木犀草素在治療呼吸系統(tǒng)損傷中的應(yīng)用及其制備的藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及木犀草素在治療由大氣顆粒物引起的呼吸系統(tǒng)損傷中的應(yīng)用及其制 備的藥物，屬于中藥/呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著全球環(huán)境問題越來越突出，大氣污染對(duì)人體的影響尤其是肺毒性效應(yīng)已成為 政府和公眾密切關(guān)注的焦點(diǎn)。大規(guī)模的流行病學(xué)研究表明，急性大氣污染暴露和人群死亡 率增加有關(guān)。對(duì)澳大利亞、發(fā)過和瑞士的薈萃分析表面，大氣污染每年導(dǎo)致40,000人死亡， 占每年總死亡率的6%。其中一半以上由機(jī)動(dòng)車污染引起。另外大氣污染每年可導(dǎo)致超過 25,000例新發(fā)的成人慢性支氣管炎，290,000例的兒童支氣管炎，500,000例的哮喘發(fā)作和 16,000,000人-天（person-days)的活動(dòng)受限。在中國多城市研究了大氣污染暴露對(duì)死 亡率的急性影響，發(fā)現(xiàn)大氣污染物（N0 2、S02、PM10和O3)急性暴露和心肺疾病的病死率以及 其他自然死亡率升高有關(guān)，而且其效應(yīng)和西方國家相同甚至更高。另外美國全國大氣污染 相關(guān)的發(fā)病和死亡研究小組（NMMAPS)和歐洲的大氣污染和健康小組（Air Pollution and Health:a European Approach-2，APHEA_2)所做的研究結(jié)果也相似。NMMAPS的時(shí)間序列研 究（time-series)觀察了對(duì)全美20個(gè)最大城市約5000萬人口 1987-1994年的死亡率，和 環(huán)境污染的相關(guān)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)PMlO每增加10 y g/m3,全因死亡率增加0. 51 %，由心血管 疾病導(dǎo)致的死亡率增加0. 68%。APHEA-2所進(jìn)行的涉及歐洲29個(gè)城市4300萬人口的調(diào)查 表明，空氣PMlO每增加IOy g/m3,日總死亡率（all-cause daily mortality)增加0.6% (95% Cl 0? 14%~0? 18% );心血管疾病導(dǎo)致的死亡率則增加0? 69%，呼吸疾病的導(dǎo)致的 死亡率增加0. 74%。強(qiáng)有力的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)了長期大氣污染暴露可導(dǎo)致心肺疾病 相關(guān)和人群總死亡率升高。迄今得到肯定的研究有美國6城市研究和癌癥協(xié)會(huì)（ACS)隊(duì)列 研究。美國6城市研究追蹤了 8111名成年人達(dá)14-16年，在控制吸煙和其他個(gè)人混雜因素 后，發(fā)現(xiàn)PM2. 5升高可導(dǎo)致心肺疾病相關(guān)的死亡率增加。ACS在美國151座大城市的研究 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PM2. 5濃度每升高10 y g/m3,人群總死亡率和心肺疾病病死率分別增加4. 0%和 7. 0%~10%。到目前為止，中國尚無大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究評(píng)價(jià)大氣污染對(duì)公眾死亡率 的影響。
