專利名稱：用于治療疼痛的氮雜－螺環(huán)化合物的制作方法
神經(jīng)病性疼痛是一種難以治療的慢性疼痛，其是通過周圍和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或病變引起的，并且其對傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥有差的反應(yīng)。
基于癲癇和神經(jīng)病性疼痛在病理生理學(xué)中的類似性，近年來越來越多地采用抗驚厥活性物質(zhì)來治療神經(jīng)病性疼痛。對此的實(shí)例是加巴噴丁，準(zhǔn)許其作為抗癲癇藥已經(jīng)很長時間了，但是近年來其在治療神經(jīng)病性疼痛方面獲得了日漸深遠(yuǎn)的意義(Tremont-Lukats，Drugs 60，2000，1029；Bock，Nervenarzt 72，2001，69)。
雖然加巴噴丁的作用機(jī)理仍然還不是完全清楚的，但是加巴噴丁通過它們對谷胺酰胺能/GABA能傳導(dǎo)的影響和鈣吸收通道的影響具有寬的作用譜，其足以治療癲癇，治療神經(jīng)性和其它疼痛情況例如偏頭痛(Block，Nervenarzt 72，2001，69)或肌痛和骨骼疼痛(EP 1 046414)，甚至治療抑郁癥(EP 552240)、神經(jīng)變性的疾病(EP 446570)、恐怖癥和恐慌整(EP 804 182)或狂躁癥(EP 825 857)。
加巴噴丁的缺點(diǎn)是在儲存時形成有毒性的加巴噴丁-內(nèi)酰胺(2-氮雜-螺[4.5]癸烷-3-酮)，并因此帶來了制備穩(wěn)定的加巴噴丁制劑的難度。
在WO99/25683中提出用大量的在4位上被取代的吡咯烷酮化合物(也包括氮雜螺環(huán)化合物例如加巴噴丁-內(nèi)酰胺)來治療隨谷氨酸鹽水平升高而出現(xiàn)的疾病，例如癲癇、阿耳茨海默氏病、ALS或帕金森病。在體外模型中，加巴噴丁-內(nèi)酰胺在局部缺血中具有活性并降低谷氨酸鹽水平。此外，在大鼠模型中證明了加巴噴丁-內(nèi)酰胺的神經(jīng)保護(hù)作用。然而，由于加巴噴丁-內(nèi)酰胺的毒性，其不適合于人類的治療。而且在WO99/25683中沒有暗示所要求的吡咯烷酮適合于治療神經(jīng)病性疼痛。
在DE 25 57 220中描述了N-取代的加巴噴丁-內(nèi)酰胺-衍生物用于治療癲癇和大腦損傷。沒有教導(dǎo)在疼痛方面的應(yīng)用。
在EP 337 547、EP 687 268、EP 880 528、EP 894 497、EP 906 315、EP 912 579、EP 929 554、EP 977 758和EP 989 987中描述了用于治療疼痛的具有芳基取代基的氮雜螺環(huán)化合物。在這些文獻(xiàn)中沒有暗示脫芳基-氮雜螺環(huán)化合物也具有止痛的潛能。
EP A 116 347提出采用氨基取代的1-氮雜螺[4.5]癸烷和-十一烷來治療疼痛。沒有公開2-氮雜螺環(huán)化合物。
EP 310 321描述了2-氮雜螺環(huán)化合物，其中氮雜原子被含氮的側(cè)鏈取代。所公開的化合物被作為免疫調(diào)節(jié)劑來描述。沒有公開止痛作用。
在臨床實(shí)踐中，已經(jīng)證明僅少量的活性物質(zhì)在治療慢性或神經(jīng)病性疼痛時是有效和適合的，所以在該適應(yīng)癥中迫切需要一種創(chuàng)新的藥物。
因此，本發(fā)明的目的是提供治療疼痛，特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經(jīng)病性疼痛的替代藥物。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，由加巴噴丁-內(nèi)酰胺衍生的通式I的氮雜螺環(huán)化合物與加巴噴丁和加巴噴丁-內(nèi)酰胺相比具有更強(qiáng)的止痛潛能，并且同時具有比加巴噴丁-內(nèi)酰胺更低的毒性。
本發(fā)明的適合于治療應(yīng)用的氮雜螺環(huán)化合物具有下列通式I 式I其中X1和X2或者二者都表示氫或者一起表示硫代-或肟基；R1是氫，R2選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺?；?、氨基、酰氨基或基團(tuán)-R7Q1或者其中R1和R2一起構(gòu)成氧代基或硫代基；R3是氫、羥基、氨基或基團(tuán)-R8Q2；Z是通過共同的C原子與第一個雜環(huán)連接的飽和或不飽和環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)具有4至10個成員，其除碳原子外可具有一或二個選自O(shè)或S的成環(huán)雜原子，并且該環(huán)是未取代的或被一個或多個選自羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；被?、酰氨基或基團(tuán)-R9Q3的取代基取代，R7和R9相互獨(dú)立地是C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫?；?、C1-5烷基磺?；1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；R8選自C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫?；?、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互獨(dú)立地表示氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；被蝓０被?；Q2選自氫、羥基、甲?；Ⅳ然?、鹵素、巰基、磺?；蝓０被?。
該氮雜螺環(huán)化合物可以作為游離堿或作為藥物學(xué)上可接受的鹽存在，并且這二種形式均是本發(fā)明的主題。
