專利名稱：一種改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，特別是涉及一種以植物中草藥提取物為原料制成的藥物及其制備方法，尤其是涉及一種以植物中草藥提取物為原料制成的改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
肥胖是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，是一種疾病。已有大量證據(jù)表明肥胖癥和高血壓、高血脂、糖尿病、心腦血管疾病、乳腺癌及女性不孕癥等有不同程度的相關(guān)性(見(jiàn)圖1，其中橫坐標(biāo)是衡量肥胖程度的體質(zhì)指數(shù)BMI，縱坐標(biāo)是四種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn))。世界衛(wèi)生組織1997年已正式將肥胖定義為一種疾病，稱之肥胖癥。肥胖癥本身以及與肥胖癥相關(guān)的疾病已經(jīng)嚴(yán)重威脅著人類的健康和壽命。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的西化，中國(guó)肥胖癥的發(fā)生率也逐年上升，北京地區(qū)成年人超重及肥胖癥患者已超過(guò)40％。我國(guó)24.5萬(wàn)人群調(diào)查結(jié)果顯示，以BMI(Body Mass Index)大于28.0做為肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，全國(guó)肥胖人口約7千萬(wàn)。美國(guó)現(xiàn)在已有61％的成年人超重，每年有30萬(wàn)人死于由肥胖引起的疾病。我國(guó)每年用于減肥和肥胖相關(guān)疾病治療的費(fèi)用總額約100億元人民幣，美國(guó)為1000億美元。
糖尿病和肥胖癥是關(guān)系非常密切的兩種內(nèi)分泌代謝性疾病，二者有時(shí)互為因果關(guān)系。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，目前全世界糖尿病患者總數(shù)約為2.5億，中國(guó)約為5000萬(wàn)。全球糖尿病患者數(shù)目正在以很快的速度增長(zhǎng)。糖尿病和肥胖癥的本質(zhì)是碳水化合物類、蛋白質(zhì)類和脂肪類物質(zhì)代謝失調(diào)。這三大類物質(zhì)在體內(nèi)是相互轉(zhuǎn)化的，這些轉(zhuǎn)化受到各種酶的調(diào)控，酶的活性受到體內(nèi)各種激素調(diào)節(jié)，激素的分泌則涉及到體內(nèi)各種腺體的功能，因此肥胖癥、II-型糖尿病也稱為內(nèi)分泌疾病。酶的活性除受到激素調(diào)節(jié)外，也受到異源物質(zhì)的調(diào)節(jié)，如各種酶的抑制劑或激活劑。尋找和特定疾病相關(guān)的酶的抑制劑和激活劑，已成為新藥開(kāi)發(fā)的重要手段。以美國(guó)為代表的西方國(guó)家近20年來(lái)為減肥藥物的開(kāi)發(fā)投入了大量的資金，開(kāi)發(fā)成功了幾個(gè)有代表性的減肥藥(如表1所示)，降糖藥物主要有胰島素制劑、黃酰脲類化合物、雙胍類化合物和葡萄糖苷酶抑制劑四類(如表2所示)。
表1世界減肥藥物開(kāi)發(fā)情況產(chǎn)品名稱化學(xué)本質(zhì)作用機(jī)理副作用生產(chǎn)廠商獲批情況Sibutramineβ-苯丙胺類抑制食欲口干失眠乏力Knoll Ludwigsh99年獲FDA
(西布曲明，曲美、可秀) 物質(zhì) 批準(zhǔn)為處方藥Orlistat 細(xì)菌脂酶阻斷脂類油性便和脂溶性 Nutley99年獲FDA(奧利斯他、賽尼克) 抑制劑 吸收維生素缺乏LaRoche 批準(zhǔn)為處方藥Epherdrine黃嘌呤衍生物 加速代謝心率過(guò)速、心降 未獲批準(zhǔn)Caffeine類Leptin OB基因編碼的 抑制食欲肌肉注射局部紅 未獲批準(zhǔn)小分量蛋白質(zhì) 腫疼痛表2世界降糖藥物開(kāi)發(fā)情況產(chǎn)品名稱化學(xué)本質(zhì) 作用機(jī)理 副作用胰島素類多肽 直接調(diào)節(jié)糖代謝低血糖反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、局部皮下反應(yīng)優(yōu)降糖 特泌胰 糖適平黃酰脲類 促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌低血糖反應(yīng)繼發(fā)性失效美尼達(dá) 克糖利 化合物 胰島素消化道反應(yīng)乳酸血癥甲福明、苯乙福明雙胍類 抑制葡萄糖吸收、促進(jìn)惡心、嘔吐、腹瀉化合物 葡萄糖酵解胃腸道反應(yīng)拜糖平、培欣葡萄糖苷酶抑 抑制碳水化合物類在胃腸道不適、便秘制劑 小腸的吸收中藥(天然藥物)的減肥功效是肯定的，古今中醫(yī)典籍中記載的具有減肥降脂作用的中草藥就有近百種。以中草藥為原料的減肥產(chǎn)品都是以傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)的保健食品，一般都存在著劑量較大、劑型不太方便、活性成分不十分明確、現(xiàn)代藥理機(jī)制不很清楚等問(wèn)題，這些也是中藥現(xiàn)代化所要解決的技術(shù)關(guān)鍵。
