專利名稱：自我施用的油性溶液的避孕注射的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本主題發(fā)明涉及(男性和女性)避孕和(男性和女性)激素替代療法(HRT)的領(lǐng)域。
背景對(duì)世界范圍的生殖健康而言，男人和女人的避孕方法都是重要的。
但是，現(xiàn)在還沒有有效果和有效率的男性避孕方法可適用。
男性避孕尋求通過(guò)抑制促性腺素黃體生成素(LH)和促卵泡素(FSH)而抑制精子發(fā)生。這導(dǎo)致睪丸內(nèi)睪酮的耗竭和精子發(fā)生的停止。
給予孕激素導(dǎo)致垂體促性腺素的劑量依賴性抑制，從而導(dǎo)致睪酮水平的降低和精子發(fā)生的可逆抑制。需要外源性雄激素來(lái)補(bǔ)償所減少的睪酮水平。以同樣的方式，可完成男性HRT，導(dǎo)致睪酮被外源性雄激素替代，所述外源性雄激素比內(nèi)源性雄激素對(duì)前列腺更安全。
孕激素和雄激素一起用作男性避孕藥的應(yīng)用是已知的(Guerin和Rollet(1988)，International Journal of Andrology 11，187-199)。
但是，尚未提示依托孕烯的特定酯在男性避孕和HRT中的應(yīng)用。
另外，孕激素和雌激素一起用于女性避孕的應(yīng)用是已知的(M.Tausk，J.H.H.Thijssen，Tj.B.van Wimersma Greidanus，“Pharmakologie derHormone”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1986)。
孕激素被廣泛地用于女性避孕和女性HRT中。在避孕中，最廣泛被應(yīng)用的是孕激素-雌激素的組合口服避孕藥。給予這類組合產(chǎn)生許多效果它阻止排卵，它干擾子宮內(nèi)膜的階段發(fā)育(這減少成功植入的機(jī)會(huì))，以及它使宮頸粘液變得這樣的粘以至于它妨礙精子穿入。大多數(shù)的單純?cè)屑に赝?POP’s)僅僅針對(duì)上面最后提到的效果。
女性HRT旨在補(bǔ)充內(nèi)源性雌激素用于治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的不適(熱潮紅、陰道干燥)，以及用于預(yù)防長(zhǎng)期雌激素缺乏的癥狀。后者包括骨質(zhì)疏松、冠狀動(dòng)脈疾病、泌尿生殖失禁和可能還包括阿爾茨海默氏病和結(jié)腸直腸癌。長(zhǎng)期無(wú)節(jié)制的雌激素給藥的缺點(diǎn)是子宮內(nèi)膜增生的相關(guān)增加，它反過(guò)來(lái)可增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。為此，因?yàn)樗鼈兊臏p少子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增生活性和誘導(dǎo)分泌轉(zhuǎn)化的能力，在長(zhǎng)期治療方案中，共服孕激素。
但是，尚未提示依托孕烯的特定酯在女性避孕、女性HRT和治療/預(yù)防婦科學(xué)疾病中的應(yīng)用。
也沒有公開過(guò)關(guān)于自我注射的男性或女性避孕/HRT方案，自我注射將產(chǎn)生高順從性水平。在避孕應(yīng)用中順從性可能是最重要的因素；沒有好的順從性即使最好的避孕藥也是沒有效果的。
因此，需要一種男性和女性避孕藥，它在進(jìn)行避孕的男性和女性受治療者中將具有高的順從率。
高順從性取決于沒有副作用和沒有局部反應(yīng)的不頻繁的、無(wú)痛的給藥。
發(fā)明概述本主題發(fā)明提供了一種用于向受治療者注射的呈油性溶液形式的藥物制劑，該制劑包含溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
本主題發(fā)明還涉及溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的長(zhǎng)效孕激素和長(zhǎng)效雄激素在制備用于男性避孕的可注射藥物制劑中的應(yīng)用，其中所述注射是用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
本主題發(fā)明還提供了一種用于注射的男性避孕試劑盒，該試劑盒包含溶于油性介質(zhì)中的長(zhǎng)效孕激素和長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
本發(fā)明還涉及一種男性避孕方法，該方法包括向受治療者注射一種溶液，該溶液包含溶于油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
本發(fā)明還涉及一種用于向受治療者注射的呈油性溶液形式的藥物制劑，該制劑包含溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的雌激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的。


圖1依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一酸酯、依托孕烯十二酸酯、依托孕烯十三酸酯和依托孕烯十五酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
圖2a雄性完整兔中一次肌內(nèi)(IM)注射依托孕烯、依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯和依托孕烯十一酸酯對(duì)依托孕烯血漿水平的影響。N＝3的平均值和SEM。
圖2b雄性完整兔中一次肌內(nèi)(IM)注射依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一酸酯、依托孕烯十二酸酯、依托孕烯十三酸酯對(duì)依托孕烯血漿水平的影響。N＝3的平均值和SEM。
圖3MENT-十一酸酯、MENT-buciclate、睪酮庚酸酯和睪酮十一酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
圖4閹割雄性兔中一次皮下注射20mg/kg的MENT-十一酸酯(MENT-U)、MENT-buciclate(MENT-B)、睪酮庚酸酯(TE)和睪酮十一酸酯(TU)對(duì)血清MENT或睪酮(T)的時(shí)間依賴性影響。結(jié)果為N＝3的平均值。
圖5
