專利名稱：用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的噴霧劑、氣霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種奎寧類化合物的噴霧劑和氣霧劑，用于呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防與治療。
背景技術(shù)：
乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)是膽堿能神經(jīng)末梢(包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維、植物神經(jīng)節(jié)前纖維、副交感神經(jīng)節(jié)后纖維和部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，具有很強(qiáng)的生物活性，通過作用于膽堿能受體即毒蕈堿受體(M受體)和煙堿受體(N受體)發(fā)揮效應(yīng)。膽堿能受體阻斷藥是一類通過阻斷膽堿受體而發(fā)揮作用的藥物，分為M-膽堿受體阻斷藥和N-膽堿受體阻斷藥。M-膽堿受體阻斷藥能阻斷中樞及節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的膽堿受體，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)的擬精神作用及平滑肌松弛、腺體分泌抑制、瞳孔放大、心律增快等，具有廣泛的藥理作用和臨床用途。
膽堿能受體阻斷藥在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中具有重要地位，噴霧劑和氣霧劑是治療呼吸系統(tǒng)疾病的較理想劑型，德國(guó)勃林格殷格翰(Boehringer)公司的抗膽堿藥異丙托溴銨(Ipratropium Bromide，Atrovent)有噴霧劑和氣霧劑兩種劑型，噴霧劑用于治療各種急慢性鼻炎，氣霧劑用于治療急慢性阻塞性肺病，效果顯著。
膽堿能受體阻斷藥治療鼻炎的原理主要是抑制腺體分泌，減少鼻腔分泌物；收縮鼻腔血管降低鼻粘膜血流量。尤其是其噴鼻制劑，可直接使藥物沉積于鼻腔前部，經(jīng)纖毛的運(yùn)動(dòng)達(dá)到鼻咽部，霧滴在鼻腔停留時(shí)間長(zhǎng)，分布均勻，能迅速改善鼻腔通氣，解除鼻塞癥狀。在感冒早期，這種作用能阻止病毒回流和繁殖，有效縮短感冒周期。
本發(fā)明所用通式I化合物為M-膽堿受體阻斷藥，對(duì)中樞和外周神經(jīng)均具有較強(qiáng)的抗膽堿作用，且半衰期長(zhǎng)，毒副作用較弱，其鹽酸鹽已用于動(dòng)物和人有機(jī)磷中毒的急救。
通式I化合物的鹽酸鹽在用于動(dòng)物和人有機(jī)磷中毒的急救時(shí)，所用劑型為注射劑。而許多治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物，如膽堿能受體阻斷藥，其作用部位在于呼吸道表面，如鼻粘膜、氣管和支氣管的表面，噴霧劑和氣霧劑可提高局部藥物濃度，增加療效；降低藥物用量，減少毒副作用。
在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，迄今尚未見到本發(fā)明所述的含有奎寧類化合物的噴霧劑和氣霧劑，及其用于呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供含有通式I化合物的噴霧劑和氣霧劑及其制備方法。
本發(fā)明的目的還在于將含有通式I化合物的噴霧劑用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的各種急慢性鼻炎。
本發(fā)明的目的還在于將含有通式I化合物的氣霧劑用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的各種急慢性氣道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘等。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明之目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案本發(fā)明是涉及含有通式I的奎寧類化合物的噴霧劑和氣霧劑 式中R為有機(jī)和無機(jī)酸根及其它可作為藥用的酸根。