此外，該氮雜螺環(huán)化合物按照取代基可以以各種不同的、可任選通過成鹽穩(wěn)定的互變異構(gòu)體形式存在。同樣，這些互變異構(gòu)體和其鹽也是本發(fā)明的主題。
制藥學(xué)上可接受的鹽是所有生理上可接受的鹽，它們盡可能地獲得活性物質(zhì)的藥物學(xué)性能并且沒有招致所不需的毒性作用。對此的實(shí)例特別是無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、富馬酸、蘋果酸、苯甲酸或甲磺酸的加成鹽。
此外，對本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說很顯然，根據(jù)取代基，氮雜螺環(huán)化合物可以無光學(xué)活性或光學(xué)活性形式存在。因此很明確，純對映體以及外消旋體或無光學(xué)活性化合物也是本發(fā)明的主題。
在本發(fā)明的范圍中，如下理解上述術(shù)語在本專利申請中，術(shù)語“C1-5烷基”被理解為具有1至5個碳原子的飽和的、脂族烴基團(tuán)的殘基，其是支化或未支化的。C1-5烷基的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基。
在本專利申請中，術(shù)語“C2-5鏈烯基”或“C2-5炔基”被理解為具有2至5個碳原子的基團(tuán)，它們是由如上定義的至少具有一個雙鍵或三鍵的烷基決定的。
術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”被理解為選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基中的基團(tuán)。
在本專利申請中，術(shù)語“烴環(huán)”被理解為取代或未取代的環(huán)，它們的成環(huán)原子僅僅是碳，并因此無成環(huán)的雜原子。
術(shù)語“C1-5烷氧基”被理解為基團(tuán)-O-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷硫基”被理解為基團(tuán)-S-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷基氨基”被理解為基團(tuán)-NH-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷基亞硫酰基”被理解為基團(tuán)-S(O)-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷基磺酰基”被理解為基團(tuán)-S(O2)-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷基羰基”被理解為基團(tuán)-C(O)-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷氧基羰基”被理解為基團(tuán)-C(O)-O-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷基氨基-C1-5烷基”被理解為基團(tuán)C1-5烷基-NH-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷硫基-C1-5烷基”被理解為基團(tuán)C1-5烷基-S-C1-5烷基。
術(shù)語“C1-5烷氧基-C1-5烷基”被理解為基團(tuán)C1-5烷基-O-C1-5烷基。
術(shù)語“鹵素”被理解為選自F、Cl、Br、I的基團(tuán)。
術(shù)語“硫代基團(tuán)”被理解為基團(tuán)＝S。
本發(fā)明優(yōu)選的主題是用于藥物用途的通式I的化合物，其中環(huán)Z是包括氮雜螺原子在內(nèi)的5至8元環(huán)，特別優(yōu)選是5、6或7元環(huán)。
本發(fā)明另一優(yōu)選的主題是通式I的化合物，其中環(huán)Z是烴環(huán)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)Z包括成環(huán)的氧或硫原子。
在本發(fā)明又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)Z是未取代的環(huán)，特別優(yōu)選是未取代的烴環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)具有5、6或7個成環(huán)的碳原子。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)Z是5、6或7元烴環(huán)，其被優(yōu)選選自羥基、甲?；Ⅳ然?、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團(tuán)R9Q3的基團(tuán)取代，其中R9優(yōu)選是C1-5烷基，并且Q3優(yōu)選選自氫、羥基、鹵素、胺或磺酸基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)Z是飽和的，并且優(yōu)選表示飽和的烴環(huán)。其特別優(yōu)選是未取代的。
