專利名稱：一種制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及藥物制劑的制備方法，具體涉及一種制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法。
背景技術(shù)：
自上世紀(jì)八十年代初，即有研究表明，高荷負(fù)電的羧基化聚合物(如丙烯酸類聚合物)對體外培養(yǎng)的人眼結(jié)膜上皮細(xì)胞具有顯著高的生物粘附作用和明顯低的生物毒性[Park K.et al，Int J Pharm 1984，19107-27]；并經(jīng)動物體內(nèi)外胃腸道粘附實驗證明，丙烯酸類聚合物(如Polycarbophil)與胃腸道表面的粘蛋白相互作用，使胃腸道對其排空時間明顯延長，從而得出生物粘性聚合物可作為口服控釋制劑的釋藥平臺結(jié)論[Ch’ng H.S.et al，J Pharm Sci 1985，74399-405]。
此后，報道了分別用聚卡波菲[Polycarbophil(CarbopolEX-55 resin)]、卡波姆(Carbomer，Carbopol934P)和脫乙酰殼多糖作為生物粘附材料的微球動物體內(nèi)粘附及生物利用度研究結(jié)果?；蛞詥渭働olycarbophil胃粘附微球與氯噻嗪微球混合的膠囊[Longer M.A.et al，J Pharm Sci1985，74406-11]，或單以Polycarbophil、Carbomer包衣的、Carbomer和EudragitRL100混合包衣的小腸粘附微球[Lehr C.M.et al，JControlled Release 1990，1351-62]、或以Carbomer分散于四甘油五硬脂酸(TGPS)和四甘油單硬脂酸酯(TGMS)制成的胃粘附微球[AkiyamaY.et al，Pharm Res 1995，12(3)397-405]，或以脫乙酰殼多糖制成的阿昔洛韋眼上皮粘附微球[Genta I.et al，J Pharm Pharmacol1997，49737-42]，均證明或明顯延長微球在給藥部位滯留時間、或顯著提高藥物的生物利用度。人體試驗結(jié)果已證明，速尿和維生素B2生物粘附微球的生物利用度分別高于非生物粘附微球1.8和2.4倍，生物利用度提高顯著[Akiyama Y.et al，J Pharm Pharmacol 1998，50159-66]。
研究表明，凡具有以下性質(zhì)的藥物均適宜制成生物粘附微球，這些性質(zhì)包括體內(nèi)溶解度小、吸收窗狹窄、吸收速度慢或有飽和吸收，生物半衰期短；或在有效作用部位停留時間過短，不足以發(fā)揮療效。具有上述性質(zhì)的藥物經(jīng)制成生物粘附微球后，可在設(shè)定給藥部位(如胃腸道、眼部、口腔、鼻腔等)粘附滯留，從而達(dá)到定位釋藥，提高療效；或改善吸收，提高生物利用度的目的。例如，1981年Burroughs Wellcome公司研制開發(fā)了阿昔洛韋，其血漿半衰期段為2.9小時，主要以藥物原形經(jīng)腎排泄，吸收主要依賴于小腸內(nèi)的被動擴(kuò)散和吸收速率慢等緣故，雖然國內(nèi)外先后出現(xiàn)多種口服的阿昔洛韋劑型如片劑、膠囊劑、混懸劑、顆粒劑等，但仍存在生物利用度低(15～30％)和給藥次數(shù)多(5次/日)的缺點。
再如，幽門螺旋桿菌(HP)已被普遍認(rèn)為是胃及十二指腸等消化道潰瘍的主要病因。HP屬于生長緩慢的微生物，對抗菌劑較易產(chǎn)生耐藥性。目前臨床上抗HP感染的有效給藥方案多為抗菌藥與標(biāo)準(zhǔn)抗?jié)兯幬锫?lián)用，目的就是要達(dá)到根除HP，從而減少潰瘍的復(fù)發(fā)率。HP的根除率取決于它對藥物的敏感性，和藥物與它的作用時間。許多抗菌藥物經(jīng)口服給藥后，胃內(nèi)停留時間較短，不能在胃粘膜層或上皮細(xì)胞表面等HP存在的部位達(dá)到有效的殺菌濃度或持續(xù)時間，故而影響了它們對HP的根除率。1995年，Akiyama等報道了可在胃腸道粘膜表面粘附停留粘附微球(阿莫西林粘附微球)，結(jié)果表明，阿莫西林生物粘附微球具有較高的HP清除率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物粘附微球藥物制劑制備方法，尤其是一種制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑方法。本方法所制得的生物粘附微球具有良好的體內(nèi)外粘附效果和緩釋效果。本方法包括選用經(jīng)口服吸收藥物，微球載體材料，生物粘附材料，以極性有機溶媒為分散相介質(zhì)、非極性有機介質(zhì)為連續(xù)相，采用乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法制備含藥胃腸道生物粘附微球。
