jì)算同工酶選擇性的指示物-PDE VI IC50/PDE V IC50的比值(定義為″PDE VI/PDE V″)。PDEVI/PDE V的比值越高，相對(duì)于PDE VI同工酶，化合物抑制PDE V同工酶的選擇性更高。化合物13的形式1和2彼此具有大于約140的PDE VI/PDE V比值，其意味著他們每個(gè)對(duì)抑制PDE V同工酶顯示出相對(duì)高的選擇性(相對(duì)于PDE VI同工酶)。
從這些數(shù)據(jù)中可以看出，化合物13的形式1和2是有效的(通過(guò)PDE V IC50測(cè)得)和有選擇性的(通過(guò)PDE VI IC50/PDE V IC50測(cè)得)PDE V同工酶抑制劑。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)發(fā)現(xiàn)有意義的生物學(xué)數(shù)據(jù)，并且隨同包含本發(fā)明化合物的組合物的藥學(xué)性質(zhì)一起，將會(huì)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在一些應(yīng)用中的治療用途，在此闡述其中的部分內(nèi)容。
化合物13的形式1和2彼此具有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。所有異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體、對(duì)映體、互變異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明包括純形式的d-和l-異構(gòu)體，以及混合物，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可以使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行制備，或者由光學(xué)純的或光學(xué)富集的初始物質(zhì)通過(guò)反應(yīng)制備，或者通過(guò)分離本發(fā)明化合物的異構(gòu)體進(jìn)行制備。
化合物13的形式1和2可以以非溶劑化物的形式以及溶劑化物的形式存在，溶劑化物物包括水合物。通常，對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，與藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等等形成的溶劑化物，是與非溶劑化物形式等價(jià)的。
本發(fā)明包括化合物13的形式1和/或2，制備本發(fā)明任意一種化合物的方法，以及包含至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物的制備方法及其用于治療各種障礙、癥狀和疾病的用途。對(duì)于PDE V同工酶活性和選擇性，本發(fā)明的化合物顯示出意想不到的有利性質(zhì)，這就意味著它們可以特別用于治療泌尿生殖器疾病，例如雌雄性功能障礙，例如勃起功能障礙。
化合物13的形式1和2可以與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體配制在一起。所得組合物可以體內(nèi)給予哺乳動(dòng)物(例如男人或女人)和非哺乳動(dòng)物以治療各種疾病狀態(tài)(障礙、癥狀和疾病)。例如，本發(fā)明的化合物和組合物可以用來(lái)治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病，具體地說(shuō)，男性勃起功能障礙(例如陽(yáng)萎)和女性性功能障礙。男性勃起功能障礙可以定義為男性沒(méi)有能力足以獲得、實(shí)現(xiàn)和/或持續(xù)陰莖勃起，以便能夠與他的配偶進(jìn)行性交。在勃起功能障礙的治療中，人們相信本發(fā)明的PDE V抑制劑是有益的藥物，因?yàn)樗鼈兲岣吡巳梭w中cGMP的水平。這樣的一種作用可以促進(jìn)海綿體平滑肌的松弛，其將增加血液的流動(dòng)，引起勃起。這使得本發(fā)明的化合物尤其可用于治療陽(yáng)萎以及其它類(lèi)型的受cGMP水平影響的疾病。
因此，本發(fā)明另一方面提供了一種治療需要接受該治療的哺乳動(dòng)物勃起功能障礙的方法，它包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的至少一種化合物13的形式1和/或至少一種化合物13的形式2或其藥物組合物，以改善和/或減少一種或多種與充分勃起功能障礙有關(guān)的癥狀，這樣患者就可以進(jìn)行和完成性交了。
在1998年被引入作為陽(yáng)萎的治療方法中，Viagra是目前最常見(jiàn)的用于治療生理上引起的(男性)勃起功能障礙(″MED″或″ED″)的處方藥物。然而，某些患者在服用Viagra時(shí)可能會(huì)經(jīng)歷不希望的副作用。例如，已經(jīng)報(bào)道，通過(guò)損傷患者的辨色能力(藍(lán)色/綠色)，viagra可以引起視覺(jué)上的副作用，引起一種″藍(lán)色-暈圈″光視覺(jué)改變。這種副作用大概是由于PDE VI同工酶(在視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn))的抑制引起的。參見(jiàn)Physicians′Desk Reference，第55版，第2534-37頁(yè)(2001)。
