專利名稱：一種抑制β－內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的抗生素復(fù)合藥物，具體講是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與第三代頭孢類抗生素—頭孢唑肟(Ceftizoxime)或頭孢地嗪(Cefodizime)配伍組成的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
頭孢類抗菌藥物已在臨床上廣泛使用，取得了傳統(tǒng)抗菌素類藥物難以達到的治療效果。但由于臨床上長期廣泛使用，甚至濫用抗生素藥物，造成了細菌對抗生素類藥物的耐藥性越來越強。比如β-內(nèi)酰胺類中的青霉素，在50年代臨床上每次用20萬單位就特別見效，而現(xiàn)在每次用80萬單位也難見效。同屬β-內(nèi)酰胺類的頭孢菌素類也出現(xiàn)了明顯的細菌抗藥性。頭孢唑肟(Ceftizoxime)和頭孢地嗪(Cefodizime)均是臨床常用的第三代頭孢類抗生素，它們曾具廣譜抗菌作用，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)穩(wěn)定。本品對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌有強大抗菌作用。但近年許多致病菌對它們的耐藥性也迅速增加，導(dǎo)致頭孢唑肟和頭孢地嗪的臨床療效逐年下降。
研究證明，病原菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)生耐藥的途徑主要有三，其一是細胞膜通透性發(fā)生改變，阻止抗生素通過細菌外膜進入細胞內(nèi)；其二是作用靶位結(jié)構(gòu)的改變，包括靶位結(jié)構(gòu)或親和力改變；其三是細胞膜主動外排系統(tǒng)及細菌產(chǎn)生滅活酶，即β-內(nèi)酰胺酶，水解破壞進入菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。這第三點是占耐藥機制80％的主要形式。由此可見，產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細菌對β-內(nèi)酰胺類藥物的主要耐藥機制，致病菌不管由質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)，所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶仍是β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的最主要機制，是難治性感染的主要原因。
為解決產(chǎn)酶耐藥問題，現(xiàn)已有將頭孢類一些具體的抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制組合復(fù)方制劑的多項實例，如阿莫西林/克拉維酸(Augmentin)，頭孢哌酮/舒巴坦鈉(Supleragon)，哌拉西林/他唑巴坦(Tazocillin)，例如申請?zhí)枮镃N98113282.0的抗菌組合物，它是將頭孢他啶與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合后組成復(fù)方制劑，解決了頭孢他啶長期臨床應(yīng)用細菌產(chǎn)生耐藥性問題。頭孢類抗菌藥物中每一個具體的藥物雖然可以說是抗菌譜廣，抗菌作用強，但實際上是只能對某一種，或某幾種細菌具有高度活性，而對其他細菌只具有一般的抗菌作用。比如頭孢他啶對綠濃桿菌具有高度活性，而對其他細菌只有一般的抗菌作用。這樣，就對不同的細菌具有最高活性，且抗菌譜廣抗菌作用強的頭孢類其他具體的抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑是可行的，但具體從事頭孢類某一藥物的組合時，在配方的組成及比例上，毒理，藥理，協(xié)同作用，療效，穩(wěn)定性等上均要進行大量極為復(fù)雜、細致的創(chuàng)造性研究及實驗工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌導(dǎo)致頭孢唑肟和頭孢地嗪療效下降的問題，提供一種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物。以保護頭孢唑肟或頭孢地嗪不被細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞，又增強其療效，解決細菌對頭孢唑肟或頭孢地嗪耐藥的問題。
本發(fā)明抗菌組合藥物由頭孢唑肟(Ceftizoxime)或頭孢地嗪(Cefodizime)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合而成，頭孢唑肟或頭孢地嗪與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按活性酸計，它們的重量比是1至10∶10至1。
以上所述頭孢唑肟是頭孢唑肟的鈉鹽(Ceftizoxime Sodium)或其水合物，也可以是頭孢唑肟的其它堿金屬鹽或其水合物；所說的頭孢地嗪是頭孢地嗪的鈉鹽(Cefodizime Sodium)或其水合物，也可以是頭孢地嗪的其它堿金屬鹽或其水合物。
本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或者是克拉維酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或者是他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
本發(fā)明中的舒巴坦衍生物包括如舒巴坦鈉的舒巴坦的堿金屬鹽，而克拉維酸衍生物包括如克拉維酸鉀的克拉維酸的堿金屬鹽，他唑巴坦衍生物則包括如他唑巴坦鈉的他唑巴坦的堿金屬鹽。
通常，頭孢唑肟和頭孢地嗪以它們的鈉鹽的形式經(jīng)注射給藥。肌內(nèi)注射頭孢唑肟鈉0.5g或1.0g后血藥峰濃度(Cmax)分別為13.7mg/L和39mg/L，于給藥后1小時到達。靜脈注射頭孢唑肟鈉2g或3g，5分鐘后血藥峰濃度(Cmax)分別為131.8mg/L和221.1mg/L。頭孢唑肟廣泛分布于全身各種組織和體液中，包括胸水、腹水、膽汁、膽囊壁、腦脊液(腦膜有炎癥時)、前列腺液和骨組織中均可達治療濃度。蛋白結(jié)合率30％。本品血消除半衰期(t1/2β)為1.7小時。在體內(nèi)不代謝，24小時內(nèi)給藥量的80％以上以原形經(jīng)腎排泄，因此尿液中藥物濃度高。頭孢地嗪的血清蛋白結(jié)合率為88％，腎功能正常時的血清t1/2為25小時。進入機體后很快分布到體液及組織中，濃度較高，超過抑制大多數(shù)致病菌所需的最低有效濃度。頭孢地嗪大部分以非代謝形式經(jīng)腎排出。頭孢地嗪對免疫應(yīng)答有增強效應(yīng)，在動物模型及人的體內(nèi)外研究中顯示該藥可激活巨噬細胞，提高其吞噬活性及殺菌率。在大多數(shù)病人中也可觀察到本藥對免疫系統(tǒng)的增強效應(yīng)。
本發(fā)明頭孢唑肟或頭孢地嗪組合藥物給藥后，在體內(nèi)分布廣，膽汁、肝臟、腎臟、肺等組織含量最高，其次為脾和腸胃等，亦可透過血腦屏障，正常腦脊液中含量很低，但在腦膜有炎癥變化時，穿透血腦屏障的量增多。頭孢地嗪還可激活巨噬細胞，提高其吞噬活性及殺菌率。
