一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方法，該微球包括聚乳酸和聚乳酸?羥基乙酸共聚物，是平均粒徑為20~100μm的實(shí)心微球，所述聚乳酸和聚乳酸?羥基乙酸共聚物的質(zhì)量比為7~9:1~3；所述聚乳酸的分子量為50000~150000 g/mol，所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物的分子量為500~8000 g/mol；本發(fā)明的可吸收自致孔注射用微球由于PLA和PLGA的分子量懸殊明顯，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的降解PLGA首先降解而PLA未降解，因而微球會(huì)自動(dòng)形成多孔的結(jié)構(gòu)；本發(fā)明的可吸收注射用微球在注入體內(nèi)很短時(shí)間后就可得到多孔結(jié)構(gòu)，并且周?chē)橘|(zhì)可滲透入微球內(nèi)部，有利于微球與介質(zhì)的相互作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及微球技術(shù)領(lǐng)域，具體說(shuō)是一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚乳酸及其共聚物多孔微球因其比表面積大、穩(wěn)定性好、無(wú)毒、可控制生物降解和 表面滲透能力強(qiáng)等特點(diǎn)，在材料科學(xué)、生物工程和醫(yī)學(xué)研究等領(lǐng)域均有廣泛的應(yīng)用，并且周 圍介質(zhì)可滲透入微球內(nèi)部，有利于微球和介質(zhì)的相互作用，目前聚乳酸及其共聚物多孔微 球的常用制備方法按其成孔機(jī)制可以分為雙親嵌段共聚法、成孔劑法、相分離法、噴霧干燥 法等，可以根據(jù)應(yīng)用過(guò)程所需微球粒徑、孔的結(jié)構(gòu)、孔隙大小、孔控制性效果等條件選擇不 同的方法制備聚乳酸多孔微球，但是目前的制備方法操作過(guò)程復(fù)雜，工藝難操作或者對(duì)設(shè) 備的要求比較高。
[0003] 目前的多孔微球的制備方法需要在制備過(guò)程中添加致孔劑，然后經(jīng)過(guò)洗脫步驟將 致孔劑除去，從而形成多孔結(jié)構(gòu)，該類(lèi)方法不僅繁瑣，而且如果直接包封藥物會(huì)導(dǎo)致藥物在 洗脫步驟中大量損失，從而使藥物包封率明顯降低;如果先制備出多孔微球，然后再包載藥 物，則需要增加工藝步驟，增加工藝難度和生產(chǎn)時(shí)間。
[0004] 目前的實(shí)心PLA微球作為藥物載體，制備方法簡(jiǎn)單，包封率和載藥量通?？梢赃_(dá)到 較為理想的結(jié)果，但是在藥物控釋效果方面不夠理想，初期微球表面的藥物突釋明顯，后期 因?yàn)榻佑|面小，且聚合物降解緩慢，在一段時(shí)期內(nèi)其藥物釋放量非常低，遠(yuǎn)低于藥物的治療 劑量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方 法。
[0006] 本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球包括聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物，是平均 粒徑為20~100μπι的實(shí)心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量比為7~9:1~3; 所述聚乳酸的分子量為50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500 ~8000 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1~9:1~9。
[0007] 優(yōu)選的，該微球的用途為藥物載體，由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物組 成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質(zhì)量比為7~9:1~3:0.1~0.5;所述的藥 物為紫杉醇、長(zhǎng)春新堿或依托泊苷。
[0008] 優(yōu)選的，聚乳酸的分子量為100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500~1000 g/mol。
[0009] 優(yōu)選的，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質(zhì)量比為4:1:0.1。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選的，該微球包括聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒 徑為60μπι的實(shí)心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇的質(zhì)量比為4:1:0.1; 所述聚乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為800 g/ mo 1;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1。
[0011] 本發(fā)明還包括可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： ① 將分子量為50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二 氯甲烷的質(zhì)量體積比為7~9g: 1~3g: 50~100mL; ② 將聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的質(zhì)量體積比 為0.5~lg: 100mL;所述聚乙稀醇和聚乳酸的質(zhì)量比為7~9g: 5~IOg; ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500~2000轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)2~4個(gè)小時(shí)，于45~55 °C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾， 得到濾餅，將所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0012] 優(yōu)選的，聚乳酸的分子量為100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500~1000 g/mol。
[0013]優(yōu)選的，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為4g: lg: 30ml 〇
[0014] 優(yōu)選的，微球可作為藥物載體時(shí)，步驟①為將分子量為50000~150000 g/mol的聚 乳酸、分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物溶解于二氯甲烷中，得到 混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、藥物和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為7~9g:l~ 3g:0.1~0.5:50~100ml〇