化合物13的形式1和2的優(yōu)勢(shì)在于與其它類(lèi)型的PDE同工酶例如PDE VI同工酶相比，它們對(duì)PDE V同工酶具有特別的選擇性。人們相信，這種增加的選擇性將改善與使用Viagra有關(guān)的副作用。特別地，本發(fā)明的化合物的高選擇性可能使得″藍(lán)色-暈圈″光視覺(jué)改變的出現(xiàn)達(dá)到最小程度甚至避免。人們相信，在抑制PDE V同工酶(在陰極中發(fā)現(xiàn))對(duì)PDE VI同工酶(在視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn))中的增加的同工酶選擇性是消除″藍(lán)色-暈圈″視覺(jué)副作用的原因。
化合物13的形式1和2可以單獨(dú)使用或與其它活性劑一起使用，特別地，其它類(lèi)型的PDE抑制劑(尤其是cGMP PDE V抑制劑)、前列腺素類(lèi)化合物、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑以及多抗病性蛋白5的抑制劑?？梢耘c化合物13的形式1和2一起使用的藥物的例子有其它類(lèi)型的PDEV抑制劑，例如枸櫞酸西地那非(Viagra，Pfizer，Connecticut，美國(guó))、伐地那非TM(Bayer，德國(guó))和IC-351(CialisTM，Lilly-ICOS，Washington and Indiana，美國(guó))；前列腺素類(lèi)化合物，例如前列腺素E1；α-腎上腺素能激動(dòng)劑，例如酚妥拉明甲磺酸鹽；多巴胺受體激動(dòng)劑，例如阿樸嗎啡；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦、依貝沙坦、纈沙坦和坎地沙坦；以及ETA拮抗劑，例如波生坦和ABT-627。
可以理解，除上述那些組合外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)，還可以采用其它的組合用以治療哺乳動(dòng)物的疾病狀態(tài)，這些也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。雖然可以單獨(dú)使用化合物13的形式1和2對(duì)患者進(jìn)行治療，但是也可以進(jìn)行聯(lián)合治療，其中它們中的一種或兩種與一種或多種其它藥物化合物(分別地或物理上合并成單一形式)一起給藥。聯(lián)合治療可用于治療各種障礙、癥狀和疾病，例如一種或多種如上所述的哺乳動(dòng)物疾病狀態(tài)。
由于它們的cGMP-PDE V抑制活性(正如以上所述)，化合物13的形式1和2可以用于治療泌尿?qū)W障礙，特別是雄性和雌性性功能障礙。其它生理障礙、癥狀和疾病也可以從cGMP-PDE V抑制中獲益。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物以及其藥物組合物可以用來(lái)治療心血管和腦血管疾病、心絞痛、高血壓、血管成形術(shù)后再狹窄、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架引入、外周血管疾病、腦中風(fēng)、呼吸道疾病例如可逆性氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎，與特應(yīng)性有關(guān)的變應(yīng)性紊亂例如蕁麻疹、濕疹和rinitis，肺性高血壓癥、缺血性心臟病、葡萄糖耐量降低、糖尿病以及相關(guān)的并發(fā)癥、胰島素抗性綜合癥、高血糖、多囊卵巢綜合癥、腎小球病、腎機(jī)能不全、腎炎、腎小管間歇性疾病、自身免疫疾病、青光眼、腸能動(dòng)性疾病、惡病質(zhì)以及癌癥。
本發(fā)明另一方面提供了一種試劑盒，它含有單個(gè)包裝形式的單獨(dú)容器，其中本發(fā)明的藥物化合物和/或組合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起聯(lián)合用于治療cGMP-PDE V抑制起作用的生理障礙、癥狀和疾病。
藥學(xué)上可接受的劑型化合物13的形式1和2可以通過(guò)各種途徑施用至人或其它哺乳動(dòng)物，包括口服劑型和注射(靜脈注射、肌肉注射、腹膜內(nèi)、皮下注射等等)。使用如下所述的合適的藥物賦形劑或載體，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以容易地配制許多其它含本發(fā)明的化合物的劑型?？紤]到患者的順應(yīng)性，口服劑型通常是最優(yōu)選的。
通過(guò)對(duì)下列的任意一種或多種因素進(jìn)行調(diào)節(jié)，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以令人滿(mǎn)意地控制系統(tǒng)釋放的速度(a)適當(dāng)?shù)幕钚猿煞郑?b)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，只要這些變量沒(méi)有干涉所選擇的具體活性成分的活性就可以；(c)賦形劑或載體的類(lèi)型，以及這些賦形劑或載體同時(shí)伴隨著的理想濃度和滲透性(潤(rùn)濕特性)；(d)賦形劑或載體隨時(shí)間變化的條件；(e)活性成分的粒徑；以及(f)賦形劑或載體隨pH值變化的條件。
藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體包括調(diào)味劑、藥品級(jí)染料或色素、溶劑、共溶劑、緩沖體系、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、粘度劑、填料、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑、結(jié)合劑和樹(shù)脂。
可以使用常規(guī)的調(diào)味劑，例如在Remington Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，1288-1300(1990)中所述的那些，其在此引入作為參考。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約2％的矯味劑。
還可以使用常規(guī)的染料和/或色素，例如在the Handbook of PharmaceuticalExcipients，by the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Societyof Great Britain，81-90(1986)中所述的那些，其在此引入作為參考。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約2％的染料和/或色素。
本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約99.9％的溶劑。優(yōu)選的溶劑是水。優(yōu)選的共溶劑包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等等。本發(fā)明的藥物組合物可以包含0％-約50％的共溶劑。
優(yōu)選的緩沖體系包括乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、安息香酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸、戊二酸、和谷氨酸以及它們的鈉、鉀和銨鹽。特別優(yōu)選的緩沖劑是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸以及它們的鹽。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約5％的緩沖劑。
優(yōu)選的表面活性劑包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯以及羊毛脂和醚、烷基硫酸鹽以及脂肪酸的鈉、鉀和銨鹽。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約2％的表面活性劑。
優(yōu)選的防腐劑包括酚、對(duì)羥基苯甲酸的烷基酯、鄰苯基苯酚苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯代丁醇、芐醇、硫柳汞、乙酸苯汞酯和硝酸苯汞酯、硝甲酚汞、氯化芐烷銨、氯化十六烷吡啶、羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的防腐劑是苯甲酸的鹽、氯化十六烷吡啶、羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約2％的防腐劑。
優(yōu)選的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露糖醇和阿司帕坦。特別優(yōu)選的甜味劑是蔗糖和糖精。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約5％的甜味劑。
優(yōu)選的粘度劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基-甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠和黃蓍膠。特別優(yōu)選的粘度劑是甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、瓜爾膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉和硅酸鋁鎂本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約5％的粘度劑。
優(yōu)選的填料包括乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、正磷酸鈣、輝綠巖性質(zhì)的磷酸鈣、可壓縮糖、淀粉、硫酸鈣、右旋的和微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約75％的填料。
優(yōu)選的潤(rùn)滑劑/助流劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-7％，優(yōu)選約1％-約5％的潤(rùn)滑劑/助流劑。
優(yōu)選的崩解劑包括淀粉、淀粉羥乙酸鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-20％，優(yōu)選約4％-約15％的崩解劑。
優(yōu)選的結(jié)合劑包括阿拉伯膠、黃蓍膠、羥丙基纖維素、預(yù)膠凝淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、糖溶液例如蔗糖和山梨糖醇的溶液，以及乙基纖維素。本發(fā)明的藥物組合物通常包含0％-約12％，優(yōu)選約1％-約10％的結(jié)合劑。