本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦為半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，1000mg/L和100g/L濃度的舒巴坦在37℃貯存于各種緩沖液(PH2.6-8.0)、人血清和尿中極為穩(wěn)定、半衰期多超過100h。本品對淋球菌和腦膜炎球菌有較強抗菌活性，其MIC分別為0.1-3.2mg/L和0.1-0.2mg/L，對其他細菌的作用甚差。而對金葡菌和多數(shù)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強的不可逆的抑制作用。2mg/L濃度對II、III、IV和V型β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用極強，但對I型β-內(nèi)酰胺酶無作用，后者系腸桿菌屬、弗勞地枸櫞桿菌、吲哚陽性變形桿菌，普羅菲凳菌屬等產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶。其抑酶譜比克拉維酸廣。故通常不作為抗菌藥物而僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制計使用。
舒巴坦肌肉注射0.25g和0.5g后的血藥峰濃度分別為7mg/L和13mg/L，血清半衰期為1.1-1.3h。靜脈滴注0.5g和1g后，血藥峰濃度分別為30mg/L和68mg/L，血清半衰期為1h。70-80％的給藥量經(jīng)尿排匯。組織間液和腹膜分泌液中的舒巴坦?jié)舛扰c血中的濃度相當(dāng)。本品可滲透有炎癥的腦膜，靜脈滴注1g后，腦脊液中濃度為0.1-10mg/L。給小鼠靜脈注射本品后，藥物迅速分布到各組織，血液濃度最高，腎臟次這，在脾、肺、肝、心等臟器中皆有較高濃度，故從藥代特點及組織分布方面講，舒巴坦在體內(nèi)可與頭孢唑肟或頭孢地嗪有很好的協(xié)同抗菌作用。
而本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(Clavulanic acid，棒酸)系自霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成。但其鈉鹽不穩(wěn)定，臨床使用其鉀鹽?？死S酸抗菌活性甚差，僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑使用。與低濃度β-內(nèi)酰胺類抗生素共同影響細菌生長，是廣譜酶抑制劑，不但能抑制II、III、IV、和V型β-內(nèi)酰胺酶，而且能作用于細菌細胞膜上的特定部位，與低濃度的抗生素共同影響細菌生長，故抑酶活性高于舒巴坦。
需要提及的是克拉維酸對各種β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用有很大差異，對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶和廣泛存在于腸桿菌科細菌、流感桿菌、淋球菌和卡他布拉漢菌的質(zhì)粒介導(dǎo)的酶有強大的抑制作用；對肺炎桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和脆弱類桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶也有快速抑制作用；而對摩根桿菌、雷極桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬和綠濃桿菌等染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的抑酶活性則甚差。
總之，通過克拉維酸對β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用，可使頭孢唑肟或頭孢地嗪的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強，從而對多種產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細菌產(chǎn)生明顯協(xié)同作用。
靜脈滴注克拉維酸后，迅速分布至各組織體液中，200mg的靜脈劑量可獲得血藥峰深度11mg/L。給兒童靜脈注射5mg/kg的劑量后，血藥峰濃度為19mg/L。空腹口服克拉維酸的血峰濃度為3.1mg/L，血清半衰期為62.7min，8h尿中排出量為46.0％。難以透過正常血腦屏障，在腦膜炎病人大量給藥后，腦脊液中濃度可達1mg/L。靜脈注射克拉維酸200mg后，肺組織中濃度為2.3mg/kg?？诜厮袧舛瓤蔀檠幏鍧舛鹊?6％-91％，腹水中濃度為血藥濃度的66％。在膽汗，中耳積液和扁桃體中可獲得有交治療濃度。靜脈注射后，骨皮層和海棉層的克拉維酸相當(dāng)濃度分別為2.3mg/kg和1.6mg/kg?？死S酸可透過胎盤，臍帶血和羊水中皆可測得本品。故從其藥代特點及組織分布方面講，克拉維酸在體內(nèi)可與頭孢唑肟或頭孢地嗪有很好的協(xié)同抗菌作用。
克拉維酸與頭孢唑肟聯(lián)合應(yīng)用并無新的或嚴重不良反應(yīng)出現(xiàn)。皮膚反應(yīng)與單獨用頭孢唑肟者相仿，每日應(yīng)用3次250mg的克拉維酸可發(fā)生腹瀉，惡心。
本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦(Tazobactam，TAZ)是舒巴坦衍生物。為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑，對臨床上重要的β-內(nèi)酰胺酶如金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶，革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的TEM，OXA，SHV，HMS和PSE等質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶和變形桿菌、類桿菌屬、克雷伯菌屬等細菌所產(chǎn)染色體介導(dǎo)的酶均具較強抑制作用。其抑酶作用優(yōu)于克拉維酸、舒巴坦，且對部分染色體介導(dǎo)的I型酶也有抑制作用，并具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，因此深受重視。已有他唑巴坦與哌拉西林(PIP)(1∶8)合劑上市，商品名Zosyn。
他唑巴坦對PIP耐藥桿菌、奇異變形桿菌、不動桿菌等亦有良好抗菌作用，但對綠膿桿菌等假單孢菌及沙雷菌作用甚微。通常不單獨作抗菌藥物使用，而僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，TAZ能恢復(fù)因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶而耐藥的金葡菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、不桿菌和脆弱類桿菌對PIP的敏感性。
