專利名稱：含吲噠帕胺和鈣離子拮抗劑的復方降壓制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的復方降壓制劑，具體涉及一種含吲噠帕胺和鈣離子拮抗劑的復方降壓制劑。
背景技術(shù)：
近年來，多數(shù)大型國際權(quán)威高血壓臨床試驗以及根據(jù)循證醫(yī)學制訂的高血壓治療指南表明，加大降壓力度，積極、持久地使高血壓患者的血壓降至130/85毫米汞柱以下(最佳應降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害，減少或推遲腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗死、腎功能衰竭、動脈粥樣硬化、動脈瘤等并發(fā)癥的發(fā)生，降低心腦血管事件率、死亡率和病殘率，改善患者生活質(zhì)量，延長患者壽命。
研究表明，為了達到積極、強化降壓的目的，70-100％的患者需要聯(lián)用兩種或兩種以上的降壓藥物[高血壓最佳治療研究(HOT Study)Lancet 1998；3511755-1762；抗高血壓和降脂預防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA288，2981-97，英國糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study)1993，N Eng JMed，329，977-86]。聯(lián)合用藥，不僅由于藥物的相加或協(xié)同作用，可以明顯提高降壓效果，而且還因為藥物用量減少以后，減少了藥物的副作用，提高了安全性和患者的順應性。多數(shù)文獻證明，兩種抗高血壓藥物的合理聯(lián)合還可以互相抵消兩種聯(lián)合成分各自存在的不利作用。
因此當前國內(nèi)外一致推薦采用包括復方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療高血壓患者。
目前我國生產(chǎn)的復方降壓制劑包括復方降壓片(氫氯噻嗪+利血平+雙肼苯噠嗪等)，珍菊降壓片(氫氯噻嗪+可樂定等)，復方羅布麻片(氫氯噻嗪+胍乙啶+雙肼酞嗪等)和北京降壓0號(氫氯噻嗪+利血平+雙肼屈嗪等)等。
這些制劑都是60年代初期前后的產(chǎn)品，其后40多年來基本上未再生產(chǎn)新的復方降壓制劑。
多年來，大量的臨床實踐證明，與單劑用藥相比，采用固定配比型復方降壓制劑療效相對提高、副作用減少、服用方便、價格相對便宜，具有良好的實用性，被廣大醫(yī)師，尤其是基層醫(yī)師和廣大高血壓患者樂于推廣應用。
值得注意的是以美國為例，近年來生產(chǎn)了Lotrel(氨氯地平+貝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲倫道普利+異博定)，Lotensin HCT(貝那普利+氫氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氫氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氫氯噻嗪)，Prinzide(來諾普利+氫氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氫氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氫氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氫氯噻嗪)，TevetenHCT(愛普沙坦+氫氯噻嗪)，Avalid(厄貝沙坦+氫氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氫氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氫氯噻嗪)，Diovan HCT(頡沙坦+氫氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛爾+氯噻酮)，Ziac(比索洛爾+氫氯噻嗪)，Inderid(普萘洛爾+氫氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氫氯噻嗪)，Corzide(納多洛爾+芐氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氫氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氫氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氫氯噻嗪)，Aldactone(螺內(nèi)酯+氫氯噻嗪)，二嗪農(nóng)(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氫氯噻嗪)等27種復方降壓制劑上市，并已廣泛被應用于臨床。近來，復方制劑海捷亞(氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))已進入我國市場。我國市場上還有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生藥業(yè)生產(chǎn))和武都力(氫氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江蘇天禾制藥生產(chǎn))兩種制劑。
