專利名稱：石杉?jí)A甲口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療記憶障礙和老年癡呆的石杉?jí)A甲口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
老年癡呆是老年人的常見病之一，主要表現(xiàn)為記憶力及識(shí)別能力障礙等，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退化性失調(diào)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前世界上有5000多萬老年人患有不同程度的老年癡呆，且發(fā)病率呈上升趨勢。
石杉?jí)A甲(huperzine A)，是從石杉科植物中提取分離的生物堿，化學(xué)名為(5R，9R，11E)-5-氨基乙叉-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并(b)-2(1H)酮，是一種高效的可逆性膽堿酯酶抑制劑，有強(qiáng)效的、選擇性的抗AchE活性，作用時(shí)程長，口服生物利用度高，能很好地透入血腦屏障，可明顯改善中老年記憶減退和早老性癡呆的記憶和認(rèn)知能力，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，在老年性癡呆的治療中取得了顯著效果，是治療老年癡呆的常用藥物。
目前使用的石杉?jí)A甲的口服劑型有片劑和膠囊劑，由于石杉?jí)A甲的適用群體為患有記憶障礙和癡呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，將其制成口腔崩解片，藥物一經(jīng)放入口內(nèi)不需水或僅需少量水即可崩解或溶解，僅做幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可將藥物順利服下，這將大大方便病人用藥。
對(duì)于口腔內(nèi)快速崩解或溶解的制劑的制備方法，文獻(xiàn)中已有一些報(bào)道。冷凍干燥工藝(USP2166074，3234091)是將藥物同水溶性基質(zhì)包括多糖、明膠、多肽等及其它一些輔料如混懸劑、潤濕劑、著色劑等混懸液定量分裝于一定模具中，冷凍成固態(tài)，再減壓升溫，通過升華作用除去水份，得到高孔隙率的固體制劑。采用冷凍干燥法制得的速溶片在口腔10sec內(nèi)即可溶解，但強(qiáng)度不高，須大型冷凍干燥設(shè)備，成本較高。Gole等(WO9323017)用明膠、果膠、大豆纖維等混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作為骨架材料，加入藥物、抗氧劑等溶于第一溶劑，低溫下固化后加入第二溶劑，第一溶劑被置換出，再揮發(fā)掉第二溶劑，這種工藝制備的口腔崩解片可在口腔內(nèi)迅速崩解，但溶劑、藥物的選擇有一定限制，成本高，工業(yè)化生產(chǎn)有困難。還有人采用噴霧干燥工藝(WO9520377)，利用帶靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑之間的相互排斥力使片劑迅速崩解，采用此種工藝時(shí)藥物的選擇有一定范圍，輔料范圍有限，工藝較復(fù)雜。目前已有采用以上方法制備的口腔崩解片上市或申請(qǐng)專利，但在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，迄今尚未見到石杉?jí)A甲口腔崩解片的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種服藥方便、療效明確的口腔崩解片及其制備方法。發(fā)明人以石杉?jí)A甲為活性成份，采用相應(yīng)的制劑技術(shù)，對(duì)于能在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的口腔崩解片的制備工藝進(jìn)行了研究，所制備的石杉?jí)A甲口腔崩解片在口腔中30sec內(nèi)即可迅速崩解且口感良好。
本發(fā)明所涉及的石杉?jí)A甲口腔崩解片包括石杉?jí)A甲(活性成份)、粘合劑、矯味劑、芳香劑、填充劑和崩解劑等輔料；其中包含一種水溶性和/或一種水不溶性填充劑，以及至少一種崩解劑。所壓片劑硬度為10～80N，脆碎度＜2％，在口腔內(nèi)30秒內(nèi)即可崩解且無砂礫感。
所述的填充劑選自糖醇類，包括葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇等；氨基酸類，包括甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸等；纖維素類，包括微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素等；淀粉及其衍生物，包括淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉等，無機(jī)鹽類，包括碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣等；以及其它制劑學(xué)上可采用的填充劑及其混合物。