在雄性性腺功能減退男人中用所示劑量一次IM注射后，睪酮庚酸酯、睪酮十一酸酯和睪酮buciclate關(guān)于血清睪酮血漿水平的藥物動(dòng)力學(xué)。用虛線顯示血清睪酮的正常值。引自E.Nieschlag and H.M.Behre.Testosterone Therapy.InAndrology，Male reproductive health anddysfunction.，edited by E.Nieschlag and H.M.Behre，Berlin，Heidelberg and New YorkSpring-Verlag，1997，p.297-309.
圖6注射的完全性圖7疼痛等級(jí)圖8直接疼痛評(píng)分圖9注射感覺等級(jí)圖10注射感覺圖112小時(shí)后的局部反應(yīng)圖1224小時(shí)后的局部反應(yīng)圖135-7天后的局部反應(yīng)圖14受治療者偏愛發(fā)明詳述本主題發(fā)明提供了一種用于向受治療者注射的呈油性溶液形式的藥物制劑，它包含溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
本主題發(fā)明還涉及溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的長(zhǎng)效孕激素和長(zhǎng)效雄激素在制備用于男性避孕的可注射藥物制劑中的應(yīng)用，其中所述注射是用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
本主題發(fā)明還提供了一種用于注射的男性避孕試劑盒，該試劑盒包含溶于油性介質(zhì)中的長(zhǎng)效孕激素和長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
本主題發(fā)明還涉及一種男性避孕方法，該方法包括向受治療者注射一種溶液，該溶液包含溶于油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
相似地，可以制備用于向受治療者注射的呈油性溶液形式的藥物制劑，該制劑包含溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效雌激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述長(zhǎng)效孕激素是具有C7-C15脂肪鏈長(zhǎng)度的酯，優(yōu)選孕激素的酯，所述孕激素選自由炔孕酮、炔諾酮、地美炔酮、異炔諾酮、諾孕烯酮、利奈孕酮、炔諾醇、(左)炔諾孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、烯丙雌醇、依托孕烯和地諾孕素組成的組。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述孕激素是具有C10-C12脂肪鏈長(zhǎng)度的依托孕烯酯。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述長(zhǎng)效雄激素是具有C6-C12脂肪鏈長(zhǎng)度的酯，優(yōu)選睪酮的酯或7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，涉及的是，所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯并且所述長(zhǎng)效雄激素是7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯并且依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/依托孕烯十二酸酯。
涉及的是，注射每月進(jìn)行一次或每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次。
通過(guò)將其溶解于適合量的油性介質(zhì)，例如花生油、油酸、蓖麻油、十一酸乙酯、杏仁油、芝麻油、可可油、橄欖油、大豆油、(純化的)甘油三酯(triglycerised)、丙二醇酯、油酸乙酯等，包括油的混合物，可制備上述孕激素和睪酮酯。可溶解的酯的量按所選擇的介質(zhì)有所不同，但一般將在100-400mg的范圍內(nèi)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，還涉及的是，所述油性介質(zhì)是花生油或十一酸乙酯。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-400mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是25-200mg。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-200mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-100mg。在一個(gè)非常具體的實(shí)施方案中，MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是100mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50mg。
如果需要，可向溶液中加入注射液常用的添加劑。對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)適合的添加劑是已知的?？赡艿奶砑觿┌ㄆ鸾档椭苿┱扯茸饔玫囊后w，例如苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙酸芐酯、油酸乙酯或十一酸乙酯。
在下文的實(shí)施例中進(jìn)一步描述了本發(fā)明，這些實(shí)施例不想以任何方式限制所要求保護(hù)發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1-依托孕烯C7、C9、C10、C11、C12和C13酯在兔中的動(dòng)力學(xué)制備并在兔中試驗(yàn)了下列依托孕烯酯●依托孕烯庚酸酯●依托孕烯壬酸酯●依托孕烯癸酸酯●依托孕烯十一酸酯●依托孕烯十二酸酯●依托孕烯十三酸酯還制備了依托孕烯十五酸酯。
圖1顯示了這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
作為參考，還包括了依托孕烯。
