專利名稱：羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
胃潰瘍是一種常見疾病，嚴(yán)重威脅人類的健康。消化性潰瘍患者約占全世界人口的十分之一，其中主要為胃潰瘍和十二指腸潰瘍。目前在我國患消化性潰瘍的人數(shù)已愈一億。胃潰瘍的高發(fā)病率，致使治療該病的藥物具有廣闊的市場(chǎng)。
抗?jié)兯?、胃粘膜保護(hù)劑是目前國內(nèi)胃潰瘍用藥市場(chǎng)最主要的藥物，在中醫(yī)院、西醫(yī)院、藥店均已廣泛應(yīng)用。兩類藥合計(jì)在中醫(yī)院、西醫(yī)院、藥店的當(dāng)量市場(chǎng)占有率分別為56.83％、69.17％、61.05％。而其中H2受體阻滯劑仍是最主要的藥物(包括雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁)，質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、蘭索拉唑)市場(chǎng)份額不大。胃粘膜保護(hù)劑市場(chǎng)以鉍制劑為主，主要為復(fù)方鋁酸鉍、果膠鉍、膠體次枸櫞酸鉍、堿式硝酸鉍；鋁鹽制劑占的份額仍小，特別是在藥店，尚不足1％，其主要品種為硫糖鋁、磷酸鋁。其它類的胃粘膜保護(hù)劑主要在西醫(yī)院有應(yīng)用，如吉法酯、替普瑞酮、麥滋林-S等，均屬進(jìn)口品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽及其制備方法和用途。
羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽分子式為(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化學(xué)名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸櫞酸鉍鹽。結(jié)構(gòu)式 羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽制備方法是在攪拌下將羅沙替丁堿基加入到15-50％稀乙醇水溶液中使之溶解，加入枸櫞酸鉍，磁力攪拌使羅沙替丁和枸櫞酸鉍常溫下反應(yīng)；然后抽濾分離物料；濃縮濾液，在濾液濃縮物中加入丙酮，用超聲波處理，然后從物料中分離得白色粉末狀羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽。
羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽用于治療消化性潰瘍、幽門螺桿菌消化道疾病。
本發(fā)明具有的積極效果1)發(fā)明了一種新的治療胃腸道疾病的化合物羅沙替丁枸櫞酸鉍。制得的化合物經(jīng)元素分析、核磁共振譜、紅外吸收光譜、質(zhì)譜證明，該成品是一種新的化合物，與羅沙替丁和枸櫞酸鉍的混合物在理化性質(zhì)上有著本質(zhì)區(qū)別(見表1)；2)室溫劇烈攪拌，避免了高溫反應(yīng)對(duì)反應(yīng)及物料的影響，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率；3)以稀醇為溶劑，可以使羅沙替丁充分溶解，得到均一的溶液，有利與枸櫞酸鉍反應(yīng)；4)本反應(yīng)采用超聲波催化處理，加速了固液兩相的接觸，減少反應(yīng)所需時(shí)間，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
表1理化性質(zhì)比較羅沙替丁枸櫞酸鉍羅沙替丁與枸櫞酸鉍1∶1摩爾的混合物熔點(diǎn) ＞160℃ ＜100℃水溶性易溶于水混懸液具體實(shí)施方式
羅沙替丁枸櫞酸鉍是一種新型的治療消化道疾病的藥物，兼具鉍劑和H2受體拮抗劑的生物活性。與羅沙替丁與枸櫞酸鉍的混合物不同，羅沙替丁枸櫞酸鉍有高度的水溶性，因此有更好的生物活性。羅沙替丁枸櫞酸鉍有殺菌作用強(qiáng)，血鉍濃度更低，使用更安全的特點(diǎn)。以雷尼替丁枸櫞酸鉍為主與抗生素合用根除幽門螺桿菌、治療胃潰瘍等消化道疾病的三聯(lián)一周療法已在世界各國廣泛采用，療效得到了肯定。因羅沙替丁的作用是雷尼替丁的2倍，故羅沙替丁枸櫞酸鉍的作用比雷尼替丁枸櫞酸鉍更強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步顯示，羅沙替丁枸櫞酸鉍具有良好的胃粘膜保護(hù)作用，能促進(jìn)粘液的生物合成及活性，防止乙酰水楊酸和消炎痛誘發(fā)大鼠胃潰瘍，其保護(hù)作用與羅沙替丁類似，但比次枸櫞酸鉍強(qiáng)。