所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、微晶纖維素、海藻酸及其鈉鹽、微生物藻酸鹽，及泡騰崩解劑檸檬酸、碳酸氫鈉等，以及其它制劑工藝中可采用的崩解劑及其混合物。
所述粘合劑包括水、乙醇及其水溶液、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、明膠、阿拉伯膠、液體葡萄糖、糖漿、糊精、聚乙二醇4000、乙基纖維素，以及其它制劑工藝中可采用的粘合劑。
所述的矯味劑選自糖精鈉、糖精鈣、阿司巴甜、甜菊甙、甜蜜素、甘草甜素，以及其它可用于食品或藥品的甜味劑。
所述的芳香劑選自桔子香精、草莓香精、菠蘿香精、香草香精、薄荷香精、香蘭素等以及其它用于食品及藥品的香精、香味劑。
所述的潤滑劑及助流劑選自硬酯酸及其鹽、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、礦物及植物油、十二烷基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉，以及其它制劑工藝中可采用的水溶性或水不溶性潤滑劑或其混合物。
上述石杉?jí)A甲口腔崩解片是通過以下兩種途徑實(shí)現(xiàn)的。
途徑一將一定量的輔料粉碎、研磨，過篩后備用，將石杉?jí)A甲溶于一定的溶媒內(nèi)，與其它所需的輔料混合均勻，濕法制粒干燥或干法制粒后加入助流劑和潤滑劑，在普通壓片機(jī)上進(jìn)行壓片；途徑二將石杉?jí)A甲與其它相應(yīng)的輔料混合均勻后以普通壓片機(jī)直接壓片。
本發(fā)明中所指的制粒包括搖擺式制粒、流化床制粒、擠出滾圓制粒等，所有工業(yè)可采用的制粒方式。石杉?jí)A甲與輔料的混合方式采用等量遞加或?qū)⑹級(jí)A甲溶于溶媒或液體粘合劑中，再與輔料混合的方法。
采用本發(fā)明所制備的石杉?jí)A甲口腔崩解片在口腔內(nèi)30s內(nèi)即可迅速崩解，口感良好，無砂礫感。在制藥工業(yè)中以常規(guī)壓片設(shè)備即可大批量、經(jīng)濟(jì)方便地生產(chǎn)，所制備的片劑表面光滑、機(jī)械強(qiáng)度高、耐磨性好，不需采用特殊的包裝材料。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1石杉?jí)A甲 50mg葡萄糖 40g乳糖 31g檸檬酸 8g碳酸氫鈉 5.4g微晶纖維素 5.6g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 5g阿司巴甜 1.5g桔子香精 1.5g微粉硅膠 1g硬脂酸鎂 1g取葡萄糖適量，加水溶解后制成葡萄糖溶液，將石杉?jí)A甲溶于葡萄糖水溶液(1)中，備用。將葡萄糖、乳糖、檸檬酸、微晶纖維素、阿司巴甜、桔子香精混合均勻后，加入以溶液(1)制粒，干燥后加入碳酸氫鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混勻后壓片，片劑硬度為20N，崩解時(shí)間20sec。
實(shí)施例2石杉?jí)A甲50mg乳糖38g微晶纖維素 20g甘露醇 30g羧甲基淀粉鈉10g薄荷香精1.5g甜菊甙 2g滑石粉 2g硬酯酸鎂1g將石杉?jí)A甲溶于50％乙醇溶液中，備用。乳糖、MCC、甘露醇與部分羧甲基淀粉鈉、薄荷香精、甜菊甙混勻后，以石杉?jí)A甲乙醇溶液制粒，干燥后加入其余的羧甲基淀粉鈉和微粉硅膠、硬酯酸鎂，混合后壓片，硬度30N，口腔內(nèi)25sec內(nèi)即可崩解。
實(shí)施例3石杉?jí)A甲50mg直接壓片乳糖30g微晶纖維素 56.5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10g
阿司巴甜 0.5g硬酯酸鎂 1g將石杉?jí)A甲與上述輔料混合均勻后直接壓片，硬度40N，口腔內(nèi)30s內(nèi)可崩解。
權(quán)利要求
1.一種采用制藥工業(yè)中常規(guī)壓片設(shè)備即可大批量生產(chǎn)石杉?jí)A甲口腔崩解片，其特征在于處方中包括崩解劑、粘合劑、潤滑劑、水溶性和/或水不溶性填充劑，并根據(jù)需要加入適量矯味劑、芳香劑、助流劑等，采用制?；蛑苯訅浩绞街苽?。
2.權(quán)利要求1中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片，其活性成份石杉?jí)A甲每片的含量為50μg、100μg、200μg。