在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)Z包括螺原子在內(nèi)是環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物的取代基R1和R2各自是氫或二者一起形成氧代基團(tuán)或硫代基團(tuán)。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基R3是C1-5烷基羰基(例如甲基羰基)或氫。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基R1和R2各自是氫和R3是氫或甲基羰基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及通式I的氮雜螺環(huán)化合物，其中X1和X2或者二者都表示氫或者一起表示硫代基-或肟基；R1是氫，R2選自氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；?、氨基、酰氨基或基團(tuán)-R7Q1或者其中R1和R2一起構(gòu)成氧代基或硫代基，其中特別優(yōu)選地是R1和R2各自是氫；R3是氫或甲基羰基；Z是通過共同的C原子與第一個雜環(huán)連接的飽和或不飽和烴環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)是5至7元的，其無成環(huán)的雜原子，并且是未取代的或被一個或兩個選自羥基、甲?；Ⅳ然?、鹵素、巰基、磺?；?、氨基、酰氨基或基團(tuán)-R9Q3的取代基取代，其中Z特別優(yōu)選是飽和的；R7和R9相互獨(dú)立地是C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫?；?、C1-5烷基磺?；?、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互獨(dú)立地是氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；被蝓０被?；并且其中該氮雜螺環(huán)化合物可以作為游離堿或作為藥物學(xué)上可接受的鹽存在。
最優(yōu)選的作為藥物使用的式I的氮雜螺環(huán)化合物是2-氮雜螺[4.5]癸烷2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷)-3-肟
1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮本發(fā)明的另一主題是藥物組合物，其包括如上所述的通式I的氮雜螺環(huán)化合物以及至少一種制藥學(xué)上可接受的助劑。
對本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說，顯然可以根據(jù)預(yù)期的用藥方式制成各種不同的藥物劑型。所以例如適合于經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、口服、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、吸入、直腸或腹膜內(nèi)給藥的藥物劑型均是適合的。
相應(yīng)的劑型和對其適合的制藥載體或助劑例如填料、崩解劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、香料、抗氧化劑、防腐劑、分散劑或溶劑、緩沖液、電解質(zhì)是制藥領(lǐng)域的專業(yè)人員已知的。并且例如描述在典范著作例如Sucker、Fuchs和Speiser(“PharmazeutischeTechnologie”，Geory Thieme Verlag，Stuttgart)中。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的藥物組合物以口服形式用藥，并且例如可以作為膠囊、片劑、粉末、顆粒、糖衣藥丸或以液體形式存在。
另外的藥物制劑例如可以是輸液或注射液、油狀物、栓劑、氣霧劑、噴霧劑、微膠囊或微顆粒。
當(dāng)希望快速產(chǎn)生活性時，例如在急性疼痛或急性發(fā)作的慢性或神經(jīng)病性疼痛的情況下，則可以制成快速釋放的給藥形式。相應(yīng)的口服劑型例如描述在EP 159 237或EP 1 126 821中。
如果相反需要延緩釋放，則提供具有推遲活性成分釋放的劑型。相應(yīng)的口服劑型同樣是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
藥物制劑優(yōu)選包括通式I的化合物 式I其中R1、R2、R3、X1、X2和Z具有上述含義。
本發(fā)明優(yōu)選的主題是包含通式I的氮雜螺環(huán)化合物的藥物組合物，其中氮雜螺環(huán)化合物的環(huán)Z是未取代的環(huán)和/或飽和的烴環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)具有5、6或7個成環(huán)碳原子。
在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包括通式I的氮雜螺環(huán)化合物，其中環(huán)Z包括螺原子在內(nèi)是一個飽和的、未取代的烴環(huán)，特別是環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該藥物制劑包括通式I的氮雜螺環(huán)化合物，其中取代基R1和R2各自是氫，或者二者一起構(gòu)成氧代基或硫代基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基R1和R2各自是氫，并且R3是氫或甲基羰基。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1和X2一起構(gòu)成硫代基或肟基，R1和R2各自是氫，R3是氫或甲基羰基以及Z是飽和的烴環(huán)，該環(huán)特別優(yōu)選是未取代的并優(yōu)選具有5至8個成環(huán)原子。
最優(yōu)選的藥物組合物包括選自下列的式I的氮雜螺環(huán)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽以及制藥學(xué)上可接受的載體或助劑2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷)-3-肟1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