發(fā)明創(chuàng)造內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能夠有效改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物。
本發(fā)明所提供的改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物，包括決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物中的至少兩種。
所述決明子提取物為黃酮類化合物和蒽醌類化合物；所述番石榴提取物為多酚類化合物；所述錦燈籠提取物為甙類化合物。
根據(jù)決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物互相間的不同配伍，所述藥物的組成有以下幾種1)由決明子提取物和番石榴提取物組成，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物番石榴提取物＝1∶0.1-10。
2)由決明子提取物和錦燈籠提取物組成，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物錦燈籠提取物＝1∶0.1-10。
3)由番石榴提取物和錦燈籠提取物組成，它們的重量份數(shù)比為番石榴提取物錦燈籠提取物＝1∶0.01-100。
4)由決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物組成，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物番石榴提取物錦燈籠提取物＝1∶0.1-10∶0.1-10，其中優(yōu)選為9∶6∶5。
需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等；必要時(shí)還可以加入香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜?jiǎng)┑榷喾N形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
上述藥物的用量一般為2-50mg/KgBW/day療程為7至30天。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種制備上述改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥藥物的方法。
改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物的制備方法，包括以下步驟1)用親水性有機(jī)溶劑回流、萃取、酸沉淀的方法，以決明子為原料，制備決明子提取物；用水提取、微濾和超濾分子截留的方法，以番石榴的葉子或果實(shí)為原料，制備番石榴提取物；用親水性有機(jī)溶劑回流、柱層析分離的方法，以錦燈籠全草、果實(shí)或果皮為原料，制備錦燈籠提取物；2)將決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物中的至少兩種進(jìn)行混合，得到改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物；當(dāng)所述藥物由決明子提取物和番石榴提取物組成時(shí)，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物番石榴提取物＝1∶0.1-10；當(dāng)所述藥物由決明子提取物和錦燈籠提取物組成時(shí)，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物錦燈籠提取物＝1∶0.1-10；當(dāng)所述藥物由番石榴提取物和錦燈籠提取物組成時(shí)，它們的重量份數(shù)比為番石榴提取物錦燈籠提取物＝1∶0.01-100；當(dāng)所述藥物由決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物組成時(shí)，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物番石榴提取物錦燈籠提取物＝1∶0.1-10∶0.1-10。