[0015] 本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明的可吸收自致孔注射用微球采用較高分子量的聚乳酸PLA和具有非常低分子量 的聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA，按照一定的比例得到的實(shí)心微球；由于PLA和PLGA的分子 量懸殊明顯，因而其降解差異明顯，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的降解PLGA首先降解而PLA未降解，因而 微球會(huì)自動(dòng)形成多孔的結(jié)構(gòu)；與現(xiàn)有的實(shí)心微球相比，本發(fā)明的可吸收注射用微球在注入 體內(nèi)很短時(shí)間后就可得到多孔結(jié)構(gòu)，該多孔結(jié)構(gòu)使其比表面積大大提高，并且周?chē)橘|(zhì)可 滲透入微球內(nèi)部，有利于微球與介質(zhì)的相互作用。
[0016] 本發(fā)明的可吸收自致孔注射用微球可作為藥物載體，不僅包封率和載藥量能達(dá)到 理想的效果，而且藥物緩釋效果良好，這是由于初期的藥物緩釋是靠微球表面的藥物，后期 隨著PLGA的降解，微球的比表面積變大，因而藥物緩釋效果明顯。
[0017] 本發(fā)明的可吸收自致孔注射用微球的制備方法步驟少，工藝易操作，使用制備實(shí) 心微球的方法，無(wú)需添加其它致孔劑，免去了致孔劑的洗脫工藝，減少了制備步驟，降低了 生產(chǎn)難度，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1可吸收自致孔注射用微球的掃描電鏡圖； 圖2致孔后的掃描電鏡圖； 圖3載紫杉醇微球體外釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 本發(fā)明的目的是提供一種可吸收自致孔注射用微球及其制備方法和用途，通過(guò)以 下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球包括聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物，是平均 粒徑為20~100μπι的實(shí)心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量比為7~9:1~3; 所述聚乳酸的分子量為50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500 ~8000 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1~9:1~9。
[0020] 優(yōu)選的，該微球的用途為藥物載體，由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物組 成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質(zhì)量比為7~9:1~3:0.1~0.5;所述的藥 物為紫杉醇、長(zhǎng)春新堿或依托泊苷。
[0021] 優(yōu)選的，聚乳酸的分子量為100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500~1000 g/mol。
[0022] 優(yōu)選的，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質(zhì)量比為4:1:0.1。
[0023]進(jìn)一步優(yōu)選的，該微球包括聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒 徑為60μπι的實(shí)心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇的質(zhì)量比為4:1:0.1; 所述聚乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為800 g/ mo 1;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1。
[0024]本發(fā)明還包括可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： ① 將分子量為50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二 氯甲烷的質(zhì)量體積比為7~98 :1~38:50~10〇1111; ② 將聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的質(zhì)量體積比 為0.5~lg: IOOrnl;所述聚乙稀醇和聚乳酸的質(zhì)量比為7~9g: 5~IOg; ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500~2000轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)2~4個(gè)小時(shí)，于45~55 °C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾， 得到濾餅，將所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。 [0025] 優(yōu)選的，聚乳酸的分子量為100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500~1000 g/mol。
[0026] 優(yōu)選的，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為4g: lg: 30ml 〇
[0027] 優(yōu)選的，微球可作為藥物載體時(shí)，步驟①為將分子量為50000~150000 g/mol的聚 乳酸、分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物溶解于二氯甲烷中，得到 混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、藥物和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為7~9g:l~ 3g:0.1~0.5:50~100ml〇
[0028] 以下結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0029] 實(shí)施例1 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成的實(shí) 心微球，其平均粒徑為20M1，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量比為9:1;所述聚 乳酸的分子量為50000g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500g/mol;所述聚乳 酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為9:1。
[0030] 實(shí)施例2 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成的實(shí) 心微球，其平均粒徑為100μπι，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量比為7:3;所述 聚乳酸的分子量為150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為8000 g/mol;所 述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1:9。
