一種匹多莫德藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種匹多莫德藥物顆粒劑及其制備方法。該顆粒劑含有有效量的匹多莫德及藥用輔料，主藥比例為10%~80%；所述輔料由稀釋劑、粘合劑和pH調(diào)節(jié)劑組成。本發(fā)明還提供匹多莫德藥物顆粒劑的制備方法，即通過濕法制粒工藝制備顆粒。本發(fā)明的匹多莫德藥物顆粒劑一方面儲(chǔ)存過程中雜質(zhì)無增長(zhǎng)，穩(wěn)定性提高，另一方面不含甜味劑及香精即可滿足患者口感，提高特殊人群用藥順應(yīng)性和安全性。
【專利說明】
一種匹多莫德藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種匹多莫德藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]匹多莫德(Pidotimod)是80年代后期由意大利Po Ii化學(xué)工業(yè)公司合成的具有機(jī)體 免疫功能促進(jìn)作用的藥物，并于1992年在意大利首次上市，其結(jié)構(gòu)類似于二肽，口服及肌肉 注射具有良好的生物利用度。匹多莫德作為免疫刺激劑，適用于細(xì)胞免疫功能低下的患者， 用于預(yù)防感染急性期病癥，縮短病程，減輕疾病的嚴(yán)重度，減少反復(fù)發(fā)作次數(shù)，也可作為急 性感染時(shí)抗菌藥物治療的輔助用藥。
[0003] 匹多莫德化學(xué)名稱為(R)-3-l(S)_(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基-四氫噻唑-4-羧酸。 結(jié)構(gòu)式如下式I所示，分子式C 9H12N2O4S，分子量244.27，CAS號(hào)121808-62-6，匹多莫德白色結(jié) 晶型粉末;無臭，無味，熔點(diǎn)192~196 °C，在水中溶解，甲醇和乙醇中微溶，在氯仿和正己烷中 幾乎不溶，在二甲基甲酰胺中易溶。
[0004] 匹多莫德可促進(jìn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬活性，提高其趨化性;激活自然殺 傷細(xì)胞;促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下時(shí)的輔助性T細(xì)胞(CD4+) 與抑制性T細(xì)胞(CD8+)的比值升高或恢復(fù)正常;通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進(jìn)細(xì)胞 免疫反應(yīng)。
[0005] 匹多莫德對(duì)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及氧化條件不穩(wěn)定，易產(chǎn)生降解雜質(zhì)左旋焦谷氨酸。
[0006] 匹多莫德主要上市劑型有片劑、注射劑、口服液、顆粒劑，其中顆粒劑攜帶方便，用 藥劑量準(zhǔn)確，生物利用度高，有關(guān)物質(zhì)少，質(zhì)量穩(wěn)定，患者順應(yīng)性好。匹多莫德用于兒童或成 人預(yù)防用藥時(shí)，每次1袋(0.4克），連續(xù)60天用藥。專利CN 102327229 A公布一種匹多莫德干 混懸劑，原料藥分散在溶液中，不能完全溶解，生物利用度較低;專利CNl 526390Α公布了一 種匹多莫德顆粒劑，組分含有蔗糖和香精，影響患者使用安全性和順應(yīng)性。市售匹多莫德顆 粒(意大利Poli化學(xué)公司生產(chǎn)的Polimod，含有蔗糖、香精、甜味劑以及色素，香精和甜味 劑不利于兒童長(zhǎng)期服用，常用的食用香精及甜味劑（阿斯巴坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精鈉 等)影響兒童身體健康和發(fā)育，且易導(dǎo)致兒童形成依賴性，導(dǎo)致兒童長(zhǎng)大后出現(xiàn)不同程度的 偏食;長(zhǎng)期過量攝取食用香精及甜味劑，可能造成人體中毒，造成肝臟損傷，影響肝臟解毒 功能。蔗糖為熱量糖，易引起血糖升高，增加糖尿病患者的心里負(fù)擔(dān)，不利于糖尿病患者長(zhǎng) 期服用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 甘露醇、山梨醇和木糖醇等為無熱量糖，味微甜，適合糖尿病患者服用，枸櫞酸、酒 石酸等為有機(jī)酸，有較強(qiáng)的酸味，具有調(diào)味、抗氧化、調(diào)節(jié)PH作用。本發(fā)明結(jié)合無熱量糖和有 機(jī)酸的作用，開發(fā)一種口感好、質(zhì)量穩(wěn)定，無熱量糖、無香精、無甜味劑的匹多莫德顆粒劑。 本品處方組成簡(jiǎn)單，各輔料安全性好，制劑副反應(yīng)小，可提高患者順應(yīng)性，適于各種人群用 藥;制劑穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期儲(chǔ)存各質(zhì)量指標(biāo)無變化;采用常規(guī)濕法制粒工藝，制備工藝簡(jiǎn)單，易 于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種匹多莫德藥物組合物，含有有效量的匹多莫德及藥 用輔料，匹多莫德和藥用輔料均為固態(tài)粉末。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述藥物組合物中各組份 含量按重量百分比為：匹多莫德10%~80%、稀釋劑10%~80%、粘合劑1%~5%、pH調(diào)節(jié)劑2.5%~ 20% 〇