所述制備決明子提取物時(shí)用濃度為40％-80％的乙醇進(jìn)行回流提取，用堿進(jìn)行萃取。所述制備番石榴提取時(shí)，水提取的溫度為85-95℃。所述制備錦燈籠提取物時(shí)用濃度為40％-80％的乙醇進(jìn)行回流提取。
本發(fā)明所用的決明子為豆科植物鈍葉決明(Cassia obtusifolia L.)的干燥成熟種子，可生用或炒用，又名草決明。功效為清肝明目，潤(rùn)腸通便。可用于治療頭痛眩暈，目赤腫痛，熱結(jié)便秘。番石榴是石榴科植物番石榴(Psidium guajava L.)的葉子和果實(shí)。番石榴性味甘、澀、平，功能為收斂止瀉，消炎止血。主治急慢性腸炎、腹瀉、小兒消化不良及細(xì)菌性痢疾。鮮葉外用治跌打扭傷、外傷出血、臁瘡久不愈合等。錦燈籠是茄科植物錦燈籠(Calyx seu fructus P.)的干燥全草、果實(shí)和果皮。
上述三種中藥的來(lái)源非常廣泛，世界各地均有分布，為本發(fā)明藥物的大量、廉價(jià)生產(chǎn)提供了保證。
本發(fā)明應(yīng)用化學(xué)基因組學(xué)的理論與方法，以脂肪細(xì)胞分化特異表達(dá)基因PPARγ2的表達(dá)、脂肪酸合成限速酶FAS活性以及多糖分解酶α-amylase活性為靶點(diǎn)，篩選了100多種植物提取物，獲得了本發(fā)明的配方；該藥物具有抑制α-淀粉酶活性和抑制脂肪酸合成酶活性的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群試驗(yàn)證明本發(fā)明的配方不但對(duì)高脂肥胖大鼠和肥胖人群具有顯著的降低體重作用，同時(shí)對(duì)高血糖小鼠和糖耐量低下人群以及糖尿病患者具有顯著的降低餐后血糖和改善糖耐量作用，對(duì)肥胖癥并發(fā)糖尿病患者降低血糖作用明顯；同時(shí)，未見(jiàn)有頭暈、惡心、腹瀉、局部不適、胃腸反應(yīng)、低血糖、乳酸血癥、便秘等減肥藥類常見(jiàn)的副作用；本發(fā)明為我國(guó)減肥藥物的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有重要的理論和實(shí)踐意義。


圖1為肥胖癥與糖尿病及其他疾病之間的關(guān)系示意圖；圖2為決明子提取物的制備工藝；圖3為番石榴提取物的制備工藝；圖4為錦燈籠提取物的制備工藝；圖5為本發(fā)明藥物對(duì)肥胖大鼠的減肥作用曲線；圖6為本發(fā)明藥物對(duì)肥胖大鼠的減肥作用曲線；圖7為本發(fā)明藥物對(duì)肥胖大鼠的減肥作用曲線；圖8為本發(fā)明藥物對(duì)肥胖大鼠的減肥作用曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明藥物的制備(1)決明子提取物的制備如圖2所示，取決明子粉50kg，用800升(500--1000升均可)70％的乙醇進(jìn)行回流，乙醇提取液濃縮后溶于乙醚，用濃度為10％(5-20％均可)的碳酸氫鈉萃取，水溶液用鹽酸沉淀，得決明子提取物0.5kg。
(2)番石榴提取物的制備如圖3所示，取干燥番石榴葉50kg，用1000kg水在90℃條件下提取2次，提取液2000rpm離心15min，保留上清液，用半透膜進(jìn)行微濾，上清液用半透膜進(jìn)行超濾二次，超濾后的上清液經(jīng)減壓濃縮后得到膏粉，經(jīng)減壓干燥，得到番石榴提取物0.5kg。
(3)錦燈籠提取物的制備如圖4所示，取錦燈籠全草50kg，800升(500--1000升均可)40％乙醇，在55℃條件下回流提取2hr，得到粗提液，在55℃條件下減壓濃縮，得到濃縮液，將濃縮液用AI2O3填充的層析柱進(jìn)行分離，60％乙醇洗脫，富集液在55℃條件下減壓濃縮后冷凍或真空干燥，得到錦燈籠提取物0.5kg。
實(shí)施例2決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物的急性毒性實(shí)驗(yàn)取昆明小鼠各60只分成3組，每組雌雄各10只，按成人(體重65kg)每人每天2.7g決明子提取物，或番石榴提取物，或錦燈籠提取物服用量計(jì)算，折合為每天每公斤體重41.5mg，以此劑量擴(kuò)大100倍一次性經(jīng)口小鼠灌胃給藥，于兩周內(nèi)觀察并記錄中毒癥狀及死亡情況，計(jì)算LD50。結(jié)果證明①未發(fā)現(xiàn)中毒癥狀及死亡情況；②雌、雄性小鼠急性經(jīng)口LD50均大于41500mg/KGBW。根據(jù)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》中急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷，決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物均屬無(wú)毒類物質(zhì)。