[0003] 中國大氣污染問題產(chǎn)生的原因復(fù)雜，由于工業(yè)和城市的快速發(fā)展，使得我國城市 群區(qū)域呈現(xiàn)多種污染類型、多種污染物耦合的復(fù)合型大氣污染特征，短期內(nèi)我國整體大氣 環(huán)境狀況尚無法根本改善，治理難度大，成功根治需要時(shí)間長，因此研究大氣顆粒對(duì)人體肺 毒性影響，并尋找有效干預(yù)藥物具有重要意義。大氣顆粒為霧霾天氣的主要成分之一，由于 比表面積大，吸附的有害物質(zhì)多，危害也最大。而肺臟是直接接觸并允許這些有害物質(zhì)進(jìn)入 機(jī)體的門戶，大氣顆粒通過呼吸道進(jìn)入肺泡后，在肺泡內(nèi)沉積，不易被清除，經(jīng)過長期作用， 會(huì)產(chǎn)生肺毒性并打破肺內(nèi)免疫微生態(tài)的平衡，進(jìn)而引發(fā)或加重各種呼吸系統(tǒng)疾病，甚至穿 透氣-血屏障進(jìn)入人體血液系統(tǒng)，引起全身免疫系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。國內(nèi)外現(xiàn)有流行病學(xué)調(diào)查， 細(xì)胞離體及動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)等均證實(shí)大氣顆粒物會(huì)導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾?。哼M(jìn)而引起全身炎癥免 疫反應(yīng)和全身健康損害。大氣顆粒物可直達(dá)肺深部，吸入毒理學(xué)研究證實(shí)因比表面積大，其 健康危害最大，顆粒物引起肺泡巨噬細(xì)胞崩解，且至今尚無有效干預(yù)機(jī)制。
[0004] 鑒于短期內(nèi)我國整體大氣環(huán)境狀況尚無法根本改善，因此大氣顆粒對(duì)人體影響和 肺毒性效應(yīng)短期無法消除，對(duì)了解大氣顆粒對(duì)人體的危害，并尋找有效干預(yù)的藥物已成為 重中之重，但到目前為止，全球尚缺乏有效的藥物對(duì)大氣顆粒產(chǎn)生的肺毒性進(jìn)行干預(yù)，更沒 有藥物能對(duì)大氣顆粒引起的慢性呼吸系統(tǒng)損傷進(jìn)行治療，能夠干預(yù)大氣污染顆粒不良健康 損害的化合物研究結(jié)果中，也僅有〇mega-3對(duì)顆粒物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性效應(yīng)的干預(yù)的研 究結(jié)果具有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余國內(nèi)外的研究結(jié)果均無陽性結(jié)果發(fā)現(xiàn)。大氣污染對(duì)國民 健康的影響是不容忽視的一個(gè)重要問題，而大氣顆粒物是危害最嚴(yán)重的大氣污染物。如果 能夠找到有效干預(yù)其對(duì)肺臟毒性影響的藥物，將極大豐富我們對(duì)大氣顆粒物相關(guān)疾病的科 學(xué)認(rèn)識(shí)水平和醫(yī)療藥物開發(fā)。
[0005] 木犀草素（Iuteolin)(結(jié)構(gòu)如式1)是一類黃酮類化合物，主要存在于菊花、絡(luò)石 藤、透骨草、金銀花等植物中，近年來研究發(fā)現(xiàn)其具有很高的生物活性，尤其是在抗炎、抗過 敏、抗菌、抗病毒作用方面。其作用機(jī)制可能是木犀草素可保護(hù)機(jī)體內(nèi)抗氧化物酶類活性， 使多種組織存在的自由基代謝紊亂情況得以糾正，從而維持機(jī)體氧化及抗氧化系統(tǒng)的動(dòng)態(tài) 平衡，減少自由基的毒副作用，進(jìn)而降低脂質(zhì)過氧化作用對(duì)器官的損傷，發(fā)揮抗炎作用。
[0006]
[0007] 木犀草素是3'，4'，5, 7-四羥基黃酮類化合物，對(duì)于具有多個(gè)酚羥基的黃酮類化 合物，活性最高或者還原性最強(qiáng)的酚羥基將決定物質(zhì)作為抗氧化劑的性能。B環(huán)上的羥基是 黃酮類物質(zhì)抗氧化、清除自由基的主要活性部位。目前認(rèn)為木犀草素的抗炎活性與抑制一 氧化氮（NO)和其他炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-a (TNF-a )、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)的產(chǎn) 生，抑制蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸的磷酸化以及核轉(zhuǎn)錄因子KB(NF-KB)介導(dǎo)的基因表達(dá)有關(guān)。