本發(fā)明的另一主題是包括至少一種上述藥物劑型和應(yīng)用說明的銷售包裝。這樣的銷售包裝也可以包含其它藥物。例如該銷售包裝附加地包括其它的止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、麥角胺衍生物、止吐藥、消炎藥或抗抑郁藥。
令人驚奇地，本發(fā)明的化合物在藥理學(xué)對比試驗(yàn)中在福爾馬林試驗(yàn)、在用于預(yù)測物質(zhì)在治療慢性或慢性炎性和/或神經(jīng)病性疼痛中的潛在活性的體內(nèi)試驗(yàn)(Tjolsen and Herle，Handbook Exp.Pharmacol.Vol 130，EdDickensen & Besson，Springer Verlag 1997，第6頁)中表現(xiàn)出非常強(qiáng)的活性。
附圖1和表1分別表示試驗(yàn)動物(每次10只小鼠)在經(jīng)腹膜內(nèi)施用選擇的化合物之后20至45分鐘的反應(yīng)。在這種情況下，均選擇比毒性劑量(事先在IRWIN試驗(yàn)(Irwin，Psychopharmacologia 13(1968)222)中測定的)低約2倍的氮雜螺環(huán)化合物的濃度作為最大劑量。
在附圖1中使用的縮寫具有下列含義SPM 6868相應(yīng)于2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮，SPM 0013相應(yīng)于2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮，SPM 0019相應(yīng)于2-氮雜螺[4.5]癸烷。GBP表示加巴噴丁。GBP-L表示加巴噴丁-內(nèi)酰胺。在


中，在物質(zhì)名稱后的括號中給出了該物質(zhì)的劑量，單位是mg/kg體重。
由附圖1可以看出，本發(fā)明的化合物令人驚奇地在福爾馬林試驗(yàn)中與作為對照的加巴噴丁和加巴噴丁-內(nèi)酰胺相比具有明顯高的效力。
此外，如表1所示，在上述福爾馬林試驗(yàn)中，在30至45分鐘之后N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟(SPM 6850)和N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟(SPM 6873)的疼痛反應(yīng)平均降低44％和36.5％表1化合物 劑量 與對照組相比疼痛減輕的平均偏差(％)(×加(mg/kg) 入福爾馬林之后的分鐘)20-25分鐘 30-35分鐘 40-45分鐘SPM 6868測量系列164-89-67-83(n＝10) 32-830 -2416-62-29-49測量系列264-100 -98-93(n＝10) 16-42-30-314 -537 -16SPM 0013(n＝10) 32-99-32-4SPM 0019(n＝10) 32-67-21-26SPM 6850(n＝10) 32(+)-50-38
SPM 6873(n＝10)16(+)-35-38GBP-L測量系列1 32-64-15-46(n＝10)16-74-40-418 -58-18-15測量系列2 32(+)-10nb(n＝10)16(+)(+)nb8 (+)(+)nb嗎啡*8 -87-95-88(+)疼痛反應(yīng)加劇*)由9個測量系列獲得的平均值nb＝未測定最后，已證實(shí)上述使用最大耐受劑量的本發(fā)明化合物的副作用(鎮(zhèn)靜、震顫、低溫)遠(yuǎn)沒有GPL(觀察到明顯的致死率)的嚴(yán)重。
因此，本發(fā)明的適合于治療的氮雜螺環(huán)化合物特別適合于治療疼痛，特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經(jīng)病性疼痛。
因此本發(fā)明的主題是通式II的氮雜螺環(huán)化合物以及可能的互變異構(gòu)體和/或制藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療疼痛特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經(jīng)病性疼痛的藥物的用途， 式II其中X3和X4或者二者都表示氫或者一起表示硫代或肟基；
R4是氫，R5選自羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；?、氨基、酰氨基或基團(tuán)-R10Q4或者其中R4和R5一起構(gòu)成氧代基或硫代基；R6是氫、羥基、氨基或基團(tuán)-R11Q5；Z2是通過共同的C原子與第一個雜環(huán)連接的飽和或不飽和環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)具有4至10個成員，其除碳原子外具有一或二個選自N、O或S的成環(huán)雜原子，并且這些環(huán)是未取代的或被一個或多個選自氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；?、氨基、酰氨基或基團(tuán)-R12Q6的取代基取代，R10、R11和R12相互獨(dú)立地是C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺?；1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4、Q5和Q6相互獨(dú)立地是氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；被蝓０被?。
包含本發(fā)明的氮雜螺環(huán)化合物的藥物原則上可用于治療各種不同的疼痛，例如偏頭痛、骨骼痛和肌肉痛等。含本發(fā)明氮雜螺環(huán)化合物的藥物特別適合于治療慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經(jīng)病性疼痛。