[0009] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述稀釋劑選自甘露醇、山梨醇、木糖醇中之一或組合;進(jìn)一 步優(yōu)選所述稀釋劑為木糖醇。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素 鈉、聚維酮、羥乙纖維素和羥乙甲纖維素中之一或組合;進(jìn)一步優(yōu)選所述粘合劑為聚維酮。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中之一或組合 與枸櫞酸;進(jìn)一步優(yōu)選所述pH劑為枸櫞酸和枸櫞酸鈉的組合物。
[0012] 匹多莫德藥物組合物，一個(gè)優(yōu)選的方案，所述藥物組合物中，各組分按重量百分比 如下：匹多莫德20%~40%、稀釋劑40%~70%、粘合劑2%~4%、pH調(diào)節(jié)劑5%~15%。
[0013] 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例為:所述丸芯各組分按重量百分比為：匹多莫德25%、木糖醇67%、 聚維酮3%、枸櫞酸3%、枸櫞酸鈉7%。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，一種匹多莫德藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：（1)匹多莫德 粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；（2)匹多莫德、1/2量的稀釋劑和酸性pH調(diào)節(jié)劑置濕 法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合均勻，加入1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材，顆粒機(jī)制備濕顆粒，流 化床干燥，顆粒機(jī)整粒得顆粒i ; (3)同法將剩余物料制備顆粒?; (4)顆粒①和顆粒②用 混合機(jī)混合均勻；（5)顆粒包裝，既得。
[0015] 制備過程中使用的所述潤(rùn)濕劑為0%~70%乙醇，進(jìn)一步優(yōu)選為50%乙醇。本發(fā)明的匹 多莫德藥物組合物，通過濕法制粒工藝制備顆粒，含量均勻，裝量穩(wěn)定，藥物均勻分散，口感 佳，穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期放置性狀、溶出度不發(fā)生改變，穩(wěn)定性增強(qiáng)，副作用小。
【附圖說明】
[0016] 圖1是實(shí)施例1和對(duì)比例加速留樣雜質(zhì)含量對(duì)比圖； 圖2是實(shí)施例1和對(duì)比例長(zhǎng)期留樣雜質(zhì)含量對(duì)比圖； 圖3是實(shí)施例2和對(duì)比例加速留樣雜質(zhì)含量對(duì)比圖； 圖4是實(shí)施例2和對(duì)比例長(zhǎng)期留樣雜質(zhì)含量對(duì)比圖； 圖5是實(shí)施例3和對(duì)比例加速留樣雜質(zhì)含量對(duì)比圖； 圖6是實(shí)施例3和對(duì)比例長(zhǎng)期留樣雜質(zhì)含量對(duì)比圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。實(shí)施例1.匹多莫德 顆粒處方組成:規(guī)格0.4 ??，處方量為1000袋。

[0018] 制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用；聚維酮用50%乙醇600g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、枸櫞酸、1/2量的 木糖醇置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材;將 軟材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)制備顆粒;顆粒置流化床內(nèi)干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機(jī)， 18目篩網(wǎng)整粒，制得顆粒'!I);同法將枸櫞酸鈉和剩余1/2量的木糖醇用剩余1/2量的粘合劑 制粒，制得顆粒?;顆粒X和顆粒②·用混合機(jī)混合均勻;混合顆粒用復(fù)合膜袋包裝，既得。
[0019] 實(shí)施例1的匹多莫德顆粒和對(duì)比例在加速留樣和長(zhǎng)期留樣過程雜質(zhì)含量對(duì)比圖如 圖1和圖2所示。
[0020] 實(shí)施例2.匹多莫德顆粒處方組成:規(guī)格0.2 g，處方量為1000袋。
L uuz I」 市I」食力法：萊維_用玴化7八m肷裕y儀I作刀柏甘介|」）；處力μ匹歲旲傯、網(wǎng)七酸、不 糖醇置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材;將軟 材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)制備顆粒;顆粒置流化床內(nèi)干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機(jī)，18 目篩網(wǎng)整粒，制得顆粒①；同法將碳酸鈉和甘露醇用剩余1/2量的粘合劑制粒，制得顆粒@ ;顆粒①和顆粒??用混合機(jī)混合均勻；混合顆粒用復(fù)合膜袋包裝，既得。實(shí)施例2的匹多莫 德顆粒和對(duì)比例在加速留樣和長(zhǎng)期留樣過程雜質(zhì)含量對(duì)比圖如圖3和圖4所示。 「00221 St偷仿IlA I7I：玄昔徳輔鈴々卜玄鉑成.挪炊Π 8 〇·.々卜玄醫(yī)毋"
