類胡蘿卜素和多酚的協(xié)同組合的制作方法
【專利說明】類胡蘿卜素和多酚的協(xié)同組合
[0001] 本申請是中國發(fā)明專利申請（申請日：2010年1月19日；【申請?zhí)枴?201080012356. 7 (國際【申請?zhí)枴縋CT/IL2010/000045);發(fā)明名稱：類胡蘿卜素和多酚的協(xié)同 組合）的分案申請。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種包括多酚和類胡蘿卜素的協(xié)同組合的組合物。更具體地，本發(fā)明 提供包括前述化合物的協(xié)同組合的組合物，其可尤其用于抑制各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 炎癥過程，其形成非特異性免疫系統(tǒng)的重要部分，以一系列復(fù)雜的化學(xué)和細(xì)胞變 化為特征，該變化對面臨微生物劑或者其他可能有害環(huán)境因素的宿主防御是必要的。然而 在很多情況下，炎癥可能被不恰當(dāng)?shù)赜|發(fā)，和/或保持在對宿主有害的程度。在此情況下， 可能有需要抑制或者防止炎癥過程的一個或多個方面的發(fā)展，尤其是非感染性炎癥疾病的 情況。
[0005] 大量不同的化學(xué)介質(zhì)已經(jīng)顯示在炎癥過程的發(fā)展和控制中被涉及。很多不同實(shí)驗(yàn) 室的最近研究表明一氧化氮（NO)作為各種急性和慢性炎癥疾病的重要調(diào)節(jié)劑，所述炎癥 疾病包括各種類型的關(guān)節(jié)炎，胃腸疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性病癥和某些形式的哮喘。因 此，已經(jīng)建議抑制NO的產(chǎn)生可為治療和/或控制這些炎癥疾病提供有用的治療機(jī)理。而且， 抑制NO的合成也已經(jīng)顯示在某些性質(zhì)上不是原發(fā)性炎癥的病癥或者狀態(tài)中是有用的。因 此，例如，實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病個體中抑制NO的合成可降低葡萄糖攝取進(jìn)入末端 組織（limb tissue) 〇
[0006] 體內(nèi)NO的產(chǎn)生受一氧化氮合成酶（NOS)家族調(diào)控，該家族包括誘導(dǎo)型一氧化氮 合酶（I-N0S)，其受很多不同的免疫學(xué)刺激（包括脂多糖（LPS)、y干擾素和白細(xì)胞介素 I(IL-I))激活。
[0007] NOS的抑制作用在體外和體內(nèi)都可通過使用檸檬酸L-Nti-單甲基精氨酸（L-NMM) 獲得。另外，幾種其他化合物，包括很多天然產(chǎn)物，也已顯示抑制NO的產(chǎn)生。后者的組 包括如葉黃素[Rafi M. M.et al. MoI Nutr Food Res. 2007Mar;51 (3) :333-40 ;Choi，J. S.Nutrition.2006Jun;22(6):668-71]和番茄紅素[Rafi，M.M.et al.J Food Sci. 2007 Jan ;72(1) :S069-74]等化合物。不過，很多天然產(chǎn)物NO抑制劑的效果和效力已經(jīng)證明不 太高。因此，存在改進(jìn)天然來源的抑制NO產(chǎn)生的組合物的需要。
[0008] 另一個非常重要的炎癥介質(zhì)是a腫瘤壞死因子（TNF-a)，它是多種細(xì)胞類型產(chǎn) 生的細(xì)胞因子，包括巨噬細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。TNF-a在炎癥過程早期占關(guān)鍵 位置，并且負(fù)責(zé)刺激其他因子的產(chǎn)生，例如核因子K B(其反過來引起大范圍促炎基因的活 化）。因此，由于它的關(guān)鍵的促炎地位，TNF-a明顯是抗炎藥劑的一個重要的潛在治療靶 點(diǎn)。
[0009] 第三個重要的炎癥介質(zhì)是前列腺素E2 (PGE2),類二十烷酸家族調(diào)節(jié)分子的一員。因 此，PGE2在炎癥位置大量產(chǎn)生，在此它作為血管舒張劑，以及（與其他介質(zhì)例如組胺和緩激 肽一起）引起血管的滲透性增加，從而對炎癥的大多數(shù)典型信號有貢獻(xiàn)。
[0010] 最后，由炎癥細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞釋放的另一種促炎介質(zhì)是超氧化 物離子。當(dāng)超氧化物離子對殺滅侵入微生物非常有效時(shí)，在其他（特別是非感染性）炎性 病癥中，這些離子可能引起廣泛的宿主組織損害。當(dāng)考慮控制炎癥狀態(tài)的新方式時(shí)，超氧化 物離子的產(chǎn)生因此成為潛在有用的治療靶點(diǎn)。
[0011] 本發(fā)明的一個目的是提供可以用來抑制一種或多種重要炎癥介質(zhì)，例如超氧化物 離子、NO、TNF-Ct和/或PGEd^產(chǎn)生的組合物，作為治療或者控制其中包含所述介質(zhì)的病 理學(xué)狀態(tài)和過程的方式。