所述的乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法是，在恒溫條件下，反應(yīng)系統(tǒng)乳化后，用非密閉抽氣方式使液面持續(xù)保持負(fù)壓狀態(tài)以控制溶媒的蒸發(fā)速率。
本發(fā)明涉及的微球載體材料可在極性有機溶媒中溶解。所述微球載體材料選用包括但不限于乙基纖維素。其中包括乙基纖維素(EC)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)和丙烯酸甲酯共聚物(MA)。
本發(fā)明涉及的生物粘附材料可在極性有機溶媒中溶解或良好分散。所述生物粘附材料包括丙烯酸類聚合物及其衍生物、聚卡波菲、殼多糖及脫乙酰殼多糖、海藻酸及其鈉鹽、透明質(zhì)酸及其鈉鹽、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽與聚異丁烯共混物、聚乙烯醇及其共聚物、聚維酮及其共聚物和瓜耳膠。
本發(fā)明胃腸道生物粘附微球藥物制劑可選用上述一種或一種以上混合的可粘附藥用輔料。
所述的極性有機溶媒能同時溶解微球載體材料和生物粘附材料，或只能溶解微球載體材料、而生物粘附材料能在其中良好分散。
所述的連續(xù)相中含有表面活性物質(zhì)，包括司盤類表面活性劑(Span)，其重量體積百分?jǐn)?shù)為1-4％。
所述經(jīng)口服吸收藥物以固體粉末或固體顆粒形式分散于極性有機溶媒中。
本發(fā)明涉及的恒溫條件可通過帶有夾套的反應(yīng)容器連接的恒溫水浴控制，其溫度范圍是10-35℃。
所述乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法抽氣速率根據(jù)微球形狀和粒徑控制。其中優(yōu)選抽氣速率為15-60L/min。
本發(fā)明所制得微球形狀為圓球形，微球粒徑為200-1250μm，其中生物粘附材料和微球載體材料重量比為1∶1-30。
本發(fā)明選用卡波姆934P為生物粘附材料，乙基纖維素(20cps)為骨架材料，運用乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法研制成具有胃腸道粘附作用的阿昔洛韋生物粘附微球。所制得的阿昔洛韋生物粘附微球體內(nèi)外粘附效果和緩釋效果均較明顯。
本發(fā)明針對普通阿莫西林制劑胃內(nèi)滯留時間短的不足，選用卡波姆934P或脫乙酰殼多糖或海藻酸鈉或透明質(zhì)酸為生物粘附材料、乙基纖維素(20cps)為骨架材料，運用乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法研制成具有胃腸道粘附作用的阿莫西林生物粘附微球。經(jīng)體內(nèi)外粘附性試驗，結(jié)果均表明阿莫西林生物粘附微球在胃腸道粘附效果明顯，微球在胃內(nèi)滯留時間延長，體內(nèi)HP的抑制程度明顯高于阿莫西林混懸液。
經(jīng)對本發(fā)明方法制備的阿昔洛韋生物粘附微球和阿莫西林-卡波姆-乙基纖維素生物粘附微球體內(nèi)外粘附性進(jìn)行考察，結(jié)果表明兩者均具有良好的粘附作用。體內(nèi)外粘附性試驗及結(jié)果如下1、體外粘附性試驗——胃粘膜沖洗法取禁食、給水24h的小鼠，斷頸處死后取胃，自賁門口處剪開，用生理鹽水沖洗干凈后剪成1×2厘米塊狀后平鋪于載玻片上；在胃粘膜表面上撒上100粒微球(Acv-Cb-Ec或Amo-Cb-Ec)，以生理鹽水潤濕后，置于相對濕度為90％的密閉容器內(nèi)，保濕20min；取出固定在45°斜面上，以pH1.3稀鹽酸-氯化鈉溶液沖洗(22mL/min)胃粘膜表面微球5min；計數(shù)胃粘膜表面滯留的微球個數(shù)，計算滯留百分率(以Acv-Ec及Amo-Ec為對照)。表1是阿昔洛韋生物粘附微球(Acv-Ec-Cb)與不含卡波姆934P的阿昔洛韋乙基纖維素(Acv-Ec)體外胃粘膜表面滯留率。表2是阿莫西林生物粘附微球(Amo-Ec-Cb)與不含卡波姆934P的阿莫西林乙基纖維素(Amo-Ec)體外胃粘膜表面滯留率。
表1.
