專利名稱：包含阿伐他汀和抗高血壓藥的聯(lián)合療法的制作方法
本申請是申請日為1998年8月11日的中國發(fā)明專利申請98808463.5的分案申請。母案申請的發(fā)明名稱為“包含阿伐他汀和抗高血壓藥的聯(lián)合療法”。
本發(fā)明涉及阿伐他汀(atorvastatin)或其可藥用鹽和抗高血壓藥的藥物復(fù)方、含有該復(fù)方的試劑盒以及使用所述復(fù)方對患有心絞痛、動脈粥樣硬化、混合型高血壓和高脂血癥的個體和存在心臟危險性癥狀的個體、包括人進行治療的方法。本發(fā)明還涉及阿伐他汀或其可藥用鹽和抗高血壓藥的具有相加和協(xié)同作用的復(fù)方，從而所述具有相加和協(xié)同作用的復(fù)方可用于對患有心絞痛、動脈粥樣硬化、混合型高血壓和高脂血癥的個體和存在心臟危險性癥狀或征兆的個體、包括人進行治療。
背景技術(shù)：
3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化是膽固醇生物合成途徑的早期和限速步驟。該步驟由HMG-CoA還原酶催化。抑制素可以抑制HMG-CoA還原酶催化該轉(zhuǎn)化反應(yīng)。因此，各種抑制素均是有效的降脂藥。
美國專利5,273,995(該專利引入本文作為參考)中公開了具有如下結(jié)構(gòu)式的阿伐他汀鈣，該物質(zhì)目前以Lipitor的商品名銷售。 阿伐他汀鈣是一種選擇性的MG-CoA競爭性抑制劑。因此，阿伐他汀鈣是一種有效的降脂化合物。阿伐他汀的游離羧酸形式主要以下式的內(nèi)酯存在 參見美國專利4,681,893，該專利引入本文作為參考。
已知有許多種化合物具有抗高血壓活性。其中包括鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、血管擴張藥和α-腎上腺素受體阻滯劑。
動脈粥樣硬化是一種以在動脈、包括冠狀動脈、頸動脈和外周動脈內(nèi)膜上不規(guī)則分布的脂質(zhì)沉積為特征的病癥。由動脈粥樣硬化性冠心病(以下稱為“CHD”)引起的死亡占所有由心血管事件引起的死亡的53％。CHD占美國每年心血管醫(yī)藥總花費的近一半(約$500-600億)和全國醫(yī)療總支出的約6％。盡管嘗試改變次級危險因素如吸煙、肥胖和缺乏鍛練以及通過改變飲食和藥物療法來治療異常脂血癥(dyslipidemia)，但CHD在美國仍然是最主要的死因。
高血膽固醇和高血脂是與動脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān)的病癥。已知3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑可有效地降低男子的血漿膽固醇水平，特別是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平(Brown和Goldstein，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(New EnglandJournal of Medicine)，1981，305，9，515-517)。現(xiàn)已證實，降低LDL-C水平可以預(yù)防冠心病(參見，例如斯堪的納維亞人Simvastatin生存研究小組在4444位冠心病患者中降低膽固醇的隨機試驗斯堪的納維亞人Simvastatin生存研究(4S)，柳葉刀(Lancet)，1994，344，1383-89；Shepherd.J.等，使用帕伐他汀在患有高膽固醇血癥的男子中預(yù)防冠心病，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，1995，333，1301-07)。
心絞痛是嚴(yán)重的胸部緊縮性疼痛，通常從心前區(qū)向左肩和左臂放射。心絞痛的原因通常是心臟局部缺血，并且通常由冠脈疾病引起。
目前，各國對有癥狀心絞痛的治療存在很大差異。在美國，對有癥狀穩(wěn)定型心絞痛患者通常采用外科手術(shù)或PTCA進行治療。經(jīng)歷PTCA或其它外科方法來治療心絞痛的患者通常會伴有再狹窄等并發(fā)癥。所述再狹窄可以表現(xiàn)為針對血管成形術(shù)所引起的創(chuàng)傷的短期增殖，也可以表現(xiàn)為在移植血管和血管成形術(shù)部分的動脈粥樣硬化長期發(fā)展。
對心絞痛癥狀的控制涉及使用多種如下種類的藥物(這些藥物通常以兩種或多種聯(lián)合使用)β-阻滯劑、硝酸酯和鈣通道阻滯劑。大部分(如果不是全部的話)患者同時還需要用降脂藥進行治療。國家膽固醇教育程序(National Cholesterol Education Program，NCEP)將存在冠狀動脈疾病的患者確認為需要侵入性控制LDL-C升高的特殊人群。
氨氯地平可以通過降低總外周阻力(或稱后負荷)來預(yù)防勞累型心絞痛患者的心肌缺血，它可以降低心率血壓乘積，從而降低任何特定運動水平的心肌氧的需要。在患有血管痙攣性心絞痛的患者中，已證實氨氯地平可以阻斷收縮從而恢復(fù)心肌的氧供給。此外，氨氯地平還可以通過擴張冠狀動脈增加心肌的氧供給。
高血壓通常與高脂血癥同時存在并且都被認為是發(fā)生最終會導(dǎo)致不利心臟事件的心臟病的主要危險因素。這種危險因素的分類可能是由于共同的機制。此外，患者對高血壓控制的遵從性通常比對高血脂的遵從性要好。因此，能夠同時治療這些病癥的單一療法對患者是有利的。
冠心病是一種多因素的疾病，其發(fā)病率和嚴(yán)重程度受脂質(zhì)分布、糖尿病的存在以及患者性別的影響。發(fā)病率還受吸煙以及左心室肥大(高血壓所引起)的影響，為了顯著降低冠心病的危險性，控制整個危險譜是非常重要的。例如，已證實高血壓干預(yù)的嘗試無法使冠心病引起的心血管死亡率完全正常化。用膽固醇合成抑制劑對存在或不存在冠狀動脈疾病的患者進行治療可以降低心血管發(fā)病率和死亡率的危險性。
Framingham Heart Study(正在進行中的對成年男性和女性的遠景調(diào)研)證實，某些危險因素可用于預(yù)期冠心病的發(fā)展(參見Wilson等，美國心臟病學(xué)雜志(Am.J.Cardiol.)1987，59(14)91G-94G)。這些因素包括年齡、性別、總膽固醇水平、高密度脂蛋白(HDL)水平、收縮壓、吸煙、糖耐量和心臟增大(在心電圖、超聲心動圖上的左心室肥大或在胸部X-射線中的心臟增大)。很容易用多變量邏輯函數(shù)對計算器或計算機編程，使其能夠計算心血管事件的條件概率。這些基于5209名參與Framingham調(diào)研的男性和女性的測定評估了在不同隨訪期內(nèi)冠狀動脈疾病的危險性。在任選的六年期間內(nèi)，模型化發(fā)病率從低于1％至80％以上不等。但是，這些發(fā)病率通常低于10％，并且在男性中很少超過45％，在女性中很少超過25％。
Kramsch等，人類高血壓雜志(Journal of Human Hypertension)(1995)(增刊1號)，53-59，公開了鈣通道阻滯劑、包括氨氯地平用于治療動脈粥樣硬化的用途。該文獻還建議可以使用氨氯地平和降脂藥的復(fù)方來治療動脈粥樣硬化。對人進行的試驗證實鈣通道阻滯劑對于治療早期動脈粥樣硬化損傷是有益的(參見，例如Lichtlen，P.R.等，硝苯地平對冠狀動脈疾病的血管造影發(fā)展的延緩作用，柳葉刀(Lancet)，1990，335，1109-13；Waters，D等，評估鈣通道阻滯劑對冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展之影響的臨床試驗，循環(huán)(Circulation)，1990，82，1940-53)。U.S.4,681,893公開了某些抑制素(包括阿伐他汀)是降血脂藥，可用于治療動脈粥樣硬化。Jukema等，循環(huán)，1995(增刊1號)，1-197公開了鈣通道阻滯劑可與降脂劑(例如HMG-Coa還原酶抑制劑)、特別是帕伐他汀合用產(chǎn)生協(xié)同作用。Orekhov等，心血管藥物和治療(Cardiovascular Drugsand Therapy)，1997，11，350公開了氨氯地平與洛伐他汀聯(lián)合治療用于治療動脈粥樣硬化的用途。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種藥物組合物，以下稱為“組合物A”，其含有a.一定量的阿伐他汀或其可藥用鹽；b.一定量的抗高血壓藥或其可藥用鹽；和c.可藥用載體或稀釋劑；條件是，所述抗高血壓藥不是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽。
具體地講，本發(fā)明涉及組合物A的一種藥物組合物，以下稱為“組合物AA”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、血管擴張藥或α-腎上腺素受體阻滯劑。
更具體地講，本發(fā)明涉及組合物AA的一種藥物組合物，以下稱為“組合物AB”，其中含有阿伐他汀半鈣鹽。
本發(fā)明還涉及組合物AB的一種藥物組合物，以下稱為“組合物AC”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑，所述鈣通道阻滯劑是維拉帕米、地爾硫、mibefradil、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或費樂地平。
本發(fā)明還涉及組合物AC的一種藥物組合物，其中，所述鈣通道阻滯劑是費樂地平或硝苯地平。
本發(fā)明還涉及組合物AB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是ACE抑制劑，所述ACE抑制劑是貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、哌道普利、喹那普利或群多普利。
本發(fā)明還涉及組合物AB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是A-II拮抗劑，所述A-II拮抗劑是洛沙坦、irbesartan或纈沙坦。