[0012] 本發(fā)明的另一個目的是提供能抑制如上所述炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生的組合物，具有比現(xiàn) 有技術(shù)報(bào)道的化合物和組合物更大的效果和/或效力。
[0013] 發(fā)明概沐
[0014] 本發(fā)明人現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，多酚化合物可與類胡蘿卜素在抑制幾種促炎途徑 方面協(xié)同地相互作用。尤其是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，多酚化合物鼠尾草酸引起協(xié)同增強(qiáng)如番茄紅素、葉 黃素和(6-胡蘿卜素等某些類胡蘿卜素對炎癥介質(zhì)N0、TNF-a和PGE 2的產(chǎn)生的抑制效果。 而且，盡管此協(xié)同效應(yīng)在鼠尾草酸與番茄紅素、P _胡蘿卜素或者葉黃素的二元組合中觀察 到，但當(dāng)鼠尾草酸與前述類胡蘿卜素中的兩種組合時(shí)的協(xié)同作用要大得多。前述協(xié)同抗炎 效果在類胡蘿卜素存在于與其他多酚例如槲皮素、白藜蘆醇和沒食子酸的組合中時(shí)也觀察 到了。
[0015] 因此本發(fā)明首先涉及包括一種或多種多酚和兩種或多種選自由葉黃素、番茄紅素 和胡蘿卜素組成的組的類胡蘿卜素的治療組合物。
[0016] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，用于本發(fā)明組合物的多酸選自由鼠尾草酸（carnosic acid)、槲皮素（quercetin)、白藜蘆醇（resveratrol)、沒食子酸（gallic acid)、菊苣酸 (chicoric acid)、姜醇（gingerol)和姜黃素（curcumin)組成的組。
[0017] 在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括多酚化合物鼠尾草酸。
[0018] 在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括多酚化合物槲皮素。
[0019] 在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括多酚化合物白藜蘆醇。
[0020] 在另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括多酚化合物沒食子酸。
[0021 ] 在一個實(shí)施方案中，前述治療組合物包括鼠尾草酸、番茄紅素和葉黃素。
[0022] 在另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物包括鼠尾草酸、葉黃素和P _胡蘿卜素。
[0023] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物包括番茄紅素、P _胡蘿卜素和鼠尾草酸。
[0024] 在另一個實(shí)施方案中，該組合物基本上由番茄紅素、葉黃素和鼠尾草酸組成。
[0025] 在一個更進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物基本上由葉黃素、P _胡蘿卜素和鼠 尾草酸組成。
[0026] 在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物基本上由番茄紅素、P _胡蘿卜素和鼠尾草酸組 成。
[0027] 應(yīng)注意，如在本公開全文中和附加的權(quán)利要求中所用的術(shù)語"基本上由......組 成"是指這樣的情形，其中除提到的成分（即鼠尾草酸以及番茄紅素和/或葉黃素）之外， 本發(fā)明的組合物可包括不顯著影響本發(fā)明的基本性質(zhì)和新穎特征的其他化合物、物質(zhì)和藥 劑。
[0028] 在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，如上公開的優(yōu)選實(shí)施方案的組合物可以還包括一種或多 種另外的類胡蘿卜素。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的類胡蘿卜素選自由八氫番茄 紅素和六氫番茄紅素組成的組。
[0029] 如上公開的組合物的活性成分（即多酚和類胡蘿卜素）可以是純化的化合物、 合成化合物或者可存在于與其他成分的混合物中，例如在植物提取物例如迷迭香提取物 (鼠尾草酸的情況）、金盞花提取物（葉黃素的情況）或番茄提取物（例如可以從以色列 LycoRed，Be' er Sheva市售的Lycomato,番前紅素和其他類胡蘿卜素的情形）中。
[0030] 應(yīng)注意到，如用于本發(fā)明公開的術(shù)語"葉黃素"應(yīng)理解成包括所有葉黃素酯都在其 范圍內(nèi)。另外，術(shù)語"葉黃素"也可以將葉黃素和玉米黃質(zhì)（zeaxanthin)的混合物包括在 其范圍內(nèi)，因?yàn)樯鲜鎏峒暗念惡}卜素經(jīng)常與葉黃素共存（有時(shí)包含〇. 1 % -15 %，或更多 通常4 % -6 %的葉黃素含量）。