羅沙替丁枸櫞酸鉍是由羅沙替丁與枸櫞酸鉍反應(yīng)而成的，其分子式為(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化學(xué)名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸櫞酸鉍鹽，結(jié)構(gòu)式為
羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽制備方法的具體步驟如下1)10.1～20克枸櫞酸，溶于25～50毫升水中，加入堿式硝酸鉍7.02～14克，含鉍0.024～0.04摩爾；沸水加熱，攪拌反應(yīng)2～3小時(shí)，將反應(yīng)液冷至室溫，加水至溶液體積為100～120毫升，抽濾，水洗滌濾餅至洗滌液中性，80～100℃烘干濾餅；2)取鹽酸醋酸羅沙替丁20～30克，溶于7.2～10克碳酸氫鈉的飽和水溶液中，充分?jǐn)嚢?，?0～50毫升二氯甲烷提取，30～50毫升水洗滌提取物，分出二氯甲烷層，30～50毫升水洗滌提取物，分出二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾除去硫酸鎂，40～60℃水浴減壓濃縮；3)取上述制得的羅沙替丁堿基3.5～4.5克，加入到裝有60～80克重量百分比為15％～50％的乙醇-水溶液的100毫升單頸燒瓶中，另稱取4～6克枸櫞酸鉍加到此燒瓶中，磁力攪拌，轉(zhuǎn)速為1200～1500轉(zhuǎn)/分，在30～35℃反應(yīng)36～60小時(shí)，用4#砂心漏斗抽濾、干燥得到白色固體產(chǎn)品；4)未反應(yīng)的枸櫞酸鉍；濃縮濾液得淡黃色粘稠物，在此粘稠物中加入50～80毫升丙酮，經(jīng)超聲波震蕩0.5～1小時(shí)，過濾、干燥得白色固體產(chǎn)品。
實(shí)施例1(1)10.1克(0.048摩爾)溶于25毫升水中，加入堿式硝酸鉍7.02克(含鉍0.024摩爾)；沸水加熱，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全標(biāo)志為取幾滴反應(yīng)液滴到稀氨水中，溶液澄清。將反應(yīng)液冷至室溫，加水至溶液體積為100毫升。抽濾，水洗滌濾餅至洗滌液中性。80℃烘干濾餅，得白色固體粉末9.84克，產(chǎn)率為100％(以堿式硝酸鉍計(jì))，含量大于98％。該反應(yīng)方程式如下 (2)取鹽酸醋酸羅沙替丁20克，溶于7.2克碳酸氫鈉的飽和水溶液中，充分?jǐn)嚢?。?0毫升二氯甲烷提取，30毫升水洗滌提取物，分出二氯甲烷層，30毫升水洗滌提取物，分出二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾除去硫酸鎂。40℃水浴減壓濃縮，得17.32克淡黃色粘稠液體。反應(yīng)收率為95.7％。反應(yīng)式如下
(3)取上述制得的羅沙替丁堿基3.5克，加入到裝有60克50％的乙醇-水溶液的100毫升單頸燒瓶中，另稱取4克枸櫞酸鉍加到此燒瓶中，磁力攪拌，轉(zhuǎn)速為1200轉(zhuǎn)/分，在30度室溫反應(yīng)36小時(shí)。反應(yīng)方程式如下 反應(yīng)完畢后，用4#砂心漏斗抽濾，得到白色固體，經(jīng)干燥稱重得1.8克，該固體為未反應(yīng)的枸櫞酸鉍；濃縮濾液得5.57克淡黃色粘稠物，在此粘稠物中加入50毫升丙酮，經(jīng)超聲波(SCQ-250型)震蕩0.5小時(shí)，得白色固體。將此固體過濾，烘干后得白色固體粉末3.5克，經(jīng)計(jì)算得到收率為44.3％。經(jīng)元素分析，得到產(chǎn)物為羅沙替丁枸櫞酸鉍，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)，產(chǎn)品純度在98％以上。
