孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片及其制備方法。本發(fā)明的孟魯斯特鈉控釋片由速釋片芯和緩釋外層組成。片芯由藥物活性成分、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑組成；外層由藥物、稀釋劑、緩釋高分子材料、潤滑劑等組成組成。本發(fā)明的擇時(shí)控釋片為一種哮喘的時(shí)辰治療藥物，患者只要晚上睡前服藥一次，且能夠提高藥物的安全性和有效性。
【專利說明】孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體的說涉及一種孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來研究表明，人體的血壓、心率、胃液分泌等生理特征具有晝夜節(jié)律性，并且很多疾病的發(fā)生也具有類似的規(guī)律，如高血壓、關(guān)節(jié)炎、心絞痛等。隨著時(shí)辰病理學(xué)研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)哮喘以及相關(guān)疾病通常在凌晨發(fā)作，白天緩解。哮喘是一種發(fā)作性的痰鳴喘咳疾患，發(fā)作時(shí)患者呼吸急促困難，甚至喘息不能平臥。在哮喘發(fā)作時(shí)，如果使用氣霧劑，雖然能夠迅速起效，但是會干擾患者休息；普通制劑在凌晨3點(diǎn)~4點(diǎn)時(shí)不能保證足夠的血藥濃度；緩釋制劑雖然能夠在較長時(shí)間內(nèi)保持血藥濃度平穩(wěn)，但是高濃度的藥物也會導(dǎo)致制劑的毒副作用的提高，降低用藥的安全性。
[0003]孟魯斯特鈉是一種選擇性高、耐受性好的強(qiáng)效半胱氨酰白三烯I受體阻滯劑。白三烯是參與到支氣管哮喘發(fā)生機(jī)制的主要因子，可以調(diào)節(jié)IgE的合成和氣道炎癥的發(fā)生。孟魯斯特鈉應(yīng)用后可以拮抗白三烯受體，進(jìn)而降低患者體內(nèi)白三烯水平，有效地控制患者的氣道炎癥。其可以有效地降低哮喘患者血清內(nèi)的IL-5水平，進(jìn)而抑制嗜酸性粒細(xì)胞的生成，并可以有效調(diào)節(jié)Thl/Th2平衡，患者體內(nèi)T細(xì)胞受體結(jié)合的增殖反應(yīng)降低，并誘導(dǎo)致敏T細(xì)胞有效凋亡。孟魯司特鈉還能夠調(diào)節(jié)外周血中的⑶4+和⑶5+T細(xì)胞，進(jìn)而對炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，降低細(xì)胞釋放組胺。因此，該藥物臨床主要用于成人及兒童哮喘病的預(yù)防和長期治療，與激素和抗組胺藥合用，可增強(qiáng)臨床效果。本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種孟魯斯特鈉脈沖釋藥口服片劑，其中的速釋部分能夠迅速起效，而其中的緩釋部分在半夜時(shí)達(dá)到血藥濃度的峰值，從而達(dá)到時(shí)辰治療的目的，提高患者用藥的安全性和順應(yīng)性，能夠更有效的預(yù)防和治療哮喘的發(fā)作。
[0004]目前關(guān)于孟魯斯特鈉制劑的中國發(fā)明專利有:專利CN102688238A公開了一種孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的復(fù)方顆粒劑，用于治療過敏性哮喘和過敏性鼻炎。專利CN102085187B公開了一種遇光熱穩(wěn)定的孟魯司特鈉脂質(zhì)體固體制劑。專利專利CN101773481B公開了一種孟魯斯特鈉咀嚼片。專利CN102552921A公開了一種由孟魯司特鈉和聚丙烯酸樹脂L100-55組成的組合物，可顯著提高孟魯司特鈉穩(wěn)定性，降低孟魯司特鈉氧化成孟魯司特甲酮的風(fēng)險(xiǎn)。專利CN1287792公開了一種孟魯司特鈉的分散片劑型。
[0005]有關(guān)孟魯斯特鈉制劑的國外專利有:美國專利US20110189274公開了由孟魯斯特及其鹽等與微晶纖維素、矯味劑等所組成的穩(wěn)定的混合物。美國專利US20030096840公開了一種孟魯斯特鈉口服顆粒的制備方法。歐洲專利EP2540298A1公開了一種孟魯斯特的包衣固體制劑，該制劑能夠提高藥物對水分的穩(wěn)定性。世界專利W02012121461公開了一種孟魯斯特口服膜劑，該制劑能夠在水中快速溶解。