由于復方降壓制劑實際上是聯(lián)合用藥原則和個體化用藥原則的一種重要補充和延伸。因此，我國在本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)療效好、成本低、副作用小的多種新的復方降壓制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的復方降壓制劑，它具有療效好、副作用少、并且性價比高的優(yōu)點。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種復方降壓制劑，每個制劑內(nèi)含利尿劑吲噠帕胺0.1-2.5mg、鈣離子拮抗劑0.5-40mg以及藥學上可接受的載體，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。
在另一優(yōu)選例中，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、或其混合物。更佳地，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、硝苯地平或其混合物。
在另一優(yōu)選例中，在所述復方降壓制劑中，所述吲噠帕胺的含量為0.5-2mg，所述鈣離子拮抗劑的含量為1.5-20mg。更佳地，所述吲噠帕胺的含量為0.75-1.5mg，所述鈣離子拮抗劑的含量為2-10mg。
在另一優(yōu)選例中，所述吲噠帕胺與鈣離子拮抗劑的含量比為1∶1-1∶30。更佳地，所述吲噠帕胺與鈣離子拮抗劑的含量比為1∶1-1∶10。
在另一優(yōu)選例中，所述制劑的劑型為片劑或膠囊，緩釋型或非緩釋型。
具體實施例方式
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過多年來臨床實驗和實踐發(fā)現(xiàn)，利尿劑吲噠帕胺和鈣離子拮抗劑聯(lián)用具有明顯的協(xié)同作用，可提高降壓療效、減少副作用的發(fā)生。基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種新的復方降壓制劑，它含有利尿劑吲噠帕胺0.1-2.5mg和鈣離子拮抗劑0.5-40mg。
在本發(fā)明中，所用的利尿劑為吲噠帕胺。利尿劑是高血壓治療的最基礎(chǔ)藥物，利尿劑吲噠帕胺既是利尿劑又具有一定的鈣拮抗劑作用，通過減輕血管壁對于鈉離子的反應，抑制血管壁細胞的鈣離子通道以及輕微抑制腎遠端小管對鈉的再吸收起到松弛平滑肌、擴張血管、利尿、排鈉等降壓作用。吲噠帕胺還具有促進前列腺素I2和E2的合成，從而起到擴張冠狀動脈和外周血管的作用。臨床實踐證明，與氫氯噻嗪比，吲噠帕胺的降壓作用較為持久可靠，較少干擾血糖、血脂、電解質(zhì)，低鉀血癥僅發(fā)生于少數(shù)長期使用大劑量的病例。吲噠帕胺的干擾糖代謝副作用可以被鈣拮抗劑的改善胰島素敏感性作用所抵消。鈣離子拮抗劑的水腫副作用可以被吲噠帕胺的利尿作用所抵消。眾多臨床試驗證明，利尿劑可以有效地加強鈣離子拮抗劑的抗高血壓作用。吲噠帕胺和鈣離子拮抗劑之間具有良好的協(xié)同降壓作用。
可用于本發(fā)明的鈣離子拮抗劑并沒有什么特別的限制。代表性的鈣離子拮抗劑例子包括二氫吡啶類的(但并不限于)尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。更佳地，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平。
所述利尿劑吲噠帕胺和鈣離子拮抗劑如尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平等都是符合中國高血壓防治指南、世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學會(WHO/ISH)和美國國立衛(wèi)生院心肺血液研究所高血壓聯(lián)合委員會于2003年5月14日發(fā)表的最新高血壓治療指南(JNC 7)推薦的首選最佳降壓藥物之一。