[0031] 實(shí)施例3 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物組成的實(shí) 心微球，其平均粒徑為40mi，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量比為8:3;所述聚 乳酸的分子量為100000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為5000 g/mol;所述 聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為7:9。
[0032] 實(shí)施例4 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和組成的實(shí) 心微球，其平均粒徑為60mi，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量比為4:1;所述聚 乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為800 g/mol;所述 聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1，通過(guò)掃描電鏡觀測(cè)，所得微球 尺寸在10-100 μπι之間，形狀規(guī)則，外觀平整，如圖1所示，將制備的可吸收自致孔注射用微 球置于酸堿度為7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，恒溫37°C靜置5-10天，取出后用蒸餾水洗滌過(guò)濾 三次，然后冷凍干燥，觀察發(fā)現(xiàn)微球出現(xiàn)孔洞結(jié)構(gòu)，且表面變粗糙，微球尺寸與降解前相比 略有降低但變化不明顯，表面孔洞較小且大小不一，通常從幾十納米到幾百納米，在微球表 面分布較為均勻。如圖2所示。
[0033] 實(shí)施例5 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和依托泊苷 組成，是平均粒徑為20μπι的實(shí)心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和依托泊苷的 質(zhì)量比為9:1:0.1;所述聚乳酸的分子量為50000g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分 子量為500g/ m〇l;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為9:1。
[0034] 實(shí)施例6 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和長(zhǎng)春新堿 組成，是平均粒徑為IOOym的實(shí)心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和長(zhǎng)春新堿的 質(zhì)量比為7:3:0.5;所述聚乳酸的分子量為150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的 分子量為8000 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1:9。
[0035] 實(shí)施例7 一種可吸收自致孔注射用微球，該微球由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇， 是平均粒徑為60μπι的實(shí)心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇的質(zhì)量比為 4:1:0.1;所述聚乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為 800 g/mo 1;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1。
[0036] 實(shí)施例8 實(shí)施例1的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將9kg分子量為50000g/mol的聚乳酸和Ikg分子量為500 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸 共聚物溶解于50L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙 酸的摩爾比為9:1; ② 將5kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，于45°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾，得到濾餅，將 所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0037] 實(shí)施例9 實(shí)施例2的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將7kg分子量為150000g/mol的聚乳酸和3kg分子量為8000 g/mol的聚乳酸-羥基乙 酸共聚物溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為1:9; ② 將IOkg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 2000轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，于55°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾，得到濾餅，將 所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。 實(shí)施例10 實(shí)施例3的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將8kg分子量為100000g/mol的聚乳酸和3kg分子量為5000 g/mol的聚乳酸-羥基乙 酸共聚物溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為7:9; ② 將6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1600轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)2.5個(gè)小時(shí)，于48°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾，得到濾餅， 將所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0038] 實(shí)施例10 實(shí)施例3的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將8kg分子量為100000g/mol的聚乳酸和3kg分子量為5000 g/mol的聚乳酸-羥基乙 酸共聚物溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為7:9; ② 將6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1600轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)2.5個(gè)小時(shí)，于48°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾，得到濾餅， 將所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。