[0006]國內(nèi)關(guān)于擇時(shí)脈沖制劑的專利有:CN102764243A公開了阿司匹林脈沖釋放微丸的制備方法，該微丸能夠降低藥物在胃腸道的局部濃度，提高藥物的穩(wěn)定性。CN102429892A采用苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物為脈沖控釋材料，制備了左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊，在臨床上作為止咳藥使用。CN102100680A公開了抗高血壓藥物藥物貝那普利的脈沖制劑，該制劑采用包衣的方法對藥物進(jìn)行控釋，可以按照預(yù)定的時(shí)間釋放藥物。
[0007]國外關(guān)于擇時(shí)脈沖制劑的專利有:美國專利US6627222和US6991807報(bào)道脈沖給藥系統(tǒng)用于抗生素類藥物，該給藥系統(tǒng)包括一次速釋部分和多個(gè)遲釋部分，能夠更好的降低微生物耐藥的發(fā)生率。
[0008]檢索發(fā)現(xiàn)，雖然目前已經(jīng)有一些孟魯斯特鈉的普通劑型研發(fā)出來，但是根據(jù)哮喘發(fā)作的節(jié)律性設(shè)計(jì)的孟魯斯特鈉脈沖釋藥片劑尚未見專利報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明針對哮喘發(fā)病的時(shí)辰特征，旨在設(shè)計(jì)孟魯斯特鈉的擇時(shí)釋藥口服片劑，用于睡前服藥?；颊呖诜螅幬锛纯焖籴尫?，并迅速達(dá)到有效濃度，在半夜時(shí)緩釋部分達(dá)到血濃的峰值，減少哮喘的發(fā)作，延長患者的睡眠時(shí)間，提高用藥的安全性和有效性。本發(fā)明針對現(xiàn)有制劑的不足，根據(jù)孟魯斯特鈉的理化性質(zhì)進(jìn)行了大量的相關(guān)研究，研制出了具有擇時(shí)控釋特性的口服脈沖片劑。
[0010]本發(fā)明孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片劑的技術(shù)方案如下:
[0011]本發(fā)明的特征在于所制成的孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片由控釋的外層和速釋的片芯組成，在服藥后的特定時(shí)間內(nèi)藥物以0級速度釋放，待到哮喘發(fā)作的高峰時(shí)期，片芯的藥物突釋，產(chǎn)生更高的血藥 濃度，以更好地抑制哮喘的發(fā)作。
[0012]本發(fā)明的特征在于采用了壓制包衣的制備技術(shù)，先將部分孟魯斯特鈉原料和其他輔料制成具有速釋能力的片芯；然后再將部分孟魯斯特鈉原料和包括控制藥物釋放的高分子材料在內(nèi)的輔料制粒后壓片。
[0013]在本發(fā)明的實(shí)施方案中的速釋片芯中，優(yōu)選使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和預(yù)膠化淀粉等作為崩解劑；并采用乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、多元糖醇和預(yù)膠化淀粉作為填充劑，優(yōu)選使用多元糖醇作為填充劑?？梢詫⒉糠置萧斔固剽c原料和上述填充劑崩解劑進(jìn)行干法制粒后混入潤滑劑后再壓片；也可以將孟魯斯特鈉原料和填充劑崩解劑進(jìn)行預(yù)混后再加入潤滑劑進(jìn)行直接壓片制得片芯；也可以采用傳統(tǒng)的濕法制粒工藝后進(jìn)行片芯的壓制。所壓得的片芯，要求在槳法50rpm500mL0.1N HCl于10分鐘內(nèi)溶出完全。
[0014]在本發(fā)明的實(shí)施方案中的速釋片芯中，優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、EUDRAG丨T? FS系列、
EUDRAGIT" RL 系列、EUDRAGIT? RS 系列、EU DRAG 丨T? NE 系列、EUDRAGIT?