本發(fā)明新型復方降壓制劑的成分尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平等鈣離子拮抗劑阻滯鈣離子進入細胞內(nèi)，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，擴張小動脈，減輕心臟后負荷，降低增高了的血壓。此外，尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氫吡啶類鈣離子拮抗劑還具有良好的心臟血管效應，諸如逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護腎功能，輕微利尿，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動脈粥樣硬化等作用。
在本發(fā)明中，所述的復方降壓制劑內(nèi)利尿劑吲噠帕胺的含量為0.1-2.5mg，所述鈣離子拮抗劑的含量為0.5-40mg。較佳地，所述利尿劑吲噠帕胺的含量為0.5-2mg，所述鈣離子拮抗劑的含量為1.5-20mg。更佳地，所述利尿劑吲噠帕胺的含量為0.75-1.5mg，所述鈣離子拮抗劑的含量為2-10mg。在本發(fā)明中，所述利尿劑吲噠帕胺和鈣離子拮抗劑的含量比優(yōu)選為1∶1-1∶30，更佳地為1∶1-1∶10。
本發(fā)明的復方降壓制劑的劑型和制備方法沒有特別限制，可用本領(lǐng)域常規(guī)通用的制法制成片劑、膠囊、顆粒劑、緩釋劑、注射劑等各種劑型。
本發(fā)明的制劑適用于各種高血壓，尤其適用于老年高血壓、收縮期高血壓以及合并肥胖、糖尿病、舒張期或/和收縮期心功能不全(慢性心力衰竭)、微量蛋白尿、輕度腎功能損害、動脈粥樣硬化、動脈瘤、或其他器質(zhì)性心臟病等高血壓患者。
高血壓是一種多因素疾病，往往需要一種以上降壓藥物才能降壓達標，而且一般都需要終生監(jiān)測，長期服藥。本發(fā)明新型復方降壓制劑利用了藥物之間的協(xié)同作用，提高降壓效果，減少了副作用，具有優(yōu)良的價格性能比，便于在大量人群中普及推廣使用。
此外，本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋方式每日或隔日服用一次。優(yōu)選的方式是每天服藥一次，因為這樣便于病人堅持，從而顯著提高病人服藥的順應性。每日服用兩次時，一般，極大多數(shù)病例每天應用的藥物總劑量應低于(或少數(shù)病例等于或稍大于)各個單藥的每天常用劑量(即吲噠帕胺每天等于或少于或稍大于2.5mg、鈣離子拮抗劑每天少于或等于60mg)。
本發(fā)明的制劑也可以以減少劑量方式適用于經(jīng)積極改變不良生活方式等非藥物措施6個月以上仍未能滿意地控制血壓至理想值的高血壓前期患者，即收縮壓持續(xù)在120-139毫米汞柱或/及舒張壓持續(xù)在80-89毫米汞柱的患者，尤其伴有糖尿病、腎病等高危患者。
本發(fā)明采用前瞻性、設對照組、單盲、多中心臨床試驗，使用本發(fā)明的固定劑量配比的復方制劑(內(nèi)含吲噠帕胺1.25mg和硝苯地平7.5mg)系統(tǒng)地、持續(xù)地強化治療平均年齡65歲的輕中度高血壓患者565例，結(jié)果觀察治療組血壓自治療前的平均166±18mmHg，治療后降至133±12mmHg(P＜0.0001)。與一般門診常規(guī)治療組比較，三年心血管死亡率減少81％，腦卒中減少66％，心肌梗死減少54.4％，總死亡率減少79％。
下面結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明，這些實施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
實施例1-4復方降壓制劑的制備使用的吲噠帕胺為壽比山，天津利生制藥廠生產(chǎn)；硝苯地平為心痛定，常州制藥廠生產(chǎn)；尼群地平為南通第三制藥廠生產(chǎn)和氨氯地平為絡活喜，輝瑞制藥生產(chǎn)。
使用制藥工業(yè)中的常規(guī)方法按下表1的配方制備成膠囊或糖衣片劑。
表1

實施例5吲噠帕胺和鈣拮抗劑的聯(lián)合給藥對一組138例原發(fā)性高血壓患者隨機分為吲噠帕胺組、硝苯地平組和吲噠帕胺+硝苯地平復方制劑組(進行為期平均3個月的觀察，結(jié)果列在下表2中。
表2吲噠帕胺組和硝苯地平組與吲噠帕胺+硝苯地平復方制劑組抗高血壓治療比較

注(1)吲噠帕胺組治療劑量每次2.5～5毫克，每日一次；硝苯地平組治療劑量每次10-30毫克，每日2次；復方制劑組治療劑量每片含吲噠帕胺1mg+硝苯地平7.5mg，每次1、1.5、或2片，每日1-2次。
(2)藥物平均劑量為每天總劑量。
(3)血壓達標指治療后血壓降低至≤135/85mmHg。
(4)降壓有效指治療后收縮壓比治療前降低≥20mmHg或/及舒張壓降低≥10mmHg；或收縮壓降低≥10mmHg同時舒張壓降低≥5mmHg。
(5)P值指兩組收縮壓或及舒張壓降壓幅度之間t檢驗值。
