專利名稱：陰道速釋片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種陰道速釋藥物劑型，特別是涉及一種陰道速釋片及其制備方法。
陰道的生理環(huán)境與胃腸道、口腔部位不同，陰道部位液體流量較少，蠕動強度節(jié)奏弱，PH值在3.8-4.7，感染的陰道PH值在5.5-7.0之間。根據(jù)陰道的生理條件，陰道給藥已有片劑、膠囊劑、陰道泡騰片、陰道黏附片、陰道環(huán)、棒、栓、軟膏劑、霜、液劑、膜劑、海綿劑等。例如，下述專利文獻WO961996、WO9603135、CN1057004、WO9507071、CN1242193、CN1245059、US6006909和CN127944就分別公開了一種陰道給藥的藥物劑型及其制造方法。
上述專利文獻公開的陰道給藥的藥物劑型具有不同特點和適用范圍，但也各存在一些缺點，主要是作為陰道給藥的固體劑型、一般陰道藥片、陰道黏附片和膠囊等，因其崩解速度慢，特別是在陰道內(nèi)分泌液較少情況下，崩解分散速度更為緩慢，影響了藥物釋放；而膜劑、海綿劑藥物的釋放速度則更為緩慢；陰道泡騰片雖能在陰道內(nèi)很快崩解分散，但由于組分中含泡騰成分(碳酸鹽類和有機酸類)，其制備工藝較一般片劑復雜得多，且需要在相對濕度低于30％的環(huán)境下制備，因此對工藝和制備環(huán)境要求很高，且產(chǎn)品不宜保存；粉劑、顆粒劑應用起來非常不方便；陰道給藥常用的為栓劑(或藥塞)則存在釋藥緩慢，在陰道內(nèi)熔融后又可能溢出陰道外的問題，不僅造成污染，用藥量也不易掌握；而陰道用半固體制劑如軟膏劑、霜劑、凝膠劑以及液體制劑如溶液劑、滴劑，也容易流出陰道外，用藥量不易掌握；陰道環(huán)、棒劑則多用于避孕和激素的緩慢釋放，不適用于需要盡快發(fā)揮療效的藥物。
為了解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案是本發(fā)明陰道速釋片包括藥物活性成分和藥學適用的輔料；所述的藥物活性成分包括抗生素類、抗真菌類、抗病毒類、激素類、前列腺素類、計劃生育類、止血類、解熱止痛類、抗痛經(jīng)類或其他適用于陰道內(nèi)用藥的藥物活性成分；所述的藥學適用的輔料包括填充劑、粘合劑和崩解劑；所述的填充劑包括水溶性填充劑和水不溶性填充劑，二者重量比為10∶0.5-0.5∶10，優(yōu)選重量比為8∶1-1∶8，二者總用量為片重的15-75％，優(yōu)選用量為片重的30-65％；采用直接壓片法制備片劑時，所述的粘合劑的用量為片重的0.5-20％，優(yōu)選用量為片重的2.0-10％，采用凍干法制備片劑時，所述的粘合劑的用量為片重的1.0-40％，優(yōu)選用量為片重的2.0-20％；所述的崩解劑的用量為片重的0.5-20％，優(yōu)選用量為片重的1.0-10％。
所述的水溶性填充劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖或其他水溶性糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇或其他水溶性糖醇、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸或其他水溶性氨基酸、牛磺酸；所述的水不溶性的填充劑包括淀粉類和纖維素類填充劑；所述的淀粉類選自淀粉、預膠化淀粉或其他藥學適用的淀粉；所述的纖維素類選自微晶纖維素、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素或其他藥學適用的水不溶性兼具崩解性能的填充劑。