本發(fā)明還涉及組合物AB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是利尿劑，所述利尿劑是阿米洛利或芐氟噻嗪。
本發(fā)明還涉及組合物AB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是β-腎上腺素受體阻滯劑，所述β-腎上腺素受體阻滯劑是卡維地洛。
本發(fā)明還涉及組合物AB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是α-腎上腺素受體阻滯劑，所述α-腎上腺素受體阻滯劑是多沙唑嗪、哌唑嗪或三甲氧唑啉。
本發(fā)明還涉及用于和第二藥物組合物一起使用以在所需哺乳動物中達到治療效果的第一藥物組合物，以下稱為“組合物B”，所述效果大于分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的治療效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的阿伐他汀或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的抗高血壓藥或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑；條件是，所述抗高血壓藥不是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽。
具體地講，本發(fā)明涉及組合物B的一種藥物組合物，以下稱為“組合物BA”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑或α-腎上腺素受體阻滯劑。
更具體地講，本發(fā)明涉及組合物BA的一種藥物組合物，以下稱為“組合物BB”，其中所述第二藥物組合物含有阿伐他汀半鈣鹽。
本發(fā)明還涉及組合物BB的一種藥物組合物，以下稱為“組合物BC”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑，所述鈣通道阻滯劑是維拉帕米、地爾硫、mibefradil、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或費樂地平。
本發(fā)明還涉及組合物BC的一種藥物組合物，其中，所述鈣通道阻滯劑是費樂地平或硝苯地平。
本發(fā)明還涉及組合物BB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是ACE抑制劑，所述ACE抑制劑是貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、哌道普利、喹那普利或群多普利。
本發(fā)明還涉及組合物BB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是A-II拮抗劑，所述A-II拮抗劑是洛沙坦、irbesartan或纈沙坦。
本發(fā)明還涉及組合物BB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是利尿劑，所述利尿劑是阿米洛利或芐氟噻嗪。
本發(fā)明還涉及組合物BB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是β-腎上腺素受體阻滯劑，所述β-腎上腺素受體阻滯劑是卡維地洛。
本發(fā)明還涉及組合物BB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是α-腎上腺素受體阻滯劑，所述α-腎上腺素受體阻滯劑是多沙唑嗪、哌唑嗪或三甲氧唑啉。
本發(fā)明還涉及用于和第二藥物組合物一起使用以在所需哺乳動物中達到治療效果的第一藥物組合物，以下稱為“組合物C”，所述效果大于分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的治療效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的抗高血壓藥或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的阿伐他汀或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑；條件是，所述抗高血壓藥不是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽。
具體地講，本發(fā)明涉及組合物C的一種藥物組合物，以下稱為“組合物CA”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑或α-腎上腺素受體阻滯劑。
更具體地講，本發(fā)明涉及組合物CA的一種藥物組合物，以下稱為“組合物CB”，其中含有阿伐他汀半鈣鹽。
本發(fā)明還涉及組合物CB的一種藥物組合物，以下稱為“組合物CC”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑，所述鈣通道阻滯劑是維拉帕米、地爾硫、mibefradil、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或費樂地平。
本發(fā)明還涉及組合物CC的一種藥物組合物，其中，所述鈣通道阻滯劑是費樂地平或硝苯地平。
本發(fā)明還涉及組合物CB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是ACE抑制劑，所述ACE抑制劑是貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、哌道普利、喹那普利或群多普利。
本發(fā)明還涉及組合物CB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是A-II拮抗劑，所述A-II拮抗劑是洛沙坦、irbesartan或纈沙坦。
本發(fā)明還涉及組合物CB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是利尿劑，所述利尿劑是阿米洛利或芐氟噻嗪。
本發(fā)明還涉及組合物CB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是β-腎上腺素受體阻滯劑，所述β-腎上腺素受體阻滯劑是卡維地洛。
本發(fā)明還涉及組合物CB的一種藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥是α-腎上腺素受體阻滯劑，所述α-腎上腺素受體阻滯劑是多沙唑嗪、哌唑嗪或三甲氧唑啉。
本發(fā)明還涉及組合物B的一種藥物組合物，其中，所述的治療效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及組合物BB的一種藥物組合物，其中，所述的治療效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及組合物C的一種藥物組合物，其中，所述的治療效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及組合物CB的一種藥物組合物，其中，所述的治療效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及用于和第二藥物組合物一起使用以在所需哺乳動物中達到治療效果的第一藥物組合物，以下稱為“組合物D”，所述效果大于分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的治療效果，所述第二藥物組合物含有一定量的阿伐他汀或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的抗高血壓藥或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑；條件是，所述抗高血壓藥不是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽。
具體地講，本發(fā)明涉及組合物D的一種藥物組合物，以下稱為“組合物DA”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑或α-腎上腺素受體阻滯劑。
更具體地講，本發(fā)明涉及組合物DA的一種藥物組合物，以下稱為“組合物DB”，其中所述第二藥物組合物含有阿伐他汀半鈣鹽。
本發(fā)明還涉及組合物D的一種藥物組合物，其中，所述的治療效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及組合物DB的一種藥物組合物，其中，所述的治療效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及用于和第二藥物組合物一起使用以在所需哺乳動物中達到治療效果的第一藥物組合物，以下稱為“組合物E”，所述效果大于分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的治療效果，所述第二藥物組合物含有一定量的抗高血壓藥或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的阿伐他汀或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑；條件是，所述抗高血壓藥不是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽。
具體地講，本發(fā)明涉及組合物E的一種藥物組合物，以下稱為“組合物EA”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑或α-腎上腺素受體阻滯劑。
更具體地講，本發(fā)明涉及組合物EA的一種藥物組合物，以下稱為“組合物EB”，其中含有阿伐他汀半鈣鹽。
