專利名稱：脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切在說是利用環(huán)糊精或其衍生物與脫水穿心蓮內(nèi)酯形成包合物或通過加入環(huán)糊精或其衍生物來提高脫水穿心蓮內(nèi)酯在水中的溶解度、穩(wěn)定性，從而制成環(huán)糊精包合物及其制劑。
背景技術(shù)：
脫水穿心蓮內(nèi)酯是從爵床科植物穿心蓮全草中提取分離的有效單體，具有解熱、抗炎、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能及鎮(zhèn)靜作用，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞吞噬能力，提高血清溶菌酶含量等作用，用于病毒性肺炎、嬰幼兒痢疾、膽道感染、泌尿道感染等，療效顯著，副作用少，是穿心蓮所含內(nèi)酯化合物中作用最強(qiáng)的一個(gè)，是一種極有前途的藥物，具有極大的開發(fā)價(jià)值。
脫水穿心蓮內(nèi)酯幾乎不溶于水，在制備針劑時(shí)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾引進(jìn)親水基團(tuán)，增加其水溶性。目前脫水穿心蓮內(nèi)酯已有的制劑穿琥寧注射液、注射用穿琥寧采用脫水穿心蓮琥珀酸半酯單鉀鹽為原料，注射用炎琥寧采用脫水穿心蓮琥珀酸半酯鉀鈉鹽為原料，其靜脈滴注時(shí)，必須經(jīng)過稀釋，操作麻煩，并容易造成藥液污染和醫(yī)療差錯(cuò)，影響用藥質(zhì)量和患者安全。而穿琥寧不夠穩(wěn)定，制成輸液有一定的困難，目前已有的穿心蓮口服制劑如穿心蓮片、穿心蓮內(nèi)酯片、復(fù)合穿心蓮內(nèi)酯片、炎琥寧片等臨床療效顯著，若將其活性最強(qiáng)的脫水穿心蓮內(nèi)酯制成口服制劑，療效必然更加顯著。因此我們運(yùn)用現(xiàn)代制藥技術(shù)，采用新型包合材料環(huán)糊精或其衍生物將其包合形成環(huán)糊精包合物并制成相應(yīng)的劑型，為臨床提供安全、穩(wěn)定、療效顯著的藥物，造福百姓，這對(duì)繼承和發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥遺產(chǎn)具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物及其制劑，它具有吸收好、生物利用度高、療效高、副作用小的特點(diǎn)。
本發(fā)明選擇環(huán)糊精或其衍生物，如羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、碘酸基-β-環(huán)糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖苷-β-環(huán)糊精等作為包合材料，將脫水穿心蓮內(nèi)酯制成環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，脫水穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精或其衍生物的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例。
本發(fā)明中脫水穿心蓮內(nèi)酯包合物的制備方法可采用溶劑法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等中的任何一種。
本發(fā)明脫水穿心蓮內(nèi)酯包合物的制備脫水穿心蓮內(nèi)酯可用適宜的溶劑溶解后加入進(jìn)行包合，也可直接加入。所用的溶劑可以為乙醇、丙酯、氯仿等。
本發(fā)明所制成脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物可制備成各種劑型，如口服制劑(包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、合劑、滴丸劑等)，注射劑(包括注射液、無菌粉針或凍干粉針及輸液等)，還可制成栓劑、噴霧劑等。
本發(fā)明所說的口服制劑可以為常規(guī)制劑，也可以是緩釋制劑/控釋制劑。
本發(fā)明所述的“注射劑”中，可以含有抗氧劑，抗氧劑為氮?dú)?、二氧化碳?xì)?、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、半胱氨酸等。
本發(fā)明所述的“注射劑”中，可以含有3-20％的賦形劑。
本發(fā)明所說的“注射劑”可采用脫水穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物等包合物。
本發(fā)明所說的“注射液”主要含有脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、注射用水。
本發(fā)明所說的“凍干粉針”主要含有脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物以及支持劑或賦形劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一種或幾種混合使用，通過冷凍干燥而得。
本發(fā)明所說的“無菌粉針”主要含有脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物以及適當(dāng)支持劑或賦形劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一種或幾種混合使用，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。
本發(fā)明所說的“輸液”主要含有脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、注射用水及適量的等滲調(diào)節(jié)物，如氯化鈉、葡萄糖和其他藥劑學(xué)上的可接受的等滲調(diào)節(jié)物，經(jīng)制備而得。
本發(fā)明解決了脫水穿心蓮內(nèi)酯的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高。本發(fā)明的脫水穿心蓮內(nèi)酯包合物可用于制成各種制劑，具有高效的優(yōu)點(diǎn)，所制成的口服制劑可以為常規(guī)/緩釋/控釋制劑，所制成的注射劑具有無有機(jī)溶媒、無吐溫-80等增溶劑，避免了吐溫-80耐機(jī)體的毒性，單位體積中藥物含量高、療效好、毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施實(shí)施例1脫水穿心蓮內(nèi)酯β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取脫水穿心蓮內(nèi)酯、β-環(huán)糊精；取β-環(huán)糊精加入適量水，加熱，制成飽和溶，在一定速度攪拌/超聲下，緩緩滴加脫水穿心蓮內(nèi)酯熱乙醇溶液/脫水穿心蓮內(nèi)酯直接加入上述溶中，停止加熱，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時(shí)間，冷藏24小時(shí)，抽濾，洗滌，沉淀物低溫干燥，即得。
實(shí)施例2脫水穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取脫水穿心蓮內(nèi)酯、羥丙基-β-環(huán)糊精；羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水?dāng)嚢枞芙夂?，另取脫水穿心?nèi)蓮用適量乙醇溶解滴加入上述溶液中，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時(shí)間，用0.45μ的薄膜過濾后再用0.22μ的薄膜過濾，所得的溶液經(jīng)真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，得白色粉末，即脫水穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
