專利名稱：：影響睡眠以及睡眠有關(guān)行為的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種影響睡眠以及睡眠有關(guān)行為的方法。更特定地，本發(fā)明涉及一種通過減少下丘腦-垂體-腎上腺軸的基礎(chǔ)活動(dòng)而影響睡眠以及與睡眠有關(guān)的活動(dòng)的方法。本發(fā)明的
背景技術(shù)：
已經(jīng)公認(rèn)睡眠以及與睡眠有關(guān)的活動(dòng)可以被下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸所影響?？梢酝ㄟ^測(cè)定腎上腺皮質(zhì)激素的水平來監(jiān)測(cè)HPA軸的反應(yīng)活性。易于測(cè)定的一種腎上腺皮質(zhì)激素是氫化可的松，在人類的血液和唾液中都可以發(fā)現(xiàn)氫化可的松。氫化可的松在腎上腺皮質(zhì)中產(chǎn)生并與各種神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)。氫化可的松的分泌遵循晝夜節(jié)律。從本質(zhì)上說，對(duì)于遵循將一天24小時(shí)分成兩個(gè)主要階段——一個(gè)階段為不眠期，另一個(gè)階段為睡眠期——的哺乳動(dòng)物而言，氫化可的松的產(chǎn)生大約在早晨睡醒后的30至45分鐘達(dá)到峰值，然后在這一天中逐漸下降，在就寢前的幾小時(shí)達(dá)到最低值。在整個(gè)夜間睡眠期間，氫化可的松以悸動(dòng)的節(jié)律進(jìn)行分泌。Freiss等人在Advancesinneuroimmunology1995，第5卷，111-125中的“人的下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)和睡眠”中公開了HPA軸的激素可以影響睡眠。據(jù)報(bào)道，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和后葉加壓素可減少慢波睡眠并可以加速睡眠的眼球運(yùn)動(dòng)階段，從而產(chǎn)生一種淺睡眠并且使失眠增加。由于在氫化可的松分泌和已經(jīng)建立起來的睡眠體系結(jié)構(gòu)之間沒有因果關(guān)系上的或時(shí)間上的聯(lián)系，所以在這篇綜述中所報(bào)道的包括氫化可的松在內(nèi)的甾族化合物的作用難于理解。沒有討論在睡眠時(shí)就寢前的幾個(gè)小時(shí)中HPA軸的作用。已經(jīng)證實(shí)腎上腺皮質(zhì)激素水平的減少能有效促進(jìn)睡眠行為的改善。例如，在2000年9月29日申請(qǐng)的標(biāo)題為“使用個(gè)人護(hù)理組合物來使人平靜的方法”的申請(qǐng)序列號(hào)為09/676,876的美國(guó)專利申請(qǐng)中公開了一種就寢前立即進(jìn)行的通過使用個(gè)人護(hù)理組合物來減少腎上腺皮質(zhì)激素的水平而在短期內(nèi)使人平靜并改善睡眠行為的方法，尤其適用于年齡為1天至12歲的那些個(gè)體。證明腎上腺皮質(zhì)激素水平的降低并不能足夠持續(xù)地重置腎上腺皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)水平。還已經(jīng)證明腎上腺皮質(zhì)激素水平的降低可以有效減少應(yīng)激反應(yīng)。例如，JapaneseKokai9-227399公開了一種通過吸入唇形科植物屬的精油來降低腎上腺皮質(zhì)激素水平從而減少應(yīng)激反應(yīng)的方法。該方法僅僅在短期內(nèi)減少了該激素的水平并且沒有公開其可影響睡眠。上述各種方法和所用眾多其它方法中的多數(shù)，特別是民間治療和草藥治療的一個(gè)主要缺點(diǎn)是這些方法都不能足夠減少下丘腦-垂體-腎上腺軸的基礎(chǔ)活性，因此，僅僅能對(duì)睡眠以及睡眠有關(guān)行為提供短期的改善。本發(fā)明的方法提供了通過減少哺乳動(dòng)物HPA軸的基礎(chǔ)活性而產(chǎn)生對(duì)睡眠和與睡眠有關(guān)行為的長(zhǎng)期改善。本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及一種影響哺乳動(dòng)物與睡眠有關(guān)行為的方法，該方法包括降低哺乳動(dòng)物HPA軸基礎(chǔ)活性的步驟，其中該降低步驟優(yōu)選包括給哺乳動(dòng)物使用一種有效的感覺方案。附圖的簡(jiǎn)要說明圖1是說明在晝夜節(jié)律的不眠期內(nèi)的哺乳動(dòng)物腎上腺皮質(zhì)激素與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系的圖，包括腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量；早晨腎上腺皮質(zhì)激素峰值的整體大?。缓退唛撝档拈_始。