有機(jī)和無機(jī)酸為鹽酸，磷酸，氫溴酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，氨基酸，酒石酸等。
本發(fā)明噴霧劑的制備工藝，其特征在于構(gòu)成噴霧劑的組分及重量配比是1、通式I化合物0.001～10.0％。
2、抑菌劑0.0005％～10.0％。
3、無機(jī)或有機(jī)酸類調(diào)節(jié)pH，pH3～9，常用為pH3～5，最佳為pH4。
4、H2O適量。
將通式I化合物與上述輔料的一種或幾種或全部混合后，灌封于定量閥門容器中即成。
很明顯，對(duì)于本專業(yè)技術(shù)人員，將水改為有機(jī)溶媒制成溶液，也同樣適用于本發(fā)明。所指有機(jī)溶媒可以是醇類如乙醇，乙二醇，甘油，丙醇，異丙醇等；醚類如乙醚等；酯類如乙酸乙酯等；飽和烴類如環(huán)己烷等。所用溶劑的毒副作用應(yīng)符合要求。
所用抑菌劑，可以是乙醇5％-20％；甘油20％-50％；苯甲醇0.5％-1.0％；三氯叔丁醇0.5％-5.0％。尼泊金脂(甲、乙、丙、丁)或混合物0.01％-0.25％。苯甲酸、山梨酸、苯酚、麝香草酚、揮發(fā)油0.01％-0.5％。氯扎苯胺、溴扎苯胺0.0005％-10.0％。及其它藥學(xué)上可接受的抑菌劑。
本發(fā)明所述氣霧劑，可以是穩(wěn)定的混懸型氣霧劑或溶液型氣霧劑。
本發(fā)明氣霧劑的制備工藝，其特征在于構(gòu)成氣霧劑的組分及重量配比是1、通式I化合物0.001％-10.0％。
2、拋射劑50.0％-99.0％。
3、共溶劑0％-50％。
4、有機(jī)酸0-50.0mg/ml。
將通式I化合物與上述輔料的一種或幾種或全部混合后，灌封于定量閥門容器中即成。
所用拋射劑可以是氫氟碳類(HFC)合適的HFC與共溶劑混合可形成一種真溶液系統(tǒng)，并且藥物可完全溶于其中。HFC應(yīng)無毒性并有足夠的蒸氣壓。另外，HFC與裝置應(yīng)不起化學(xué)作用。最佳的HFC是1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)。其它HFC為二氟甲烷(HFC-32)、1，1，1-三氟乙烷(HFC-143(a))、1，1，2，2-四氟乙烷(HFC-134)、1，1-二氟乙烷等(HFC-152)。
很明顯，對(duì)于熟悉氣霧劑的人員而言，非氟碳?xì)浠衔锿七M(jìn)劑也可用于本發(fā)明，例如飽和碳?xì)浠衔锉?、正丁烷、異丁烷、和乙醚等。另外，雖然HFC單用最佳，但幾種HFC混合物亦可用于本發(fā)明。
所用拋射劑還可以是氯氟碳類(CFC)如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷、一氯五氟甲烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷或八氟環(huán)丁烷等或上述化合物的混合物。
共溶劑的作用是增加藥物和其它輔料在處方中的溶解度。共溶劑應(yīng)與藥物不起作用。共溶劑可以是醇類如乙二醇，甘油，丙醇，異丙醇等，最佳為乙醇。飽和烴類如正丙烷、正丁烷、異丁烷、正戊烷、異戊烷、新戊烷、正己烷。醚類如乙醚等；酯類如乙酸乙酯等；所用共溶劑的毒副作用應(yīng)符合要求。
所用有機(jī)酸可以是枸椽酸含量為0.0039-27.7mg/ml；或抗壞血酸含量為0.0045-5.0mg/ml。
為了改善氣霧劑裝置閥門系統(tǒng)的使用性能，可加入一些表面活性劑如油酸、三油酸山梨醇酯，磷酯等增加潤(rùn)滑性。其它輔料有(a)抗氧劑；(b)矯味劑、香料、甜味劑、薄荷等；(c)蒸氣壓調(diào)節(jié)劑如正戊烷、異戊烷、新戊烷和正己烷等。
本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)“混懸型氣霧劑”是指所含藥物以極細(xì)顆粒分散于氣霧劑的其它輔料中。