3.權(quán)利要求1中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片，其主要參數(shù)為脆碎度≤2％，優(yōu)選≤1％；硬度為5～80N，最佳硬度10～40N；口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以內(nèi)；
4.權(quán)利要求1中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片，所采用的水溶性填充劑選自葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸，及其它制劑工藝中可采用的水溶性填充劑及其混合物，用量范圍為0～90％，最佳范圍為20～60％；所采用的水不溶性填充劑選自微晶纖維素、淀粉、全部或部份預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、甘油磷酸鈣，及其它制劑工藝中可采用的水不溶性填充劑及其混合物，用量范圍0～80％；
5.權(quán)利要求1中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片，所采用的崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、微晶纖維素、海藻酸及其鈉鹽、微生物藻酸鹽，及泡騰崩解劑檸檬酸、碳酸氫鈉等，以及其它制劑工藝中可采用的崩解劑及其混合物，用量范圍0～40％；
6.權(quán)利要求1中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片，所采用的粘合劑選自水、乙醇及其水溶液、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、明膠、阿拉伯膠、液體葡萄糖、糖漿、糊精、聚乙二醇4000、乙基纖維素，以及其它制劑工藝中可采用的粘合劑；所采用的潤滑劑及助流劑選自硬酯酸及其鹽、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、礦物及植物油、十二烷基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉，以及其它制劑工藝中可采用的水溶性或水不溶性潤滑劑或其混合物，用量范圍0.5～5％，最小范圍為0.5～2％；
7.權(quán)利要求1中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片，所采用的芳香劑選自桔子香精、草莓香精、菠蘿香精、香草香精、薄荷香精、香蘭素等以及其它用于食品及藥品的香精、香味劑；
8.權(quán)利要求1中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片，所采用的矯味劑選自糖精鈉、糖精鈣、阿司巴甜、甜菊甙、甜蜜素、甘草甜素，以及其它可用于食品或藥品的甜味劑；
9.權(quán)利要求1中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片的制備方法，其特征為采用制?；蛑苯訅浩に?；
10.權(quán)利要求9中所述石杉?jí)A甲口腔崩解片，所述制粒方式包括干法制粒、搖擺式制粒、流化床制粒、擠出滾圓制粒等，及其它工業(yè)生產(chǎn)中可采用的制粒方式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療記憶障礙和老年癡呆的石杉?jí)A甲口腔崩解片及其制備方法。該片劑采用水溶性和/或水不溶性輔料為填充劑，加入崩解劑、粘合劑、潤滑劑，并根據(jù)需要加入適量矯味劑、芳香劑、助流劑等，采用制?；蛑苯訅浩绞街苽涠?。采用本發(fā)明所制備的石杉?jí)A甲口腔崩解片片面光滑，機(jī)械強(qiáng)度高，不需特殊包裝材料，在口腔中30sec內(nèi)即可迅速崩解，不需水送服，口感良好。由于石杉?jí)A甲的作用群體為患有記憶障礙和癡呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，口腔崩解片大大方便了病人用藥。該工藝操作簡單，利用制藥工業(yè)中常規(guī)設(shè)備即可大批量生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1568985SQ0315015
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2003年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月21日
發(fā)明者劉梅, 陳小平, 趙書強(qiáng), 李統(tǒng)威, 張潔青, 陳琨, 張秀生 申請(qǐng)人:北京小伙伴醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司