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及一種影響具有晝夜節(jié)律的哺乳動(dòng)物的睡眠以及睡眠有關(guān)行為的方法，該方法包括減少該哺乳動(dòng)物HPA軸的基礎(chǔ)活性的步驟，其中所說的減少步驟包括給該哺乳動(dòng)物使用有效的感覺方案。這里所用的“與睡眠有關(guān)行為”應(yīng)當(dāng)包括睡眠開始的容易程度、睡眠的質(zhì)量、早醒的發(fā)生率以及對(duì)睡眠的滿意程度。這里所用的“HPA軸”指的是下丘腦-垂體-腎上腺軸，正如GeorgeP.Chrousos和PhilipW.Gold在“應(yīng)激和應(yīng)激體系疾病的概念——身體和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的綜述”，JAMA，1992年3月4日，第267卷，第9期中所描述的那樣，其是一種能影響某些生理功能的內(nèi)分泌系統(tǒng)。HPA軸對(duì)于睡眠的影響已經(jīng)由Freiss等人在AdvancesinNeuroimmunology，1995年，第5卷，111-125的“人的下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)和睡眠”中進(jìn)行了研究。這里所用的“HPA軸的基礎(chǔ)活性”指的是哺乳動(dòng)物HPA軸的基準(zhǔn)活性水平。這里所用的“哺乳動(dòng)物”應(yīng)當(dāng)包括能通過乳腺所分泌的乳汁來哺育其幼仔并且具有或多或少被毛發(fā)所覆蓋的皮膚的較高級(jí)的恒溫哺乳動(dòng)物，并且非排它性的包括人、狗以及貓。這里所用的“有效量”指的是在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，足夠顯著誘導(dǎo)所治療的疾病出現(xiàn)一種陽(yáng)性改變，但是又足夠低至可避免嚴(yán)重的副作用(以合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比)的感覺經(jīng)歷方案的頻率、水平和持續(xù)時(shí)間。該化合物或組合物的有效量將取決于所治療的特定情況、所治療患者的年齡和身體情況、該種疾病的嚴(yán)重程度、該治療的頻率、水平和持續(xù)時(shí)間、當(dāng)前治療的性質(zhì)、所用的特定化合物或組合物、所用的特定的可藥用載體、以及所參與的醫(yī)生的知識(shí)和專門技術(shù)范圍內(nèi)的類似因素。多重感覺方案的應(yīng)用可以影響造成所需反應(yīng)所需的持續(xù)時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，是通過減少哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)激素的每日平均總量來降低HPA軸的基礎(chǔ)活性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，是通過減少哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)激素的每日平均總量減去早晨的腎上腺皮質(zhì)激素峰值的整體大小來降低HPA軸的基礎(chǔ)活性的。優(yōu)選地，所測(cè)定的腎上腺皮質(zhì)激素是氫化可的松。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，HPA軸的基礎(chǔ)活性是通過減少至少一種如下的因素來進(jìn)行減少的a.在睡醒后4至8小時(shí)哺乳動(dòng)物體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素水平；b.在就寢前的時(shí)間內(nèi)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平；c.在如下所說的睡眠閾值開始后哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種影響具有晝夜節(jié)律的哺乳動(dòng)物的睡眠以及睡眠有關(guān)行為的方法，該方法包括下面步驟中的至少一種a.在睡醒后4至8小時(shí)降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平；b.在就寢前的時(shí)間內(nèi)降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平；c.在如下所說的睡眠閾值開始后降低哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平。優(yōu)選地，以在該方案開始時(shí)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量為基礎(chǔ)，在哺乳動(dòng)物的24小時(shí)周期內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素的日平均總量被減少至少約5％至約50％，更優(yōu)選地被減少至少約10％至約40％，并且最優(yōu)選地被減少至少約15％至約30％。