實(shí)施例3本發(fā)明藥物的減肥效果以重量份數(shù)比為9∶6∶5的決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物的藥物組合物，按0.3g/人/天、1.0g/人/天和2.7g/人/天三個(gè)劑量計(jì)算，折合為每天每公斤體重4.6mg、15.4mg和41.5mg，以此劑量擴(kuò)大100倍一次性經(jīng)口飼喂肥胖大鼠，記錄四周內(nèi)大鼠體重變化，結(jié)果如圖5所示，表明各種劑量均有減肥效果，其中用藥劑量為1.0g/人/天和2.7g/人/天的減肥效果較好，0.3g/人/天的減肥效果一般。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物的減肥效果以重量份數(shù)比為2∶1的決明子提取物、番石榴提取物的藥物組合物，按2.7g/人/天劑量計(jì)算，折合為每天每公斤體重41.5mg，以此劑量擴(kuò)大100倍一次性經(jīng)口飼喂肥胖大鼠，記錄四周內(nèi)大鼠體重變化，結(jié)果如圖6所示，表明在此劑量下本發(fā)明藥物具有較好的減肥效果。
實(shí)施例5、本發(fā)明藥物的減肥效果以重量份數(shù)比為5∶1的決明子提取物和錦燈籠提取物的藥物組合物，按2.7g/人/天劑量計(jì)算，折合為每天每公斤體重41.5mg，以此劑量擴(kuò)大100倍一次性經(jīng)口飼喂肥胖大鼠，記錄四周內(nèi)大鼠體重變化，結(jié)果如圖7所示，表明此劑量下本發(fā)明藥物具有較好的減肥效果。
實(shí)施例6、本發(fā)明藥物的減肥效果以重量份數(shù)比為2∶3的番石榴提取物和錦燈籠提取物的藥物組合物，按2.7g/人/天劑量計(jì)算，折合為每天每公斤體重41.5mg，以此劑量擴(kuò)大100倍一次性經(jīng)口飼喂肥胖大鼠，記錄四周內(nèi)大鼠體重變化，結(jié)果如圖8所示，表明此劑量下本發(fā)明藥物具有較好的減肥效果。
實(shí)施例7、本發(fā)明藥物的降血糖效果將重量份數(shù)比為9∶6∶5的決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物，充分混合，填充膠囊。膠囊規(guī)格為0號(hào)，0.45g/粒。按成人(70kg)每人每天2.7g(6粒)計(jì)量，折算成高血糖小鼠的公斤體重劑量，制成混懸液，經(jīng)口灌胃給藥，每天一次，連續(xù)21天。測(cè)定給藥前后小鼠血糖，結(jié)果如表3所示，表明可降低約30％的餐后血糖。
表3本發(fā)明的藥物對(duì)小鼠餐后血糖水平的影響分 組 對(duì)照組(n＝19) 實(shí)驗(yàn)組(n＝20)餐后血糖(mmol/L) 17.12±3.3412.33*±3.05*p＜0.01實(shí)施例8、本發(fā)明藥物的降血糖效果將重量份數(shù)比為13∶7的番石榴提取物和錦燈籠提取物，充分混合，填充膠囊。膠囊規(guī)格為0號(hào)，0.45g/粒。將9例II-型糖尿病患者分成實(shí)驗(yàn)組(5例)和對(duì)照組(4例)，給藥并檢測(cè)給藥前后血糖。按每人每天2.7g(即每日6粒，分3次服用，每次2粒)給藥，連續(xù)24天。測(cè)定給藥前后血糖水平，結(jié)果如表4所示，表明可降低約26％的II-型糖尿病患者餐后血糖。
表4本發(fā)明的藥物對(duì)II-型糖尿病患者餐后血糖水平的影響分 組 對(duì)照組(n＝4)實(shí)驗(yàn)組(n＝5)餐后血糖(mmol/L) 15.4±2.1 11.5*±3.0*p＜0.0權(quán)利要求
1.一種改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物，包括決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物中的至少兩種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述決明子提取物為黃酮類化合物和蒽醌類化合物；所述番石榴提取物為多酚類化合物；所述錦燈籠提取物為皂甙類化合物。
3.據(jù)權(quán)利要求1或2述的藥物，其特征在于所述藥物由決明子提取物和番石榴提取物組成，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物∶番石榴提取物＝1∶0.1-10。