靜脈給藥時，他唑巴坦的血藥峰濃度(Cmax)與劑量成正比，分布容積(Vss)和消除半減期也隨劑量的增大而增高。血漿蛋白結(jié)合率分別為20％-30％。肌注(0.25g)后生物利用度為84％，峰濃度(Cmax)7.3mg/L。他唑巴坦在胃腸道、膽囊、膽汁、皮膚、前列腺液中均能達到較高的濃度。自腦膜炎患者中測定，TAZ可達到32.5％。且TAZ穿透率隨劑量增大而提高(23.4％-43.8％)。TAZ有50％-60％以原形經(jīng)腎小管分泌及腎小球濾過排出，其余經(jīng)腎外途徑消除。約29.8％的患者TAZ在體內(nèi)水解無活性代謝產(chǎn)物排出。當(dāng)患者腎功能下降時，TAZ的半減期均顯著上升，因此當(dāng)內(nèi)生肌酐消除率＜0.33ml/s時，給藥間期應(yīng)延長2h，而＜20ml/min時，給藥間期應(yīng)再延長2h。肝功能損害對該品代謝影響較小，可不作劑量調(diào)整。故從其藥代特點及組織分布方面講，他唑巴坦在體內(nèi)可與頭孢唑肟或頭孢地嗪有很好的協(xié)同抗菌作用。
經(jīng)體內(nèi)外試驗證明，本發(fā)明組合藥物比單一頭孢唑肟或頭孢地嗪成分藥物的抗菌活性更強、抗菌譜更廣，結(jié)果見表1～4。
表1各種病原菌對頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢唑肟/克拉維酸(1∶1)、頭孢地嗪/克拉維酸(2∶1)敏感性對比

*耐藥菌表2各種病原菌對頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢唑肟/舒巴坦(1∶1)、頭孢地嗪/舒巴坦(2∶1)敏感性對比


*耐藥菌表3各種病原菌對頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢唑肟/他唑巴坦(2∶1)、頭孢地嗪/他唑巴坦(4∶1)敏感性對比

*耐藥菌表4.頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢唑肟/克拉維酸(1∶1)、頭孢地嗪/克拉維酸(2∶1)頭孢唑肟/舒巴坦(1∶1)、頭孢地嗪/舒巴坦(1∶2)頭孢唑肟/他唑巴坦(2∶1)、頭孢地嗪/他唑巴坦(4∶1)對細菌感染小鼠的治療效果


表5.小鼠注射給予頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢唑肟/他唑巴坦(2∶1)及頭孢地嗪/他唑巴坦(4∶1)的急性毒性試驗結(jié)果

表5是小鼠注射給予頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢唑肟/他唑巴坦(2∶1)及頭孢地嗪/他唑巴坦(4∶1)后，用Bliss統(tǒng)計法計算得到的急性毒性數(shù)據(jù)。用聯(lián)合作用系數(shù)法的Smyth法或Keplinger法對以上結(jié)果進行評價，并判斷頭孢唑肟/他唑巴坦、頭孢地嗪/他唑巴坦的急性毒性是其組成成分頭孢唑肟、頭孢地嗪和他唑巴坦鈉急性毒性的相加作用，即其組成成分頭孢唑肟、頭孢地嗪和他唑巴坦鈉急性毒性單獨效應(yīng)的總和。說明本發(fā)明藥物組合物的毒性未增加。
本發(fā)明組合藥物的粉針劑或凍干粉針劑由于其主要有效成分為現(xiàn)有抗生素頭孢唑肟和頭孢地嗪分別與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合而成，特別適用于治療對β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感的微生物感染，亦對一些耐青霉素微生物有效，和單一成分頭孢唑肟、頭孢地嗪一樣，可用于敏感菌引起的用于敏感菌所致的下列感染敗血癥、心內(nèi)膜炎、創(chuàng)傷和燒傷的繼發(fā)性感染、肺炎、支氣管炎、支氣管擴張感染、肺膿腫、膿胸、膽道感染、腎孟腎炎、前列腺炎、骨髓炎等。頭孢地嗪組合藥物尤其適用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。本發(fā)明組合藥物亦適用于由上述常見病原體引起的動物的感染，因而也可用于動物感染疾病的治療。
本發(fā)明藥物的單位劑量通常為注射給藥，可作靜脈推注、靜脈滴注或肌肉注射。因注射用頭孢唑肟鈉、注射用頭孢地嗪鈉、注射用克拉維酸鉀、注射用舒巴坦鈉及注射用他唑巴坦鈉均為已上市藥品，亦可將頭孢唑肟或頭孢地嗪和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成的粉針劑，臨床用藥時再將頭孢唑肟或頭孢地嗪的注射劑與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的注射劑按本發(fā)明比例混合后給藥或分別給藥，其中頭孢吡肟、頭孢地嗪每日適當(dāng)?shù)目倓┝糠謩e為4000毫克、2000毫克。
本發(fā)明藥物的不良反應(yīng)較少發(fā)生，約3.3％的患者有腹瀉，0.3％有惡心，2.2％出現(xiàn)皮膚瘙癢或皮疹，尚有2％-3％的其他不良反應(yīng)。血清轉(zhuǎn)氨酶，BUN，肌酐，堿性磷酸酶和凝血酶原時間等實驗室異常者為0.5％-4.4％，尚有6.3％的患者直接Coombs試驗陽性。由于該制品在糞便中濃度甚低，故其對腸道菌群影響較小。
臨床應(yīng)注意，對青霉素和(或)頭孢菌素或β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑有過敏史者禁用。
總之，由于本發(fā)明組合藥物中的頭孢唑肟或頭孢地嗪與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑間具有顯著的協(xié)同作用，能有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，有利于頭孢唑肟或頭孢地嗪穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用，能明顯的增強其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細菌越來越多地對頭孢唑肟或頭孢地嗪產(chǎn)生耐藥的問題，增強了現(xiàn)有藥物頭孢唑肟或頭孢地嗪的臨床療效。本發(fā)明藥物的制備采用的是現(xiàn)有技術(shù)，按無菌粉針劑制備工藝或凍干粉針制備工藝生產(chǎn)，工藝設(shè)備成熟完善，易于工業(yè)化生產(chǎn)。因本發(fā)明組合藥物的主要成分為已上市藥品，在同一發(fā)明思路指導(dǎo)下，亦可將頭孢唑肟或頭孢地嗪和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成的粉針劑，臨床用藥時再將頭孢唑肟或頭孢地嗪的注射劑與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的注射劑按比例混合后給藥或分別給藥，亦可收到良好效果，更易推廣應(yīng)用。
具體實施例方式