優(yōu)選地，以在該方案開始時(shí)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺素的每日總量減去所說的早晨的腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小值為基礎(chǔ)，在哺乳動(dòng)物的24-小時(shí)周期內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素的日平均總量減去所說的早晨的腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小的值被減少至少約5％至約70％，更優(yōu)選地被減少至少約10％至約60％，并且最優(yōu)選被減少至少約20％至約50％。優(yōu)選地，以在該方案開始時(shí)在相同時(shí)間內(nèi)哺乳動(dòng)物體內(nèi)所存在的腎上腺皮質(zhì)激素的水平為基礎(chǔ)，在睡醒后4至8小時(shí)，哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平被減少至少約5％至約70％，更優(yōu)選地被減少至少約10％至60％，并且最優(yōu)選地被減少約20％至50％。優(yōu)選地，以在該方案開始時(shí)在相同時(shí)間內(nèi)哺乳動(dòng)物體內(nèi)所存在的腎上腺皮質(zhì)激素的水平為基礎(chǔ)，在就寢前，優(yōu)選地在就寢前約4小時(shí)，哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少至少約3％至50％，更有選地被減少至少約5％至約30％，并且最優(yōu)選地被減少約5％至約20％。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平被減少到少于0.3微克份升，更優(yōu)選地被減少到少于0.2微克/分升，并且最優(yōu)選地被減少到少于0.15微克/分升。在本發(fā)明的方法中，該感覺方案還可進(jìn)一步地包括至少一種如下的步驟a.給予至少一種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)拮抗劑；b.給予至少一種抗抑郁劑；或c.給予至少一種藥理學(xué)的睡眠輔劑。優(yōu)選地，從所說的方案開始后的2天至14天內(nèi)，哺乳動(dòng)物HPA軸的基礎(chǔ)活性被減少。為了測(cè)定HPA軸的基礎(chǔ)活性，可以測(cè)定體內(nèi)的氫化可的松水平，包括在血清、唾液或尿中所發(fā)現(xiàn)的氫化可的松。優(yōu)選地測(cè)定唾液中的氫化可的松，這是因?yàn)?1)收集唾液所產(chǎn)生的壓力最低、痛苦最小并且侵害性最??；(2)唾液中的氫化可的松水平可代表哺乳動(dòng)物的正常反應(yīng)；(3)唾液中的氫化可的松沒有受到束縛，因此是生理作用的更精確的指示劑；和(4)相對(duì)于其它體液如尿中的氫化可的松而言，唾液中氫化可的松的測(cè)定更同步(較少累積)。正如在同樣待審的美國(guó)暫定的專利申請(qǐng)60/256,812中所描述的那樣，在哺乳動(dòng)物的唾液中所出現(xiàn)的一般濃度下，氫化可的松的測(cè)定可使用涉及酶鏈免疫測(cè)定法(ELISA)。包括氫化可的松在內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素在分為不眠期和睡眠期的24小時(shí)周期內(nèi)遵循一種晝夜節(jié)律。日間曲線的曲線下面積可以被看作具有兩個(gè)不同區(qū)域，即晨間峰(這里被稱為“早晨腎上腺皮質(zhì)激素峰值的整體大小”)(一般在睡醒后30至45分鐘發(fā)生)和剩余的曲線下面積。這些區(qū)域被描繪在圖1中。曲線下面積(這里被稱為“腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量”)減去峰面積(早晨腎上腺皮質(zhì)激素的整體大小)是HPA軸的基礎(chǔ)水平的另外一個(gè)有用的指數(shù)。此外，在圖1中還表示出了在睡醒后4至8小時(shí)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的水平；就寢前的時(shí)間內(nèi)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的水平；以及睡眠閾值開始時(shí)的腎上腺皮質(zhì)激素的水平。在本發(fā)明的方法中所用的感覺方案可以是能使使用者松弛的任何方案。用于提供感覺經(jīng)歷的刺激一般是能提供傾向于使用本發(fā)明的個(gè)體發(fā)現(xiàn)快樂的感覺刺激。