采用直接壓片法制備藥片時，所述的粘合劑選自糖漿、淀粉糊、CMC-Na溶液、PVP溶液、具有一定粘合作用的粒徑約為50μm的聚合物細粉需用細粉或其他藥學適用的粘合劑；所述的聚合物細粉選自PVPK30細粉、PVPK15細粉、聚乙二醇4000細粉或聚乙二醇6000細粉；采用凍干法制備藥片時，所述的粘合劑選自PVP細粉、水溶性固體聚乙二醇、明膠、黃原膠、果膠、桃膠、阿拉伯膠、瓜爾膠或海藻酸鹽。
所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或其他具有強力崩解性能的藥學適用的崩解劑。
所述的藥學適用的其他輔料，包括防腐劑、表面活性劑和潤滑劑。
本發(fā)明的陰道速釋片的制備方法可采用直接壓片法，利用通用壓片設備制備陰道速釋片的工藝包括
步驟1.粉碎過篩藥物活性成分及輔料分別粉碎過篩，制成粒徑約50μm的細粉。
步驟2.混合按處方量稱取按步驟1制備的主藥細粉和輔料細粉，將其中2/3的崩解劑和全部潤滑劑細粉留作備用，然后將主藥細粉和其余輔料細粉混合均勻。
3.制粒在混勻后的主、輔料細粉中加入粘合劑溶液攪拌均勻，過14-20目篩網(wǎng)制成濕粒，并于60℃溫度下烘干。
4.加入外加輔料及整粒在烘干后的顆粒外加入外加輔料即留作備用的2/3的崩解劑和全部潤滑劑細粉細粉，以20目篩整粒，整粒后混合均勻。
5.壓片將經(jīng)過整粒后的顆粒送入通用壓片機制成硬度為1.5-2.5kg/cm2的藥片。
采用上述方法制備的陰道速釋片與一般片劑相比，制備設備相同，但制備工藝特征不同。為保證片劑在硬度較低的情況下可迅速崩解，并具有相當?shù)臋C械強度、耐磨性及良好外觀；一，壓片時壓力小于常規(guī)片，但其壓力應保證片劑硬度為1.0-8.0kg/cm2，優(yōu)選的片劑硬度為1.5-2.5kg/cm2；二，除優(yōu)選崩解性能強的崩解劑外，其加入方式分為內(nèi)加方式和外加方式兩部分，即在上述步驟3加在顆粒內(nèi)，在上述步驟4將崩解劑與潤滑劑一同加入，混勻后再壓片。
采用上述方法制備的陰道速釋片，外觀與一般片劑相比，表面更平整光滑，機械強度和耐磨性具佳，在陰道內(nèi)及吊蘭法測試，具有良好的速崩、速溶性，將藥片放入陰道，在60秒內(nèi)即可崩解。
本發(fā)明的陰道速釋片的制備方法可采用凍干制片法，制備工藝包括步驟1.配液將藥物活性成分和輔料分別粉碎過篩，制備成粒徑小于50μm的細粉，將處方量的粘合劑溶于水或稀醇中得到粘合劑溶液；將處方量的可溶性藥物活性成分和填充劑溶于上述粘合劑溶液中，然后加入不溶性藥物活性成分和表面活性劑攪拌成混懸液，再加入藥學適用的表面活性劑，得到穩(wěn)定的藥物混懸液。
步驟2.分配藥液至模具中將上述配制好的藥物混懸液分配至“多元凹陷模型”中，裝液量應恰好充滿凹陷模型但不外溢。
步驟3.凍干采用制備注射用凍干劑的冷凍設備進行預凍、升華和干燥。
預凍將分配好藥液的多元凹陷模型置入凍干機干燥箱中，降溫冷凍，使藥液在凹陷模型中結冰、凍實，預凍溫度保持在-40℃--60℃范圍內(nèi)。
升華藥液結冰并凍實后，開啟凍干機真空泵，使凍干機內(nèi)的真空度降至30毫巴，保持60-120分鐘，使凍干藥片中的水分升華。
干燥升華過程結束后，使凍干機內(nèi)的溫度升至20-30℃，保持120-180分鐘。
步驟4.封蓋將經(jīng)過干燥后的含藥片的多元凹陷模型板從凍干機中取出，立即用鋁塑薄膜熱壓到含藥片模型板上封蓋，以免吸收水分，即得成品。