實(shí)施例3脫水穿心蓮內(nèi)酯羥乙基-β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取脫水穿心蓮內(nèi)酯、羥乙基-β-環(huán)糊精；羥乙基-β-環(huán)糊精用適量水?dāng)嚢枞芙夂?，另取脫水穿心?nèi)蓮用適量乙醇溶解滴加入上述溶液中，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時(shí)間，用0.45μ的薄膜過濾后再用0.22μ的薄膜過濾，所得的溶液經(jīng)真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，得白色粉末，即脫水穿心蓮內(nèi)酯羥乙基-β-環(huán)糊精包合物。
實(shí)施例4取適量脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物與適量的輔料混勻制粒壓片，得各種脫水穿心蓮內(nèi)酯片。選用不同的材料制粒后混勻壓片，可得緩釋/控釋片。
實(shí)施例5取適量脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物與適量輔料混勻，直接制粒/制成微丸后，裝膠囊，即得膠囊。將所制成的微丸以不同的包衣材料進(jìn)行包衣后，混勻，裝膠囊，即得緩釋/控釋膠囊。
實(shí)施例6取適量脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物與適量的基質(zhì)混勻制成栓劑。
實(shí)施例7取適量脫水穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量乳糖和0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾脫炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉針。
實(shí)施例8取適量脫水穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉針。
實(shí)施例9取適量脫水穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝，流通蒸汽滅菌30分鐘，得注射液。
實(shí)施例10取適量脫水穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)粗精包合物溶于注射用水中，加入適量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得脫水穿心蓮內(nèi)酯葡萄糖注射液。
實(shí)施例11取適量脫水穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量注射用氯化鈉和0.1-0.3％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至規(guī)定量，所得溶液分裝于輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得脫水穿心蓮內(nèi)酯氯化鈉注射液。
權(quán)利要求
1.一種脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于利用環(huán)糊精以及其衍生物(β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精、由其它植物提取/人工合成的葡萄糖基-β-環(huán)糊精)與脫水穿心蓮內(nèi)酯形成包合物制備脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，來提高脫水穿心蓮內(nèi)酯在水中的溶解度和穩(wěn)定性，并制成口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑各種制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所用的“環(huán)糊精/其衍生物”與“脫水穿心蓮內(nèi)酯”的重量比為1-200∶1中的任何一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的口服制劑包括片劑、丸劑、合劑、滴丸劑、膠囊劑，可以為常規(guī)制劑，也可以為緩釋/控釋制劑；所說的注射劑包括注射液、凍干粉針、無菌粉針、輸液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“注射液”主要含有脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物和注射用水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“凍干粉針”主要含有脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、適當(dāng)支持劑/賦形劑，通過冷凍干燥而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物及其制劑，其特征在于所說的“無菌粉針”主要含有脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、適當(dāng)支持劑/賦形劑，通過冷凍干燥/噴霧干燥得到的粉末進(jìn)行無菌分裝而得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“輸液”主要含有脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、注射用水、適量的等滲調(diào)節(jié)物(如氯化鈉、葡萄糖和其他藥劑學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)物)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物的制備可采用溶劑法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、超聲法的任何一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的注射劑中，可以含有抗氧劑(如氮?dú)?、二氧化碳?xì)?、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、半胱氨酸)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的注射劑中，可以含有3-20％的賦形劑(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇一種/幾種混合使用)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，脫水穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精或其衍生物(如β－環(huán)糊精、羥丙基－β－環(huán)糊精等)制成脫水穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，解決了脫水穿心蓮內(nèi)酯的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高，避免了吐溫－80對(duì)機(jī)體的毒性，它可制備成各種制劑，如各種口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑等，所制成的制劑具有水溶性好、穩(wěn)定性強(qiáng)、療效好、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/02GK1552448SQ0312453
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2003年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日
發(fā)明者毛友昌, 毛小敏 申請(qǐng)人:毛友昌