一般而言，該感覺方案選自聽覺刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激和嗅覺刺激，以及它們的組合。在本發(fā)明的方法中所用的聽覺刺激非限制性地包括能使使用者感到緩解或放松的音樂或自然的聲音。這里所用的音樂的定義包括樂器的和抒情的作品；旋律；曲調(diào)；和聲；歌曲；節(jié)拍和頻率如這些得自節(jié)拍器、音叉、鈴、打擊器械、鐘的節(jié)拍和頻率；詩(shī)歌和韻律。該音樂可以是任何的流派，非限制性地包括古典、溫柔的搖滾(softrock)、平緩的聽(easylistening)、進(jìn)行曲、鄉(xiāng)村音樂、以及表演歌曲(showtune)。自然的聲音非限制性地包括動(dòng)物的聲音，如鯨的峰鳴或鳥的喳喳聲；昆蟲的聲音，如蟋蟀；和環(huán)境的聲音，如流動(dòng)的水流或瀑布。具有帶有最少的旋律和和聲變化的連續(xù)的柔和的力度強(qiáng)弱，具有很少的或沒有常規(guī)的拍音的音調(diào)、很少或沒有元音、緩慢的節(jié)奏、很少或沒有打擊節(jié)奏或強(qiáng)烈的節(jié)奏的聲音在放松或緩解使用者方面特別有效。使用通過使用兩種純的頻率，而產(chǎn)生的兩路立體聲節(jié)拍的聲音可改善使用者的情緒，通常一只耳朵一種頻率。在δ、θ和α腦波頻率的頻率范圍內(nèi)的兩路立體聲節(jié)拍可用于放松使用者而在β波活動(dòng)的頻率范圍內(nèi)的節(jié)拍可用于促進(jìn)使用者的精神警戒。該聽覺刺激可以非限制性地包括盒式磁帶、錄像帶、光盤、互動(dòng)的玩具和游戲、網(wǎng)站站點(diǎn)、以及計(jì)算機(jī)的聲音文件。在本發(fā)明的方法中所用的視覺刺激非限制性地包括柔和的光、燭光、電視、電影、繪畫、壁畫、圖書、風(fēng)景、互動(dòng)的玩具和游戲、網(wǎng)站的站點(diǎn)、以及能使使用者緩解或放松的計(jì)算機(jī)圖形文件。該柔和的光可以是任何顏色如藍(lán)、綠、粉紅色、紫色等等。優(yōu)選冷色如藍(lán)和綠的色調(diào)來使使用者緩解并幫助其放松；而優(yōu)選暖色，如橙色和紅色來使使用者振奮。使用飽和色調(diào)的輕淡優(yōu)美的色彩來使使用者得到緩解。光可以以工具如燈泡類被提供，其在家中可以被插入到一盞燈中，和可以以例如燈的形式被供給。在本發(fā)明的工具中還可以使用利用纖維光學(xué)的光。正如在現(xiàn)有技術(shù)中所公知的那樣，該纖維光學(xué)的光可以間歇的改變顏色。在使使用者放松時(shí)，特別是在晚上就寢前的時(shí)間時(shí)使用約500lux的柔和的光。當(dāng)在一天的不眠期中如醒著或在該天中就寢之前幾小時(shí)的任何時(shí)間內(nèi)，使用約2000lux的亮光或更強(qiáng)的光來促進(jìn)使用者的情緒。聯(lián)合使用具有在δ、θ和α腦波頻率的范圍內(nèi)的頻率模式的光和聲來使使用者放松，而使用具有β波活性的頻率范圍內(nèi)的頻率模式的這些光和聲來促進(jìn)使用者的精神警戒。在本發(fā)明的方法中所用的觸覺刺激非限制性地包括計(jì)算機(jī)軟件、互動(dòng)的玩具和游戲、泡沫浴、洗液、以及個(gè)人護(hù)理組合物。該計(jì)算機(jī)軟件可以是互動(dòng)的性質(zhì)，以便于在使用該軟件的同時(shí)用戶可以得到放松。該類軟件包括電視游戲、縱橫填字字謎等等。在本發(fā)明的方法中所用的味覺刺激非限制性地包括食物和飲料，非限制性的例如水果、糖果、餅干、乳酪、茶等等。在本發(fā)明的方法中所用的嗅覺刺激非限制性地包括感覺經(jīng)歷，如香料。在本發(fā)明中使用令使用者感到高興并對(duì)其情緒具有平靜作用的香料。適宜的香料非限制性地包括在UK申請(qǐng)0031047.4(現(xiàn)在國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O02/49600A1)中所描述的香料組合物如得自QuestInternational的PD1861。適合的還有在共同待審的于2000年9月29日申請(qǐng)的題為“用個(gè)人護(hù)理組合物使人平靜的方法”的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)為09/676,876的專利申請(qǐng)中所描述的香料，其公開的內(nèi)容在這里被引入作為參考。一般而言，該香料可以是可察覺的并能令使用者放松的任何香料，其將能減少HPA軸的活性。優(yōu)選的傳遞感覺刺激的方法是個(gè)人護(hù)理組合物的形式。個(gè)人護(hù)理組合物特別可用于傳遞嗅覺刺激。例如，可以使用香料化合物的現(xiàn)有技術(shù)中所公知的裝置和方法，通過將所選擇的揮發(fā)油和散發(fā)氣味的組分在室溫下進(jìn)行混合直至最后的混合物是均一的混合物來制備該感覺香料。優(yōu)選地在進(jìn)行混合后，在將其作為個(gè)人護(hù)理組合物的組分之前，將該最終的感覺的香料混合物在室溫條件下存放幾小時(shí)。