Acv-Ec-Cb Acv-Ec500-1200μm300-500μm500-1200μm 300-500μm滯留率(％) 85±5 95±4 38±4 36±8(n＝3)，x±SD表2.
Amo-Cb-Ec Amo-Ec800-1250μm 250-500μm 800-1250μm滯留率(％) 92±6.8 89±7.3578±5.56(n＝3)，x±SD2、體內(nèi)粘附性考察取體重為250-300g的清潔級SD大鼠18只，禁食、給水24小時后，隨機分成6組，其中三組給予不含粘附材料的Acv-Ec(或Amo-Ec)作為對照；另三組給予Acv-Cb-Ec(或Amo-Cb-Ec)。取內(nèi)徑約2.5mm的塑料管，一端封口后，裝入100粒微球，另一端接5ml注射器。當(dāng)塑料管插入大鼠胃內(nèi)后，以2ml生理鹽水將微球注入大鼠胃內(nèi)。記錄每只大鼠灌胃時間。給藥后大鼠禁食禁水，分別于2、4、7小時斷頸處死大鼠。解剖大鼠，取出其胃及小腸，剪開，分別計數(shù)大鼠胃及小腸中的微球個數(shù)，計算滯留百分率。表3是阿昔洛韋生物粘附微球(Acv-Ec-Cb)與不含卡波姆934P的阿昔洛韋乙基纖維素微球(Acv-Ec)于不同時相在大鼠胃腸道內(nèi)滯留率。表4是阿莫西林生物粘附微球(Amo-Ec-Cb)與不含卡波姆934P的阿莫西林乙基纖維素微球(Amo-Ec)于不同時相在大鼠胃腸道內(nèi)滯留率。
表3.
(n＝3)
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不僅限制于這些實施例的范圍。
實施例1 制備阿昔洛韋生物粘附微球1、乙基纖維素∶卡波姆為4∶1分散相制備 采用無水乙醇為分散相介質(zhì)，將乙基纖維素和卡波姆934P配成濃度為40mg/ml和4mg/ml的透明膠狀液，分別取乙基纖維素液3.6ml、卡波姆934P 9ml于磁力攪拌器上攪拌混勻，加入69mg阿昔洛韋粉末，繼續(xù)攪拌，使阿昔洛韋均勻分散在上述膠狀液中，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 4.4g于恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入輕質(zhì)液蠟240ml、正庚烷120ml，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 控制體系溫度于10-12℃，于1080轉(zhuǎn)/分電動攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，保溫5min后，以15L/min的速度抽氣，并將攪拌速度降至660轉(zhuǎn)/分；將體系溫度逐漸升高至25℃，并維持2hr，改以30L/min速度抽氣1hr；繼續(xù)升高體系溫度至35℃，并維持1hr后即生成微球。除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時。
2、乙基纖維素∶卡波姆為9∶1分散相制備 采用無水乙醇為分散相介質(zhì)，將乙基纖維素和卡波姆934P配成濃度為40mg/ml和4mg/ml的透明膠狀液，分別取乙基纖維素液6.57ml、卡波姆934P 7.3ml，于磁力攪拌器上攪拌混勻；另取阿昔洛韋粉末73mg于5ml無水乙醇中，以超聲波粉碎儀分散后轉(zhuǎn)移至上述膠狀液中，繼續(xù)攪拌，使阿昔洛韋均勻分散在上述膠狀液中，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 4.4g于恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入正庚烷120ml、輕質(zhì)液蠟240ml，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 控制體系溫度于10-12℃，于1100轉(zhuǎn)/分電動攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，保溫5min后，攪拌速度降至660轉(zhuǎn)/分。將體系溫度逐漸升高至25℃，同時以15L/min的速度抽氣，維持2hr后，改以30L/min的速度抽氣，待體系澄清后，繼續(xù)升高體系溫度至35℃，并維持3.5hr后即生成微球。除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時。