熟練藥劑師所已知的其它試劑可以與本發(fā)明的化合物混合在一起制備成單一劑型?；蛘撸~外的試劑也可以以多劑型的一部分單獨(dú)施用給哺乳動(dòng)物。
藥物組合物典型地包含約0.1％-約99.9％(重量或體積，優(yōu)選w/w)的活性成分(化合物13的形式1和/或2)，優(yōu)選約5％-約95％，更優(yōu)選約20％-約80％的活性成分。為了制備含本發(fā)明的化合物的藥物組合物，可以使用固體或液體形式的惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。固態(tài)制劑包括粉劑、片劑、可分散粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。合適的固體賦形劑或載體在本領(lǐng)域中是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖和乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以以固體劑型的方式適用于口服給藥。藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體以及各種組合物的制備方法的例子可以在Remington Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990)中找到，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。普通的液體制劑包括用于腸胃外注射的水和水-丙二醇的溶液劑，或者用于口服溶液劑、混懸劑和乳劑的甜味劑和遮光劑的加合物。液體制劑還包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合吸入的氣霧劑包括溶液劑以及粉劑形式的固體，其可以與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體例如惰性的壓縮氣體(例如氮?dú)?混合。
另外還包括用于口服給藥或腸胃外給藥的在使用前可以轉(zhuǎn)化為液體制劑的固體制劑。這些液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物還可以經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮組合物可以采取乳劑、洗劑、氣霧劑和乳劑的形式，為此，可以將其以本領(lǐng)域常規(guī)的方法包括在基質(zhì)或容器型的經(jīng)皮貼片內(nèi)。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選給藥方式是口服給藥。優(yōu)選地，藥物制劑是單位劑型。在這種劑型中，制劑再分成合適大小的單位劑量，其含適宜數(shù)量的活性組分例如有效量，以實(shí)現(xiàn)需要的目的。
在制劑的單位劑量中，活性成分(化合物13的形式1和/或2)的數(shù)量可以改變或調(diào)節(jié)，根據(jù)特定的用途，活性成分的數(shù)量可在約0.01mg至約4,000mg之間，優(yōu)選在約0.02mg至約2,000mg之間，更優(yōu)選在約0.03mg至約1,000mg之間，尤其更優(yōu)選在約0.04mg至約500mg之間，最優(yōu)選在約0.05mg至約250mg之間。典型的口服給藥的推薦的日劑量制度可以從約0.02mg至約2,000mg/天的范圍內(nèi)，分成兩或四分劑量。為方便起見(jiàn)，可以將總?cè)談┝糠珠_(kāi)，根據(jù)需要在白天分批給藥。典型地，本發(fā)明的藥物組合物可以約每天1次-約每天5次給藥，或者連續(xù)輸液。這樣的給藥可以作為慢性或急性治療方法?？梢耘c賦形劑或載體材料混合制備單一劑型的活性成分的數(shù)量將隨所治療的主體和具體的給藥方式而改變。如上所述，典型的制劑將包含約0.1％至約99.9％的活性化合物，優(yōu)選約5％至約95％，更優(yōu)選約20％至約80％的活性化合物。實(shí)際的使用劑量可以隨患者的需要和所治療病癥的嚴(yán)重程度而改變。對(duì)于特定情況，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以確定適當(dāng)?shù)膭┝恐贫?。為方便起?jiàn)，可以將總?cè)談┝糠珠_(kāi)，根據(jù)需要在白天分批給藥。
與本發(fā)明化合物一起使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體以這樣一種濃度使用，其獲得一種實(shí)際的大小與劑量的關(guān)系。所有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體總量可以占本發(fā)明藥物組合物的約0.1％至約99.9％(重量或體積，優(yōu)選w/w)，優(yōu)選占約5％至約95％重量，更優(yōu)選占約20％至約80％重量。
為了改善患者的病情，如果需要或得到批準(zhǔn)，可以給予本發(fā)明的化合物、組合物或其組合的維持劑量。接著，可以將給藥的劑量或頻率，或兩者，作為癥狀的函數(shù)，減少到一種保持改善病癥的水平上。當(dāng)癥狀減輕到所需的水平時(shí)，應(yīng)該停止治療。但是，當(dāng)再次發(fā)生病征時(shí)，患者可以需要長(zhǎng)期的間歇治療。