采用上述凍干法制備的陰道速釋片為多孔網(wǎng)架結構的半球形片，質(zhì)地較密集，表面不夠平滑，但有相當機械強度，包裝取用時不易破碎，其在陰道內(nèi)的速崩性更快、速溶性更好。
采用上述凍干法制備陰道速釋片，制備工藝的關鍵為必須預先制備一種裝藥液模具，在模具板上含有“多元凹陷模型”，其形狀可以為“半球凹陷”或其他形狀的凹陷模型，其體積大小由裝藥液量決定。藥液量必須恰好充滿而又不能溢出，保證藥量的準確。制備的凹陷模型的材料優(yōu)選藥學適用的PVC薄膜板。所制“多元凹陷模型”非常類似片劑和膠囊泡罩包裝取去藥片或膠囊后的形狀。
采用上述直接壓片法和凍干法制備的陰道速釋片均具有較強的速崩、速溶性。按照《中國藥典2000年版》，片劑崩解時限測定裝置和方法(吊蘭法)，采用上述直接壓片法制備陰道速崩片，其崩解時限小于60秒，一般在30秒內(nèi)可迅速崩解或溶解；采用上述凍干法制備陰道速崩片崩解時限更短，在45秒內(nèi)可崩解或溶解，一般在20秒內(nèi)可迅速崩解或溶解。
陰道速釋片動物體內(nèi)實驗以成年健康雌羊為試驗動物。將本發(fā)明陰道速釋片用手指從陰道口推入其陰道內(nèi)2-3cm處，經(jīng)過短時間再探查是否存在未崩解或溶解片劑。一般壓片法制備的陰道速釋片在1分鐘左右即已崩解分散或溶解，而凍干法制備的陰道速釋片在小于45秒的時間即已崩解分散或溶解。對照片劑為一般口服片，在相同動物陰道內(nèi)，5分鐘尚不能崩解。
本發(fā)明陰道速釋片的用法取陰道速釋片置于陰道口，用戴上醫(yī)用手套的手指輕輕地推入陰道適當深度即可，使用方便，不需要輔助用具，患者自己也可以操作。另外，需說明的是，本發(fā)明所述“速釋”之意是指迅速“崩解分散”或“溶解”，藥物迅速分散在陰道粘膜，利于吸收。
值得指出的是，本發(fā)明陰道速釋片，不僅適于陰道給藥，還可用于直腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明的有益效果是陰道速釋片置入陰道內(nèi)，接觸陰道分泌物即可迅速崩解分散或溶解，釋放的藥物經(jīng)陰道粘膜吸收，發(fā)揮局部治療作用，或進入體循環(huán)，發(fā)揮全身治療作用。應用方便，不需特殊輔助用具，少有不適感，藥物不溢出陰道外，用藥準確，患者順應性好。制備方法簡便實用、制造成本低。
步驟2.混合按處方量稱取米索前列醇分散體和藥用輔料細粉，將其中2/3的崩解劑和全部潤滑劑細粉留作備用，然后將主藥細粉和其余輔料細粉混合均勻。
步驟3.制粒以7.5％PVPK30水溶液或70％乙醇溶液適量制軟材過18目篩制粒，濕粒于60℃干燥，得干顆粒。
步驟4.加入外加輔料及整粒在烘干后的顆粒外加入外加輔料即留作備用的2/3的崩解劑和全部潤滑劑細粉細粉，以20目篩整粒，整粒后混合均勻。
步驟5.壓片采用通用壓片機壓片，調(diào)節(jié)好壓片的壓力，控制片劑硬度。
片重150mg片子硬度1.8kg/cm2崩解時限測定按中國藥典2000年版，吊蘭改進方法，測崩解時限，45秒內(nèi)崩解；動物體內(nèi)實驗60秒內(nèi)崩解。
實施方式2左氧氟沙星陰道速釋片，其配方為(1000片)左氧氟沙星 100g甘露醇 39g明膠 10gPEG60006g左氧氟沙星陰道速釋片的制備方法包括步驟1.配液將左氧氟沙星粉碎過篩，取粒徑50μm細粉。取700ml純水，加入處方量明膠，加熱到60℃攪拌溶解，加入甘露醇及PEG6000使溶解，冷卻到室溫。然后加入左氧氟沙星細粉，攪拌成混懸液，補加純水至750ml。如必需，則加入適當藥學適用表面活性劑，使成穩(wěn)定混懸液。