神經(jīng)病性疼痛是一種復(fù)雜的疾病，其通常作為神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、感染、代謝紊亂和變性疾病的后遺癥而出現(xiàn)。神經(jīng)病性疼痛綜合征的實(shí)例例如是幻想痛、帶狀皰疹之后的治療后的神經(jīng)痛、疼痛般的糖尿病性神經(jīng)病、復(fù)雜的局部性疼痛綜合征、各種類型的癌癥疼痛、與多發(fā)性硬化或與大的神經(jīng)通道的損傷、脊髓或腦干有關(guān)的神經(jīng)病性疼痛。
本發(fā)明優(yōu)選的主題是通式II的化合物用于制備止痛藥的應(yīng)用，其中環(huán)Z2包括氮雜螺原子在內(nèi)是一個5至8元環(huán)，特別優(yōu)選是5、6或7元環(huán)。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式II的化合物用于制備止痛藥，其中環(huán)Z2是烴環(huán)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)Z2包括成環(huán)的氧或硫原子。
在本發(fā)明又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，式II的氮雜螺環(huán)化合物用于制備鎮(zhèn)痛藥，其中環(huán)Z2是未取代的環(huán)，特別優(yōu)選是未取代的烴環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)具有5、6或7個成環(huán)的碳原子。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)Z2是5、6或7元烴環(huán)，其被優(yōu)選選自羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；?、氨基、酰氨基或基團(tuán)-R12Q6的基團(tuán)取代，其中R12優(yōu)選是C1-5烷基，并且Q6優(yōu)選選自氫、羥基、鹵素、氨基或磺?；?。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在鎮(zhèn)痛藥中使用的氮雜螺環(huán)化合物的環(huán)Z2是飽和的，并且優(yōu)選是飽和的烴環(huán)，其特別優(yōu)選是未取代的。
在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，式II的鎮(zhèn)痛活性成分的環(huán)Z2包括螺原子在內(nèi)是環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式II的氮雜螺環(huán)化合物用于制備止痛藥，其中取代基R4和R5各自是氫或這二者一起形成氧代基團(tuán)或硫代基團(tuán)。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基R6是甲基羰基或氫。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基R4、R5和R6各自是氫。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，通式式II的氮雜螺環(huán)化合物用于制備治療疼痛、特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經(jīng)病性疼痛的藥物，其中X3和X4或者二者都表示氫或者一起表示硫代基-或肟基；R4是氫，R5選自羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺?；?、氨基、酰氨基或基團(tuán)-R10Q4或者其中R4和R5一起構(gòu)成氧代基或硫代基，其中特別優(yōu)選地是R4和R5二者都是氫；R6是氫或甲基羰基，其中R6特別優(yōu)選是氫；Z2是通過共同的C原子與第一個雜環(huán)連接的飽和或不飽和烴環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)是5至7元的，其無成環(huán)的雜原子，并且是未取代的或被一個或二個選自氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；被?、酰氨基或基團(tuán)-R12Q6的取代基取代，其中Z2特別優(yōu)選是飽和的烴環(huán)；R10和R12相互獨(dú)立地是C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4和Q6相互獨(dú)立地是氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；被蝓０被⑶移渲性摰s螺環(huán)化合物可以作為游離堿或作為藥物學(xué)上可接受的鹽存在。
為了制備止痛藥，特別優(yōu)選這樣的氮雜螺環(huán)化合物，即它們在如實(shí)施例8所述的福爾馬林試驗(yàn)中，在至少一個，優(yōu)選在至少二個試驗(yàn)時段中(在加入福爾馬林之后20-25’、30-35’、40-45’)，導(dǎo)致疼痛反應(yīng)的平均偏差至少是-40％，優(yōu)選至少是-50％或-60％。
在本申請中，術(shù)語“疼痛反應(yīng)的平均偏差”被理解為相對偏差，其是如下獲得的，即將如實(shí)施例8中所述的系列試驗(yàn)的10只用活性物質(zhì)治療的動物在規(guī)定時間(在注射福爾馬林之后20-25’、30-35’、40-45’)中的疼痛反應(yīng)的平均時間與10只用賦型劑處理的對照組的疼痛反應(yīng)的平均時間相比。在這種情況下疼痛反應(yīng)的降低用負(fù)百分?jǐn)?shù)來表示。