依托孕烯酯的制備可在例如Greene，T.W.et al，“Protective groups in organicsynthesis”，John Wiley&Sons，NY，1999(third edition)中找到關(guān)于由醇制備酯的一般方法學(xué)?？山柚喾N技術(shù)，由叔醇(如依托孕烯)制備酯，例如1)叔醇、羧酸、三氟乙酸-酸酐，DE 1013284(1956)；2)叔醇、酰氯、吡啶，Watson，T.G.等，Steroids 41，255(1983)；3)叔醇、酰氯、T10Et，Shafiee，A.等，Steroids 41，349(1983)；4)叔醇、羧酸-酸酐、TsOH、苯，Johnson，A.L.，Steroids，20，263(1972)；和5)叔醇、羧酸-酸酐、DMAP、CH2Cl2Shafiee，A.等，Steroids 41，349(1983)。
(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代壬基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯壬酸酯)的制備a)將壬酸(1.95g)在無(wú)水甲苯(8ml)中的溶液冷卻至0℃，然后用三氟乙酸酐(2.6g)處理。攪拌30分鐘后，添加(17α)-13-乙基-17-羥基-11-亞甲基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯，2.0g)的無(wú)水甲苯(15ml)溶液并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物達(dá)17小時(shí)。用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后減壓濃縮。用柱色譜(甲苯/乙酸乙酯95∶5)純化殘余物。將產(chǎn)物(2.08g)溶于乙酸乙酯(40ml)中，冷卻至0℃，然后與氫氧化鈉水溶液(1M，13ml)一起攪拌達(dá)2小時(shí)。用乙酸乙酯提取混合物；合并有機(jī)相，用冰冷氫氧化鈉水溶液(1M)、水和鹽水洗滌，干燥然后減壓濃縮。柱色譜得到(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代壬基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(1.25g)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.8Hz)，2.69-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.15(m，1H)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。測(cè)定質(zhì)量[M+H]+465.3358。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+465.3363。
以與上文描述的方法類似的方式，制備了依托孕烯庚酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一酸酯、依托孕烯十二酸酯、依托孕烯十三酸酯和依托孕烯十五酸酯b)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代庚基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯庚酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.68-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.24(m)，1.15(m，1H)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。測(cè)定質(zhì)量[M+H]+437.3027。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+437.3050。
c)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代癸基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯癸酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.84(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.67-2.18(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。測(cè)定質(zhì)量[M+H]+479.3508。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+479.3519。
d)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代十一烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十一酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(ddd，1H，J＝14.8，9.5和6.3Hz)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.68-2.18(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.21(m)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。測(cè)定質(zhì)量[M+H]+493.3664。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+493.3676。
e)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代十二烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十二酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.18(m)，2.64(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。測(cè)定質(zhì)量[M+H]+507.3829。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+507.3832。