匪系列和Kollkoat? SR、各種不同粘度規(guī)格的乙基纖維素及其水分散體作為控制藥物釋放的高分子材料。將孟魯斯特鈉和填充劑混合后再混入上述部分高分子材料，再進(jìn)行制粒?？刹捎脻穹ㄖ屏９に嚭土骰惨徊街屏９に嚕恢屏r(shí)優(yōu)選使用EUDRAGIT? NE30D和
Kollieoat'" SR30D,可單獨(dú)使用，也可復(fù)配使用。
[0015]本發(fā)明所述及的孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片，在臨睡前服用后以0級釋放藥物維持特定的血藥濃度，待到凌晨哮喘發(fā)作的高峰期前，速釋部分的藥物突釋，達(dá)到較高的血藥濃度，有利于更好地控制哮喘的發(fā)作。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0016]圖1是本發(fā)明擇時(shí)控釋片的結(jié)構(gòu)示意圖，包括控釋外層以及速釋片芯。
[0017]圖2是實(shí)施例1的制劑的釋藥曲線圖。
[0018]圖3是實(shí)施例2的制劑的釋藥曲線圖。
【具體實(shí)施方式】[0019]實(shí)施例1:
[0020]取羥丙基纖維素EF20g，用水配制成5%的溶液，再加入孟魯斯特鈉原料25g，攪拌均勻，備用；取甘露醇粉337.5g和微晶纖維素IOllOOg,置流化床中預(yù)熱沸騰10分鐘后噴入上述物料，噴入完畢，干燥至物料溫度40°C時(shí)再加入15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，干燥至物料溫度50至55°C后，出料，過0.6mm錐形篩整粒；再轉(zhuǎn)移至料斗混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂2.5g, 20rpm混合5分鐘；用5mm淺弧圓沖壓片,控制片重50mg± Img,硬度控制在15至50N,即得速釋片芯。
[0021]取孟魯斯特鈉25g，乳糖50g，混勻，備用；取微晶纖維素102900g，羥丙基纖維素LXF150g,羥丙基纖維素MXF300g，羥丙基甲基纖維素K4M600g和乳糖51g，置濕法制粒機(jī)中，開啟攪拌槳和切割刀混合3分鐘，再加入前述孟魯斯特鈉和乳糖混合物，同樣參數(shù)混合3分鐘；再繼續(xù)開啟攪拌槳和切割刀加入水制粒；制粒完畢轉(zhuǎn)移物料至流化床干燥置L0D〈3%，過0.8mm錐形篩,轉(zhuǎn)移至料斗混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂15g,20rpm混合5分鐘,壓制包芯片，控制硬度在45N至100N，即得。
[0022]實(shí)施例2:
[0023]取羥丙基纖維素EF20g，用水配制成5%的溶液，再加入孟魯斯特鈉原料35g，攪拌均勻，備用；取甘露醇粉337.5g和微晶纖維素IOllOOg,置流化床中預(yù)熱沸騰10分鐘后噴入上述物料，噴入完畢，干燥至物料溫度40°C時(shí)再加入15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，干燥至物料溫度50至55°C后，出料，過0.6mm錐形篩整粒；再轉(zhuǎn)移至料斗混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂2.5g, 20rpm混合5分鐘；用5mm淺弧圓沖壓片，控制片重50mg± Img,硬度控制在15至50N,即得速釋片芯。
[0024]依次取乳糖IOlOg,孟魯斯特鈉15g，微晶纖維素102900g，羥丙基甲基纖維素K100LV600g,羥丙基甲基纖維素K4M30g，置流化床中，開啟風(fēng)機(jī)和加熱混合預(yù)熱10分鐘；取Kollicoat SR30D500g,加入水250g，攪拌均勻，噴入流化床，維持物料溫度20°C至40°C，噴入完畢，干燥至L0D〈3%，過0.8_錐形篩整粒，轉(zhuǎn)移至料斗混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂15g，20rpm混合5分鐘，壓制包芯片，控制硬度在45N至100N，即得。