[0023]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用；聚維酮用70%乙醇600g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、富馬酸、1/2量的 木糖醇置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材;將 軟材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)制備顆粒;顆粒置流化床內(nèi)干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機(jī)， 18目篩網(wǎng)整粒，制得顆粒靡S ;同法將碳酸鈉和剩余1/2量的木糖醇用剩余1/2量的粘合劑制 粒，制得顆粒纏；顆粒①和顆粒?用混合機(jī)混合均勻;混合顆粒用復(fù)合膜袋包裝，既得。
[0024]實(shí)施例3的匹多莫德顆粒和對(duì)比例在加速留樣和長(zhǎng)期留樣過程雜質(zhì)含量對(duì)比圖如 圖5和圖6所示。
[0025]實(shí)施例4.匹多莫德顆粒處方組成:規(guī)格0.8 g，處方量為1000袋。
[0026]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用;羧甲基纖維素鈉用30%乙醇1000 g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、枸櫞 酸、木糖醇置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合均勻，加入配制的1 /2量粘合劑攪拌剪切制軟材； 將軟材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)制備顆粒;顆粒置流化床內(nèi)干燥;干顆粒加至搖擺顆粒 機(jī)，18目篩網(wǎng)整粒，制得顆粒同法將碳酸鈉和山梨醇用剩余1/2量的粘合劑制粒，制得顆 粒義；顆粒:3)和顆粒@用混合機(jī)混合均勻;混合顆粒用復(fù)合膜袋包裝，既得。
[0027]實(shí)施例5.匹多莫德顆粒處方組成:規(guī)格0.1 g，處方量為1000袋。
[0028]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用;處方量匹多莫德、枸櫞酸、羥丙甲纖維素、1/2量山梨醇置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌 混合均勻，加入40%乙醇溶液適量攪拌剪切制軟材;將軟材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)制備 顆粒;顆粒置流化床內(nèi)干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)整粒，制得顆粒同法將枸 櫞酸鈉、羧甲基纖維素鈉和剩余量山梨醇用40%乙醇溶液制粒，制得顆粒顆粒21和顆粒 纏用混合機(jī)混合均勻;混合顆粒用復(fù)合膜袋包裝，既得。
[0029]實(shí)施例6.匹多莫德顆粒處方組成:規(guī)格0.4 g，處方量為1000袋。

[0030]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用；羥乙甲纖維素用35%乙醇600g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、枸櫞酸、 1/2量山梨醇置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟 材;將軟材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)制備顆粒;顆粒置流化床內(nèi)干燥;干顆粒加至搖擺顆 粒機(jī)，18目篩網(wǎng)整粒，制得顆粒①；同法將碳酸氫鈉和剩余量山梨醇用剩余量的粘合劑制 粒，制得顆粒纏；顆粒①和顆粒?用混合機(jī)混合均勻;混合顆粒用復(fù)合膜袋包裝，既得。 「00311 St偷仿Il7_ [7Π 玄苴徳顆蛉々卜卞鉑成.挪槐0_4 P·.々卜卞骨為1仙0毋"
[0032]制備方法：將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；秤取處方量各物 料，備用;羥乙纖維素用35%乙醇300g配成溶液(作為粘合劑）；處方量匹多莫德、枸櫞酸、1/2 量甘露醇置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合均勻，加入配制的1/2量粘合劑攪拌剪切制軟材； 將軟材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)制備顆粒;顆粒置流化床內(nèi)干燥;干顆粒加至搖擺顆粒 機(jī)，18目篩網(wǎng)整粒，制得顆粒:Γ ;同法將碳酸氫鈉和剩余量甘露醇用剩余量的粘合劑制粒， 制得顆粒獲I;顆粒和顆?！?用混合機(jī)混合均勻;混合顆粒用復(fù)合膜袋包裝，既得。
[0033] 對(duì)比例1.四多莫德顆粒處方組成：規(guī)格0.4 g，處方量為1000袋。
[0034]制備方法:將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；聚維酮用50%乙醇 600g配成溶液(作為粘合劑）；秤取處方量匹多莫德、蔗糖、碳酸鈉、糖精鈉置濕法混合制粒 機(jī)內(nèi)，攪拌混合均勻，加入配制的粘合劑攪拌剪切制軟材;將軟材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩 網(wǎng)制備顆粒;流化床干燥;搖擺顆粒機(jī)18目篩網(wǎng)整粒;整粒后顆粒與橙味香精用三維混合機(jī) 混合均勻;復(fù)合膜袋包裝，既得。
[0035]對(duì)比例2.匹多莫德顆粒處方組成:規(guī)格0.4 g，處方量為1000袋。