f)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代十三烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十三酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.18(m)，2.64(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。測(cè)定質(zhì)量[M+H]+521.4007。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+521.3989。
g)(17α)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-氧代十五烷基)氧基]-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(依托孕烯十五酸酯)。1H-NMR(CDCl3)δ5.89(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.85(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，1H，J＝12.6Hz)，2.65-2.19(m)，2.63(s，1H)，2.11(m，1H)，1.90-1.20(m)，1.15(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.1Hz)。測(cè)定質(zhì)量[M+H]+549.4278。計(jì)算質(zhì)量[M+H]+549.4302。
兔中的藥物動(dòng)力學(xué)研究為測(cè)定腸胃外應(yīng)用后不同依托孕烯酯在閹割兔模型中的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，選擇了肌內(nèi)注射應(yīng)用而不是皮下注射。簡(jiǎn)單地說(shuō)，以20mg/kg給兔注射(第1天)所示依托孕烯酯的花生油溶液(濃度為40mg/ml)。在第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、21、28、35、49、63、77、92、106、120和133天，從耳動(dòng)脈收集血液至含EDTA的管中。制備EDTA血漿(1500g，15分鐘)并將其貯存在-20℃。用LC-MSMS測(cè)定這些樣品中的母體化合物(依托孕烯)的量。這種新測(cè)定方法的下限是0.5nmol/l，從0-250nmol/l獲得線性曲線，相關(guān)系數(shù)為0.9998。
如圖2a中所示，依托孕烯本身引起一個(gè)非常高的峰水平(200nmol/l)，它在28天內(nèi)下降至低于1nmol/l的依托孕烯水平。依托孕烯庚酸酯也引起依托孕烯的高初始峰水平(120nmol/l)。依托孕烯壬酸酯產(chǎn)生較低的峰水平并且高于1nmol/l的依托孕烯血清水平的延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間。與圖2a中的其它兩種依托孕烯酯相比，依托孕烯十一酸酯產(chǎn)生初始峰水平(8天后的最大值為13nmol/l)和作用持續(xù)時(shí)間(高于1nmol/l的時(shí)間大于92天)之間的最佳平衡。
如圖2b中所示，依托孕烯癸酸酯5天后產(chǎn)生24nmol/l的初始峰水平，而依托孕烯十二酸酯8天后產(chǎn)生9nmol/l的初始峰水平。至于依托孕烯十三酸酯，未觀察到依托孕烯的初始水平。
從圖2a和2b可以看出，優(yōu)選的依托孕烯酯是依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一酸酯和依托孕烯十二酸酯。
實(shí)施例2-兩種MENT酯在兔中的動(dòng)力學(xué)將MENT-十一酸酯和MENT-buciclate的藥物動(dòng)力學(xué)曲線與睪酮庚酸酯和睪酮十一酸酯比較。
圖3顯示了這些雄激素酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
基本上按照WO 99/67271中所述制備了Ment-十一酸酯。如WO99/67270中所描述的，制備了MENT-buciclate。從荷蘭Diosynth，Oss商業(yè)獲得了睪酮庚酸酯和睪酮十一酸酯。
兔中藥物動(dòng)力學(xué)研究為測(cè)定皮下注射應(yīng)用后不同雄激素酯的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，選擇了閹割兔模型作為模型，該模型與人最相似。簡(jiǎn)單地說(shuō)，以20mg/kg給兔注射(第1天)所示雄激素酯的花生油溶液(濃度為100mg/ml)。在第2、3、4、5、8、15、22、36、44和58天，從耳動(dòng)脈收集血液至含EDTA的管中。制備EDTA血漿(1500g，15分鐘)并將其貯存在-20℃。用LC-MSMS測(cè)定這些樣品中的母體化合物(睪酮或MENT)的量。這種新測(cè)定方法的下限是2nmol/l，從0-500nmol/l獲得線性曲線，相關(guān)系數(shù)為0.9998。
如圖4中所示，對(duì)于MENT-十一酸酯和MENT-buciclate都發(fā)現(xiàn)了釋放出的MENT的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，該曲線與參照化合物睪酮十一酸酯關(guān)于釋放出的睪酮的曲線相似。睪酮庚酸酯在注射后2天引起睪酮的高峰。因此，在兔中，對(duì)于兩種MENT酯，一方面未觀察到MENT的初始升高，另一方面觀察到了MENT的延長(zhǎng)的釋放，提示這兩種MENT酯比目前標(biāo)準(zhǔn)的睪酮庚酸酯具有更佳的藥物動(dòng)力學(xué)行為。
在人體內(nèi)，用睪酮十一酸酯獲得了最佳的藥物動(dòng)力學(xué)低的初始釋放和長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的穩(wěn)態(tài)水平(圖5)。因?yàn)樵谕皿w內(nèi)上述兩種MENT酯的藥物動(dòng)力學(xué)曲線與睪酮十一酸酯的非常相似(圖4)，預(yù)期到這兩種MENT酯在人體內(nèi)的最佳藥物動(dòng)力學(xué)。