最優(yōu)選的是選自下列的式II氮雜螺環(huán)化合物和其制藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療疼痛，特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經(jīng)病性疼痛的藥物2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮最后，本發(fā)明涉及一種新的氮雜螺環(huán)化合物，其選自2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
通過下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
1、制備2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮在單頸燒瓶中加入1.01克(6.6毫摩爾)的加巴噴丁內(nèi)酰胺、1.6克(4.0毫摩爾)的Lawesson試劑和20毫升甲苯。將該黃色溶液在回流(130℃)下攪拌20小時。在冷卻之后，經(jīng)硅膠柱過濾(乙酸作為洗脫液)。除去溶劑。
將黃色固體再經(jīng)硅膠柱純化一次，并且隨后用氧化鋁進(jìn)行進(jìn)一步的柱分離。除去溶劑，并使殘余物在4℃下從40毫升二異丙基醚中重結(jié)晶。
收率是理論值的25％(278毫克)熔點(diǎn)是121.9℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)204.64；60.19；55.44；42.18；36.03；25.35；22.90。
2、制備2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮在單頸燒瓶中加入3.93克(28.2毫摩爾)的2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-酮、6.5克Lawesson試劑和100毫升甲苯。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱20小時。在這種情況下形成黃色溶液。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。
將殘余物經(jīng)氧化鋁柱進(jìn)行色譜純化(洗脫液二氯甲烷)。
蒸除洗脫液，并將剩余的固體在100毫升二異丙基醚和15毫升二氯甲烷中與活性炭一起蒸煮。熱過濾出活性炭，并將濾液冷卻至4℃。在這種情況下析出白色晶體。
收率是1.14克(理論值的26％)。
NMR(CDCl3)205.24；60.50；55.66；49.42；37.60；23.73。
3、制備2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮在單頸燒瓶中加入4.18克(25毫摩爾)的2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮、5.8克(14.3mmol)Lawessons’試劑和125毫升甲苯，然后在回流下加熱18小時。將冷卻的溶液經(jīng)氧化鋁(中性的)過濾。將濾液旋轉(zhuǎn)濃縮，并使殘余物從60毫升二異丙基醚中重結(jié)晶。
收率是1.2克(理論值的26.2％)。
熔點(diǎn)是132.3℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR205.05；61.59；57.32；45.83；39.50；28.68；23.26。
4、制備2-氮雜螺[4.5]癸烷在100毫升帶磁力攪拌子、滴液漏斗和回流冷卻器的三頸燒瓶中加入28毫升1.0M于THF中的氫化鋰鋁(28.0毫摩爾)。在攪拌和冷卻至0至10℃下，向其中滴加5.01克(32.7毫摩爾)加巴噴丁內(nèi)酰胺(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮)于30毫升THF中的溶液。該反應(yīng)劇烈放熱，并且在氫氣發(fā)生下進(jìn)行。
在滴加結(jié)束之后，再在回流下加熱4小時。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入2毫升水和2毫升THF的混合物，以便消除剩余的LiAlH4。在有效分解之后再加入10毫升THF，以便稀釋該溶液。在反應(yīng)混合物中加入10克NaSO4，并再攪拌10分鐘。
過濾出硫酸鈉，并用THF洗滌三次，每次用量20毫升。除去溶劑。剩余的胺是透明的無色油狀物。
收率是4.06克(理論值的89.2％)。
NMR(CDCl3)59.03；46.28；42.98；38.72；37.01；25.66；23.78。
5、N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟將1.69克如實(shí)施例1所述制備的2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮溶解在200毫升乙醇中。在加入25毫升50％的羥胺水溶液之后將該混合物在室溫下攪拌過夜。
將該混合物充分地旋轉(zhuǎn)濃縮。向油狀殘余物中加入10毫升水，在很短的時間之后析出結(jié)晶。吸濾產(chǎn)物，并在真空中于室溫下干燥。
無色產(chǎn)物的收率是理論值的63.10％(1.06克)熔點(diǎn)是156.9℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)158.30；55.59；40.98；38.86；36.09；25.93；23.27。