3、乙基纖維素∶卡波姆為14∶1分散相制備 采用無水乙醇為分散相介質(zhì)，將乙基纖維素和卡波姆934P配成濃度為40mg/ml和4mg/ml的透明膠狀液，分別取乙基纖維素液2.28ml、卡波姆934P 1.63ml，于磁力攪拌器上攪拌混勻；另取阿昔洛韋粉末37mg于3.13ml無水乙醇中，以超聲波粉碎儀分散后轉(zhuǎn)移至上述膠狀液中，繼續(xù)攪拌，使阿昔洛韋均勻分散在上述膠狀液中，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 1.1g于恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入正庚烷30ml、輕質(zhì)液蠟60ml，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 控制體系溫度于10-12℃，于1100轉(zhuǎn)/分電動攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，保溫5min后，攪拌速度降至660轉(zhuǎn)/分。將體系溫度逐漸升高至25℃，同時以15L/min的速度抽氣，維持2hr后，改以30L/min的速度抽氣，待體系澄清后，繼續(xù)升高體系溫度至35℃，并維持3.5hr后即生成微球。除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時。
4、乙基纖維素∶卡波姆為19∶1分散相制備 采用無水乙醇為分散相介質(zhì)，將乙基纖維素和卡波姆934P配成濃度為40mg/ml和4mg/ml的透明膠狀液，分別取乙基纖維素液2.49ml、卡波姆934P 1.31ml，于磁力攪拌器上攪拌混勻；另取阿昔洛韋粉末40mg于3.20ml無水乙醇中，以超聲波粉碎儀分散后轉(zhuǎn)移至上述膠狀液中，繼續(xù)攪拌，使阿昔洛韋均勻分散在上述膠狀液中，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 1.1g于恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入正庚烷30ml、輕質(zhì)液蠟60ml，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 控制體系溫度于25℃，于1100轉(zhuǎn)/分電動攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，乳化30min后，以30L/min速度抽氣，待載體材料與阿昔洛韋粘合，體系變澄清后，升高體系溫度至35℃，并繼續(xù)抽氣，除盡無水乙醇，生成微球。除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時。
5、乙基纖維素∶卡波姆為24∶1分散相制備 采用無水乙醇為分散相介質(zhì)，將乙基纖維素和卡波姆934P配成濃度為40mg/ml和4mg/ml的透明膠狀液，分別取乙基纖維素液2.59ml、卡波姆934P 1.09ml，于磁力攪拌器上攪拌混勻；另取阿昔洛韋粉末42mg于3.18ml無水乙醇中，以超聲波粉碎儀分散后轉(zhuǎn)移至上述膠狀液中，繼續(xù)攪拌，使阿昔洛韋均勻分散在上述膠狀液中，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 1.1g于恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入正庚烷30ml、輕質(zhì)液蠟60ml，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 控制體系溫度于25℃，于1100轉(zhuǎn)/分電動攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，乳化30min后，以30L/min速度抽氣，待載體材料與阿昔洛韋粘合，體系變澄清后，升高體系溫度至35℃，并繼續(xù)抽氣，除盡無水乙醇，生成微球。除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時。
6、乙基纖維素∶卡波姆為9∶1(放大工藝)分散相制備 采用無水乙醇為分散相介質(zhì)，分別將乙基纖維素和卡波姆934P配成濃度為100mg/ml和12mg/ml的透明膠狀液，分別取乙基纖維素液270ml、卡波姆934P液250ml，于磁力攪拌器上攪拌混勻，加入阿昔洛韋粉末10g，繼續(xù)攪拌，使阿昔洛韋均勻分散在上述膠狀液中，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 100g于25℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入輕質(zhì)液蠟4000ml，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于630轉(zhuǎn)/分電動攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，乳化30min后，以60L/min速度抽氣22hr，除去分散介質(zhì)，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，收集粒徑介于500-1200μm之間的微球。收率≥85％。