本發(fā)明還涉及組合物E的一種藥物組合物，其中，所述的治療效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及組合物EB的一種藥物組合物，其中，所述的治療效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物中達到治療效果的試劑盒，以下稱為“試劑盒A”，其含有a.在第一單位劑量形式中的一定量的阿伐他汀或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑；b.在第二單位劑量形式中的一定量的抗高血壓藥或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑；和c.用于包含所述第一和第二劑量形式的容器，條件是，所述抗高血壓藥不是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽。
具體地講，本發(fā)明涉及試劑盒A的一種試劑盒，以下稱為“試劑盒AA”，其中含有阿伐他汀半鈣鹽。
更具體地講，本發(fā)明涉及試劑盒AA的一種試劑盒，以下稱為“試劑盒AB”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑或α-腎上腺素受體阻滯劑。
本發(fā)明還涉及試劑盒AB的一種試劑盒，其中所述效果是抗心絞痛；抗動脈粥樣硬化；抗高血壓和降血脂；或者對于心臟危險性的控制有效。
本發(fā)明還涉及對需要治療的哺乳動物進行治療的方法，以下稱為“方法A”，該方法包括向所述哺乳動物施用(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是阿伐他汀或其可藥用鹽；(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是抗高血壓藥或其可藥用鹽；其中，所述第一化合物和所述第二化合物可以彼此獨立地任選性地與可藥用載體或稀釋劑一起給藥，條件是，所述抗高血壓藥不是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽。
具體地講，本發(fā)明涉及方法A的一種方法，以下稱為“方法AA”，其中包含阿伐他汀半鈣鹽。
更具體地講，本發(fā)明涉及方法AA的一種方法，以下稱為“方法AB”，其中，所述抗高血壓藥是鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑或α-腎上腺素受體阻滯劑。
本發(fā)明還涉及方法A的一種方法，以下稱為“方法AC”，其中，所述第一化合物和所述第二化合物以任意順序依次給藥。
本發(fā)明還涉及方法A的一種方法，以下稱為“方法AD”，其中，所述第一化合物和所述第二化合物同時給藥。
本發(fā)明還涉及方法AB的一種方法，以下稱為“方法AE”，其中，所述第一化合物和所述第二化合物以任意順序依次給藥。
本發(fā)明還涉及方法AB的一種方法，以下稱為“方法AF”，其中，所述第一化合物和所述第二化合物同時給藥。
本發(fā)明還涉及方法A的一種方法，其中所述治療包括抗高血壓和抗高血脂治療。
本發(fā)明還涉及方法AE的一種方法，其中所述治療包括抗高血壓和抗高血脂治療。
本發(fā)明還涉及方法AF的一種方法，其中所述治療包括抗高血壓和抗高血脂治療。
本發(fā)明還涉及方法A的一種方法，其中所述治療包括抗心絞痛治療。
本發(fā)明還涉及方法AE的一種方法，其中所述治療包括抗心絞痛治療。
本發(fā)明還涉及方法AF的一種方法，其中所述治療包括抗心絞痛治療。
本發(fā)明還涉及方法A的一種方法，其中所述治療包括心臟危險性的控制。
本發(fā)明還涉及方法AE的一種方法，其中所述治療包括心臟危險性的控制。
本發(fā)明還涉及方法AF的一種方法，其中所述治療包括心臟危險性的控制。
本發(fā)明還涉及方法A的一種方法，其中所述治療包括動脈粥樣硬化的治療。
本發(fā)明還涉及方法AE的一種方法，其中所述治療包括動脈粥樣硬化的治療。
本發(fā)明還涉及方法AF的一種方法，其中所述治療包括動脈粥樣硬化的治療。
氨氯地平由于其在二氫吡啶環(huán)4位的不對稱性，因而是一種外消旋化合物。R和S對映體可以按照Arrowsmith等，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1986，29，1696的描述制備?；旧现挥蠸(-)異構(gòu)體和含有R(+)和S(-)形式的外消旋體混合物具有鈣通道阻滯劑活性。(參見國際專利申請?zhí)朠CT/EP94/02697)。R(+)異構(gòu)體的鈣通道阻滯劑活性很弱或沒有。但是，R(+)異構(gòu)體是平滑肌細胞遷移的有效抑制劑。因此，R(+)異構(gòu)體可用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。(參見國際專利申請?zhí)朠CT/EP95/00847)?；谏鲜隼碛?，本領(lǐng)域技術(shù)人員會選擇R(+)異構(gòu)體、S(-)異構(gòu)體或R(+)異構(gòu)體和S(-)異構(gòu)體的外消旋混合物用于本發(fā)明的復(fù)方。
本文所用術(shù)語“心臟危險性”是指患者遭受未來的不利心臟事件如心肌梗塞、心搏停止、心衰、心臟局部缺血的可能性。心臟危險性可用所述的Framingham危險性方程進行計算。術(shù)語“心臟危險性的控制”是指未來的不利心臟事件的危險性被大大降低。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，用于和阿伐他汀或阿伐他汀的可藥用鹽聯(lián)合使用的某些抗高血壓藥可以含有酸性基團或堿性基團，這些基團可以分別與堿反應(yīng)形成陽離子鹽，或與酸反應(yīng)形成酸加成鹽。本文所公開的所有抗高血壓藥的可藥用鹽均包括在本發(fā)明復(fù)方的范圍內(nèi)。
發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物含有阿伐他汀或其可藥用鹽以及抗高血壓藥或其可藥用鹽。
阿伐他汀可以按照美國專利4,681,893的描述制備，該專利引入本文作為參考。阿伐他汀的半鈣鹽(目前以Lipitor的商品名銷售)可以按照美國專利5,273,995的描述制備，該專利引入本文作為參考。
術(shù)語“可藥用鹽”包括可藥用酸加成鹽和可藥用陽離子鹽。術(shù)語“可藥用陽離子鹽”用來定義(但不僅限于)堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)、鋁鹽、銨鹽、與有機胺如苯乍生(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因形成的鹽等。術(shù)語“可藥用酸加成鹽”用來定義(但不僅限于)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽等。
除半鈣鹽外，阿伐他汀的其它可藥用陽離子鹽可以通過將阿伐他汀的游離酸與適宜的堿(通常為1當(dāng)量)在助溶劑中反應(yīng)方便地制得。典型的堿是氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、苯乍生、膽堿、二乙醇胺、哌嗪和氨丁三醇。可以通過濃縮至干或通過加入不良溶劑將鹽分離出來。在許多情況下，優(yōu)選通過將酸的溶液與另一種陽離子鹽(乙基己酸鈉或鉀、油酸鎂)的溶液混合并使用可以使所需陽離子鹽沉淀的溶劑(例如乙酸乙酯)進行制備，或者可以通過濃縮和/或加入不良溶劑進行分離。阿伐他汀的酸加成鹽可以通過將阿伐他汀的游離堿與適宜的酸反應(yīng)進行制備。當(dāng)鹽是一價酸的鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)、二價酸的氫鹽(例如硫酸氫鹽、琥珀酸氫鹽)或三價酸的二氫鹽(例如磷酸二氫鹽、檸檬酸二氫鹽)時，需使用至少一摩爾當(dāng)量的酸，通常使用一摩爾過量的酸。但是，當(dāng)需要硫酸鹽、半琥珀酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽等鹽時，通常使用適當(dāng)并且準(zhǔn)確的化學(xué)當(dāng)量的酸。通常將游離堿和酸在可以使所需鹽沉淀的助溶劑中混合，或者可以通過濃縮和/或加入不良溶劑進行分離。
本發(fā)明復(fù)方中所用抗高血壓藥的可藥用酸加成鹽和陽離子鹽可以按照與制備阿伐他汀可藥用酸加成鹽和陽離子鹽的描述類似的方式制備，所不同的是用抗高血壓化合物代替阿伐他汀。
可用于本發(fā)明的抗高血壓藥物包括不同種類抗高血壓藥物，包括鈣通道阻滯劑(不包括氨氯地平及其可藥用酸加成鹽)、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、血管擴張劑和α-腎上腺素受體阻滯劑。