對(duì)于任何特定的患者可以改變具體的劑量和治療方法，這取決于各種因素，包括所使用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、患者的性別和飲食、給藥的次數(shù)、排泄的速率、特定的藥物聯(lián)合、所治療癥狀的嚴(yán)重程度和過(guò)程、患者對(duì)待所治療病癥的態(tài)度和主治醫(yī)師的判斷。對(duì)于特定情況，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以確定適當(dāng)?shù)膭┝恐贫??；衔?3的形式1和/或2或其藥物組合物的給藥的數(shù)量和頻率可以根據(jù)主管醫(yī)師按照上述因素進(jìn)行調(diào)節(jié)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，可能需要比上面所述的更低或更高的劑量。
例如，經(jīng)常是這樣的情況，適當(dāng)?shù)膭┝克绞歉鶕?jù)患者的體重確定的。例如，每天的劑量水平為約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重之間，優(yōu)選在約0.5mg/kg體重至約75mg/kg體重之間，更優(yōu)選在約1mg/kg至約50mg/kg體重之間的本發(fā)明的化合物和在此所述的組合是有療效的，它可用于治療各種生物學(xué)疾病，特別是雄性和雌性性功能障礙。其他條件都相同的情況下，在兩個(gè)不同體重的患者之間，較高劑量將用于體重較大的患者。
化合物13的形式1和/或2可以對(duì)(男性)勃起功能障礙提供有效的治療，包括在給藥開(kāi)始時(shí)的合理期間以及給藥后的合理持續(xù)時(shí)間。例如，對(duì)于治療勃起功能障礙，可以在性交前一小時(shí)給予本發(fā)明的化合物。給藥后越30分鐘內(nèi)，藥物開(kāi)始起作用。理想的劑量是在給藥十五分鐘內(nèi)影響患者。雖然食物、飲食、預(yù)先存在的病癥、酒精以及其它全身性病癥可能延長(zhǎng)本發(fā)明化合物給藥后的作用時(shí)間，但是可以理解，與性刺激結(jié)合在一起的最佳劑量將在合理的次數(shù)內(nèi)產(chǎn)生有效的藥物治療。
多晶型物純度優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物13的多晶型物，形式1和2，彼此基本上不含化學(xué)雜質(zhì)(例如，在制備形式1或2的化合物13期間生成的副產(chǎn)物)。對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，″基本上沒(méi)有″化學(xué)雜質(zhì)是指化學(xué)雜質(zhì)小于或等于約5％w/w，化學(xué)雜質(zhì)優(yōu)選小于或等于約3％w/w，化學(xué)雜質(zhì)更優(yōu)選小于或等于約2％w/w，化學(xué)雜質(zhì)尤其更優(yōu)選小于或等于約1％w/w。
本發(fā)明的化合物13的多晶型物優(yōu)選基本上不含其它形式的化合物13。對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，″基本上沒(méi)有″其它形式的化合物13是指其它形式的化合物13小于或等于約15％w/w，其它形式的化合物13優(yōu)選小于或等于約10％w/w，其它形式的化合物13更優(yōu)選小于或等于約5％w/w，其它形式的化合物13尤其更優(yōu)選小于或等于約2％w/w。
制備化合物13的形式1和形式2制備1化合物13的形式1使約1g的化合物13(以任何形式，包括晶體和非晶體)通過(guò)將溶液加熱至溶液沸點(diǎn)左右的溫度而將其溶解于約5-10體積的醇(例如甲醇或異丙醇)中，然后過(guò)濾該溶液，除去任何顆粒狀物質(zhì)。如果需要，在溶解步驟期間可以加入Darco以除去批料中的任何有色雜質(zhì)。將該溶液濃縮至約初始體積的一半，冷卻至室溫左右，接著用約等體積的水進(jìn)行稀釋。將析出的固體冷卻，過(guò)濾，用約25％的含水酒精溶液洗滌，接著在約70-80℃下在真空中進(jìn)行干燥，得到化合物13的形式1。
收率約90-95％。
形態(tài)針狀體。
熔點(diǎn)約175-182℃。
平均DSC熔化熱約70J/g。參見(jiàn)圖4，其顯示71.112J/g。
X射線(xiàn)粉末衍射角[以度表示]參見(jiàn)表2和圖3。
制備2A化合物13的形式2，不種晶將約1g的化合物13(以任何形式，包括晶體和非晶體)加熱溶解在約10-20體積的形式2的結(jié)晶溶劑(例如醇、腈、酯或酮)中。然后，過(guò)濾溶液，除去任何顆粒狀物質(zhì)。如果需要，在溶解步驟期間可以加入Darco以除去批料中的任何有色雜質(zhì)。將該溶液濃縮至約初始體積的一半，冷卻至約室溫。然后，將該批料在約室溫下攪拌約18小時(shí)，獲得均衡的純的化合物13的形式2。
收率約75-85％。
形態(tài)片狀體。
熔點(diǎn)約164-172℃。
平均DSC熔化熱約100J/g。參見(jiàn)圖2，其顯示98.521J/g。
X射線(xiàn)粉末衍射角[以度表示]。參見(jiàn)表1和圖1。