術(shù)語(yǔ)“溶液型氣霧劑”是指所含藥物和輔料相互混溶，形成一種真溶液。
術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的混懸型或溶液型氣霧劑”是指在混懸型或溶液型氣霧劑處方中另加入一種穩(wěn)定劑，例如有機(jī)或無機(jī)酸，使氣霧劑更為穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明噴霧劑的制備實(shí)施例1
通式I化合物的鹽酸鹽0.05％。
氯扎苯胺0.05％。
1M鹽酸調(diào)節(jié)pH至pH4。
H2O99.9％。
灌封于定量閥門容器中即成。
實(shí)施例2通式I化合物的甲磺酸鹽0.05％。
溴扎苯胺0.05％。
1M鹽酸調(diào)節(jié)pH至pH4。
H2O99.9％。
灌封于定量閥門容器中即成。
本發(fā)明氣霧劑的制備實(shí)施例3通式I化合物的鹽酸鹽 0.00505g無水乙醇 2.025gHFC-134(a)11.40209g硝酸 0.00036g水0.06750g總量 13.5g灌封于定量閥門容器中即成。
實(shí)施例4通式I化合物的鹽酸鹽 0.00505g無水乙醇 2.025gHFC-134(a)11.267g抗壞血酸 0.135g水0.0675g總量 13.5g灌封于定量閥門容器中即成。
實(shí)施例5通式I化合物的鹽酸鹽0.05％。
甘油5.0％。
乙醇30.0％。
二氯二氟甲烷30.0％二氯四氟乙烷40.0％。
灌封于定量閥門容器中即成。
實(shí)施例6通式I化合物的甲磺酸鹽0.05％。
甘油5.0％。
乙醇30.0％。
二氯二氟甲烷30.0％二氯四氟乙烷40.0％。
灌封于定量閥門容器中即成。
實(shí)施例7通式I化合物的鹽酸鹽0.28g丙二醇42g無水乙醇210g二氯二氟甲烷231g二氯四氟乙烷971g灌封于定量閥門容器中即成。
實(shí)施例8通式I化合物的鹽酸鹽0.03％二氯二氟甲烷45％二氯四氟乙烷50％卵磷脂5％灌封于定量閥門容器中即成。
實(shí)施例9通式I化合物的鹽酸鹽0.00505gHFC-134(a) 13.427g枸椽酸 0.135g總量 13.5g灌封于定量閥門容器中即成。
實(shí)施例10本發(fā)明噴霧劑對(duì)大鼠鼻粘膜炎癥的治療作用本試驗(yàn)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行。取65只體重在200-220g SD大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分出13只作為空白對(duì)照組，其余大鼠鼻腔滴入1％ 2.4二硝基氯代苯丙酮溶液0.1ml，第7天和第14天以同樣方法滴入，于末次致敏后第14天將1％ 2.4二硝基氯代苯丙酮溶液0.1ml滴入大鼠鼻腔，24小時(shí)后解剖部分大鼠，可見大鼠鼻粘膜紅腫、充血，病理檢查可見大鼠鼻粘膜出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，鼻前庭鱗狀上皮增厚、柱狀上皮增多、增厚、炎細(xì)胞彌散分布，與空白對(duì)照組比較差異顯著。將鼻炎大鼠隨機(jī)分為4組，每組雌雄各半，即模型組、陽(yáng)性對(duì)照組(鹽酸左卡巴斯汀鼻噴霧劑，10ml/瓶，30μg/噴。生產(chǎn)廠家比利時(shí)楊森制藥公司。進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)BX20010160。生產(chǎn)批號(hào)011211104。生產(chǎn)日期2001/12/11。有效期至2004/11)、本發(fā)明實(shí)施例1噴霧劑組、本發(fā)明實(shí)施例2噴霧劑組，每組10只。給藥方法每鼻孔每次噴兩下，每日兩次。連續(xù)給藥6天，末次給藥后24小時(shí)將動(dòng)物處死，作病理檢查，按表1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷，結(jié)果見表2。
表1大鼠鼻炎模型分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)粘膜上皮變化 間質(zhì)變化- 鼻前庭鱗狀上皮完整，厚約6-10層，呼吸 血管輕度擴(kuò)張，充血。