本發(fā)明范圍內(nèi)的鈣通道阻滯劑包括但不僅限于芐普地爾，該化合物可以按照美國專利3,962,238或美國再版專利30,577中公開的方法制備；克侖硫，該化合物可以按照美國專利4,567,175中公開的方法制備；地爾硫，該化合物可以按照美國專利3,562中公開的方法制備；芬地林，該化合物可以按照美國專利3,262,977中公開的方法制備；戈洛帕米，該化合物可以按照美國專利3,261,859中公開的方法制備；mibefradil，該化合物可以按照美國專利4,808,605中公開的方法制備；心可定，該化合物可以按照美國專利3,152,173中公開的方法制備；司莫地爾，該化合物可以按照美國專利4,786,635中公開的方法制備；特羅地林，該化合物可以按照美國專利3,371,014中公開的方法制備；維拉帕米，該化合物可以按照美國專利3,261,859中公開的方法制備；阿雷地平(aranipine)，該化合物可以按照美國專利4,572,909中公開的方法制備；巴尼地平，該化合物可以按照美國專利4,220,649中公開的方法制備；貝尼地平，該化合物可以按照歐洲專利申請106,275中公開的方法制備；西尼地平，該化合物可以按照美國專利4,672,068中公開的方法制備；依福地平，該化合物可以按照美國專利4,885,284中公開的方法制備；依高地平，該化合物可以按照美國專利4,952,592中公開的方法制備；非洛地平，該化合物可以按照美國專利4,264,61 1中公開的方法制備；伊拉地平，該化合物可以按照美國專利4,466,972中公開的方法制備；拉西地平，該化合物可以按照美國專利4,801,599中公開的方法制備；樂卡地平，該化合物可以按照美國專利4,705,797中公開的方法制備；馬尼地平，該化合物可以按照美國專利4,892,875中公開的方法制備；尼卡地平，該化合物可以按照美國專利3,985,758中公開的方法制備；硝苯地平，該化合物可以按照美國專利3,485,847中公開的方法制備；尼伐地平，該化合物可以按照美國專利4,338,322中公開的方法制備；尼莫地平，該化合物可以按照美國專利3,799,934中公開的方法制備；尼索地平，該化合物可以按照美國專利4,154,839中公開的方法制備；尼群地平，該化合物可以按照美國專利3,799,934中公開的方法制備；桂利嗪，該化合物可以按照美國專利2,882,271中公開的方法制備；氟桂利嗪，該化合物可以按照美國專利3,773,939中公開的方法制備；利多氟嗪，該化合物可以按照美國專利3,267,104中公開的方法制備；洛美利嗪，該化合物可以按照美國專利4,663,325中公開的方法制備；芐環(huán)烷，該化合物可以按照匈牙利專利151,865中公開的方法制備；依他苯酮，該化合物可以按照德國專利1,265,758中公開的方法制備；哌克昔林，該化合物可以按照英國專利1,025,578中公開的方法制備。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)包括但不僅限于阿拉普利，該化合物可以按照美國專利4,248,883中公開的方法制備；貝那普利，該化合物可以按照美國專利4,410,520中公開的方法制備；卡托普利，該化合物可以按照美國專利4,046,889和4,105,776中公開的方法制備；西羅普利，該化合物可以按照美國專利4,452,790中公開的方法制備；地拉普利，該化合物可以按照美國專利4,385,051中公開的方法制備；依那普利，該化合物可以按照美國專利4,374,829中公開的方法制備；福辛普利，該化合物可以按照美國專利4,337,201中公開的方法制備；imadapril，該化合物可以按照美國專利4,508,727中公開的方法制備；賴諾普利，該化合物可以按照美國專利4,555,502中公開的方法制備；莫維普利，該化合物可以按照比利時專利893,553中公開的方法制備；培哚普利，該化合物可以按照美國專利4,508,729中公開的方法制備；喹那普利，該化合物可以按照美國專利4,344,949中公開的方法制備；雷米普利，該化合物可以按照美國專利4,587,258中公開的方法制備；螺普利，該化合物可以按照美國專利4,470,972中公開的方法制備；替莫普利，該化合物可以按照美國專利4,699,905中公開的方法制備；群多普利，該化合物可以按照美國專利4,933,361中公開的方法制備。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的血管緊張素-II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)包括但不僅限于candesartan，該化合物可以按照美國專利5,196,444中公開的方法制備；eprosartan，該化合物可以按照美國專利5,185,351中公開的方法制備；irbesartan，該化合物可以按照美國專利5,270,317中公開的方法制備；洛沙坦，該化合物可以按照美國專利5,138,069中公開的方法制備；纈沙坦，該化合物可以按照美國專利5,399,578中公開的方法制備。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的β-腎上腺素受體阻滯劑(β-阻滯劑)包括但不僅限于醋丁洛爾，該化合物可以按照美國專利3,857,952中公開的方法制備；阿普洛爾，該化合物可以按照荷蘭專利申請6,605,692中公開的方法制備；氨磺洛爾，該化合物可以按照美國專利4,217,305中公開的方法制備；阿羅洛爾，該化合物可以按照美國專利3,932,400中公開的方法制備；阿替洛爾，該化合物可以按照美國專利3,663,607或3,836,671中公開的方法制備；苯呋洛爾，該化合物可以按照美國專利3,853,923中公開的方法制備；倍他洛爾，該化合物可以按照美國專利4,252,984中公開的方法制備；貝凡洛爾，該化合物可以按照美國專利3,857,981中公開的方法制備；比索洛爾，該化合物可以按照美國專利4,171,370中公開的方法制備；波吲洛爾，該化合物可以按照美國專利4,340,541中公開的方法制備；布庫洛爾，該化合物可以按照美國專利3,663,570中公開的方法制備；布非洛爾，該化合物可以按照美國專利3,723,476中公開的方法制備；丁呋洛爾，該化合物可以按照美國專利3,929,836中公開的方法制備；布尼洛爾，該化合物可以按照美國專利3,940,489和3,961,071中公開的方法制備；布拉洛爾，該化合物可以按照美國專利3,309,406中公開的方法制備；butiridine鹽酸鹽，該化合物可以按照法國專利1,390,056中公開的方法制備；丁非洛爾，該化合物可以按照美國專利4,252,825中公開的方法制備；卡拉洛爾，該化合物可以按照德國專利2,240,599中公開的方法制備；卡替洛爾，該化合物可以按照美國專利3,910,924中公開的方法制備；卡維地洛，該化合物可以按照美國專利4,503,067中公開的方法制備；塞利洛爾，該化合物可以按照美國專利4,034,009中公開的方法制備；塞他洛爾，該化合物可以按照美國專利4,059,622中公開的方法制備；氯拉洛爾，該化合物可以按照德國專利2,213,044中公開的方法制備；地來洛爾，該化合物可以按照Clifton等，藥物化學(xué)雜志1982，25，670中公開的方法制備；依泮洛爾，該化合物可以按照歐洲專利申請公開號41,491中公開的方法制備；茚諾洛爾，該化合物可以按照美國專利4,045,482中公開的方法制備；拉貝洛爾，該化合物可以按照美國專利4,012,444中公開的方法制備；左布諾洛爾，該化合物可以按照美國專利4,463,176中公開的方法制備；甲吲洛爾，該化合物可以按照Seeman等，瑞士化學(xué)學(xué)報(Helv.Chim.Acta.)1971，54，241中公開的方法制備；美替洛爾，該化合物可以按照捷克斯洛伐克專利申請128,471中公開的方法制備；美托洛爾，該化合物可以按照美國專利3,873,600中公開的方法制備；莫普洛爾，該化合物可以按照美國專利3,501,769中公開的方法制備；納多洛爾，該化合物可以按照美國專利3,935,267中公開的方法制備；萘肟洛爾，該化合物可以按照美國專利3,819,702中公開的方法制備；奈必洛爾，該化合物可以按照美國專利4,654,362中公開的方法制備；尼普地洛，該化合物可以按照美國專利4,394,382中公開的方法制備；氧烯洛爾，該化合物可以按照英國專利1,077,603中公開的方法制備；噴布洛爾，該化合物可以按照美國專利3,551,493中公開的方法制備；吲哚洛爾，該化合物可以按照瑞士專利469,002和472,404中公開的方法制備；普拉洛爾，該化合物可以按照美國專利3,408,387中公開的方法制備；丙萘洛爾，該化合物可以按照英國專利909,357中公開的方法制備；普萘洛爾，該化合物可以按照美國專利3,337,628和3,520,919中公開的方法制備；索他洛爾，該化合物可以按照Uloth等，藥物化學(xué)雜志，1966，9，88中公開的方法制備；sufinalol，該化合物可以按照德國專利2,728,641中公開的方法制備；他林洛爾，該化合物可以按照美國專利3,935,259和4,038,313中公開的方法制備；特他洛爾，該化合物可以按照美國專利3,960,891中公開的方法制備；替利洛爾，該化合物可以按照美國專利4,129,565中公開的方法制備；噻嗎洛爾，該化合物可以按照美國專利3,655,663中公開的方法制備；托利洛爾，該化合物可以按照美國專利3,432,545中公開的方法制備；希苯洛爾，該化合物可以按照美國專利4,018,824中公開的方法制備。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的α-腎上腺素受體阻滯劑(α-阻滯劑)包括但不僅限于氨磺洛爾，該化合物可以按照美國專利4,217,307中公開的方法制備；阿羅洛爾，該化合物可以按照美國專利3,932,400中公開的方法制備；達哌唑，該化合物可以按照美國專利4,252,721中公開的方法制備；多沙唑嗪，該化合物可以按照美國專利4,188,390中公開的方法制備；芬司匹利，該化合物可以按照美國專利3,399,192中公開的方法制備；吲哚拉明，該化合物可以按照美國專利3,527,761中公開的方法制備；拉貝洛爾，該化合物可以按照以上公開的方法制備；萘哌地爾，該化合物可以按照美國專利3,997,666中公開的方法制備；尼麥角林，該化合物可以按照美國專利3,228,943中公開的方法制備；哌唑嗪，該化合物可以按照美國專利3,511,836中公開的方法制備；坦洛新，該化合物可以按照美國專利4,703,063中公開的方法制備；妥拉唑林，該化合物可以按照美國專利2,161,938中公開的方法制備；曲馬唑嗪，該化合物可以按照美國專利3,669,968中公開的方法制備；育亨賓，該化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從天然途徑分離得到。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本文所用術(shù)語“血管擴張藥”包括腦血管擴張藥、冠狀血管擴張藥和外周血管擴張藥。