實施例2 制備阿莫西林生物粘附微球1、乙基纖維素∶卡波姆為5∶1分散相制備 采用丙酮為分散介質(zhì)，將乙基纖維素配成100mg/ml的透明膠狀液；取乙基纖維素液44.4ml，于磁力攪拌下分別加入卡波姆934P粉末0.89g、阿莫西林粉末2.3347g，繼續(xù)攪拌，使分散均勻，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化60min后，以15L/min的速度抽氣2hr，再以30L/min的速度抽氣2hr；隨后升高溫度至25℃，同時以60L/min的速度抽氣2hr，除盡分散介質(zhì)，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)液蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，收集粒徑介于500-1250μm之間的微球。
2、乙基纖維素∶卡波姆為6∶1分散相制備 采用丙酮為分散介質(zhì)，將乙基纖維素配成100mg/ml的透明膠狀液；取乙基纖維素液45.7ml，于磁力攪拌下分別加入卡波姆934P粉末0.76g、阿莫西林粉末0.9614g，繼續(xù)攪拌，使分散均勻，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化40min后，以15L/min的速度抽氣2hr，再以30L/min的速度抽氣2hr；隨后升高溫度至25℃，同時以60L/min的速度抽氣2hr，除盡分散介質(zhì)，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)液蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，收集粒徑介于500-1250μm之間的微球。
3、乙基纖維素∶卡波姆為7∶1分散相制備 采用丙酮為分散介質(zhì)，將乙基纖維素配成100mg/ml的透明膠狀液；取乙基纖維素液46.6ml，于磁力攪拌下分別加入卡波姆934P粉末0.67g、阿莫西林粉末2.9334g，繼續(xù)攪拌，使分散均勻，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化20min后，以15L/min的速度抽氣2hr，再以30L/min的速度抽氣2hr；隨后升高溫度至25℃，同時以60L/min的速度抽氣2hr，除盡分散介質(zhì)，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)液蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，收集粒徑介于500-1250μm之間的微球。
4、乙基纖維素∶卡波姆為8∶1
分散相制備 采用丙酮為分散介質(zhì)，將乙基纖維素配成100mg/ml的透明膠狀液；取乙基纖維素液47.4ml，于磁力攪拌下分別加入卡波姆934P粉末0.59g、阿莫西林粉末1.3619g，繼續(xù)攪拌，使分散均勻，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化70min后，以15L/min的速度抽氣2hr，再以30L/min的速度抽氣2hr；隨后升高溫度至25℃，同時以60L/min的速度抽氣2hr，除盡分散介質(zhì)，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)液蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，收集粒徑介于500~1250μm之間的微球。
5、乙基纖維素∶卡波姆為9∶1分散相制備 采用丙酮為分散介質(zhì)，將乙基纖維素配成100mg/ml的透明膠狀液；取乙基纖維素液48.0ml，于磁力攪拌下分別加入卡波姆934P粉末0.53g、阿莫西林粉末3.6318g，繼續(xù)攪拌，使分散均勻，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化50min后，以15L/min的速度抽氣2hr，再以30L/min的速度抽氣2hr；隨后升高溫度至25℃，同時以60L/min的速度抽氣2hr，除盡分散介質(zhì)，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)液蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，收集粒徑介于500~1250μm之間的微球。
6、乙基纖維素∶卡波姆為10∶1分散相制備 采用丙酮為分散介質(zhì)，將乙基纖維素配成100mg/ml的透明膠狀液；取乙基纖維素液48.5ml，于磁力攪拌下分別加入卡波姆934P粉末0.485g、阿莫西林粉末1.8159g，繼續(xù)攪拌，使分散均勻，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化30min后，以15L/min的速度抽氣2hr，再以30L/min的速度抽氣2hr；隨后升高溫度至25℃，同時以60L/min的速度抽氣2hr，除盡分散介質(zhì)，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)液蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，收集粒徑介于500~1250μm之間的微球。