6、制備N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟將550毫克如實(shí)施例3所述制備的2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮溶解在60毫升乙醇中。在加入15毫升50％的羥胺水溶液之后將該混合物在室溫下攪拌過夜。
將該混合物充分地旋轉(zhuǎn)濃縮。向油狀殘余物中加入10毫升水，在很短的時間之后析出結(jié)晶。吸濾產(chǎn)物，并在真空中于室溫下干燥。
無色產(chǎn)物的收率是理論值的91.1％(460毫克)熔點(diǎn)是140.8℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)158.38；56.90；44.36；40.87；39.01；29.21；23.61；23.25。
7、制備1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮將1.98克如實(shí)施例4所述制備的2-氮雜螺[4.5]癸烷在10毫升二氯甲烷中稀釋。在氬氣下加入2.5毫升三乙胺，并將該溶液冷卻至0℃，在攪拌下滴加1.2毫升乙酰氯于10毫升二氯甲烷中的溶液。之后在0℃下攪拌2小時，在室溫下攪拌1小時。
向該反應(yīng)混合物中加入20毫升水，并進(jìn)行相分離。用20毫升1MHCl和20毫升水洗滌黃色有機(jī)相。將水相用二氯甲烷洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾出硫酸鈉，并蒸除溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱(洗脫液三乙胺/乙酸乙酯1∶9)進(jìn)行色譜純化2次。
收率為理論值的100％(2.54克)。
NMR(CDCl3)169.28；58.03；55.49；45.74；43.87；35.17；25.98；23.20；22.01。
8、用于測定氮雜螺環(huán)化合物的鎮(zhèn)痛作用的體內(nèi)試驗(yàn)該試驗(yàn)如Wheeler-Aceto(Psychopharmacology，104，1991，35)所述的那樣進(jìn)行。
將重量是20至25克的NMRI-小鼠保持在控制的條件下(22±2℃，40-70％空氣濕度)。在后爪中注射25μl 5％的Formcarbonyl溶液，并且隨后在規(guī)定的時間點(diǎn)(20、30、40分鐘)測定該爪的漏出時間，每次測量5分鐘。
首先在IRWIN-試驗(yàn)中測定每個試驗(yàn)物質(zhì)的最大可能的可使用的無毒性的濃度(Irwin，Psychopharmacologia 13，1968，222)。
將試驗(yàn)物質(zhì)溶解在含0.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，并且每種情況下在3種劑量下測定，其在施用福爾馬林之前10分鐘經(jīng)腹膜內(nèi)施用。賦型劑對照(10ml/kg)作為對照值。
在進(jìn)行該試驗(yàn)時，每個試驗(yàn)系列隨機(jī)各采用10只小鼠。通過在三個不同時間點(diǎn)比較治療的動物與賦型劑對照來進(jìn)行評價。對此，在每種情況下，計算試驗(yàn)系列的10只動物在每個時段測定疼痛反應(yīng)的平均值，然后對這三個不同時段的每個均測定用活性成分治療的動物與對照動物的相對偏差。如果在規(guī)定的時間段(例如福爾馬林注射之后30至35分鐘)與未治療的動物相比該爪的漏出時間(10只試驗(yàn)動物的平均值)降低了50％，那么因此對于治療的動物來說疼痛反應(yīng)平均減輕50％。借助于Mann-Whitney U-Test測定統(tǒng)計特征。
權(quán)利要求
1.作為藥物的通式I的氮雜螺環(huán)化合物以及其可能的互變異構(gòu)體和/或制藥學(xué)上可接受的鹽， 式I其中X1和X2或者二者都表示氫或者一起表示硫代或肟基；R1是氫，R2選自氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；?、氨基、酰氨基或基團(tuán)-R7Q1或者其中R1和R2一起構(gòu)成氧代基或硫代基；R3是氫、羥基、氨基或基團(tuán)-R8Q2；Z是通過共同的C原子與第一個雜環(huán)連接的飽和或不飽和環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)是4至10元的，其除碳原子外可具有一或二個選自O(shè)或S的成環(huán)雜原子，并且這些環(huán)是未取代的或被一個或多個選自氫、羥基、甲?；Ⅳ然?、鹵素、巰基、磺?；被?、酰氨基或基團(tuán)-R9Q3的取代基取代，R7和R9相互獨(dú)立地是C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫?；1-5烷基磺?；?、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；R8選自C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫?；?、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互獨(dú)立地是氫、羥基、甲?；Ⅳ然?、鹵素、巰基、磺?；?、氨基或酰氨基；Q2選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺?；蝓０被?。
2.權(quán)利要求1的作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中R3是氫或C1-5烷基羰基。
3.上述權(quán)利要求之一的作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中Z是5、6或7元環(huán)。