本發(fā)明范圍內(nèi)的腦血管擴張藥包括但不僅限于芐環(huán)烷，該化合物可以按照以上公開的方法制備；桂利嗪，該化合物可以按照以上公開的方法制備；胞磷膽堿，該化合物可以按照Kennedy等，美國化學(xué)會志(Journal of the American ChemicalSociety)，1955，77，250中公開的方法從天然途徑分離得到，或者按照Kennedy，生物化學(xué)雜志(Joumal of Biological Chemistry)，1956，222，185中公開的方法合成；環(huán)扁桃酯，該化合物可以按照美國專利3,663,597中公開的方法制備；環(huán)煙酯，該化合物可以按照德國專利1,910,481中公開的方法制備；二異丙胺二氯乙酸鹽，該化合物可以按照英國專利862,248中公開的方法制備；長春西汀，該化合物可以按照Hermann等，美國化學(xué)會志，1979，101，1540中公開的方法制備；法舒地爾，該化合物可以按照美國專利4,678,783中公開的方法制備；非諾地爾，該化合物可以按照美國專利3,818,021中公開的方法制備；氟桂利嗪，該化合物可以按照美國專利3,773,939中公開的方法制備；異丁司特，該化合物可以按照美國專利3,850,941中公開的方法制備；艾芬地爾，該化合物可以按照美國專利3,509,164中公開的方法制備；洛美利嗪，該化合物可以按照美國專利4,663,325中公開的方法制備；萘呋胺酯，該化合物可以按照美國專利3,334,096中公開的方法制備；煙卡酯，該化合物可以按照Blicke等，美國化學(xué)會志，1942，64，1722中公開的方法制備；尼麥角林，該化合物可以按照以上公開的方法制備；尼莫地平，該化合物可以按照美國專利3,799,934中公開的方法制備；罌粟堿，該化合物可以按照Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371中的綜述制備；噴替茶堿，該化合物可以按照德國專利860,217中公開的方法制備；替諾非君，該化合物可以按照美國專利3,563,997中公開的方法制備；長春蔓胺，該化合物可以按照美國專利3,770,724中公開的方法制備；長春西汀，該化合物可以按照美國專利4,035,750中公開的方法制備；維喹地爾，該化合物可以按照美國專利2,500,444。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的冠狀血管擴張藥包括但不僅限于胺氧三苯，該化合物可以按照美國專利3,010,965中公開的方法制備；地巴唑，該化合物可以按照英國化學(xué)會志(J.Chem.Soc.)1958，2426中公開的方法制備；苯呋地爾琥珀酸酯，該化合物可以按照美國專利3,355,463中公開的方法制備；苯碘達隆，該化合物可以按照美國專利3,012,042中公開的方法制備；氯拉西嗪，該化合物可以按照英國專利740,932中公開的方法制備；卡波羅孟，該化合物可以按照美國專利3,282,938中公開的方法制備；氯苯呋醇，該化合物可以按照英國專利1,160,925中公開的方法制備；氯硝甘油，該化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從丙二醇制備，例如，參見Annalen，1870，155，165；氯克羅孟，該化合物可以按照美國專利4,452,811中公開的方法制備；克冠，該化合物可以按照美國專利3,532,685中公開的方法制備；雙嘧達莫，該化合物可以按照英國專利807,826中公開的方法制備；氫普蠟明，該化合物可以按照德國專利2,521,113中公開的方法制備；乙氧黃酮，該化合物可以按照英國專利803,372和824,547中公開的方法制備；丁四硝酯，該化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法通過將赤蘚醇硝化制得；依他苯酮，該化合物可以按照德國專利1,265,758中公開的方法制備；芬地林，該化合物可以按照美國專利3,262,977中公開的方法制備；夫洛地爾，該化合物可以按照德國專利2,020,464中公開的方法制備；更利芬，該化合物可以按照蘇聯(lián)專利115,905中公開的方法制備；己烷雌酚，該化合物可以按照美國專利2,357,985中公開的方法制備；海索苯定，該化合物可以按照美國專利3,267,103中公開的方法制備；硝乙醇胺對甲苯磺酸鹽，該化合物可以按照瑞士專利168,308中公開的方法制備；凱林，該化合物可以按照Baxter等，英國化學(xué)會志，1949，S 30中公開的方法制備；利多氟嗪，該化合物可以按照美國專利3,267,104中公開的方法制備；甘露醇六硝酸酯，該化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法通過將甘露醇硝化制得；美地巴嗪，該化合物可以按照美國專利3,119,826中公開的方法制備；硝酸甘油；季戊四醇四硝酸酯，該化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法通過將季戊四醇硝化制得；戊硝醇，該化合物可以按照德國專利638,422-3中公開的方法制備；哌克昔林，該化合物可以按照以上公開的方法制備；匹美茶堿，該化合物可以按照美國專利3,350,400中公開的方法制備；普尼拉明，該化合物可以按照美國專利3,152,173中公開的方法制備；丙帕硝酯，該化合物可以按照法國專利1,103,113中公開的方法制備；曲匹地爾，該化合物可以按照東德專利55,956中公開的方法制備；3-甲色酮，該化合物可以按照美國專利2,769,015中公開的方法制備；曲美他嗪，該化合物可以按照美國專利3,262,852中公開的方法制備；磷酸三硝乙醇胺，該化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，通過將三乙醇胺硝化然后用磷酸沉淀制得；維司那定，該化合物可以按照美國專利2,816,118和2,980,699中公開的方法制備。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的外周血管擴張藥包括但不僅限于煙酸鋁，該化合物可以按照美國專利2,970,082中公開的方法制備；巴美生，該化合物可以按照Corrigan等，美國化學(xué)會志，1945，67，1894中公開的方法制備；芐環(huán)烷，該化合物可以按照以上公開的方法制備；倍他司汀，該化合物可以按照Walter等，美國化學(xué)會志1941，63，2771中公開的方法制備；緩激肽，該化合物可以按照Hamburg等，生物化學(xué)和生物物理文獻(Arch.Biochem.Biophys.)，1958，76，252中公開的方法制備；溴長春堿，該化合物可以按照美國專利4,146,643中公開的方法制備；丁苯碘胺，該化合物可以按照美國專利3,542,870中公開的方法制備；丁咯地爾，該化合物可以按照美國專利3,895,030中公開的方法制備；布他拉胺，該化合物可以按照美國專利3,338,899中公開的方法制備；西替地爾，該化合物可以按照法國專利1,460,571中公開的方法制備；環(huán)煙酯，該化合物可以按照德國專利1,910,481中公開的方法制備；桂哌齊特，該化合物可以按照比利時專利730,345中公開的方法制備；桂利嗪，該化合物可以按照以上公開的方法制備；環(huán)扁桃酯，該化合物可以按照以上公開的方法制備；二異丙胺二氯乙酸鹽，該化合物可以按照以上公開的方法制備；章魚素，該化合物可以按照英國專利984,810中公開的方法制備；非諾地爾，該化合物可以按照以上公開的方法制備；氟桂利嗪，該化合物可以按照以上公開的方法制備；癸煙酯，該化合物可以按照美國專利3,384,642中公開的方法制備；艾芬地爾，該化合物可以按照以上公開的方法制備；伊洛前列素，該化合物可以按照美國專利4,692,464中公開的方法制備；煙酸肌醇酯，該化合物可以按照Badgett等，美國化學(xué)會志，1947，69，2907中公開的方法制備；異克舒令，該化合物可以按照美國專利3,056,836中公開的方法制備；賴氨酰緩激肽，該化合物可以按照生物化學(xué)生物物理學(xué)研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，1961，6，210中公開的方法制備；血管舒緩素，該化合物可以按照德國專利1,102,973中公開的方法制備；莫西賽利，該化合物可以按照德國專利905,738中公開的方法制備；萘呋胺酯，該化合物可以按照以上公開的方法制備；煙卡酯，該化合物可以按照以上公開的方法制備；尼麥角林，該化合物可以按照以上公開的方法制備；尼可呋糖，該化合物可以按照瑞士專利366,523中公開的方法制備；布酚寧，該化合物可以按照美國專利2,661,372和2,661,373中公開的方法制備；噴替茶堿，該化合物可以按照以上公開的方法制備；己酮可可堿，該化合物可以按照美國專利3,422,107中公開的方法制備；吡貝地爾，該化合物可以按照美國專利3,299,067中公開的方法制備；前列腺素E1，該化合物可以按照Merck索引，第12版(Budaveri編，New Jersey)，1996，1353頁中所引用的方法中的任何一種方法制備；舒洛地爾，該化合物可以按照德國專利2,334,404中公開的方法制備；妥拉唑林，該化合物可以按照美國專利2,161,938中公開的方法制備；煙胺羥丙茶堿，該化合物可以按照德國專利1,102,750或Korbonits等，Acta.Pharm.Hung.，1968，38，98中公開的方法制備。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語“利尿劑”包括苯并噻二嗪衍生物利尿劑，有機汞制劑利尿劑，嘌呤化合物利尿劑，甾族化合物利尿劑，磺胺衍生物利尿劑，尿嘧啶利尿劑和其它利尿劑，如阿馬諾嗪，該化合物可以按照奧地利專利168,063中公開的方法制備；阿米洛利，該化合物可以按照比利時專利639,386中公開的方法制備；熊果甙，該化合物可以按照Tschitschibabin，Annalen，1930，479，303中公開的方法制備；氯拉扎尼，該化合物可以按照奧地利專利168,063中公開的方法制備；依他尼酸，該化合物可以按照美國專利3,255,241中公開的方法制備；依托唑啉，該化合物可以按照美國專利3,072,653中公開的方法制備；肼卡巴嗪，該化合物可以按照英國專利856,409中公開的方法制備；異山梨醇，該化合物可以按照美國專利3,160,641中公開的方法制備；甘露醇；美托查酮，該化合物可以按照Freudenberg等，Ber.