結(jié)果證明，單藥吲噠帕胺組血壓自治療前的157.7±18.2/91.8±9.8mmHg降至139.8±20.5/84.3±8.5mmHg(P值＜0.001)；單藥硝苯地平組血壓自治療前的157.2±17.2/91.2±8.9mmHg降至136.3±19.8/83.7±9.1mmHg(P值＜0.001)；吲噠帕胺聯(lián)合硝苯地平復方制劑組血壓自治療前的158.4±19.1/92.2±8.4mmHg降至126.7±17.1/80.5±5.9mmHg(P值＜0.0001)。
單藥組和復方制劑組之間收縮壓降壓幅度差別顯著(P均＜0.01)，復方制劑組的血壓達標率、有效率分別為72.2％和86.9％，明顯優(yōu)于單藥治療組；副作用發(fā)生率4.1％，明顯少于單藥治療組(P均＜0.01)(表3)。
表3吲噠帕胺組和硝苯地平組與吲噠帕胺+硝苯地平復方制劑組抗高血壓治療副作用比較

實施例6對一組174原發(fā)性高血壓患者隨機分為吲噠帕胺組、尼群地平組和吲噠帕胺聯(lián)合尼群地平復方制劑組進行為期平均5月的觀察，結(jié)果列在下表4。
表4吲噠帕胺組和尼群地平組與吲噠帕胺+尼群地平復方制劑組抗高血壓治療

注(1)吲噠帕胺組治療劑量每次2.5-5毫克，每日1次；尼群地平組治療劑量每次10-30毫克，每日2次；復方制劑組治療劑量每片含吲噠帕胺1.25mg+尼群地平7.5mg，每次1、1.5、或2片，每日1次。
(2)藥物平均劑量為每天總劑量。
(3)血壓達標指治療后血壓降低至≤135/85mmHg。
(4)降壓有效指治療后收縮壓比治療前降低≥20mmHg或/及舒張壓降低≥10mmHg；或收縮壓降低≥10mmHg同6時舒張壓降低≥5mmHg。
(5)P值指兩組收縮壓或及舒張壓降壓幅度之間t檢驗值。
結(jié)果證明，單藥吲噠帕胺組血壓自治療前的161.5±17.3/92.5±8.6mmHg降至139.1±22.7/84.8±7.5mmHg(P值＜0.001)；單藥尼群地平組血壓自治療前的159.4±18.4/91.6±9.2mmHg降至136.3±19.8/83.7±9.1mmHg(P值＜0.001)；
吲噠帕胺聯(lián)合尼群地平復方制劑組血壓自治療前的160.5±19.1/91.8±9.1mmHg降至125.2±15.4/80.6±5.3mmHg(P值＜0.0001)。
單藥組和復方制劑組之間收縮壓降壓幅度差別顯著(P均＜0.01)，復方制劑組的血壓達標率、有效率為74.3％和88.3％，明顯優(yōu)于單藥治療組；副作用發(fā)生率5.7％，明顯少于單藥治療組(P均＜0.01)。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的以上描述的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種復方降壓制劑，其特征在于，每個制劑內(nèi)含利尿劑吲噠帕胺0.1-2.5mg、鈣離子拮抗劑0.5-40mg以及藥學上可接受的載體，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、或其混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、硝苯地平或其混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺的含量為0.5-2mg，所述鈣離子拮抗劑的含量為1.5-20mg。
5.如權(quán)利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺的含量為0.75-1.5mg，所述鈣離子拮抗劑的含量為2-10mg。
6.如權(quán)利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺與鈣離子拮抗劑的含量比為1∶1-1∶30。
7.如權(quán)利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺與鈣離子拮抗劑的含量比為1∶1-1∶10。
8.如權(quán)利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述制劑的劑型為片劑或膠囊，緩釋型或非緩釋型。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型復方降壓制劑，它含有利尿劑吲噠帕胺0.1－2.5mg、鈣離子拮抗劑0.5－40mg以及藥學上可接受的載體，所述鈣離子拮抗劑選自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。本發(fā)明新型復方降壓制劑利用了藥物之間的協(xié)同作用，提高降壓效果，減少了副作用，改善了患者的順應性。
文檔編號A61P9/00GK1493285SQ03150678
公開日2004年5月5日 申請日期2003年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月1日
發(fā)明者徐南圖 申請人:啟東蓋天力藥業(yè)有限公司