制備2B化合物13的形式2，種晶以與如上所述制備2A的同樣方法操作批料，直至將溶液冷卻至約室溫。此時(shí)，溶液用少量化合物13的形式2固體(例如基于初始物質(zhì)的重量，約0.2％w/w至約1％w/w)進(jìn)行種晶。然后將結(jié)晶的固體冷卻，過(guò)濾，用結(jié)晶溶劑洗滌，接著在約70-80℃下在真空中進(jìn)行干燥，得到化合物13的形式2。獲得的收率(約90-95％)要比上面制備2A中得到的收率略多(因?yàn)楸苊饬嗽谥苽?A期間出現(xiàn)的產(chǎn)物結(jié)垢)。
形態(tài)、熔點(diǎn)、DSC熔化熱和X射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)與由制備2A得到的形式2所示的相同。
實(shí)施例通過(guò)將批料加熱至約80-85℃，將約10g的化合物13的形式1加入并溶于約17體積的乙腈中。批料用Darco處理，除去任何有色雜質(zhì)。過(guò)濾該熱溶液，除去任何顆粒狀物質(zhì)，將該批料在常壓下濃縮至約6-7體積。加入約0.05g的形式2的化合物13晶種作為在乙腈中的淤漿(其約為0.5％重量的形式1的化合物13的首批料)。將該批料逐漸冷卻至室溫，在室溫下保持約3小時(shí)，然后冷卻至約0-5℃。過(guò)濾所得懸浮液，用乙腈洗滌，接著在約70-80℃下在在真空中進(jìn)行干燥，得到化合物13的形式2，收率為約90-95％。
形態(tài)、熔點(diǎn)、DSC熔化熱和X射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)與由制備2B得到的形式2所示的相同。
除操作實(shí)施例所示以外或者除非另有所述，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中使用的表示組分、反應(yīng)條件等等數(shù)量的所有數(shù)字在所有情況中都被理解為被術(shù)語(yǔ)″約″修飾。以上說(shuō)明并不意味著詳述了本發(fā)明所有的變型和改良?？梢岳斫?，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的基礎(chǔ)上，可以對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行變型。因此，可以理解，本發(fā)明并不局限于如上所述的具體實(shí)施方案，還應(yīng)該包括如下面權(quán)利要求的措辭所定義的落入本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)的各種變型。
權(quán)利要求
1.化合物13的晶體多晶型物形式2 其顯示出在8.1、11.3、17.2和22.2度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
2.權(quán)利要求1的晶體多晶型物，其顯示出在8.1、11.3、13.1、15.3、16.1、17.2、17.6、18.9、20.9、21.8、22.2、23.4、24.1、25.8和30.6度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
3.權(quán)利要求1的晶體多晶型物，其顯示出與圖5所示的X射線(xiàn)粉末衍射圖基本上相同的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
4.權(quán)利要求1的晶體多晶型物，其顯示出與圖2所示的差示掃描量熱分析圖基本上相同的差示掃描量熱分析圖。
5.權(quán)利要求1的晶體多晶型物，其通過(guò)將化合物13在一種基本上沒(méi)有水的溶劑中進(jìn)行制備獲得。
6.權(quán)利要求5的晶體多晶型物，其中基本上沒(méi)有水的溶劑是選自醇、腈、酯、酮以及其混合物的有機(jī)溶劑。
7.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的晶體以及至少一種賦形劑或載體。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，還包含至少一種選自下面的化合物前列腺素類(lèi)化合物、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗體、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑以及多抗病性蛋白5抑制劑。
9.一種治療需要接受該治療的患者生理失調(diào)、癥狀或疾病的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1的晶體多晶型物，其中所述生理失調(diào)、癥狀或疾病是泌尿生殖器疾病、心血管疾病、腦血管疾病、外周血管疾病、心絞痛、高血壓、血管成形術(shù)后再狹窄、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架引入、腦中風(fēng)、呼吸道疾病、與特應(yīng)性有關(guān)的變應(yīng)性、肺性高血壓癥、缺血性心臟病、葡萄糖耐量降低、糖尿病及其相關(guān)的并發(fā)癥、胰島素抗性綜合癥、高血糖、多囊卵巢綜合癥、腎小球病、腎機(jī)能不全、腎炎、腎小管間歇性疾病、自身免疫疾病、青光眼、腸能動(dòng)性疾病、惡病質(zhì)或癌癥。
10.權(quán)利要求9的方法，其中生理失調(diào)是泌尿生殖器疾病。
11.權(quán)利要求10的方法，其中泌尿生殖器疾病是勃起功能障礙。
12.一種在需要該升高的患者中提高cGMP水平的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1的晶體多晶型態(tài)。