【權(quán)利要求】
1.一種孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片，其特征在于它由片芯和外層組成，片芯與外層的活性成分的質(zhì)量比為1:5~5:1。
2.如權(quán)利要求1所述的孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片，其特征在于片芯的組成和質(zhì)量比為:孟魯斯特鈉0.1%~10% ;填充劑2%~95% ;崩解劑0.5%~95% ;粘合劑0.1%~90% ;潤滑劑0.2%~5%，以上各組分之和等于100%。
3.如權(quán)利要求2所述填充劑選自下列物質(zhì)中的一種或幾種:乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、多元糖醇和預(yù)膠化淀粉。
4.如權(quán)利要求2所述崩解劑選自下列物質(zhì)中的一種或幾種:交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和預(yù)膠化淀粉。
5.如權(quán)利要求2所述粘合劑優(yōu)選自下列物質(zhì)中的一種或幾種:聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。
6.如權(quán)利要求2所述潤滑劑選優(yōu)選自下列物質(zhì)中的一種或幾種:硬脂酸鎂、硬酯酰富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸。
7.如權(quán)利要求1所述的孟魯斯特鈉擇時(shí)控釋片，其特征在于外層的組成和質(zhì)量比為:孟魯斯特鈉0.1%~10% ;填充劑5%~65% ;緩釋高分子材料5%~45% ;潤滑劑0.2%~3%，以上各組分之和等于100%。
8.如權(quán)利要求7所述填充劑選自下列物質(zhì)中的一種或幾種:乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉和多元糖醇。
9.如權(quán)利要求7所述緩釋高分子材料，優(yōu)選自下列物質(zhì)中的一種或幾種:羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、EUDRAGIT'- FS系列、EUDRAGIT1" RL系列、EUDRAGIT^ Rs系列、EUDRAGIT?NE系列、EUDRAGIT? NM系列和Kollieoat? SR、各種不同粘度規(guī)格的乙基纖維素及其水分散體。
10.如權(quán)利要求7所述潤滑劑選優(yōu)選自下列物質(zhì)中的一種或幾種:硬脂酸鎂、硬酯酰富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸。
11.如權(quán)利要求1-10所述擇時(shí)片劑，其制備方法為:原料藥物與輔料混合，采用制粒壓片法先壓制速釋片芯，然后在片芯外采用壓制包衣的方法壓制片劑的緩釋外層。
12.如權(quán)利要求1-11所述擇時(shí)控釋片劑，可在片劑最外層包薄膜衣。
13.如權(quán)利要求1-12所述的擇時(shí)控釋片劑，藥物0級釋放的時(shí)間為I至10小時(shí)，優(yōu)選為2至6小時(shí)，更優(yōu)選為3至5小時(shí)；在0級釋放后片芯中的藥物在15分鐘內(nèi)釋放完全。
14.如權(quán)利要求1-13中所述任一項(xiàng)的擇時(shí)控釋的孟魯斯特鈉片劑，口服給藥用于治療哮喘。
【文檔編號】A61K9/36GK103520130SQ201310482964
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】王紅喜 申請人:天垚醫(yī)藥科技發(fā)展（上海）有限公司