實(shí)施例21)20克枸櫞酸，溶于50毫升水中，加入堿式硝酸鉍14克，含鉍0.04摩爾；沸水加熱，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，將反應(yīng)液冷至室溫，加水至溶液體積為120毫升，抽濾，水洗滌濾餅至洗滌液中性，100℃烘干濾餅；2)取鹽酸醋酸羅沙替丁30克，溶于10克碳酸氫鈉的飽和水溶液中，充分?jǐn)嚢?，?0毫升二氯甲烷提取，50毫升水洗滌提取物，分出二氯甲烷層，50毫升水洗滌提取物，分出二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾除去硫酸鎂，60℃水浴減壓濃縮；3)取上述制得的羅沙替丁堿基4.5克，加入到裝有80克重量百分比為50％的乙醇-水溶液的100毫升單頸燒瓶中，另稱取6克枸櫞酸鉍加到此燒瓶中，磁力攪拌，轉(zhuǎn)速為1500轉(zhuǎn)/分，在35℃反應(yīng)60小時(shí)，用4#砂心漏斗抽濾、干燥得到白色固體產(chǎn)品；4)未反應(yīng)的枸櫞酸鉍；濃縮濾液得淡黃色粘稠物，在此粘稠物中加入80毫升丙酮，經(jīng)超聲波震蕩1小時(shí)，過濾、干燥得白色固體產(chǎn)品。
實(shí)施例3其余與實(shí)施例1相同，不同之處在于，制備羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽時(shí)，在室溫將3.5克羅沙替丁堿基加入到80克15％的乙醇-水溶液的100毫升單頸瓶中，另稱取4克枸櫞酸鉍加入燒瓶中，將燒瓶放到超聲波震蕩儀(SCQ-250型)中震蕩反應(yīng)3小時(shí)，超聲波震蕩介質(zhì)為室溫動(dòng)態(tài)水。過濾，濃縮濾液，加入50毫升丙酮，在用超聲波震蕩半小時(shí)，得白色固體，烘干后的白色粉末3.2克，收率為40.5％。元素分析確認(rèn)產(chǎn)物為，羅沙替丁枸櫞酸鉍，經(jīng)HPLC檢測(cè)，產(chǎn)品純度在98％以上。
權(quán)利要求
1.一種羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽，其特征在于其分子式為(C19H28N2O4)X(Bi.C6H8O7)Y.n(H2O)，化學(xué)名2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺枸櫞酸鉍鹽。結(jié)構(gòu)式
2.一種羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽制備方法，其特征在于在攪拌下將羅沙替丁堿基加入到重量百分比為15-50％稀乙醇水溶液中使之溶解，加入枸櫞酸鉍，磁力攪拌使羅沙替丁和枸櫞酸鉍常溫下反應(yīng)；然后抽濾分離物料；濃縮濾液，在濾液濃縮物中加入丙酮，用超聲波處理，然后從物料中分離得白色粉末狀羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽制備方法，其特征在于方法的具體步驟如下1)10.1～20克枸櫞酸，溶于25～50毫升水中，加入堿式硝酸鉍7.02～14克，含鉍0.024～0.04摩爾；沸水加熱，攪拌反應(yīng)2～3小時(shí)，將反應(yīng)液冷至室溫，加水至溶液體積為100～120毫升，抽濾，水洗滌濾餅至洗滌液中性，80～100℃烘干濾餅；2)取鹽酸醋酸羅沙替丁20～30克，溶于7.2～10克碳酸氫鈉的飽和水溶液中，充分?jǐn)嚢?，?0～50毫升二氯甲烷提取，30～50毫升水洗滌提取物，分出二氯甲烷層，30～50毫升水洗滌提取物，分出二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾除去硫酸鎂，40～60℃水浴減壓濃縮；3)取上述制得的羅沙替丁堿基3.5～4.5克，加入到裝有60～80克重量百分比為15％～50％的乙醇-水溶液的100毫升單頸燒瓶中，另稱取4～6克枸櫞酸鉍加到此燒瓶中，磁力攪拌，轉(zhuǎn)速為1200～1500轉(zhuǎn)/分，在30～35℃反應(yīng)36～40～60小時(shí)，用4#砂心漏斗抽濾、干燥得到白色固體產(chǎn)品；4)未反應(yīng)的枸櫞酸鉍；濃縮濾液得淡黃色粘稠物，在此粘稠物中加入50～80毫升丙酮，經(jīng)超聲波震蕩0.5～1小時(shí)，過濾、干燥得白色固體產(chǎn)品。
4.一種羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽的用途，其特征在于它用于治療消化性潰瘍、幽門螺桿菌消化道疾病。
全文摘要
本發(fā)明羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽及其制備方法和用途。羅沙替丁枸櫞酸鉍鹽其分子式為(C
文檔編號(hào)A61P31/02GK1493568SQ0315064
公開日2004年5月5日 申請(qǐng)日期2003年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者顧海寧, 王玉偉, 吳永龍 申請(qǐng)人:杭州福斯特化學(xué)品有限公司