[0036]制備方法:將匹多莫德粉碎過80目篩，其他物料粉碎過60目篩；聚維酮用50%乙醇 600g配成溶液(作為粘合劑）;秤取處方量匹多莫德、木糖醇、碳酸鈉、置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)， 攪拌混合均勻，加入配制的粘合劑攪拌剪切制軟材;將軟材加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)制備 顆粒;顆粒置流化床內(nèi)干燥;干顆粒加至搖擺顆粒機(jī)，18目篩網(wǎng)整粒;整粒后顆粒與椰子香 精用三維混合機(jī)混合均勻;復(fù)合膜袋包裝，既得。
[0037] 1、理化特性 根據(jù)中國(guó)藥典2015年版通則0104顆粒劑項(xiàng)下要求，考察實(shí)施例與對(duì)比例顆粒性狀、溶 化性、pH值、口味等理化特性。
[0038] 表1實(shí)施例和對(duì)比例理化特性
上述數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例PH4.75~6.15，符合口服液體pH值要求；口味微酸甜，可以有很好 的順應(yīng)性;溶化性在15秒以內(nèi)，較對(duì)比例可以更快速溶化;雜質(zhì)較對(duì)比例顯著減小。
[0039] 2、穩(wěn)定性考察 考察實(shí)施例與對(duì)比例在儲(chǔ)存過程中有關(guān)物質(zhì)變化，以判斷樣品穩(wěn)定性。加速留樣:取實(shí) 施例及對(duì)比例匹多莫德顆粒，復(fù)合膜袋包裝，于40°C，75%RH條件放置，分別于0、1、3、6個(gè)月 取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，并比較變化趨勢(shì)。長(zhǎng)期留樣:取實(shí)施例及對(duì)比例匹多莫德顆粒，復(fù)合膜 袋包裝，于25°C，60%RH條件放置，分別在0、1、3、6、9、12、24個(gè)月取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，并比較 變化趨勢(shì)。本發(fā)明匹多莫德口服藥物組合物(實(shí)施例1~實(shí)施例7 )和對(duì)比例(對(duì)比例1和對(duì)比 例2)的有關(guān)物質(zhì)和性狀數(shù)據(jù)見表2~表5。
[0040]表2實(shí)施例與對(duì)比例加速留樣過程有關(guān)物質(zhì)(總雜質(zhì))變化

由以上數(shù)據(jù)可知，實(shí)施例1~實(shí)施例7在儲(chǔ)存過程中總雜質(zhì)及顆粒性狀無變化;而對(duì)比 例1和對(duì)比例2儲(chǔ)存過程中總雜質(zhì)呈增加趨勢(shì)，顆粒顏色加深，影響安全性及患者順應(yīng)性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于所述的顆粒劑的活性成分為為匹多莫德，非 活性成分由稀釋劑、粘合劑和PH調(diào)節(jié)劑組成;各組分的重量百分比如下：匹多莫德10%~80%、 稀釋劑10%~80%、粘合劑1%~5%、pH調(diào)節(jié)劑2.5%~20%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述稀釋劑選自木糖 醇、甘露醇、山梨醇之一或組合。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述粘合劑選自羥丙纖 維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥乙纖維素和羥乙甲纖維素中之一或組合。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑由枸櫞酸 鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等堿性化合物之一或組合與枸櫞酸、富馬酸或酒石酸等酸性化合物之 一或組合組成;酸性化合物與堿性化合物的比例為1:4~3: 2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述活性成分占處方重 量的10%~80%，稀釋劑占處方重量的10%~80%，粘合劑占處方重量的1%~5%，pH調(diào)節(jié)劑占處方 重量的2.5%~20%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述活性成分占處方重量的20%~ 40%，稀釋劑占處方重量的40%~70%，粘合劑占處方重量的2%~4%，pH調(diào)節(jié)劑占處方重量的5%~ 15% 〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1匹多莫德藥物顆粒劑，其特征在于，所述活性成分占處方重量的 25%，稀釋劑占處方重量的67%，粘合劑占處方重量的3%，pH調(diào)節(jié)劑占處方重量的10%。8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的匹多莫德藥物顆粒劑的制備方法，包括如下步驟 :(1)匹多莫德粉碎過篩，其他物料粉碎過篩；（2)各組分置濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌混合均 勻，加入潤(rùn)濕劑攪拌剪切制軟材;（3)顆粒機(jī)制備顆粒;（4)流化床干燥;（5)顆粒包裝。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的匹多莫德藥物顆粒劑的制備方法，其特征在于所述的潤(rùn)濕劑 為50%乙醇。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK105943505SQ201610289035
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月26日
【發(fā)明人】鄒永華, 樓金芳, 劉保林, 宋博凡, 林銀雙
【申請(qǐng)人】杭州百誠(chéng)醫(yī)藥科技股份有限公司