4.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于所述藥物由決明子提取物和錦燈籠提取物組成，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物∶錦燈籠提取物＝1∶0.1-10。
5.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于所述藥物由番石榴提取物和錦燈籠提取物組成，它們的重量份數(shù)比為番石榴提取物∶錦燈籠提取物＝1∶0.01-100。
6.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于所述藥物由決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物組成，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物∶番石榴提取物∶錦燈籠提取物＝1∶0.1-10∶0.1-10。
7.改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物的制備方法，包括以下步驟1)用親水性有機(jī)溶劑回流、萃取、酸沉淀的方法，以決明子為原料，制備決明子提取物；用水提取、微濾和超濾分子截留的方法，以番石榴的葉子或果實(shí)為原料，制備番石榴提取物；用親水性有機(jī)溶劑回流、柱層析分離的方法，以錦燈籠全草、果實(shí)或果皮為原料，制備錦燈籠提取物；2)將決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物中的至少兩種進(jìn)行混合，得到改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物；當(dāng)所述藥物由決明子提取物和番石榴提取物組成時(shí)，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物∶番石榴提取物＝1∶0.1-10；當(dāng)所述藥物由決明子提取物和錦燈籠提取物組成時(shí)，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物∶錦燈籠提取物＝1∶0.1-10；當(dāng)所述藥物由番石榴提取物和錦燈籠提取物組成時(shí)，它們的重量份數(shù)比為番石榴提取物∶錦燈籠提取物＝1∶0.01-100；當(dāng)所述藥物由決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物組成時(shí)，它們的重量份數(shù)比為決明子提取物∶番石榴提取物錦燈籠提取物＝1∶0.1-10∶0.1-10。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述制備決明子提取物時(shí)用濃度為40％-80％的乙醇進(jìn)行回流提取，用堿進(jìn)行萃取。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述制備番石榴提取時(shí)，水提取的溫度為85-95℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述制備錦燈籠提取物時(shí)用濃度為40％-80％的乙醇進(jìn)行回流提取。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種改善糖耐量和治療糖尿病及肥胖癥的藥物。本發(fā)明所提供的藥物包括決明子提取物、番石榴提取物和錦燈籠提取物中的至少兩種。本發(fā)明應(yīng)用化學(xué)基因組學(xué)的理論與方法，從中國(guó)傳統(tǒng)中藥中提取了具有抑制α－淀粉酶活性和抑制脂肪酸合成酶活性的有效成分，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明安全無(wú)副作用，具有顯著的減肥效果，同時(shí)對(duì)肥胖癥并發(fā)糖尿病患者具有降低血糖的作用，為我國(guó)減肥藥物的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有重要的理論和實(shí)踐意義。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1548142SQ0313665
公開(kāi)日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2003年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月22日
發(fā)明者張崇本 申請(qǐng)人:北京大學(xué)