實施例1在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉10千克(按頭孢唑肟計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例2在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉10千克(按頭孢唑肟計)與克拉維酸鉀(按活性酸計)20千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例3在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉10千克(按頭孢唑肟計)、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例4在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉10千克(按頭孢唑肟計)、克拉維酸鉀(按活性酸計)10千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例5在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉10千克(按頭孢唑肟計)、舒巴坦鈉2千克(按活性酸計)和混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例6在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉20千克(按頭孢唑肟計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例7在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉5千克(按頭孢唑肟計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實施例8在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟酸10千克(按頭孢唑肟計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)和L-精氨酸5.0千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例9在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉5千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實施例10在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例11在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例12在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟水合物10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例13在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉水合物10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例14在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鈉10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例15在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉8千克(按頭孢地嗪計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實施例16在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉水合物10千克(按頭孢地嗪計)與克拉維酸鉀(按活性酸計)1千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例17在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉10千克(按頭孢地嗪計)、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例18在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉9千克(按頭孢地嗪計)、克拉維酸鉀(按活性酸計)1千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實施例19在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉水合物7千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉2千克(按活性酸計)和混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑7000支。
實施例20在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉20千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑20000支。
實施例21在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪水合物5千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)和L-精氨酸5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實施例22在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉10千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例23在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉6千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑6000支。
實施例24在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉10千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例25在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉10千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例26在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪酸10千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例27在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉10千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例28在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鈉10千