專利名稱：一種載藥聚乳酸超微球的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種載藥高分子超微球的制備方法，特別是載藥聚乳酸超微球的制備方法。
現(xiàn)今臨床上應用的藥物，特別是抗腫瘤的藥物，大多數(shù)具有較強的副作用，其主要原因是藥物對組織或器官的選擇性低，分布廣，即靶向性差，藥物在對病理細胞有殺滅或抑制作用的同時，對正常的組織細胞的代謝也有影響，產(chǎn)生了與治療目的無關的副作用。
由于納米粒子具有比一般粒子更小的體積，因此具有很多大粒子不具備的優(yōu)點，其中之一是納米粒子具有被動靶向性，不同粒徑的粒子的被動靶向性有所不同，它們可分別分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)、肝、肺、骨髓，尤其是小于50nm的粒子，可以通過血腦屏障(BBB)，因此可以提高其對腦部組織的被動靶向性。同時，載藥的納米微?？梢员苊馑幬飭适Щ钚?，有利于藥物的貯藏和運輸。
目前已有人用聚乳酸做藥物載體制備納米粒子，其方法有三種，溶劑揮發(fā)法、鹽析法和溶劑/非溶劑法。但迄今為止，尚未見到藥物的聚乳酸微粒粒徑為20～60nm，并且粒徑分布窄的相關文獻報道。
本發(fā)明的技術方案概述如下一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，包括如下步驟(1)將1～100重量份的脂溶性藥物、1～175重量份的聚乳酸溶于10～150體積份丙酮或乙腈中，得溶液A；(2)將1～300重量份的表面活性劑溶于50～250體積份的緩沖溶液中，攪拌6～12小時，轉速800～1400轉/分，得溶液B；(3)在-20～30℃，將溶液A在轉速800～1400轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)攪拌至超微球固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在10000～16000轉/分離心分離、水洗、干燥后得到藥物的聚乳酸超微球。
所述的脂溶性藥物的重量份以2～50份為宜。
所述的脂溶性藥物為卡氮芥、消炎痛、環(huán)孢菌素A、阿克拉霉素A、利福平、酮洛芬、他莫西芬、紅霉素、阿苯達唑之一，也可以是其他的脂溶性藥物。
所述的聚乳酸的相對分子質量為10000～100000。
所述的表面活性劑為普朗尼克或者是吐溫80，也可以是其他的常見的表面活性劑。
所述的緩沖液的pH為2～9。
所述的緩沖液為碳酸鈉-碳酸氫鈉溶液、氯化鈉-鹽酸溶液、醋酸鈉-醋酸溶液、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉溶液之一。
所述的攪拌是在磁力條件下攪拌。
所述的干燥為冷凍干燥。
利用本發(fā)明一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，可使聚乳酸超微載體的粒徑達納米級，即粒徑范圍在20～60nm，并且粒徑分布窄。
本發(fā)明的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，在本方法中，由于緩沖溶液的加入，優(yōu)化了乳化劑的乳化能力，以較高相對分子質量聚乳酸制備出粒徑小、粒徑分布窄的載藥聚乳酸超微球，以改善藥物的體內(nèi)分布及提高被動靶向性，尤其是提高對腦部組織的靶向性，減少副作用，提高藥物療效，提高患者的生存質量。
本發(fā)明操作簡單，在藥物控制釋放載體系統(tǒng)的制備中具有重要的應用前景。
實施例2(1)將2mg的脂溶性藥物利福平、1mg的聚乳酸溶于50ml丙酮中，得溶液A；(2)將20mg的表面活性劑普朗尼克溶于50ml的氯化鈉-鹽酸緩沖溶液中，攪拌8小時，轉速1000轉/分，得溶液B；(3)在-10℃，將溶液A在轉速1000轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)攪拌至超微載體固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在11000轉/分離心分離、水洗、冷凍干燥后得到載藥聚乳酸超微載球。
實施例3(1)將50mg的脂溶性藥物阿苯達唑、50mg的聚乳酸溶于100ml乙腈中，得溶液A；(2)將100mg的表面活性劑吐溫80溶于100ml的醋酸鈉-醋酸緩沖溶液中，在磁力條件下攪拌10小時，轉速1100轉/分，得溶液B；(3)在0℃，將溶液A在轉速1100轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)在磁力條件下攪拌至超微載體固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在12000轉/分離心分離、水洗、冷凍干燥后得到藥物的聚乳酸超微載體。
實施例4(1)將100mg的脂溶性藥物酮洛芬、50mg的聚乳酸溶于100ml丙酮中，得溶液A；(2)將300mg的表面活性劑吐溫80溶于100ml磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液中，攪拌12小時，轉速1400轉/分，得溶液B；(3)在10℃，將溶液A在轉速1400轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)攪拌至超微載體固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在16000轉/分離心分離、水洗、冷凍干燥后得到載藥聚乳酸超微球。
實施例5(1)將80mg的脂溶性藥物他莫西芬、40mg的聚乳酸溶于100ml丙酮中，得溶液A；(2)將250mg的表面活性劑吐溫80溶于200ml的醋酸鈉-醋酸緩沖溶液中，攪拌10小時，轉速1300轉/分，得溶液B；(3)在30℃，將溶液A在轉速1300轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)攪拌至超微載體固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在15000轉/分離心分離、水洗、干燥后得到載藥聚乳酸超微球。