實(shí)施例11 實(shí)施例4的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將8kg分子量為12000g/mol的聚乳酸和2kg分子量為500 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸 共聚物溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙 酸的摩爾比為3:1; ② 將7kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1800轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)3.5個(gè)小時(shí)，于52°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾，得到濾餅， 將所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0039] 實(shí)施例12 實(shí)施例5的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將9kg分子量為50000g/mol的聚乳酸、Ikg分子量為500 g/mol的聚乳酸-羥基乙酸共 聚物和0.1 kg依托泊苷溶解于50L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中 乳酸和羥基乙酸的摩爾比為9:1; ② 將5kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，于45°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾，得到濾餅，將 所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0040] 實(shí)施例13 實(shí)施例6的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將7kg分子量為150000g/mo 1的聚乳酸、3kg分子量為8000 g/mo 1的聚乳酸-羥基乙酸 共聚物和0.5kg長(zhǎng)春新堿溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚 物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1:9; ② 將IOkg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 2000轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，于55°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾，得到濾餅，將 所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0041 ] 實(shí)施例14 實(shí)施例7的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，包括以下步驟： ① 將8kg分子量為120000g/mo的聚乳酸、2kg分子量為800 g/mo 1的聚乳酸-羥基乙酸共 聚物和0.2kg紫杉醇溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳 酸和羥基乙酸的摩爾比為3:1; ② 將6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1600轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)2.5個(gè)小時(shí)，于48°C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾，得到濾餅， 將所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0042] 實(shí)施例15 為方便研究本發(fā)明的可吸收自致孔注射用微球的載藥量、包封率及釋放性性能和現(xiàn)有 技術(shù)的微球比較測(cè)定，我們進(jìn)行了以下試驗(yàn)制備過(guò)程如下： 載紫杉醇自致孔微球的制備:將75g分子量50000 g/mol的PLA、25g分子量800 g/mol的 PLGA(摩爾比LA:GA=50:50)與8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，緩慢滴加至20L濃度為 1%聚乙烯醇水溶液中，攪拌速度1500轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完成后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后50°C減 壓旋蒸除去二氯甲烷，高速離心收集沉淀物，用蒸餾水洗滌沉淀物后冷凍干燥，得到載紫杉 醇自致孔微球。
[0043] 對(duì)比例1 載紫杉醇聚乳酸實(shí)心微球的制備 將100g分子量50000 g/mol的PLA與8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，緩慢滴加至 20L濃度為1%聚乙烯醇水溶液中，攪拌速度1500轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完成后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)， 然后50°C減壓旋蒸除去二氯甲烷，高速離心收集沉淀物，用蒸餾水洗滌沉淀物后冷凍干燥， 得到載紫杉醇聚乳酸實(shí)心微球即對(duì)比樣A。
[0044] 對(duì)比例2 將100g分子量50000 g/mol的PLA與8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，加入含有 1.5%濃度碳酸氫銨的0.1%聚乙烯醇水溶液0.25L，超聲形成初乳，冰水浴冷卻5分鐘;然后將 此初乳緩慢滴加至5L濃度為1%聚乙烯醇水溶液中，用高速組織勻漿機(jī)以10000轉(zhuǎn)/分鐘速度 攪拌1分鐘，形成復(fù)乳;將此復(fù)乳加入濃度為〇. 5%的聚乙烯醇水溶液，攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘， 持續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后50°C減壓旋蒸除去二氯甲烷，高速離心收集沉淀物，用蒸餾水洗 滌沉淀物后冷凍干燥，得到載紫杉醇聚乳酸多孔微球，即對(duì)比樣B。
[0045] 實(shí)施例15的載紫杉醇自致孔微球與對(duì)比樣A、B的包封率、載藥量及釋放性性能比 較測(cè)定。
[0046] 載藥量及包封率測(cè)定方法： 采用高效液相色譜法測(cè)定，條件:流動(dòng)相：甲醇/水=80/20;流速：I mL/min;柱溫:30°C ;檢測(cè)波長(zhǎng):227 nm。配制紫杉醇與流動(dòng)相的標(biāo)準(zhǔn)溶液，高效液相色譜法測(cè)出紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)液 濃度對(duì)峰面積的標(biāo)準(zhǔn)曲線。