部柱狀上皮完整，其間見少量杯狀細(xì)胞。
+ 鼻前庭鱗狀上皮略增厚，約10-15層，柱狀血管中度擴(kuò)張出血，間質(zhì)上皮細(xì)胞增多，少量白細(xì)胞游出。
腺體有鱗狀上皮化生趨勢(shì)，少量炎細(xì)胞分布。
++ 鼻前庭鱗狀上皮增厚，約15-20層，柱狀上間質(zhì)腺體鱗狀上皮化生，皮增厚，增多，杯狀細(xì)胞增多，粘膜表層 炎細(xì)胞彌散分布。
出血，白細(xì)胞游出，小區(qū)粘膜壞死。
表2.本發(fā)明噴霧劑對(duì)大鼠鼻炎的影響組別 n 劑量 組織結(jié)構(gòu)變化(mg/只)粘膜上皮間質(zhì)空白對(duì)照組 10 - - -模型組 10 - ++ ++陽(yáng)性對(duì)照組 10 0.72 + +實(shí)施例1噴霧劑組10 0.48 + +實(shí)施例2噴霧劑組10 0.48 + +經(jīng)過上述試驗(yàn)結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，本發(fā)明噴霧劑對(duì)哺乳動(dòng)物包括人鼻炎有良好的治療作用。
實(shí)施例11本發(fā)明氣霧劑對(duì)豚鼠特異性過敏性哮喘的治療作用本試驗(yàn)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行。選用52只體重在200-220g的健康豚鼠，雌雄各半。給每只豚鼠腹腔注射10％的卵清白蛋白生理鹽水溶液1.0ml(卵清白蛋白100mg)，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組[愛全樂(異丙托溴銨氣霧劑)，10ml/瓶，20μg/噴，德國(guó)勃林格林格翰(Boehringer lngelheim)公司生產(chǎn)，批號(hào)202329，生產(chǎn)日期200202，有效期至02 2005]、本發(fā)明實(shí)施例3氣霧劑組、本發(fā)明實(shí)施例4氣霧劑組，每組10只。于注射后第6天開始每日經(jīng)呼吸道噴霧給藥一次，連續(xù)給藥5天后，將動(dòng)物單獨(dú)置密閉的鐘罩內(nèi)，用超聲霧化器將0.5％的卵清白蛋白生理鹽水溶液均勻地噴入鐘罩內(nèi)30s，觀察并記錄自噴入卵清白蛋白生理鹽水溶液至產(chǎn)生腹肌收縮之間的時(shí)間，即為哮喘潛伏期。所測(cè)數(shù)據(jù)經(jīng)t檢驗(yàn)比較組間差異。
結(jié)果當(dāng)給豚鼠腹腔注射卵清白蛋白10天后，再次接觸同一抗原時(shí)，便出現(xiàn)了以呼吸道的水腫和痙攣為主的抗原抗體反應(yīng)，稱之為特異性過敏性哮喘。試驗(yàn)證明，本發(fā)明氣霧劑對(duì)此特異性反應(yīng)具有明顯的抑制作用，哮喘潛伏期較空白對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，P＜0.01。結(jié)果見表3。
表3.本發(fā)明氣霧劑對(duì)豚鼠過敏性哮喘的影響(sX±SD)組別 n 劑量 潛伏期(s)μg·kg-1空白對(duì)照組 10 -117.82±25.33陽(yáng)性對(duì)照組 10 100 228.15±32.42實(shí)施例3氣霧劑組10 100 231.74±28.36實(shí)施例4氣霧劑組10 100 235.11±31.24經(jīng)過上述試驗(yàn)結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，本發(fā)明氣霧劑對(duì)哺乳動(dòng)物包括人呼吸系統(tǒng)疾病、尤其是氣道阻塞性疾病有良好的治療作用。
權(quán)利要求
1.含有通式I化合物的噴霧劑和氣霧劑，其特征在于以通式I化合物為主要原料。 式中R為有機(jī)和無機(jī)酸根及其它可作為藥用的酸根。
2.如權(quán)利要求1所述，有機(jī)和無機(jī)酸為鹽酸，磷酸，氫溴酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，氨基酸，酒石酸等。