實施例6(1)將1mg的脂溶性藥物紅霉素、50mg的聚乳酸溶于10ml乙腈中，得溶液A；(2)將1mg的表面活性劑普朗尼克溶于70ml的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液中，在磁力條件下攪拌10小時，轉速1200轉/分，得溶液B；(3)在15℃，將溶液A在轉速1200轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)在磁力條件下攪拌至超微載體固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在12000轉/分離心分離、水洗、干燥后得到載藥聚乳酸超微球。
實施例7(1)將80mg的脂溶性藥物消炎痛、25mg的聚乳酸溶于150ml丙酮中，得溶液A；(2)將220mg的表面活性劑普朗尼克溶于170ml的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液中，攪拌10小時，轉速1200轉/分，得溶液B；(3)在15℃，將溶液A在轉速1200轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)攪拌至超微載體固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在12000轉/分離心分離、水洗、干燥后得到載藥聚乳酸超微球。
實施例8(1)將80mg的脂溶性藥物環(huán)孢菌素A、50mg的聚乳酸溶于150ml丙酮中，得溶液A；(2)將220mg的表面活性劑普朗尼克溶于250ml的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液中，攪拌10小時，轉速1200轉/分，得溶液B；(3)在-20℃，將溶液A在轉速1400轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)攪拌至超微載體固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在12000轉/分離心分離、水洗、干燥后得到載藥聚乳酸超微球。
實施例9(1)將80mg的脂溶性藥物阿克拉霉素A、50mg的聚乳酸溶于150ml丙酮中，得溶液A；(2)將220mg的表面活性劑普朗尼克溶于170ml的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液中，攪拌10小時，轉速1200轉/分，得溶液B；(3)在15℃，將溶液A在轉速1200轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)攪拌至超微載體固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在12000轉/分離心分離、水洗、干燥后得到載藥聚乳酸超微球。
各實施例制備的產(chǎn)物經(jīng)透射電子顯微鏡(日本電子光學公司JEM-100CXII型透射電子顯微鏡)觀察，放大倍率為10～19萬倍，可見平均粒徑大小為20～60nm左右，且粒徑分布較窄。
權利要求
1.一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征包括如下步驟(1)將1～100重量份的脂溶性藥物、1～175重量份的聚乳酸溶于10～150體積份丙酮或乙腈中，得溶液A；(2)將1～300重量份的表面活性劑溶于50～250體積份的緩沖溶液中，攪拌6～12小時，轉速800～1400轉/分，得溶液B；(3)在-20～30℃，將溶液A在轉速800～1400轉/分的攪拌下快速注入溶液B中并繼續(xù)攪拌至超微球固化為止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在10000～16000轉/分離心分離、水洗、干燥后得到載藥聚乳酸超微球。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的脂溶性藥物的重量份為2～50份。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的脂溶性藥物為卡氮芥、消炎痛、環(huán)孢菌素A、阿克拉霉素A、利福平、酮洛芬、他莫西芬、紅霉素、阿苯達唑之一。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的聚乳酸的相對分子質量為10000～100000。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的表面活性劑為普朗尼克。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的表面活性劑為吐溫80。
7.根據(jù)權利要求1所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的緩沖液在的pH為2～9。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的緩沖液為碳酸鈉-碳酸氫鈉溶液、氯化鈉-鹽酸溶液、醋酸鈉-醋酸溶液、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉溶液之一。
9.根據(jù)權利要求1所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的攪拌是在磁力條件下攪拌。
10.根據(jù)權利要求1所述的一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，其特征在于所述的干燥為冷凍干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種載藥聚乳酸超微球的制備方法，包括如下步驟(1)將1～100重量份的脂溶性藥物、1～175重量份的聚乳酸溶于10～150體積份丙酮中，得溶液A；(2)將1～300重量份的表面活性劑溶于50～250體積份的緩沖溶液中，攪拌6～12小時，轉速800～1400轉/分，得溶液B；(3)在－20～30℃，將溶液A在轉速800～1400轉/分，攪拌下注入溶液B繼續(xù)攪拌至超微載體固化止；(4)將步驟(3)得到的產(chǎn)物在10000～16000轉/分離心分離、水洗、干燥后得到載藥聚乳酸超微球，本發(fā)明可使載藥聚乳酸超微球的粒徑達100nm以下，粒徑分布窄，改善藥物的被動靶向性，減少副作用，提高藥效。
文檔編號A61K47/34GK1457886SQ0313000
公開日2003年11月26日 申請日期2003年6月6日 優(yōu)先權日2003年6月6日
發(fā)明者原續(xù)波, 常津, 盧劍, 郭艷霜, 劉小燕 申請人:天津大學