13.權(quán)利要求11的方法，還包括給予患者有效量的至少一種選自下面的化合物前列腺素類(lèi)化合物、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗體、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑以及多抗病性蛋白5抑制劑。
14.化合物13的晶體多晶型物形式1 其顯示出在7.3、9.2和20.2度2θ+/-0.5度2θ位置具有特征峰的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
15.權(quán)利要求14的結(jié)晶多晶型物，其顯示出在7.3、8.4、9.2、12.7、14.3、15.0、15.4、16.5、18.8、20.2、20.9、24.0、25.8、26.4、27.2、27.6、29.3、31.9和34.6度2θ+/-0.5度2θ位置上具有特征峰的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
16.權(quán)利要求14的晶體多晶型物，其顯示出與圖6所示的X射線(xiàn)粉末衍射圖基本上相同的X射線(xiàn)粉末衍射圖。
17.權(quán)利要求14的晶體多晶型物，其顯示出與圖4所示的差示掃描量熱分析圖基本上相同的差示掃描量熱分析圖。
18.權(quán)利要求14的結(jié)晶多晶型物，其通過(guò)下面方法進(jìn)行制備將化合物13溶解在有機(jī)溶劑中，然后加入水進(jìn)行結(jié)晶。
19.權(quán)利要求18的結(jié)晶多晶型物，其中有機(jī)溶劑選自醇、腈、酯、酮以及其混合物。
20.權(quán)利要求14的結(jié)晶多晶型物，其通過(guò)下面方法進(jìn)行制備將化合物13溶解在酯中，然后加入抗溶劑進(jìn)行結(jié)晶。
21.權(quán)利要求20的結(jié)晶多晶型物，其中抗溶劑是選自己烷、庚烷、甲苯和二甲苯的烴。
22.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求14的結(jié)晶多晶型物以及至少一種賦形劑或載體。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，還包含至少一種選自下面的化合物前列腺素類(lèi)化合物、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗體、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑以及多抗病性蛋白5抑制劑。
24.一種治療需要該治療的患者生理失調(diào)、癥狀或疾病的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求14的晶體多晶型物，其中所述生理失調(diào)、癥狀或疾病是泌尿生殖器疾病、心血管疾病、腦血管疾病、外周血管疾病、心絞痛、高血壓、血管成形術(shù)后再狹窄、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架引入、腦中風(fēng)、呼吸道疾病、與特應(yīng)性有關(guān)的變應(yīng)性、肺性高血壓癥、缺血性心臟病、葡萄糖耐量降低、糖尿病及其相關(guān)的并發(fā)癥、胰島素抗性綜合癥、高血糖、多囊卵巢綜合癥、腎小球病、腎機(jī)能不全、腎炎、腎小管間歇性疾病、自身免疫疾病、青光眼、腸能動(dòng)性疾病、惡病質(zhì)或癌癥。
25.權(quán)利要求24的方法，其中生理失調(diào)是泌尿生殖器疾病。
26.權(quán)利要求25的方法，其中泌尿生殖器疾病是勃起功能障礙。
27.一種在需要該升高的患者中提高cGMP水平的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求14的晶體多晶型態(tài)。
28.權(quán)利要求26的方法，還包含給予患者有效量的至少一種選自下面的化合物前列腺素類(lèi)化合物、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗體、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑以及多抗病性蛋白5抑制劑。
全文摘要
由式(I)表示的以形式1和形式2存在的1－乙基－3，7－二氫－8－[(1R，2R)－(羥基環(huán)戊基)氨基]－3－(2－羥乙基)－7－[(3－溴－4－甲氧基苯基)甲基]－1H－嘌呤－2，6－二酮的結(jié)晶多晶型物，其顯示出分別與圖5和6中基本上相同的X射線(xiàn)粉末衍射圖以及分別與圖2和4中基本上相同的差示掃描量熱分析圖。包含化合物13的多晶型物形式1或2以及至少一種賦形劑或載體的藥物組合物，以及使用該化合物13的多晶型物形式1或2治療各種生理失調(diào)例如勃起功能障礙的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1656097SQ03812456
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月31日
發(fā)明者V·H·達(dá)哈努卡, 霍·N·谷研, C·A·奧爾, 張富晨, I·A·扎維亞洛夫, K·克羅普菲爾, J·M·斯克爾, A·W·小布赫霍爾茨, C·D·博伊爾 申請(qǐng)人:先靈公司