然后，可以通過將所需的組分與該傳遞感覺的香料使用在個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品制造的現(xiàn)有技術(shù)中所公知的裝置和方法進(jìn)行混合來制備在本發(fā)明的方法中所用的個(gè)人護(hù)理組合物。為了改善該傳遞感覺的香料在水性的個(gè)人護(hù)理組合物中的溶解度，可以將該傳遞感覺的香料與一種或多種非離子表面活性劑進(jìn)行預(yù)混合。個(gè)人護(hù)理組合物包括個(gè)人的化妝品、梳妝用品、以及健康護(hù)理產(chǎn)品如干和濕擦、洗滌、洗澡所用的產(chǎn)品、洗發(fā)劑、凝膠、肥皂、條狀物、香脂、摩絲、噴霧劑、洗劑、乳膏、清洗組合物、粉末、油、浴油以及可以添加到浴室中的其它洗浴組合物。上述的擦、洗、洗澡所用的產(chǎn)品、洗發(fā)劑、凝膠、肥皂、條狀物、香脂、摩絲、噴霧劑、洗劑、乳膏、清洗組合物、油和浴油對(duì)于這些具有制備個(gè)人護(hù)理組合物知識(shí)的人而言是公知的可從商業(yè)上獲得的。適宜的個(gè)人護(hù)理組合物非限制性地包括Johnson’sBedtime)產(chǎn)品。為了在哺乳動(dòng)物中獲得所需的反應(yīng)，該個(gè)人護(hù)理組合物可以以與個(gè)人護(hù)理組合物的規(guī)定指導(dǎo)所一致的劑量來使用。雖然當(dāng)一起使用多種刺激時(shí)一般可以獲得更強(qiáng)的效果，但是本發(fā)明所包括的單一的刺激也是有效的。正如上面所討論的那樣，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用感覺方案可以改善哺乳動(dòng)物的睡眠行為以及與睡眠有關(guān)行為。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，該感覺方案和CRH拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用可以提供更強(qiáng)效的治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該感覺方案和CRH拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用使之可以使用更低劑量的CRH拮抗劑。CRH拮抗劑的實(shí)例非限制性地包括Astressin、D-PheCRH(1241)、和α螺旋狀CRH(9-41)、以及其它現(xiàn)有技術(shù)中公知的物質(zhì)。還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以與可減少CRH的藥物的給藥聯(lián)合進(jìn)行，其中所說的藥物如選擇性血清素重吸收抑制劑(SSRI)，其非限制性地包括，例如氟西汀。該類藥物可以根據(jù)經(jīng)許可的醫(yī)生的處方指導(dǎo)來進(jìn)行給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以與藥物和非處方安眠藥的給藥聯(lián)合來進(jìn)行。如果減少該藥物的劑量則可以減少藥物或非處方安眠藥的不良副作用如其可能會(huì)產(chǎn)生的依賴性以及在第二天早晨所感到的困倦。還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，該感覺方案和安眠藥的聯(lián)合應(yīng)用使之可以使用較低劑量的安眠藥。為了對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行說明，本發(fā)明包括如下的實(shí)施例。這些實(shí)施例并不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。它們僅僅是表明完成本發(fā)明的方法。這些具有使人安靜下來的知識(shí)的技術(shù)人員以及其它的專家可發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明的其它方法。認(rèn)為這些方法也屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1-3使參與該研究的三組婦女(組A-C)對(duì)其情緒和睡眠行為進(jìn)行自我評(píng)估，在整天內(nèi)設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)上采集唾液樣品以測(cè)定氫化可的松。在實(shí)施例1中，在早晨，在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，使組A接觸一次使人放松的香料。在實(shí)施例2中，使組B接觸與組A一樣的香料，但是在一天內(nèi)接觸多次，包括在睡覺前和睡覺開始時(shí)。在實(shí)施例3中，使組C接觸與組A&B一樣的香料，但與此同時(shí)，其還接觸使人放松的音樂。在一天中所設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，組C與該音樂和香料進(jìn)行多次接觸。