7、乙基纖維素∶卡波姆為6∶1(放大工藝)分散相制備 采用丙酮為分散介質(zhì)，將乙基纖維素配成100mg/ml的透明膠狀液；取乙基纖維素液528ml，于磁力攪拌下分別加入卡波姆934P粉末8.7284g、阿莫西林粉末43.7270g，繼續(xù)攪拌，使分散均勻，備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 104g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入3320ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化30min后，以60L/min的速度抽氣22hr；隨后升高溫度至25℃，并繼續(xù)以60L/min的速度抽氣2hr，除盡分散介質(zhì)，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)液蠟等介質(zhì)，以石油醚(60~90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，收集粒徑介于500-1250μm之間的微球。收率85％-95％。
實施例3制備阿莫西林-脫乙酰殼多糖-乙基纖維素生物粘附微球分散相制備 于磁力攪拌下，在30ml乙基纖維素丙酮溶液中(100mg/ml)加入500mg脫乙酰殼多糖，待全部溶解后，加入阿莫西林丙酮混懸液(2.33g阿莫西林/1.5ml丙酮)，使混合均勻。備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，使Span 80的含量為1.5％(W/V)，攪拌均勻。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化30min后，循環(huán)水真空泵以30L/min的速度抽氣除去分散介質(zhì)，此過程維持6hr，隨后將溫度升高至20℃，繼續(xù)抽氣并攪拌6hr，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，得粒徑介于200-400μm之間的微球。
實施例4、阿莫西林-透明質(zhì)酸-乙基纖維素生物粘附微球的制備分散相制備 于磁力攪拌下，在30ml乙基纖維素丙酮溶液中(100mg/ml)加入500mg透明質(zhì)酸，待全部溶解后，加入阿莫西林丙酮混懸液(2.33g阿莫西林/1.5ml丙酮)，使混合均勻。備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化30min后，以30L/min的速度抽氣以除去分散介質(zhì)，此過程維持6hr，隨后將溫度升高至20℃，繼續(xù)以相同速度抽氣并攪拌6hr，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，得粒徑介于200-400μm之間的微球。
實施例4制備阿莫西林-海藻酸鈉-乙基纖維素生物粘附微球分散相制備 于磁力攪拌下，在30ml乙基纖維素丙酮溶液中(100mg/ml)加入500mg海藻酸鈉，待全部溶解后，加入阿莫西林丙酮混懸液(2.33g阿莫西林/1.5ml丙酮)，使混合均勻。備用。
連續(xù)相制備 稱取Span 80 7.5g于15-16℃恒溫夾套反應(yīng)容器中，加入240ml輕質(zhì)液蠟，攪拌，使Span 80完全溶解。
微球制備 于攪拌下，將上述分散相連續(xù)緩慢地滴加至連續(xù)相中，以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，乳化30min后，以30L/min的速度抽氣除去大部分分散介質(zhì)，此過程約維持6hr，隨后將溫度升高至17-20℃，繼續(xù)抽氣并攪拌過夜，生成微球，以3號砂芯漏斗抽濾，除去輕質(zhì)石蠟等介質(zhì)，以石油醚(60-90℃)洗滌并抽濾數(shù)次，除盡殘余介質(zhì)，于25℃真空干燥24小時，過篩，得粒徑介于200-400μm之間的微球。
權(quán)利要求
1.一種制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，包括選用經(jīng)口服吸收藥物，微球載體材料，生物粘附材料，以極性有機溶媒為分散相介質(zhì)、非極性有機介質(zhì)為連續(xù)相，其特征是采用乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法制備含藥胃腸道生物粘附微球。
2.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述的乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法是，在恒溫條件下，反應(yīng)系統(tǒng)乳化后，用非密閉抽氣方式使液面持續(xù)保持負(fù)壓狀態(tài)以控制溶媒的蒸發(fā)速率。
3.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述的連續(xù)相中含有表面活性物質(zhì)。
4.按權(quán)利要求3所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述的連續(xù)相中表面活性物質(zhì)是司盤類表面活性劑，其重量體積百分?jǐn)?shù)為1-4％。