[0031] 另一方面，本發(fā)明提供在哺乳動物受試者中抑制或者降低超氧化物離子、N0、 TNF- a和/或PGE2的產(chǎn)生的方法，包括向所述受試者施用根據(jù)上文公開的任何實(shí)施方案的 治療組合物。
[0032] 而且，本發(fā)明也提供一種治療需要這種治療的哺乳動物受試者中病理學(xué)病癥的方 法，該病癥中超氧化物離子、NO、TNF- a和/或PGE2作為所述病癥的調(diào)節(jié)劑或者介質(zhì)，其中 所述的方法包括給所述受試者施用根據(jù)上文公開的實(shí)施方案中任一項(xiàng)的治療組合物。在此 方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所要治療的病癥選自由急性炎性病癥、慢性炎性病癥、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS)，哮喘、鼻炎、特發(fā)性肺纖維化、腹膜炎、心血管炎、心 肌缺血、再灌注損傷、動脈粥樣硬化、膿毒病、創(chuàng)傷、II型糖尿病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、胃腸炎 癥、肝硬化、腹膜炎和炎性腸疾病、以及神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病（AD)組成的組。
[0033] 在上述方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，哺乳動物受試者是人受試者。
[0034] 盡管在如上公開的方法中，治療組合物可以任何方便的方式給藥，在一個優(yōu)選實(shí) 施方案中所述的組合物以藥物劑型形式給藥。然而在另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，治療組合物 摻入到食物或者飲料中。
[0035] 另一方面，本發(fā)明涉及一種或多種多酚與兩種或多種類胡蘿卜素的組合在制造治 療對抑制N0、TNF- a和/或PGEj^產(chǎn)生有反應(yīng)的病癥的藥物中的用途，其中所述兩種或多 種類胡蘿卜素選自由番茄紅素、(6-胡蘿卜素和葉黃素組成的組。
[0036] 在本發(fā)明這方面的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，該一種或多種多酚選自由鼠尾草酸、槲 皮素、白藜蘆醇、沒食子酸、菊苣酸、姜醇和姜黃素組成的組。
[0037] 在本發(fā)明這方面的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，多酚是鼠尾草酸。
[0038] 在本發(fā)明這方面的另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，多酚是槲皮素。
[0039] 在本發(fā)明這方面的又一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，多酚是白藜蘆醇。
[0040] 在本發(fā)明這方面的又一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，多酚是沒食子酸。
[0041] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所要治療的病癥是炎性病癥。
[0042] 在如上公開的用途的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所要治療的病癥選自由急性炎性病 癥、慢性炎性病癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS)、哮喘、鼻炎、特發(fā)性肺纖 維化、腹膜炎、心血管炎、心肌缺血、再灌注損傷、動脈粥樣硬化、膿毒病、創(chuàng)傷、II型糖尿病、 視網(wǎng)膜病、牛皮癬、胃腸炎癥、肝硬化、腹膜炎和炎性腸疾病，以及神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨 海默?。ˋD)組成的組。
[0043] 在本發(fā)明這方面的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，鼠尾草酸與番茄紅素和葉黃素兩 者組合使用。
[0044] 在本發(fā)明這方面的另一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，鼠尾草酸與番茄紅素和P _胡 蘿卜素兩者組合使用。
[0045] 在本發(fā)明這方面的又一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，鼠尾草酸與葉黃素和P _胡蘿 卜素組合使用。
[0046] 本發(fā)明的所有上述和其他特點(diǎn)和優(yōu)勢將從如下的其優(yōu)選實(shí)施方案的舉例性和非 限制性實(shí)施例