在就要開始睡眠前設(shè)定時(shí)間點(diǎn)，使組C中的成員在一個(gè)帶有與在該天所接觸的香味相同的溫暖(約33-37℃)的浴盆中進(jìn)行沐浴，同時(shí)伴有音樂，并且周圍環(huán)境的光較暗。在實(shí)施例2-6中所用的香料和音樂刺激是與實(shí)施例1中所用的香料和音樂刺激相同的刺激。實(shí)施例1與香味接觸一次(組A)將參加一種不必臥床研究的年齡20-40歲之間的一組健康良好的婦女(組A)處于其所處的自然環(huán)境中，在該研究的各天中所設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，分別向各個(gè)獨(dú)立的小瓶中通過流涎或吐唾液而收集約1ml的唾液以測(cè)定氫化可的松的濃度。這些唾液樣品收集的是i)剛睡醒ii)睡醒后30分鐘iii)睡醒后65分鐘iv)睡醒后4小時(shí)v)睡醒后8小時(shí)vi)睡醒后12小時(shí)要求該組中的婦女對(duì)其情緒和行為進(jìn)行完全的自我評(píng)估。該研究持續(xù)5天。將該研究的第1天作為對(duì)照天，在該天內(nèi)，收集唾液并進(jìn)行調(diào)查但是不進(jìn)行如前所述的治療。在該研究的第2天，在早晨睡醒后大約30分鐘時(shí)，在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，使參與者聞一種令人愉快使人放松的香味。在2-5天不規(guī)定治療方案。將唾液樣品送到Salimetric，LLC，1981PineHallRd，StateCollegePA16801，以便于測(cè)定氫化可的松的濃度。這些各收集時(shí)間點(diǎn)的平均唾液氫化可的松濃度被列于下面的表1中。表1得到由該研究的各天中的曲線下面積計(jì)算而得的氫化可的松的整體大小。在該研究5天中的各天內(nèi)，組A的曲線下面積(AUC)值被列于下面的表2。表2AUC的值減去該研究的5天中各天所得組A的峰面積所得的結(jié)果被列于下面的表3中。表3在睡醒后4小時(shí)時(shí)組A的平均氫化可的松量被列于下面的表4中。表4實(shí)施例2多次與令人愉快的使人放松的香味和環(huán)境光線進(jìn)行接觸(組B)將參加一種不必臥床研究的年齡20-40歲之間的一組健康良好的婦女(組B)處于其所處的自然環(huán)境中，在該研究各天中所設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，分別在各個(gè)獨(dú)立的小瓶中通過流涎或吐唾液而收集約1ml的唾液以測(cè)定氫化可的松的濃度。這些唾液樣品收集的是i)剛睡醒ii)睡醒后30分鐘iii)睡醒后65分鐘iv)睡醒后4小時(shí)v)睡醒后8小時(shí)vi)睡醒后12小時(shí)要求該組中的婦女對(duì)其隋緒和行為進(jìn)行完全的自我評(píng)估。該研究持續(xù)5天。將該研究的第1天作為對(duì)照天，在該天內(nèi)，只收集唾液并進(jìn)行調(diào)查但是不進(jìn)行如前所述的治療。在該研究的第2-5天，在早晨睡醒后大約30分鐘、4小時(shí)以及8小時(shí)時(shí)，當(dāng)坐在一間舒適的，周圍光線較暗的房間中時(shí)，在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，使參與者聞一種令人愉快使人放松的香味。將唾液樣品送到Salimetric,LLC,1981PineHallRd，StateCollegePA16801，以便于測(cè)定氫化可的松的濃度。該組各收集時(shí)間點(diǎn)的平均唾液氫化可的松濃度被列于下面的表4中。表4對(duì)于組B而言，以第1天為對(duì)照，而從第2天開始一直持續(xù)到第5天，該小組中的參與者在全天內(nèi)的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)上分別與香味進(jìn)行接觸。得到由該研究的各天中的曲線下面積計(jì)算而得的氫化可的松的整體大小。在該研究5天中的各天內(nèi)，組B的曲線下面積(AUC)值被列于下面的表5中。表5AUC的值減去該研究5天中各天所得組B的峰面積所得的結(jié)果被列于下面的表6中。表6在睡醒后4小時(shí)時(shí)組B的平均氫化可的松濃度被列于下面的表7中。表7實(shí)施例3與香味、音樂和環(huán)境光線進(jìn)行多次接觸(組C)將參加一種不必臥床研究的年齡20-40歲之間的一組健康良好的婦女(組C)處于其所處的自然環(huán)境中，在該研究各天中所設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，分別在各個(gè)獨(dú)立的小瓶中通過流涎或吐唾液而收集約1ml的唾液以測(cè)定氫化可的松的濃度。這些唾液樣品收集的是i)剛睡醒ii)睡醒后30分鐘iii)睡醒后65分鐘iv)睡醒后4小時(shí)v)睡醒后8小時(shí)vi)睡醒后12小時(shí)要求該組中的婦女對(duì)其情緒和行為進(jìn)行完全的自我評(píng)估。