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例29在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢地嗪鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例30在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢地嗪鈉(規(guī)格0.5g/瓶)2支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例31在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢地嗪鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例32在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢地嗪鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例33在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢地嗪鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例34在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢地嗪鈉(規(guī)格0.5g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例35在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢地嗪鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例36在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢唑肟鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例37在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢唑肟鈉(規(guī)格0.5g/瓶)2支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例38在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢唑肟鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例39在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢唑肟鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例40在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢唑肟鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例41在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢唑肟鈉(規(guī)格0.5g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例42在無菌潔凈條件下，將注射用頭孢唑肟鈉(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例43在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀9千克(按頭孢地嗪計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實施例44在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀水合物10千克(按頭孢地嗪計)與克拉維酸鉀(按活性酸計)20千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例45在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀10千克(按頭孢地嗪計)、克拉維酸鉀2千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例46在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀10千克(按頭孢地嗪計)、克拉維酸鉀(按活性酸計)10千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例47在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀水合物10千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉2千克(按活性酸計)和混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例48在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀20千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑20000支。
實施例49在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪水合物5千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)和L-精氨酸5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實施例50在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀10千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例51在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀5千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實施例52在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀10千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例53在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪鉀水合物10千克(按頭孢地嗪計)、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例54在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀10千克(按頭孢唑肟計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例55在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀9千克(按頭孢唑肟計)與克拉維酸鉀(按活性酸計)3千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實施例56在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀6千克(按頭孢唑肟計)、克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑60000支。