5.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述的經(jīng)口服吸收藥物具有內(nèi)溶解度小，吸收窗狹窄，吸收速度慢或有飽和吸收以及生物半衰期短性質(zhì)。
6.按權(quán)利要求5所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述的經(jīng)口服吸收藥物是阿昔洛韋。
7.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述的經(jīng)口服吸收藥物體內(nèi)停留時間短。
8.按權(quán)利要求7所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述的藥物是阿莫西林。
9.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述微球載體材料選用一種或一種以上混合的藥用輔料。
10.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述微球載體材料包括乙基纖維素、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乙醇酸和丙烯酸甲酯共聚物。
11.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述微球載體材料可在極性有機溶媒中溶解。
12.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述生物粘附材料選用一種或一種以上混合的可粘附藥用輔料。
13.按權(quán)利要求1和12所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述生物粘附材料包括丙烯酸聚合物及其衍生物，聚卡波菲、殼多糖及脫乙酰殼多糖、海藻酸及其鈉鹽、透明質(zhì)酸及其鈉鹽、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽與聚異丁烯共混物、聚乙烯醇及其共聚物、聚維酮及其共聚物和瓜耳膠。
14.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述生物粘附材料和微球載體材料重量比為1∶1-30。
15.按權(quán)利要求1和1 2所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述生物粘附材料可在極性有機溶媒中溶解或良好分散。
16.按權(quán)利要求1所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述經(jīng)口服吸收藥物是以固體粉末或固體顆粒形式分散于極性有機溶媒中。
17.按權(quán)利要求11和15所述的制備胃腸道生物粘附微球藥物制劑的方法，其特征是所述的極性有機溶媒能同時溶解微球載體材料和生物粘附材料，或只能溶解微球載體材料、而生物粘附材料能在其中良好分散。
18.按權(quán)利要求17的方法，其中能同時溶解微球載體材料和生物粘附材料的極性有機溶媒是無水乙醇。
19.按權(quán)利要求17的方法，其中只能溶解微球載體材料、而生物粘附材料能在其中良好分散的極性有機溶媒是丙酮。
20.按權(quán)利要求2的方法，其中恒溫條件其溫度范圍是10-35℃。
21.按權(quán)利要求2的方法，其中乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法抽氣速率根據(jù)微球形狀和粒徑控制。
22.按權(quán)利要求2的方法，其中乳化-氣流溶媒蒸發(fā)法抽氣速率為15-60L/min。
23.按權(quán)利要求2的方法，其中微球形狀為圓球形，微球粒徑為200-1250μm。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，具體涉及一種胃腸道生物粘附微球藥物制劑的制備方法。本發(fā)明選用經(jīng)口服吸收藥物，微球載體材料，生物粘附材料，以極性有機溶媒為分散相介質(zhì)、非極性有機介質(zhì)為連續(xù)相，采用乳化－氣流溶媒蒸發(fā)法制備含藥胃腸道生物粘附微球。本發(fā)明方法是在恒溫條件下，反應(yīng)系統(tǒng)乳化后，用非密閉抽氣方式使液面持續(xù)保持負(fù)壓狀態(tài)以控制溶媒蒸發(fā)速率。所制得微球具有良好的胃腸道粘附性和緩釋效果。
文檔編號A61K9/14GK1528271SQ0315120
公開日2004年9月15日 申請日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日
發(fā)明者潘俊, 劉哲鵬, 陸偉躍, 潘 俊 申請人:復(fù)旦大學(xué), 上海復(fù)康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 上海美優(yōu)制藥有限公司