該研究持續(xù)5天。將該研究的第1天作為對(duì)照天，在該天內(nèi)，只收集唾液并進(jìn)行調(diào)查但是不進(jìn)行如前所述的治療。在該研究的第2-5天，在早晨睡醒后大約30分鐘、4小時(shí)以及8小時(shí)時(shí)，當(dāng)坐在一間舒適的，周圍光線較暗的房間中并聽著令人放松的音樂時(shí)，在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，使參與者聞一種令人愉快使人放松的香味。在2-5天，在就寢前，在一間環(huán)境燈光較暗的房間中，在聽著令人放松的音樂的同時(shí)，使該小組的成員在約35℃下進(jìn)行15分鐘的芳香浴。將唾液樣品送到Salimetric，LLC，1981PineHallRd，StateCollegePA16801，以便于測(cè)定氫化可的松的濃度。這些各收集時(shí)間點(diǎn)的平均唾液氫化可的松濃度被列于下面的表8中。表8第1天為對(duì)照，而從第2天開始，該小組中的參與者在全天內(nèi)的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)上分別體驗(yàn)香味和令人放松的音樂以及暗的環(huán)境光線，并且在就寢前在暗的環(huán)境光線下在伴有令人放松的香味以及令人放松的音樂的情況下進(jìn)行沐浴，在包括第5天在內(nèi)的時(shí)間段內(nèi)重復(fù)進(jìn)行這種過程。得到由該研究的各天中的曲線下面積計(jì)算而得的氫化可的松的整體大小。在該研究5天中的各天內(nèi)，組C的曲線下面積(AUC)值被列于下面的表9。表9AUC的值減去該研究5天中各天所得組C的峰面積所得的結(jié)果以及在睡醒后4小時(shí)時(shí)組C的平均氫化可的松量分布被列于下面的表10和11中。表10表11與第1天的對(duì)照相比，在2-5天時(shí)組C的氫化可的松數(shù)據(jù)令人吃驚的表現(xiàn)出了一種下降。重要的是，在研究HPA活性所用的所有指標(biāo)中都表現(xiàn)出了氫化可的松的下降，其中所說的指標(biāo)包括總的每日氫化可的松、氫化可的松減去造成的峰面積、以及在睡醒后約4小時(shí)的氫化可的松值。這清楚地證明感覺刺激的聯(lián)合或方案可以通過改變HPA活性而對(duì)個(gè)體的睡眠產(chǎn)生長(zhǎng)期和持續(xù)的影響。注意到當(dāng)在三個(gè)不同的單元中使用相同的令人放松的香味時(shí)，可以為組A和組B提供冷人放松和使人愉快的感覺，通過對(duì)在研究HPA活性中所用的任何指標(biāo)所進(jìn)行的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)其對(duì)睡眠減少?zèng)]有持續(xù)作用，其中所說的指標(biāo)包括對(duì)總的每日氫化可的松、氫化可的松減去早晨的峰面積、和睡醒后約4小時(shí)的氫化可的松值進(jìn)行觀測(cè)。這些實(shí)施例清楚的證明，在瞬時(shí)的、令人愉快的作用和可減少HPA軸的活性的長(zhǎng)期持續(xù)作用之間有差異。實(shí)施例4HPA軸活性的減少改善了個(gè)體的睡眠行為正如由T.J.Leigh，H.A.Bird，I.Hindmarch，P.D.Constable，V.Wright在“St.Mary’s醫(yī)院睡眠調(diào)查表的因素分析”Sleep1998；11448-453中所描述的那樣，Et.Mary’s睡眠調(diào)查表是一種在用于定量評(píng)估一系列睡眠參數(shù)的睡眠調(diào)查中所用的自我評(píng)估的調(diào)查表。在這種調(diào)查表中所用的問題和評(píng)分等級(jí)如下這種調(diào)查表涉及你在過去24小時(shí)中的睡眠。請(qǐng)盡量回答每一個(gè)問題。你在什么時(shí)間1.在晚上開始舒舒服服的躺下來？＿＿小時(shí)＿＿分鐘(am/pm)2.昨晚幾點(diǎn)睡覺？＿＿小時(shí)＿＿分鐘(am/pm)3.今天早晨最后醒來的時(shí)間？＿＿小時(shí)＿＿分鐘4.今天早晨幾點(diǎn)起床？＿＿小時(shí)＿＿分鐘5.你的睡眠是(檢查如下)＿＿小時(shí)＿＿分鐘1.很輕2.輕3.相當(dāng)輕4.一般輕5.一般深6.相當(dāng)深7.深8.很深6.你會(huì)醒多少次？(檢查如下)0.根本不醒1.一次2.兩次3.三次4.四次6.六次7.多于六次你的睡眠如何7.昨晚？＿＿小時(shí)＿＿分鐘8.在昨天白天？＿＿小時(shí)＿＿分鐘9.你昨晚的睡眠如何？(檢查如下)1.非常不好2.不好3.相當(dāng)不好4.相當(dāng)好5.好6.非常好如果不好，原因是什么？(例如休息不充分等等)1.2.3.10.今天早晨起床后你感到頭腦清楚嗎？(檢查如下)1.的確仍然十分困倦2.仍然感到中度的困倦3.仍然稍微有些困倦4.頭腦相當(dāng)清楚5.靈敏6.很靈敏11.你對(duì)昨晚的睡眠滿意嗎？1.非常不滿意2.