實(shí)施例3-MENT-十一酸酯和依托孕烯十一酸酯在不同溶劑中的溶解度和粘度為測(cè)定MENT十一酸酯和依托孕烯十一酸的溶解度和粘度，應(yīng)用了四種不同溶劑●十一酸乙酯●十一酸乙酯+50％苯甲酸芐酯●花生油●花生油+50％苯甲酸芐酯應(yīng)用這些溶劑，制備了下列溶液●在不同溶劑中的100mg/ml依托孕烯十一酸酯●在不同溶劑中的50mg/ml依托孕烯十一酸酯●在不同溶劑中的200mg/ml MENT十一酸酯●在不同溶劑中的100mg/ml MENT十一酸酯
●在不同溶劑中的50mg/ml依托孕烯十一酸酯+100mg/ml MENT十一酸酯通過(guò)向50g苯甲酸芐酯中添加50g十一酸乙酯或花生油制備了上述兩種組合的溶劑。用0.22μm Durapore過(guò)濾器過(guò)濾十一酸乙酯+50％苯甲酸芐酯溶液以獲得澄清無(wú)色溶液。花生油+50％苯甲酸芐酯溶液不經(jīng)過(guò)濾。
用肉眼測(cè)定所述化合物在所述溶劑中的溶解度。用BrookfieldDV-III型測(cè)定粘度。用Mettler Toledo DA-100M密度計(jì)測(cè)定溶液的密度。
表1所述溶劑的外觀、粘度和密度

十一酸乙酯、十一酸乙酯+50％苯甲酸芐酯和花生油+50％苯甲酸芐酯溶液不需要加熱。為使200mg/ml MENT十一酸酯溶解于花生油中，需要加熱至大約50℃。
測(cè)試的濃度為在不同溶劑中的100mg/ml依托孕烯十一酸酯、200mg/ml MENT十一酸酯和50mg/ml依托孕烯十一酸酯+100mg/ml MENT十一酸酯。結(jié)果總結(jié)在表2中。
表2最終溶液的外觀、粘度和密度

肉眼可見，依托孕烯十一酸酯和MENT十一酸酯的組合以50mg/ml依托孕烯十一酸酯和100mg/ml MENT十一酸酯的所需濃度溶解在上述全部四種被測(cè)試溶劑中。依托孕烯十一酸酯和MENT十一酸酯二者都可以兩倍于所需濃度溶解在全部四種被測(cè)試溶劑中。當(dāng)將50mg/ml依托孕烯十一酸酯和100mg/ml MENT十一酸酯溶解在全部四種被測(cè)試溶劑中時(shí)，在室溫下沒有沉淀發(fā)生。
十一酸乙酯和十一酸乙酯+50％苯甲酸芐酯的粘度顯著低于花生油和花生油+50％苯甲酸芐酯的粘度。所需制劑50mg/ml依托孕烯十一酸酯+100mg/ml MENT十一酸酯在四種不同溶劑中的粘度，十一酸乙酯溶液最低(4cps)，接下來(lái)為十一酸乙酯+50％苯甲酸芐酯(7cps)和花生油+50％苯甲酸芐酯溶液(39cps)?；ㄉ腿芤旱恼扯蕊@著高于其它溶液的粘度(100cps)。
實(shí)施例4-依托孕烯酯在雄性中的藥理作用如在以下文獻(xiàn)中所描述的，關(guān)于兔中內(nèi)源性睪酮的抑制活性，評(píng)價(jià)了依托孕烯酯在雄性中的藥理作用，Wu，F(xiàn).C.，Balasubramanian，R.，Mulders，T.M.and Coelingh-Bennink H.J.，Oral progestogen combinedwith testosterone as a potential male contraceptiveadditiveeffects between desogestrel and testosterone enanthate insuppression of spermatogenesis，pituitary-testicular axis，andlipid metabolism，J.Clin.Endocrinol.Metab 84(1)112-122，1999。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將監(jiān)測(cè)一次皮下/肌內(nèi)注射不同的依托孕烯酯對(duì)成熟雄性兔的第7天血清睪酮的影響。
實(shí)施例5-依托孕烯酯在雌性中的藥理作用在經(jīng)典的Clauberg試驗(yàn)中測(cè)試了依托孕烯酯在雌性中的藥理作用。簡(jiǎn)單地說(shuō)，用不同的依托孕烯酯(第8天下午)一次皮下/肌內(nèi)處理用雌二醇預(yù)處理達(dá)8天的未成熟雌性兔。在第13天的下午進(jìn)行尸體解剖并且按照McPhail等，The assay of progestin.J.of Physiology，1934，83145-156評(píng)價(jià)子宮切片的孕激素活性。
實(shí)施例6-人志愿者中花生油的無(wú)針施用借助無(wú)針器械和借助針和注射器給予花生油以比較六個(gè)參數(shù)(1)注射完全性；(2)注射疼痛；(3)注射感覺；(4)局部反應(yīng)；(5)受治療者偏好；和(6)全身不良作用。
征募48名18-70歲的健康男性進(jìn)行開放標(biāo)記、隨機(jī)化、針對(duì)照的試驗(yàn)。將所述男性分成四組
組1用針和注射器IM(1.5英寸，20號(hào)針)-下文稱為器械A(chǔ)，肌內(nèi)注射花生油和10％苯甲醇組2用針和注射器S.C.(1.0英寸，20號(hào)針)-下文稱為器械B，皮下注射花生油和10％苯甲醇組3用無(wú)針器械Medi-Jector Needle Free System(MJ7)IM(100磅彈簧，0.014孔)(差壓)-下文稱為器械C，肌內(nèi)注射花生油和10％苯甲醇組4用無(wú)針器械Medi-Jector Needle Free System(MJ7)S.C.(85磅彈簧，0.011孔)-下文稱為器械D，皮下注射花生油和10％苯甲醇所述男性訪問(wèn)診所3次。在第一次訪問(wèn)期間，所述男性受訓(xùn)如何分兩個(gè)注射時(shí)間進(jìn)行自我注射，其中每個(gè)注射時(shí)間進(jìn)行間隔為2小時(shí)的兩次注射。每個(gè)注射時(shí)間或者用IM或S.C.針或者用MediJector。隨機(jī)注射至大腿右或左以及上或下。每次注射后立即以及其后兩小時(shí)評(píng)價(jià)局部反應(yīng)(疼痛、瘙癢、發(fā)紅、腫脹、青腫和感覺)，填寫患者偏好問(wèn)卷。
在24小時(shí)后的第二次訪問(wèn)期間，評(píng)價(jià)局部反應(yīng)和任何不良經(jīng)歷。在5-7天后的第三次訪問(wèn)期間，再次評(píng)價(jià)局部反應(yīng)和不良經(jīng)歷。
注射完全性為評(píng)估注射完全性，應(yīng)用下述穿透評(píng)價(jià)等級(jí)(1)全部油穿透皮膚；(2S)皮膚上輕微濕；(2)大部分油穿透皮膚；(3)大約一半油穿透皮膚和(4)很少油穿透皮膚。
圖6顯示了結(jié)果。用IM針以及其后用IM MediJector(分別為器械A(chǔ)和C)獲得了大多數(shù)完全注射。
注射疼痛為評(píng)估疼痛，應(yīng)用疼痛等級(jí)(圖7)。圖8清楚地顯示，用IMMediJector經(jīng)歷最小疼痛，而用IM針最痛。