，1957，90，957中公開的方法制備；莫唑胺，該化合物可以按照美國專利4,018,890中公開的方法制備；哌克昔林，該化合物可以按照以上公開的方法制備；替尼酸，該化合物可以按照美國專利3,758,506中公開的方法制備；氨苯蝶啶，該化合物可以按照美國專利3,081,230中公開的方法制備；尿素。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的苯并噻二嗪衍生物利尿劑包括但不僅限于阿爾噻嗪，該化合物可以按照英國專利902,658中公開的方法制備；芐氟噻嗪，該化合物可以按照美國專利3,265,573中公開的方法制備；芐噻嗪，McManus等，136th Am.Soc.Meeting(Atlantic City，1959年9月)，論文摘要，13-0；芐氫氯噻嗪，該化合物可以按照美國專利3,108,097中公開的方法制備；布噻嗪，該化合物可以按照英國專利861,367和885,078中公開的方法制備；氯噻嗪，該化合物可以按照美國專利2,809,194和2,937,169中公開的方法制備；氯噻酮，該化合物可以按照美國專利3,055,904中公開的方法制備；環(huán)戊噻嗪，該化合物可以按照比利時專利587,225中公開的方法制備；環(huán)噻嗪，該化合物可以按照Whitehead等，有機化學(xué)雜志(Journal of Organic Chemistry)，1961，26，2814中公開的方法制備；依匹噻嗪，該化合物可以按照美國專利3,009,911中公開的方法制備；乙噻嗪，該化合物可以按照英國專利861,367中公開的方法制備；芬喹唑，該化合物可以按照美國專利3,870,720中公開的方法制備；吲達帕胺，該化合物可以按照美國專利3,565,911中公開的方法制備；氫氯噻嗪，該化合物可以按照美國專利3,164,588中公開的方法制備；氫氟噻嗪，該化合物可以按照美國專利3,254,076中公開的方法制備；甲氯噻嗪，該化合物可以按照Close等，美國化學(xué)會志，1960，82，1132中公開的方法制備；美替克侖，該化合物可以按照法國專利M2790和1,365,504中公開的方法制備；美托拉宗(metolazone)，該化合物可以按照美國專利3,360,518中公開的方法制備；對氟噻嗪，該化合物可以按照比利時專利620,829中公開的方法制備；泊利噻嗪，該化合物可以按照美國專利3,009,911中公開的方法制備；喹乙唑酮，該化合物可以按照美國專利2,976,289中公開的方法制備；四氯噻嗪，該化合物可以按照Close等，美國化學(xué)會志，1960，82，1132中公開的方法制備；三氯噻嗪，該化合物可以按照deStevens等，Experientia，1960，16，113中公開的方法制備。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
本發(fā)明范圍內(nèi)的磺胺衍生物利尿劑包括但不僅限于乙酰唑胺，該化合物可以按照美國專利2,980,679中公開的方法制備；安布賽特，該化合物可以按照美國專利3,188,329中公開的方法制備；阿佐塞米，該化合物可以按照美國專利3,665,002中公開的方法制備；布美他尼，該化合物可以按照美國專利3,634,583中公開的方法制備；布他唑胺，該化合物可以按照英國專利769,757中公開的方法制備；氯米非那胺，該化合物可以按照美國專利2,809,194、2,965,655和2,965,656中公開的方法制備；氯非那胺，該化合物可以按照Olivier，Rec.Trav.Chim.，1918，37，307中公開的方法制備；氯哌酰胺，該化合物可以按照美國專利3,459,756中公開的方法制備；氯索隆，該化合物可以按照美國專利3,183,243中公開的方法制備；二磺法胺，該化合物可以按照英國專利851,287中公開的方法制備；依索唑胺，該化合物可以按照英國專利795,174中公開的方法制備；呋塞米，該化合物可以按照美國專利3,058,882中公開的方法制備；美夫西特，該化合物可以按照美國專利3,356,692中公開的方法制備；甲醋唑胺，該化合物可以按照美國專利2,783,241中公開的方法制備；吡咯他尼，該化合物可以按照美國專利4,010,273中公開的方法制備；托拉塞米，該化合物可以按照美國專利4,018,929中公開的方法制備；曲帕胺，該化合物可以按照日本專利7305,585中公開的方法制備；希帕胺，該化合物可以按照美國專利3,567,777中公開的方法制備。所有這些美國專利所公開的內(nèi)容均引入本文作為參考。
此外，阿伐他汀及其可藥用鹽還可以是水合物或溶劑化物的形式。可用于本發(fā)明的抗高血壓藥及其可藥用鹽也可以是水合物或溶劑化物的形式。所述水合物和溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥物復(fù)方和方法適用于在哺乳動物、特別是人中治療動脈粥樣硬化、心絞痛和特征在于同時存在高血壓和高血脂的病癥。此外，由于這些疾病和病癥與發(fā)展心臟病和不利的心臟事件密切相關(guān)，這些復(fù)方和方法因其具有抗動脈粥樣硬化、抗心絞痛、抗高血壓和抗高血脂作用而可用于心臟危險性的控制。
本發(fā)明化合物作為藥物在治療哺乳動物(例如人)動脈粥樣硬化中的有效性可以通過本發(fā)明化合物在下述常規(guī)試驗和臨床試驗中的活性證實。
阿伐他汀和抗高血壓藥單獨及聯(lián)合給藥治療動脈粥樣硬化的效果該研究是對阿伐他汀或其可藥用鹽與抗高血壓藥的復(fù)方對于冠脈和頸動脈疾病發(fā)展/消退的影響的預(yù)期性隨機化評估。該研究用來證實阿伐他汀或其可藥用鹽與抗高血壓藥的復(fù)方可在確認患有疾病的患者中有效地減緩或阻止冠狀動脈疾病(CAD)的發(fā)展或使已存在的冠狀動脈疾病消退，這可以通過冠狀血管造影術(shù)或頸動脈超聲的改變證實。
該研究是以雙盲、安慰劑對照試驗形式進行的，最少約500名受試者、優(yōu)選約780至約1200名受試者，使用冠狀動脈疾病血管造影術(shù)文件。特別優(yōu)選在該研究中研究約1200名受試者。受試者在符合下述進入標(biāo)準(zhǔn)后允許進入研究。
進入標(biāo)準(zhǔn)允許進入該試驗的受試者必需符合一定的標(biāo)準(zhǔn)。因此，受試者必需是進行了臨床冠狀血管造影術(shù)的年齡在18-80歲之間的成年人，男性或女性均可。在隨后通過定量冠狀血管造影術(shù)(QCA)進行評估時，受試者在至少一個血管段(非PTCA、非搭橋術(shù)或非MI血管)可判斷在未來3年內(nèi)不太可能需要手術(shù)上有明顯的病灶損傷，如30％至50％。進行分析的血管段必需未經(jīng)干預(yù)。由于經(jīng)皮穿透心臟血管成形術(shù)(PTCA)通過插入氣囊導(dǎo)管而干預(yù)血管，因此需要非PTCA血管段進行分析。進行分析的血管段還必需未受血栓形成事件例如心肌梗塞(MI)的影響。因此需要非MI血管。進行分析的血管段包括左干、近端、中端和遠端左前降支，第一和第二對角分支、近端和遠端左旋動脈、第一或最大間隙鈍形邊緣、近端、中端和遠端右冠狀動脈。通過導(dǎo)管插入術(shù)或放射性核素心室造影術(shù)或ECHO心電圖測定，在有合格血管造影照片或在接受合格血管造影照片前3個月內(nèi)，受試者的射血分?jǐn)?shù)應(yīng)大于40％，條件是沒有發(fā)生介入術(shù)事件如血栓形成事件或手術(shù)如PTCA。
通常，由于患者的數(shù)量和設(shè)施的物理限制，該研究是在多個場所進行的。在進入研究時，受試者接受定量冠狀血管造影術(shù)以及B型頸動脈超聲波檢查并在指定測試中心評估頸動脈柔順性。由此建立各受試者的基線。一旦允許進入試驗后，讓受試者隨機接受抗高血壓藥或其可藥用鹽(劑量取決于所選擇的具體抗高血壓藥或其鹽)和安慰劑或阿伐他丁鈣(80mg)和安慰劑或抗高血壓藥或其可藥用鹽(劑量取決于所選擇的具體抗高血壓藥或其鹽)和阿伐他丁鈣(80mg)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，氨氯地平苯磺酸鹽的游離堿形式或其它鹽形式或抑制素的游離堿形式或其它鹽形式也可用于本發(fā)明。對抑制素和氨氯地平苯磺酸鹽的其它形式的劑量計算很容易通過將所涉及物質(zhì)的分子量進行簡單的比較來完成?？垢哐獕核幍牧靠梢愿鶕?jù)需要而改變。為了受試者的最佳效果，醫(yī)生可以決定使抑制素的量從80mg開始逐漸降低。對受試者監(jiān)測1-3年，通常優(yōu)選3年。在整個研究中，以規(guī)則的間隔對頸動脈的動脈粥樣硬化和柔順性進行B型頸動脈超聲評估。
通常，適宜的間隔是6個月。通常用B超設(shè)備進行評估。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用其它方法進行該評估。冠狀血管造影術(shù)在1-3年的治療期結(jié)束時進行。對基線和治療后的血管造影照片以及介入頸動脈B超圖進行評估，評估新的損傷或已存在的動脈粥樣硬化損傷的發(fā)展。對動脈柔順性的度量進行評估，以評價相對于基線以及在6個月評估期內(nèi)的改變。
本研究的第一個目的是為了證實，當(dāng)通過定量冠狀血管造影術(shù)(QCA)測定時，抗高血壓藥和阿伐他丁的復(fù)方可以在患有冠狀動脈疾病的受試者中減輕動脈粥樣硬化損傷的發(fā)展。QCA可以測定所測動脈腔內(nèi)的孔道。
該研究的第一終點是冠狀動脈樹平均節(jié)段直徑均值的改變。因此，沿著動脈節(jié)段長度的方向在多個部分測定動脈片段的直徑。然后確定該節(jié)段的平均直徑。在確定了許多節(jié)段的平均節(jié)段直徑后，計算出所有節(jié)段均值的平均值以得到平均節(jié)段直徑均值。接受阿伐他丁或其可藥用鹽和氨氯地平或其可藥用酸加成鹽的受試者的平均節(jié)段直徑的遞減變慢，完全停止，或者平均節(jié)段直徑會增加。這些結(jié)果分別表明動脈粥樣硬化的發(fā)展被延緩、動脈粥樣硬化的發(fā)展停止和動脈粥樣硬化的消退。