實施例57在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀8千克(按頭孢唑肟計)、克拉維酸鉀(按活性酸計)1千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實施例58在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀10千克(按頭孢唑肟計)、舒巴坦鈉2千克(按活性酸計)和混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例59在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀20千克(按頭孢唑肟計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑20000支。
實施例60在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀5千克(按頭孢唑肟計)、舒巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實施例61在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟酸9千克(按頭孢唑肟計)、舒巴坦鈉1千克(按活性酸計)和L-精氨酸5.0千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實施例62在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀5千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例63在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例64在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀8千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實施例65在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟水合物10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計)和碳酸氫鈉5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例66在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀水合物10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例67在無菌潔凈條件下，將頭孢唑肟鉀10千克(按頭孢唑肟計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實施例68在無菌潔凈條件下，將頭孢地嗪水合物5千克(按頭孢地嗪計)、舒巴坦鈉2.5千克(按活性酸計)和碳酸氫鈉5.0千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
權(quán)利要求
1.一種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于由頭孢唑肟(Ceftizoxime)或頭孢地嗪(Cefodizime)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別按活性酸重量比1-10∶10-1組合而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說的混合包括臨床使用時再按配比將頭孢唑肟或頭孢地嗪與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合后給藥或分別給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說的頭孢唑肟或頭孢地嗪為頭孢唑肟或頭孢地嗪的堿金屬鹽(包括其水合物)或其游離酸(包括其水合物)加助溶劑的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說的頭孢唑肟或頭孢地嗪的堿金屬鹽為頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime Sodium)或頭孢地嗪鈉(Cefodizime Sodium)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說的附加劑為L-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為克拉維酸(Clavulanicacid)或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說的克拉維酸衍生物為克拉維酸的堿金屬鹽；所說的舒巴坦衍生物為舒巴坦的堿金屬鹽；所說的他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，其特征在于所說的克拉維酸的堿金屬鹽為克拉維酸鉀；所說的舒巴坦的堿金屬鹽為舒巴坦鈉；所說的他唑巴坦的堿金屬鹽為他唑巴坦鈉。
全文摘要
本發(fā)明抑制β－內(nèi)酰胺酶的抗菌組合藥物，由第三代頭孢菌素中的頭孢唑肟或頭孢地嗪與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑分別按活性酸重量比為1－10∶10－1組合而成。頭孢唑肟或頭孢地嗪為頭孢唑肟或頭孢地嗪的堿金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式；β－內(nèi)酰胺酶抑制劑為舒巴坦、或克拉維酸、或他唑巴坦或它們的衍生物，如舒巴坦鈉、他唑巴坦鈉、克拉維酸鉀等。除事先混配成組合藥物外，也可在臨床用藥時將頭孢唑肟或頭孢地嗪與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑按配比混合后給藥或分別給藥。本發(fā)明中的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢唑肟或頭孢地嗪間具有顯著的協(xié)同抗菌作用，有效解決了越來越多的臨床致病菌對頭孢唑肟或頭孢地嗪產(chǎn)生耐藥的問題。
文檔編號A61K31/546GK1565457SQ0313021
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月21日
發(fā)明者張哲峰 申請人:張哲峰