注射感覺為評(píng)估注射感覺，應(yīng)用如圖9中呈現(xiàn)的等級(jí)。圖10顯示，兩種MediJector器械引起更少的注射感覺。
局部反應(yīng)為評(píng)估局部反應(yīng)，應(yīng)用下述4點(diǎn)評(píng)價(jià)等級(jí)0-無(wú)反應(yīng)；1-輕度反應(yīng)；2-中度反應(yīng)；4-嚴(yán)重反應(yīng)。
圖11顯示了2小時(shí)后的局部反應(yīng)，圖12顯示了24小時(shí)后的局部反應(yīng)，圖13顯示了5-7天后的局部反應(yīng)。
受治療者偏好患者問(wèn)卷包括以下問(wèn)題問(wèn)題1-總的來(lái)說(shuō)，我發(fā)現(xiàn)關(guān)于器械A(chǔ)、B、C、D的注射-非常令人不舒服；-有點(diǎn)令人不舒服；-輕微令人不舒服；-幾乎沒有令人不舒服；-根本沒有令人不舒服。
問(wèn)題2-你將多么愿意讓醫(yī)生用器械A(chǔ)、B、C、D給你注射-非常愿意；-有點(diǎn)愿意；-中立；-有點(diǎn)不愿意；-非常不愿意。
問(wèn)題3-你將多么愿意自己用器械A(chǔ)、B、C、D進(jìn)行注射-非常愿意；-有點(diǎn)愿意；-中立；-有點(diǎn)不愿意；-非常不愿意。
問(wèn)題4-你最愿意用哪一種器械在家自己注射-IM針和注射器(器械A(chǔ))；-S.C.針和注射器(器械B)；-IMMediJector(器械C)；S.C.MediJector(器械D)。
圖14顯示了上述問(wèn)卷的結(jié)果。
全身不良事件總共報(bào)告了7例不良事件在注射部位的2例泡和5例痂。所述事件都是輕度的并且涉及全部四種器械。所述事件可能與油有關(guān)。
結(jié)論上述試驗(yàn)表明，油的S.C.給予具有一定百分比的濕注射。
IM和S.C.MediJectors的疼痛顯著小于針。還認(rèn)為它們更令人愉快。
盡管MediJectors具有更大的局部反應(yīng)發(fā)生率(輕度和臨床上不顯著的)，但受治療者明顯偏好無(wú)針MediJector。
為了用IM MediJector獲得更高的注射完全性，可以增加彈簧彈力。另一種可能性是應(yīng)用小針器械。
權(quán)利要求
1.用于向受治療者注射的呈油性溶液形式的藥物制劑，該制劑包含溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
2.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述長(zhǎng)效孕激素是具有C7～C15脂肪鏈長(zhǎng)度的酯。
3.按照權(quán)利要求2的制劑，其中所述長(zhǎng)效孕激素是孕激素的酯，所述孕激素選自由炔孕酮、炔諾酮、地美炔酮、異炔諾酮、諾孕烯酮、利奈孕酮、炔諾醇、(左)炔諾孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、烯丙雌醇、依托孕烯和地諾孕素組成的組。
4.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述長(zhǎng)效雄激素是具有C6～C12脂肪鏈長(zhǎng)度的酯。
5.按照權(quán)利要求4的制劑，其中所述長(zhǎng)效雄激素是睪酮的酯或7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。
6.按照權(quán)利要求5的制劑，其中所述7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯。
7.按照權(quán)利要求3的制劑，其中所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯。
8.按照權(quán)利要求7的制劑，其中所述依托孕烯的酯具有C10～C12脂肪鏈長(zhǎng)度。
9.按照權(quán)利要求8的制劑，其中所述依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯。
10.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯并且所述長(zhǎng)效雄激素是7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。
11.按照權(quán)利要求10的制劑，其中所述7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯并且依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二酸酯。
12.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述注射每月進(jìn)行一次。
13.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述注射每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次。
14.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述油性介質(zhì)是花生油。
15.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述油性介質(zhì)由十一酸乙酯組成。
16.按照權(quán)利要求11的制劑，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-400mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是25-200mg。
17.按照權(quán)利要求16的制劑，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-200mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-100mg。
18.按照權(quán)利要求17的制劑，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是100mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50mg。