該研究的第二個目的是證實，根據(jù)對12個不同血管壁節(jié)段的平均最大內(nèi)膜中層厚度測量值(平均最大值)與時間函數(shù)的斜率進行測定，抗高血壓藥和阿伐他丁或其可藥用鹽的復(fù)方在頸動脈中降低動脈粥樣硬化的發(fā)展速率，大于單獨使用氨氯地平或其可藥用酸加成鹽或阿伐他丁或其可藥用鹽時的效果。接受阿伐他丁或其可藥用鹽和氨氯地平或其可藥用酸加成鹽的受試者的內(nèi)膜中層厚度增加變慢，停止增加或開始減少。這些結(jié)果分別表明動脈粥樣硬化的發(fā)展被延緩、動脈粥樣硬化的發(fā)展停止和動脈粥樣硬化的消退。此外，這些結(jié)果可用于幫助確定劑量。
本發(fā)明化合物作為藥物在治療哺乳動物(例如人)心絞痛中的有效性可以通過本發(fā)明化合物在下述常規(guī)試驗和臨床試驗中的活性證實。
阿伐他汀和抗高血壓藥單獨及聯(lián)合給藥治療心絞痛的效果該研究是證實阿伐他丁或其可藥用鹽和抗高血壓藥聯(lián)合給藥治療有癥狀型心絞痛時的效果的雙盲、平行、隨機研究。
進入標(biāo)準(zhǔn)受試者為年齡在18-80歲之間的男性或女性，有過典型的胸部疼痛史并且伴有如下心臟局部缺血的客觀證據(jù)之一(1)在ECG中ST段抬高1毫米或更多；(2)踏車應(yīng)激試驗陽性；(3)在超聲中有新的壁運動異常；或(4)冠狀血管造影照片有明顯的狹窄。通常，約30-50％的狹窄被認為是明顯的。
對每一受試者評估約10至32周。完成研究通常需要至少10周。在該篩選中使用足夠的受試者以確保約200-800名受試者，優(yōu)選約400名受試者能夠完成研究。用如下進入標(biāo)準(zhǔn)對受試者進行篩選，時間為4周。在符合篩選標(biāo)準(zhǔn)后，對受試者目前所用的抗心絞痛藥物進行洗出并穩(wěn)定在長效硝酸酯如硝酸甘油、異山梨醇-5-單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯上。本篩選中所用術(shù)語“洗出”是指停止目前所用的抗心絞痛藥物從而使基本上所有的所述藥物均從受試者體內(nèi)消除。8周的時間可以同時完成洗出期和使受試者建立在穩(wěn)定的所述硝酸酯的給藥上。在長效硝酸酯穩(wěn)定給藥時每周心絞痛發(fā)作一或兩次的受試者通常允許跳過洗出期。當(dāng)受試者穩(wěn)定在硝酸酯上后，受試者進入隨機化期，條件是受試者持續(xù)有每周一或兩次的心絞痛發(fā)作。在隨機化期，將受試者隨機分在下述四個研究組中的一組。在完成了洗出期后，對符合進入標(biāo)準(zhǔn)的受試者進行24小時的活動心電圖(ECG)如Halter監(jiān)測、運動應(yīng)激測試如踏車，并用PET(光子發(fā)射斷層照相術(shù))掃描評估心肌灌注以建立各受試者的基線。當(dāng)進行應(yīng)激測試時，可以由技術(shù)員控制踏車的速度和踏車的坡度。在測試期間內(nèi)，踏車的速度和踏車坡度的角度通常增加。各速度和坡度增加之間的時間間隔通常用改進的Bruce Protocol進行確定。
在完成了基線測定后，將受試者在下述四個研究組中的一組開始試驗(1)安慰劑；(2)阿伐他丁(約10mg-80mg)；(3)抗高血壓藥(劑量取決于所選擇的具體抗高血壓藥)；或(4)上述劑量的阿伐他丁和抗高血壓藥的復(fù)方。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，氨氯地平苯磺酸鹽的游離堿形式或其它鹽形式或抑制素的游離堿形式或其它鹽形式也可用于本發(fā)明。對抑制素和氨氯地平苯磺酸鹽的其它形式的劑量計算很容易通過將所涉及物質(zhì)的分子量進行簡單的比較來完成。然后對受試者監(jiān)測2-24周。
監(jiān)測期結(jié)束后，受試者接受如下調(diào)查(1)24小時的活動ECG，例如Holter監(jiān)測；(2)運動應(yīng)激測試(例如使用所述改進的BruceProtocol的踏車測試)；(3)用PET掃描評估心肌灌注。患者仍每天都有疼痛的局部缺血事件并使用硝酸甘油。通常需要精確地記錄在測試期間內(nèi)患者心絞痛發(fā)作的次數(shù)。由于患者通常服用硝酸甘油來緩解疼痛或心絞痛發(fā)作，患者服用硝酸甘油的次數(shù)可以合理地精確記錄心絞痛發(fā)作的次數(shù)。
為了證實本發(fā)明藥物復(fù)方的效果和劑量，進行試驗的人可以使用所描述的試驗對受試者進行評估。當(dāng)用ECG檢測時，成功的治療可以使局部缺血事件的發(fā)生率降低，可以使受試者在踏車上運動較長的時間或以更高的強度進行運動，或者可以無疼痛地進行踏車運動，或者在超聲中表現(xiàn)出更好的灌注或較少的灌注不足。
本發(fā)明化合物作為藥物在患有高血壓和高血脂癥合并癥的哺乳動物(例如人)治療高血壓和高血脂癥的有效性可以通過本發(fā)明化合物在下述常規(guī)試驗和臨床試驗中的活性證實。
阿伐他汀和抗高血壓藥單獨及聯(lián)合給藥對同時患有高血壓和高血脂的患者進行治療的效果該研究是證實阿伐他丁或其可藥用鹽和抗高血壓藥聯(lián)合給藥在患有輕度、中度或重度高血壓和高血脂的患者中同時控制高血壓和高血脂的效果的雙盲、平行、隨機研究。
對每一受試者評估10-20周，優(yōu)選14周。在該篩選中使用足夠的受試者以確保約400-800名受試者能夠完成研究。
進入標(biāo)準(zhǔn)受試者為同時患有高血脂和高血壓的年齡在18-80歲之間的成年男性或女性。高血脂癥的存在可以通過評估與某些陽性危險因素有關(guān)的受試者的低密度脂蛋白(LDL)水平進行證實。如果受試者沒有冠心病(CHD)并且陽性危險因素少于兩個，則當(dāng)受試者的LDL大于或等于190時被認為是患有需要藥物治療的高血脂癥。如果受試者沒有CHD并且有兩個或多個陽性危險因素，則當(dāng)受試者的LDL大于或等于160時被認為是患有需要藥物治療的高血脂癥。如果受試者患有CHD，則當(dāng)受試者的LDL大于或等于130時被認為是患有高血脂癥。
陽性危險因素包括(1)男性在45歲以上，(2)女性在55歲以上，其中所述女性未經(jīng)歷激素替代療法(HRT)，(3)早發(fā)性心血管疾病的家族史，(4)受試者經(jīng)常吸煙，(5)受試者患有糖尿病，(6)HDL低于45，(7)受試者有高血壓。HDL高于60被認為是陰性危險因素，可以抵銷上述陽性危險因素之一。
當(dāng)靜息舒張血壓(BP)大于90或靜息收縮BP大于140時表明存在高血壓。所有血壓均為5分鐘間隔三次測量的平均值。
用上述進入標(biāo)準(zhǔn)對受試者進行篩選。當(dāng)符合所有篩選標(biāo)準(zhǔn)后，對受試者目前所用的抗高血壓藥和降脂藥進行洗出并使用NCEP ATPII步驟1飲食。NCEP ATP II(成人治療方案，第二次修訂版)步驟1飲食提出了可以作為總熱量攝取一部分被消耗的飽和及不飽和脂肪的量。本篩選中所用術(shù)語“洗出”是指停止目前所用的抗高血壓藥和降脂藥從而使基本上所有的所述藥物均從受試者體內(nèi)消除。新診斷的受試者在試驗開始前通常不進行治療。這些受試者也使用NCEPATP II步驟1飲食。在4周的洗出期和飲食穩(wěn)定期后，對受試者進行如下基線調(diào)查(1)血壓和(2)禁食脂質(zhì)檢查。禁食脂質(zhì)檢查測定受試者在禁食狀態(tài)的基線脂質(zhì)水平。通常，受試者禁食12小時，然后測定脂質(zhì)水平。
在進行了基線調(diào)查后，受試者開始接受下列項目之一(1)固定劑量的抗高血壓藥，劑量取決于所選擇的具體抗高血壓藥；(2)固定劑量的阿伐他丁，通常約10-80mg；或(3)上述劑量阿伐他丁和抗高血壓藥的復(fù)方。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，氨氯地平苯磺酸鹽的游離堿形式或其它鹽形式或抑制素的游離堿形式或其它鹽形式也可用于本發(fā)明。對抑制素和氨氯地平苯磺酸鹽的其它形式的劑量計算很容易通過將所涉及物質(zhì)的分子量進行簡單的比較來完成。受試者持續(xù)使用這些劑量至少6周，通常不超過8周。在6-8周結(jié)束后，使受試者返回測試中心以再次對基線進行評估。將研究結(jié)束時受試者的血壓與受試者進入時的血壓相比較。脂質(zhì)檢查測定總膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、甘油三酯、apoB、VLDL(極低密度脂蛋白)和受試者脂質(zhì)構(gòu)成的其它成分。治療后得到的數(shù)值相對于治療前數(shù)值的改善表明了藥物復(fù)方的有效性。
本發(fā)明化合物作為藥物在存在不利心臟事件危險性的哺乳動物(例如人)中控制心臟危險性的有效性可以通過本發(fā)明化合物在下述常規(guī)試驗和臨床試驗中的活性證實。
阿伐他汀和抗高血壓藥單獨及聯(lián)合給藥對存在發(fā)生未來的心血管事件危險性的受試者治療的效果該研究是證實阿伐他丁或其可藥用鹽和抗高血壓藥聯(lián)合給藥在存在發(fā)生未來心血管事件危險性的受試者中降低未來事件總危險性計算值的效果的雙盲、平行、隨機研究。該危險性用Framingham危險性方程計算。如果受試者與通過Framingham危險性方程計算出的平均值之間存在一個以上的標(biāo)準(zhǔn)差，則該受試者被認為存在發(fā)生未來心血管事件的危險性。該研究用來評估固定的阿伐他丁或其可藥用鹽和抗高血壓藥的復(fù)方通過同時控制高血壓和高血脂在患有輕度至中度高血壓和高血脂的患者中控制心血管危險性的效果。
對每一受試者評估10-20周，優(yōu)選14周。募集足夠的受試者以確保約400-800名受試者能夠完成研究。
進入標(biāo)準(zhǔn)該研究所包括的受試者為年齡在18-80歲之間的成年男性或女性受試者，其基線為5年危險性，所述危險性高于通過Framingham心臟研究(一種對成年男性和女性進行的前瞻性研究，用來表明哪些危險因素可用來預(yù)期冠心病的發(fā)展)所確定的對于所述受試者年齡和性別而言的中值。對年齡、性別、收縮壓和舒張壓、吸煙、是否存在糖不耐受、是否存在左心室肥大、血清膽固醇和高密度脂蛋白(LDL)高于Framingham Population標(biāo)準(zhǔn)值一個標(biāo)準(zhǔn)差以上均進行評估以確定患者是否有發(fā)生不利心臟事件的危險性。將危險因素的值代入Framingham方程中并進行計算以確定受試者是否存在發(fā)生未來心血管事件的危險性。