步驟2.藥液分配將上述藥液定量分配至PVC多元凹陷模型中，每一個凹陷模型0.75ml。
步驟3.凍干將含藥液的PVC模型扳置入凍干機中，經(jīng)過預凍、升華、干燥完成凍干過程。凍干周期2.5-3.0小時。
步驟4.封蓋將凍干的含藥片的模型板取出，立即用鋁塑復合膜封蓋。
用法用時揭開凹陷覆蓋的鋁塑膜，從凹陷模型底部推出半球形狀藥片，用手指輕輕地推入陰道即可。
片重155mg片子硬度2kg/cm2
崩解時限測定按中國藥典2000年版，吊蘭改進方法，測崩解時限，30秒內(nèi)崩解；動物體內(nèi)實驗45秒內(nèi)崩解。
實施方式3阿齊霉素陰道速釋片，其配方為(1000片)阿齊霉素 25g乳糖 30g微晶纖維素 15g交聯(lián)聚維酮 4.5gPVPK303g硬脂酸鎂 3g阿齊霉素陰道速釋片的制備方法同實施方式1。
片重800mg硬度2.0kg/cm2崩解時限測定按中國藥典2000年版，吊蘭改進方法，測崩解時限，45秒內(nèi)崩解；動物體內(nèi)實驗60秒內(nèi)崩解。
權利要求
1.一種陰道速釋片，包括藥物活性成分和藥學適用的輔料；所述的藥物活性成分包括抗生素類、抗真菌類、抗病毒類、激素類、前列腺素類、計劃生育類、止血類、解熱止痛類、抗痛經(jīng)類或其他適用于陰道內(nèi)用藥的藥物活性成分；所述的藥學適用的輔料包括填充劑、粘合劑和崩解劑；其特征在于所述的填充劑包括水溶性填充劑和水不溶性填充劑，二者重量比為10∶0.5-0.5∶10，優(yōu)選重量比為8∶1-1∶8，二者總用量為片重的15-75％，優(yōu)選用量為片重的30-65％；采用直接壓片法制備片劑時，所述的粘合劑的用量為片重的0.5-20％，優(yōu)選用量為片重的2.0-10％，采用凍干法制備片劑時，所述的粘合劑的用量為片重的1.0-40％，優(yōu)選用量為片重的2.0-20％；所述的崩解劑的用量為片重的0.5-20％，優(yōu)選用量為片重的1.0-10％。
2.根據(jù)權利要求1所述的陰道速釋片，其特征在于所述的水溶性填充劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖或其他水溶性糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇或其他水溶性糖醇、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸或其他水溶性氨基酸、?；撬?；所述的水不溶性的填充劑包括淀粉類和纖維素類填充劑；所述的淀粉類選自淀粉、預膠化淀粉或其他藥學適用的淀粉；所述的纖維素類選自微晶纖維素、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素或其他藥學適用的水不溶性兼具崩解性能的填充劑。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的陰道速釋片，其特征在于采用直接壓片法制備藥片時，所述的粘合劑選自糖漿、淀粉糊、CMC-Na溶液、PVP溶液、具有一定粘合作用的粒徑約為50μm的聚合物細粉需用細粉或其他藥學適用的粘合劑；所述的聚合物細粉選自PVPK30細粉、PVPK15細粉、聚乙二醇4000細粉或聚乙二醇6000細粉；采用凍干法制備藥片時，所述的粘合劑選自PVP細粉、水溶性固體聚乙二醇、明膠、黃原膠、果膠、桃膠、阿拉伯膠、瓜爾膠或海藻酸鹽。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的陰道速釋片，其特征在于所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或其他具有強力崩解性能的藥學適用的崩解劑。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的陰道速釋片，其特征在于所述的藥學適用的其他輔料，包括防腐劑、表面活性劑和潤滑劑。