19.溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的長(zhǎng)效孕激素和長(zhǎng)效雄激素在制備用于男性避孕的可注射藥物制劑中的應(yīng)用，其中所述注射是用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
20.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述長(zhǎng)效孕激素是具有C7～C15脂肪鏈長(zhǎng)度的酯。
21.按照權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中所述長(zhǎng)效孕激素是孕激素的酯，所述孕激素選自由炔孕酮、炔諾酮、地美炔酮、異炔諾酮、諾孕烯酮、利奈孕酮、炔諾醇、(左)炔諾孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、烯丙雌醇、依托孕烯和地諾孕素組成的組。
22.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述長(zhǎng)效雄激素是具有C6～C12脂肪鏈長(zhǎng)度的酯。
23.按照權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中所述長(zhǎng)效雄激素是睪酮的酯或7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。
24.按照權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯。
25.按照權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯。
26.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中所述依托孕烯的酯具有C10～C12脂肪鏈長(zhǎng)度。
27.按照權(quán)利要求26的應(yīng)用，其中所述依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯。
28.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯并且所述長(zhǎng)效雄激素是7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。
29.按照權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯并且依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二酸酯。
30.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述注射每月進(jìn)行一次。
31.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述注射每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次。
32.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述油性介質(zhì)是花生油。
33.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述油性介質(zhì)是十一酸乙酯。
34.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-400mg并且依托孕烯十一酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是25-200mg。
35.按照權(quán)利要求34的應(yīng)用，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-200mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-100mg。
36.按照權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是100mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50mg。
37.一種用于注射的男性避孕試劑盒，該試劑盒包含溶于油性介質(zhì)中的長(zhǎng)效孕激素和長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
38.按照權(quán)利要求37的試劑盒，其中所述長(zhǎng)效孕激素是具有C7～C15脂肪鏈長(zhǎng)度的酯。
39.按照權(quán)利要求38的試劑盒，其中所述長(zhǎng)效孕激素是孕激素的酯，所述孕激素選自由炔孕酮、炔諾酮、地美炔酮、異炔諾酮、諾孕烯酮、利奈孕酮、炔諾醇、(左)炔諾孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、烯丙雌醇、依托孕烯和地諾孕素組成的組。
40.按照權(quán)利要求37的試劑盒，其中所述長(zhǎng)效雄激素是具有C6～C12脂肪鏈長(zhǎng)度的酯。
41.按照權(quán)利要求40的試劑盒，其中所述長(zhǎng)效雄激素是睪酮的酯或7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。
42.按照權(quán)利要求41的試劑盒，其中所述7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯。
43.按照權(quán)利要求39的試劑盒，其中所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯。
44.按照權(quán)利要求43的試劑盒，其中所述依托孕烯的酯具有C10～C12脂肪鏈長(zhǎng)度。
45.按照權(quán)利要求44的試劑盒，其中所述依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯。
46.按照權(quán)利要求37的試劑盒，其中所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯并且所述長(zhǎng)效雄激素是7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。