4.上述權(quán)利要求之一的作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中Z是飽和的環(huán)。
5.上述權(quán)利要求之一的作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中Z是未取代的環(huán)。
6.上述權(quán)利要求之一的作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中Z是烴環(huán)。
7.上述權(quán)利要求之一的作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中Z是環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
8.上述權(quán)利要求之一的作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中R1和R2各自是氫或一起構(gòu)成氧代基或硫代基。
9.上述權(quán)利要求之一的作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中R1和R2各自是氫，R3是氫或甲基羰基。
10.作為藥物的氮雜螺環(huán)化合物，其中所述的氮雜螺環(huán)化合物選自2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟。
11.藥物組合物，其包括上述權(quán)利要求之一的氮雜螺環(huán)化合物和至少一種藥物助劑。
12.通式II的氮雜螺環(huán)化合物及其可能的互變異構(gòu)體和/或制藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療疼痛的藥物的應(yīng)用， 式II其中X3和X4或者二者都表示氫或者一起表示硫代或肟基；R4，R5或者獨(dú)立選自氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺?；被?、酰氨基或基團(tuán)-R10Q4或者一起構(gòu)成氧代基或硫代基；R6是氫、羥基、氨基或基團(tuán)-R11Q5；Z2是通過共同的C原子與第一個雜環(huán)連接的飽和或不飽和環(huán)，其包括氮雜螺原子在內(nèi)是4至10元環(huán)，其除碳原子外可具有一或二個選自N、O或S的成環(huán)雜原子，并且該環(huán)是未取代的或被一個或多個選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺?；被?、酰氨基或基團(tuán)-R12Q6的取代基取代，R10、R11和R12相互獨(dú)立地是C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫?；?、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4、Q5和Q6相互獨(dú)立地是氫、羥基、甲?；?、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基或酰氨基。
13.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中R6是氫或C1-5烷基羰基。
14.、上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中Z2是5、6或7元環(huán)。
15.上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中Z2是飽和的環(huán)。
16.上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中Z2是未取代的環(huán)。
17.上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中Z2是烴環(huán)。
18.上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中Z2是環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
19.上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中R4和R5各自是氫或一起構(gòu)成氧代基或硫代基。
20.上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中R4和R5各自是氫，R6是氫或甲基羰基。
21.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述的氮雜螺環(huán)化合物選自2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟。
22.上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述的疼痛是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經(jīng)病性疼痛。
23.選自下列的氮雜螺環(huán)化合物2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及氮雜螺環(huán)化合物和其作為藥物的應(yīng)用，特別是用于治療慢性疼痛、慢性－炎性疼痛和/或神經(jīng)病性疼痛的應(yīng)用。特別適合于制備鎮(zhèn)痛藥的化合物是2－氮雜螺[4.6]十一烷－3－硫酮。
文檔編號A61K31/40GK1639122SQ03805438
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月7日
發(fā)明者C·梅澤, N·塞爾夫, D·施密德特 申請人:施瓦茨制藥有限公司