3.如權(quán)利要求2所述，無機(jī)酸為鹽酸，有機(jī)酸為甲磺酸。
4.如權(quán)利要求1所述噴霧劑的制備工藝，其特征在于構(gòu)成噴霧劑的組分及重量配比是(1)通式I化合物0.001％-10.0％。(2)抑菌劑0.0005％～10.0％。(3)無機(jī)或有機(jī)酸類調(diào)節(jié)pH，pH3～9，常用為pH3～5，最佳為pH4。(4)H2O適量。將通式I化合物與上述輔料的一種或幾種或全部混合后，灌封于定量閥門容器中即成。
5.如權(quán)力要求4所述抑菌劑，可以是乙醇5％-20％；甘油20％-50％；苯甲醇0.5％-1.0％；三氯叔丁醇0.5％-5.0％。尼泊金脂(甲、乙、丙、丁)或混合物0.01％-0.25％。苯甲酸、山梨酸、苯酸、麝香草酚、揮發(fā)油0.01％-0.5％。氯扎苯胺、溴扎苯胺0.0005％-10.0％。及其它藥學(xué)上可接受的抑菌劑。
6.如權(quán)利要求1所述氣霧劑，可以是穩(wěn)定的混懸型氣霧劑或溶液型氣霧劑。其特征在于構(gòu)成氣霧劑的組分及重量配比是(1)通式I化合物0.001％-10.0％。(2)拋射劑50.0％-99％。(3)共溶劑0％-50％。(4)有機(jī)或無機(jī)酸0-50.0mg/ml。(5)表面活性劑適量。將通式I化合物與上述輔料的一種或幾種或全部混合后，灌封于定量閥門容器中即成。
7.如權(quán)利要求6所述溶液型氣霧劑，是一種穩(wěn)定的溶液型氣霧劑，其中含有通式I化合物，一種HFC，一種共溶劑和一種有機(jī)或無機(jī)酸，另外有少量的水(最多5％)。
8.如權(quán)利要求6所述氣霧劑，所用拋射劑可以是(1)氫氟碳類(HFC)1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)、二氟甲烷(HFC-32)、1，1，1-三氟乙烷(HFC-143(a))、1，1，2，2-四氟乙烷(HFC-134)、1，1-二氟乙烷等(HFC-152)。(2)氯氟碳類(CFC)三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷、一氯五氟甲烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷或八氟環(huán)丁烷等或上述化合物的混合物。所用共溶劑可以是醇類如乙醇(最好)，乙二醇，甘油，丙醇，異丙醇等；醚類如乙醚等；酯類如乙酸乙酯等；飽和烴類如環(huán)己烷等。所用共溶劑的毒副作用應(yīng)符合要求。有機(jī)酸可以是枸椽酸或抗壞血酸。表面活性劑可以是油酸、三油酸山梨醇酯、磷酯等。
9.如權(quán)利要求1所述噴霧劑的應(yīng)用，其特征在于可將其用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的各種急慢性鼻炎。
10.如權(quán)利要求1所述氣霧劑的應(yīng)用，其特征在于可將其用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的各種急慢性氣道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘等。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有通式I的奎寧類化合物的噴霧劑和氣霧劑，式中R如正文所述。用于呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防與治療。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1568984SQ0315015
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2003年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月21日
發(fā)明者李統(tǒng)威, 張潔青, 陳琨, 張秀生 申請(qǐng)人:北京小伙伴醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司