用上述進入標(biāo)準(zhǔn)對受試者進行篩選。當(dāng)符合所有篩選標(biāo)準(zhǔn)后，對受試者目前所用的抗高血壓藥和降脂藥以及任何可能會影響篩選結(jié)果的其它藥物進行洗出。然后對患者使用上述的NCEP ATP II步驟1飲食。新診斷的受試者在試驗開始前通常不進行治療。這些受試者也使用NCEP ATP II步驟1飲食。在4周的洗出期和飲食穩(wěn)定期后，對受試者進行如下基線調(diào)查(1)血壓；(2)禁食；(3)脂質(zhì)檢查；(4)葡萄糖耐受試驗；(5)ECG；(6)心臟超聲。這些測試用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法進行。ECG和心臟超聲通常用來測定是否存在左心室肥大。
在進行了基線調(diào)查后，患者開始接受下列項目之一(1)固定劑量的抗高血壓藥，劑量取決于所選擇的具體抗高血壓藥；(2)固定劑量的阿伐他丁，通常約10-80mg；或(3)上述劑量阿伐他丁和抗高血壓藥的復(fù)方。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，氨氯地平苯磺酸鹽的游離堿形式或其它鹽形式或抑制素的游離堿形式或其它鹽形式也可用于本發(fā)明。對抑制素和氨氯地平苯磺酸鹽的其它形式的劑量計算很容易通過將所涉及物質(zhì)的分子量進行簡單的比較來完成。要求患者持續(xù)使用這些劑量并在6-8周內(nèi)返回以再次對基線進行評估。此時，將新的數(shù)值代入Framingham方程以確定受試者未來心血管事件的危險性是否降低、升高還是沒有改變。
以上試驗證實了氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和阿伐他汀或其可藥用鹽在治療心絞痛、動脈粥樣硬化、高血壓合并高血脂癥、心臟危險性控制中的效果，同時還提供了對本發(fā)明化合物之間的活性進行比較以及與其它已知化合物的活性進行比較的方法。這些比較的結(jié)果可用于確定在哺乳動物、包括人中治療所述疾病的劑量水平。
以下劑量以及本說明書和所附權(quán)利要求書中所給出的其它劑量是針對體重為約65kg至約70kg的一般人類患者的。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易根據(jù)患者的病史以及所存在的疾病如糖尿病確定出體重在65kg至70kg范圍之外的患者所需的劑量。文中以及所附權(quán)利要求書中所給出的劑量均為每日劑量。
通常，根據(jù)本發(fā)明，下列抗高血壓藥以如下劑量進行給藥地爾硫，通常約120mg至約480mg；維拉帕米，通常約20mg至約48mg；非洛地平，通常約2.5mg至約40mg；伊拉地平，通常約2.5mg至約40mg；拉西地平，通常約1mg至約6mg；尼卡地平，通常約32mg至約120mg；硝苯地平，通常約10mg至約120mg；尼莫地平，通常約120mg至約480mg；尼索地平，通常約5mg至約80mg；尼群地平，通常約5mg至約20mg；貝那普利，通常約10mg至約80mg；卡托普利，通常約50mg至約150mg；依那普利，通常約5mg至約40mg；福辛普利，通常約10mg至約80mg；賴諾普利，通常約10mg至約80mg；喹那普利，通常約10mg至約80mg；洛沙坦，通常約25mg至約100mg；纈沙坦，通常約40mg至約640mg；多沙唑嗪，通常約0.5mg至約16mg；哌唑嗪，通常約1mg至約40mg；曲馬唑嗪，通常約1mg至約20mg；阿米洛利，通常約5mg至約20mg。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，以上抗高血壓化合物的劑量必需與每個具體的患者相適應(yīng)。劑量的個體化取決于患者的病史以及患者是否還同時使用其它可能會對上述抗高血壓藥產(chǎn)生干擾或不利影響的藥物。劑量的個體化可以從化合物的低劑量開始，然后逐漸增加劑量直至獲得所需的治療效果。
通常，根據(jù)本發(fā)明，阿伐他汀鈣的給藥劑量一般為約2.5mg至約160mg。優(yōu)選阿伐他汀鈣的給藥劑量為約10mg至約80mg。
本發(fā)明的化合物通常以含有至少一種本發(fā)明化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物的形式給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以以任何常規(guī)的口服、胃腸外或經(jīng)皮劑型單獨或一起給藥。
用于口服給藥的藥物組合物可以是溶液劑、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、散劑等劑型。片劑含有各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣以及各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選土豆淀粉或木薯淀粉)和某些復(fù)合硅酸鹽，同時還含有粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石對于片劑的制備通常也是非常有用的。相似類型的固體組合物還可用作軟和硬明膠膠囊的填充物；就此而言，優(yōu)選的材料還包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要用含水混懸液和/或酏劑進行口服給藥時，可將本發(fā)明的化合物與各種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合形式進行混合。
本發(fā)明的復(fù)方還可以以控釋制劑如緩釋或快速釋放制劑的形式給藥。所述本發(fā)明復(fù)方的控釋制劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。給藥方法可由主治醫(yī)師在評估了患者的病情和需要后決定。
胃腸外給藥可以采用在蓖麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。如需要，可將所述含水溶液進行適當(dāng)?shù)鼐彌_，將液體稀釋劑首先用足夠的鹽水或葡萄糖調(diào)至等滲。這些含水溶液特別適用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。就此而言，所用的無菌含水溶媒很容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法獲得。
制備含有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者對其是顯而易見的。參見，例如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有0.1％-95％的本發(fā)明化合物，優(yōu)選1％-70％。在任何情況下，用于給藥的組合物或制劑均應(yīng)含有治療待治療患者的病情或疾病有效量的本發(fā)明化合物。
由于本發(fā)明涉及使用可以分別給藥的活性成分的復(fù)方來治療疾病，因此，本發(fā)明還涉及將不同的藥物組合物以試劑盒的形式合并。該試劑盒含有兩種不同的藥物組合物抗高血壓藥或其可藥用鹽，其中所述抗高血壓藥不是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽；阿伐他汀或其可藥用鹽。該試劑盒含有用于包含不同組合物的容器如分開的小瓶或分開的箔袋，但是，也可以將不同的組合物包含在單一的、未分開的容器中。典型的試劑盒含有用于對不同成分給藥的說明書。當(dāng)不同成分優(yōu)選以不同的劑型(例如口服和胃腸外)、不同的給藥間隔進行給藥，或者當(dāng)復(fù)方中的某個成分需要由處方醫(yī)師逐漸調(diào)節(jié)劑量時，試劑盒的形式是特別有利的。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不僅限于本文所描述的具體實施方案，并且可以對其進行各種改變和修飾而不超出以下權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，含有a.一定量的阿伐他汀或其可藥用鹽；b.一定量的利尿劑；c.可藥用載體或稀釋劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，包含阿伐他汀半鈣鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述利尿劑是苯并噻二嗪衍生物、有機汞、嘌呤、甾類化合物、磺胺衍生物或尿嘧啶。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述利尿劑是阿馬諾嗪、阿米洛利、熊果苷、氯拉扎尼、依他尼酸、依托唑啉、肼卡巴嗪、異山梨醇、甘露醇、美托查酮、莫唑胺、哌克昔林、替尼酸、氨苯蝶啶或尿素。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述利尿劑是阿米洛利或芐氟噻嗪。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿伐他汀或其可藥用鹽和抗高血壓藥的藥物復(fù)方、含有該復(fù)方的試劑盒以及使用所述復(fù)方對患有心絞痛、動脈粥樣硬化、混合型高血壓和高脂血癥的個體和存在心臟危險性癥狀的個體、包括人進行治療的方法。本發(fā)明還涉及阿伐他汀或其可藥用鹽和抗高血壓藥的具有相加和協(xié)同作用的復(fù)方，所述具有相加和協(xié)同作用的復(fù)方可用于對患有心絞痛、動脈粥樣硬化、混合型高血壓和高脂血癥的個體和存在心臟危險性癥狀的個體、包括人進行治療。
文檔編號A61K31/40GK1473567SQ0314309
公開日2004年2月11日 申請日期1998年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月29日
發(fā)明者R·A·D·斯科特, R A D 斯科特 申請人:輝瑞大藥廠