6.根據(jù)權利要求1所述陰道速釋片的直接壓片法制備方法，包括步驟1粉碎過篩；步驟2混合；步驟3制粒；步驟4加入外加輔料及整粒；步驟5壓片；其特征在于所述的步驟2為按處方量稱取按步驟1制備的主藥細粉和輔料細粉，將其中2/3的崩解劑和全部潤滑劑細粉留作備用，然后將主藥細粉和其余輔料細粉混合均勻；所述的步驟4為在烘干后的顆粒外加入外加輔料即留作備用的2/3的崩解劑和全部潤滑劑細粉，以20目篩整粒，整粒后混合均勻；所述的步驟5為將經(jīng)過整粒后的顆粒送入通用壓片機制成硬度為1.5-2.5kg/cm2的藥片。
7.根據(jù)權利要求1所述陰道速釋片的凍干法制備方法，包括包括步驟1.配液、步驟2.分配藥液至模具中、步驟3.凍干和步驟4.封蓋；其特征在于所述的步驟3包括預凍、升華和干燥三個階段預凍將分配好藥液的多元凹陷模型置入凍干機干燥箱中，降溫冷凍，使藥液在凹陷模型中結冰、凍實，預凍溫度保持在-40℃--60℃范圍內(nèi)；升華藥液結冰并凍實后，開啟凍干機真空泵，使凍干機內(nèi)的真空度降至30毫巴，保持60-120分鐘，使凍干藥片中的水分升華；干燥升華過程結束后，使凍干機內(nèi)的溫度升至20-30℃，保持120-180分鐘。
8.根據(jù)上述權利1所述的陰道速釋片，其特征在于為米索前列醇陰道速釋片，其配方為(1000片)米索前列醇分散體 2.5g(折算純米索前列醇25mg)甘露醇 94g微晶纖維素 40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6gPVPK304g硬脂酸鎂 4g
9.根據(jù)上述權利1所述的陰道速釋片，其特征在于為左氧氟沙星陰道速釋片，其配方為(1000片)左氧氟沙星100g甘露醇39g明膠 10gPEG6000 6g
10.根據(jù)上述權利1所述的陰道速釋片，其特征在于為阿齊霉素陰道速釋片，其配方為(1000片)阿齊霉素 25g乳糖 30g微晶纖維素15g交聯(lián)聚維酮4.5gPVPK303g硬脂酸鎂 3g
全文摘要
本發(fā)明公開了一種陰道速釋片及其制備方法，包括藥物活性成分抗生素類、抗真菌類、抗病毒類、激素類、前列腺素類、計劃生育類、止血類、解熱止痛類、抗痛經(jīng)類或其他適用于陰道內(nèi)用藥的藥物活性成分；藥學適用的輔料填充劑、粘合劑和崩解劑；所述的填充劑包括水溶性填充劑和水不溶性填充劑；有益效果是陰道速釋片接觸陰道分泌物即可迅速崩解分散或溶解，經(jīng)陰道粘膜吸收，發(fā)揮局部治療作用，進入體循環(huán)，發(fā)揮全身治療作用。應用方便，不需特殊輔助用具，少有不適感，藥物不溢出陰道外，用藥準確，患者順應性好。制備方法簡便實用、制造成本低。
文檔編號A61K31/7048GK1473561SQ0313026
公開日2004年2月11日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權日2003年6月27日
發(fā)明者劉輝, 劉 輝 申請人:劉輝, 劉 輝