[0047] 精密稱(chēng)取載藥微球20mg，加入ImL二氯甲烷充分溶解，再加入5mL甲醇，渦旋10分鐘 后高速離心，取上層清液進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算得出紫杉醇含量。通過(guò)下式 計(jì)算得到微球載藥量和包封率： 載藥量(％)=(微球中紫杉醇的質(zhì)量/微球的質(zhì)量)* 100% 包封率(％)=(微球中紫杉醇的質(zhì)量/紫杉醇投藥的質(zhì)量)*1〇〇% 表1.載紫杉醇微球載藥量與包封率情況
_^_ι 載紫杉醇微球體外累枳釋放率的測(cè)定萬(wàn)法： 精密稱(chēng)取載藥微球20mg，加入ImL磷酸鹽緩沖溶液(pH=7.4)置于透析袋中，密封夾兩端 封口后置于IOmL釋放介質(zhì)(pH=7.4的磷酸鹽緩沖溶液，含0.1%吐溫-80 )，于37 °C恒溫水域振 蕩器中振搖，于設(shè)定時(shí)間取樣I OmL，并同時(shí)補(bǔ)充新鮮釋放介質(zhì)I OmL。取出的樣品用高效液相 色譜法測(cè)定紫杉醇含量(與載藥量及包封率測(cè)定條件一致），并計(jì)算累積釋放率繪制體外釋 放曲線，如圖3所示。
[0048]由圖3可以看出，與對(duì)比樣A相比，本發(fā)明實(shí)施例15所得的自致孔微球與對(duì)比樣A均 有較高的載藥量及包封率，但體外釋放性能遠(yuǎn)好于對(duì)比樣A，樣品A除前期突釋外，之后釋藥 量非常低，釋藥能力差;與對(duì)比樣B相比，自致孔微球不僅制備方法簡(jiǎn)單，載藥量及包封率也 遠(yuǎn)高于對(duì)比樣B，由于對(duì)比樣B復(fù)雜的加工工藝，導(dǎo)致藥物的微球制備過(guò)程中損失較大，直接 降低了樣品B的載藥量及包封率。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種可吸收自致孔注射用微球，其特征在于:該微球包括聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸 共聚物，是平均粒徑為20~100μπι的實(shí)心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量 比為7~9:1~3;所述聚乳酸的分子量為50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物 的分子量為500~8000 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基乙酸的摩爾比為1 ~9:1~9〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于:該微球的用途為藥物 載體，由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物組成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共 聚物和藥物的質(zhì)量比為7~9:1~3:0.1~0.5;所述的藥物為紫杉醇、長(zhǎng)春新堿或依托泊苷。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：聚乳酸的分子量為 100000~150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500~1000 g/mol。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：所述聚乳酸和聚乳 酸-羥基乙酸共聚物和藥物的質(zhì)量比為4:1:0.1。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：該微球包括聚乳酸、 聚乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒徑為60μπι的實(shí)心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羥 基乙酸共聚物和紫杉醇的質(zhì)量比為4:1:0.1;所述聚乳酸的分子量為120000 g/mol，所述聚 乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為800 g/mol;所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為3:1。6. 權(quán)利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于：包括以下步 驟： ① 將分子量為50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量為500~8000 g/mol的聚乳酸-羥 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二 氯甲烷的質(zhì)量體積比為7~98 :1~38:50~10〇1111; ② 將聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的質(zhì)量體積比 為0.5~lg: IOOrnl;所述聚乙稀醇和聚乳酸的質(zhì)量比為7~9g: 5~IOg; ③ 將步驟①所得混合液在攪拌下滴加入步驟②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為 1500~2000轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢反應(yīng)2~4個(gè)小時(shí)，于45~55 °C下減壓蒸餾除去二氯甲烷，過(guò)濾， 得到濾餅，將所得濾餅用水清洗過(guò)濾三次后冷凍干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:聚乳酸的 分子量為100000-150000 g/mol，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為500~1000 g/mol。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:所述聚乳 酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為4g:lg:30ml。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制備方法，其特征在于:微球可作 為藥物載體時(shí)，步驟①為將分子量為50000~150000 g/mol的聚乳酸、分子量為500~8000 g/ mol的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和藥物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳 酸-羥基乙酸共聚物、藥物和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為7~9g: 1~3g: 0.1~0.5:50~IOOrnl。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK105943506SQ201610456165
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年6月22日
【發(fā)明人】杜旭, 王憲朋, 劉陽(yáng), 馬麗霞, 王傳棟, 王勤
【申請(qǐng)人】山東省藥學(xué)科學(xué)院