4 7.按照權(quán)利要求43的試劑盒，其中所述7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯并且依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二酸酯。
48.按照權(quán)利要求37的試劑盒，其中所述注射每月進(jìn)行一次。
49.按照權(quán)利要求37的試劑盒，其中所述注射每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次。
50.按照權(quán)利要求37的試劑盒，其中所述油性介質(zhì)是花生油。
51.按照權(quán)利要求37的試劑盒，其中所述油性介質(zhì)是十一酸乙酯。
52.按照權(quán)利要求37的試劑盒，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-400mg并且依托孕烯十一酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是25-200mg。
53.按照權(quán)利要求52的試劑盒，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-200mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-100mg。
54.按照權(quán)利要求53的試劑盒，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是100mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50mg。
55.一種男性避孕方法，該方法包括向受治療者注射一種溶液，該溶液包含溶于油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器施用的并且其中所述溶液的可注射容積小于1毫升。
56.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述長(zhǎng)效孕激素是具有C7～C15脂肪鏈長(zhǎng)度的酯。
57.按照權(quán)利要求56的方法，其中所述長(zhǎng)效孕激素是一種酯，選自由炔孕酮、炔諾酮、地美炔酮、異炔諾酮、諾孕烯酮、利奈孕酮、炔諾醇、(左)炔諾孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、烯丙雌醇、依托孕烯和地諾孕素組成的組。
58.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述長(zhǎng)效雄激素是具有C6～C12脂肪鏈長(zhǎng)度的酯。
59.按照權(quán)利要求56的方法，其中所述長(zhǎng)效雄激素是睪酮的酯或7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。
60.按照權(quán)利要求57的方法，其中所述7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯。
61.按照權(quán)利要求57的方法，其中所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯。
62.按照權(quán)利要求61的方法，其中所述依托孕烯的酯具有C10～C12脂肪鏈長(zhǎng)度。
63.按照權(quán)利要求62的方法，其中所述依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯。
64.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述長(zhǎng)效孕激素是依托孕烯的酯并且所述長(zhǎng)效雄激素是7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯。
65.按照權(quán)利要求64的方法，其中所述7-α-甲基-19-去甲睪酮(MENT)的酯是MENT十一酸酯并且依托孕烯的酯是依托孕烯十一酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二酸酯。
66.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述注射每月進(jìn)行一次。
67.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述注射每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次。
68.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述油性介質(zhì)是花生油。
69.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述油性介質(zhì)是十一酸乙酯。
70.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-400mg并且依托孕烯十一酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是25-200mg。
71.按照權(quán)利要求70的方法，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-200mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50-100mg。
72.按照權(quán)利要求71的方法，其中所述MENT十一酸酯的避孕上和/或治療上有效的量是100mg并且依托孕烯酯的避孕上和/或治療上有效的量是50mg。
全文摘要
本主題發(fā)明提供了一種用于向受治療者注射的呈油性溶液形式的藥物制劑，它包含溶于藥物上可接受的油性介質(zhì)中的避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效孕激素和避孕上和/或治療上有效量的長(zhǎng)效雄激素，其中所述注射是由受治療者自己用無(wú)針器械、小針器械或預(yù)先填充的皮下注射器進(jìn)行施用的。
文檔編號(hào)A61K31/568GK1655847SQ03812362
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月30日
發(fā)明者H·德尼耶斯, H·A·A·范德爾伍爾特, D·雷森 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司