[0008]目前關(guān)于大氣顆粒物引發(fā)全身炎癥反應(yīng)的確切干預(yù)機(jī)制并不清楚，肺臟作為人體 血液循環(huán)最為豐富，和外界環(huán)境接觸面積最大的器官之一，是接觸顆粒物首當(dāng)其沖的門戶， 所以我們推測(cè)研究大氣污染顆粒對(duì)肺臟的毒性效應(yīng)是研究其全身效應(yīng)的切入點(diǎn)，依據(jù)離體 和在體試驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)木犀草素干預(yù)了肺臟的炎癥反應(yīng)及顆粒物對(duì)肺毒性效應(yīng)就可能糾正 大氣污染的引起全身炎癥反應(yīng)，降低心肺疾病發(fā)病率及死亡率，而木犀草素能針對(duì)顆粒物 對(duì)肺毒理效應(yīng)產(chǎn)生好的藥效，那么對(duì)更多全身系統(tǒng)疾病的改善也會(huì)有好的影響。
[0009] 肺泡巨噬細(xì)胞是存在于肺泡隔中較大的圓形或卵圓形巨噬細(xì)胞，它廣泛分布于肺 泡內(nèi)及支氣管表面，組成肺組織的第一道防線，占肺部巨噬細(xì)胞數(shù)的99%，占肺泡灌洗液中 全部細(xì)胞數(shù)的90%，大氣顆粒物進(jìn)入肺泡沉積后會(huì)被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬，進(jìn)而對(duì)肺泡巨噬 細(xì)胞產(chǎn)生一定的毒害作用，因此研究大氣顆粒物對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞的毒性作用，可為大氣顆 粒物對(duì)肺部疾病的發(fā)展提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬、免疫和分泌作用都十分活 躍，能清除吸入肺部的顆粒物（如大氣顆粒物、沙塵顆?；蚱渌愇铮?。此外，肺泡巨噬細(xì)胞 也是一種分泌和調(diào)節(jié)細(xì)胞，能阻止肺部細(xì)胞受損后其它細(xì)胞的激活，促進(jìn)肺部炎癥反映的 緩解。由于肺泡巨噬細(xì)胞能生成并且釋放多種細(xì)胞因子、ROS或自由基等，因而在抗腫瘤、 抵御許多肺部疾病的發(fā)病中起十分重要的作用。當(dāng)肺泡巨噬細(xì)胞功能受抑制或損害時(shí)，肺 部容易感染，引起肺氣腫或肺組織病變。當(dāng)空氣中的塵粒、細(xì)菌等異物進(jìn)入肺泡時(shí)，多被肺 泡巨噬細(xì)胞吞噬清除，故肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)常見塵粒、次級(jí)溶酶體及吞噬體等。肺泡巨噬細(xì)胞 還可吞噬衰老的紅細(xì)胞，在心力衰竭患者出現(xiàn)肺瘀血時(shí)，大量紅細(xì)胞從毛細(xì)血管溢出，被肺 泡巨噬細(xì)胞吞噬，胞質(zhì)內(nèi)含許多紅細(xì)胞的分解產(chǎn)物一一含鐵血黃素顆粒，此種肺泡巨噬細(xì) 胞又稱心力衰竭細(xì)胞（Heart Failure Cell)。吞噬異物的肺泡巨噬細(xì)胞，有的經(jīng)肺泡腔從 呼吸道粘液流動(dòng)和纖毛運(yùn)動(dòng)而被咳出，有的則進(jìn)入肺淋巴管隨淋巴系統(tǒng)進(jìn)入肺淋巴結(jié)內(nèi)。 肺泡巨噬細(xì)胞是存在于肺泡隔中較大的圓形或卵圓形巨噬細(xì)胞，可吞噬、清除外來的塵粒 或病原，參與肺的防御和免疫，還可產(chǎn)生大量的生物活性物質(zhì)，維持肺和機(jī)體的正常生理活 動(dòng)。
[0010] 本發(fā)明填補(bǔ)了以往研究關(guān)于木犀草素對(duì)干預(yù)大氣顆粒物對(duì)人體健康危害方面研 究的空白，目前流行病學(xué)的研究對(duì)象多為特點(diǎn)人群或兒童或已患慢性疾病的易感人群，對(duì) 這些人群的研究會(huì)影響大氣顆粒物對(duì)人體的真實(shí)效應(yīng)結(jié)