中度不滿意3.稍微有些不滿意4.相當(dāng)滿意5.十分滿意12.你有早醒并且在起身后不能再睡覺的麻煩嗎？1.沒有2.有13.你昨晚起身后睡覺有多困難？(檢查如下)1.沒有或非常少2.有一些3.有很大的困難4.十分困難14.昨晚你花了幾小時(shí)才睡著？小時(shí)＿＿分鐘因此，各小組的參加人員對(duì)所給出的各種參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。分別得自實(shí)施例1、2和3的組A、B和C在該5天的長(zhǎng)期研究的第2、4和5天來完成該St.Mary’s睡眠調(diào)查表。這種調(diào)查表的目標(biāo)是要測(cè)定由治療方案而產(chǎn)生的HPA活性的減少是如何影響參與該研究的個(gè)體的睡眠行為的。與該研究周期內(nèi)的第一天和最后一天進(jìn)行比較，所得結(jié)果被列于下面的表12中。表12總體而言，該結(jié)果表明個(gè)體的睡眠行為可通過HPA軸活性的減少而獲得改善。睡眠行為的各方面在組C中獲得了最顯著的改善。這種觀測(cè)結(jié)果與用組C所發(fā)現(xiàn)的HPA軸活性的減少相一致。睡眠質(zhì)量是由許多參數(shù)混合組成的，包括睡眠的潛伏期、入睡的困難程度、夜間醒來的次數(shù)等。因?yàn)樵趥€(gè)體與個(gè)體之間的睡眠行為的各方面之間有差異，所以當(dāng)尋找一組各個(gè)體的睡眠行為的改變時(shí)，作為一種復(fù)合參數(shù)，睡眠質(zhì)量是一種良好的睡眠行為的綜合指標(biāo)。例如，一個(gè)個(gè)體可能報(bào)告入睡困難而另一個(gè)個(gè)體可能報(bào)告有夜間醒來的經(jīng)歷。在兩種情況下，睡眠質(zhì)量都受影響。組C的睡眠質(zhì)量得到了最顯著的改善，在該組中發(fā)現(xiàn)HPA軸的活性下降。實(shí)施例5在就寢前淋浴(組D)和在就寢前用有香味的淋浴產(chǎn)品進(jìn)行淋浴(組E)將參加一種不必臥床研究的年齡20-40歲之間的兩組健康良好的婦女(組D和E)處于其所處的自然環(huán)境中，在該研究各天中所設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，分別在各個(gè)獨(dú)立的小瓶中通過流涎或吐唾液而收集約1ml的唾液以測(cè)定氫化可的松的濃度。這些唾液樣品收集的是i)在就寢前45分鐘和淋浴前馬上；和ii)在就寢前立即。要求她們用前面實(shí)施例4中所描述的StMary’s睡眠調(diào)查表來對(duì)她們的情緒和睡眠行為進(jìn)行完全的自我評(píng)估。該研究持續(xù)3天。將該研究的第1天作為對(duì)照，在該天中收集唾液并完成調(diào)查卷，但是不進(jìn)行治療方案。在該研究的第2&3天，要求各小組的成員在就寢前進(jìn)行淋浴。在就寢前，組D以約35℃的水溫，不使用任何產(chǎn)品或刺激進(jìn)行淋?。欢ME以約35℃的水溫，在沐浴中使用有香味的沐浴凝膠產(chǎn)品進(jìn)行沐浴。將唾液樣品送到精神生物學(xué)和身心研究中心，Universitaetsring15，D-54286，Trier的大學(xué)，德國(guó)，以便于測(cè)定氫化可的松的濃度。在前面的實(shí)施例中，所報(bào)道的氫化可的松濃度為微克/分升。在實(shí)施例5-8中所報(bào)道的氫化可的松濃度數(shù)據(jù)的單位為納摩爾/升。對(duì)于進(jìn)行比較的目的而言，1微克/分升等于27.6納摩爾/升。表13在治療第3天組D和組E的平均氫化可的松值表明在就寢前45分鐘內(nèi)平均氫化可的松水平下降。與之相比，在作為對(duì)照的第1天，氫化可的松的水平并沒有下降。這些結(jié)果表明在就寢前進(jìn)行淋浴有助于促進(jìn)氫化可的松的減少。將該研究周期的第一天和最后一天相比，正如在下面的表4中所報(bào)道的那樣，在組D和E中可以觀察到睡眠行為的改善。這些睡眠改善與所觀察到的氫化可的松的減少所一致。淋浴后，在兩組中都表現(xiàn)出氫化可的松的下降。表14正如在實(shí)施例4中所討論的那樣，在睡眠行為的自我評(píng)估研究中可以使用許多參數(shù)，睡眠質(zhì)量是這些參數(shù)中的許多參數(shù)的復(fù)合體，包括睡眠的潛伏期、入睡的困難程度、夜間的醒來次數(shù)等。因?yàn)樵趥€(gè)體與個(gè)體之間的睡眠行為的各方面之間有差異，所以當(dāng)尋找一組個(gè)體的睡眠行為的改變時(shí)，作為一種復(fù)合參數(shù)，睡眠質(zhì)量是一種良好的睡眠行為的綜合指標(biāo)。例如，有一個(gè)人報(bào)告入睡困難而另一個(gè)人報(bào)告有在夜間醒來的經(jīng)歷。在兩種情況中，睡眠質(zhì)量都受到了影響。在表14中的結(jié)果表明通過在就寢前進(jìn)行淋浴可以改善睡眠行為的各方面。此外，當(dāng)在進(jìn)行淋浴時(shí)使用本實(shí)施例中以香味淋浴產(chǎn)品的形式存在的感覺刺激時(shí)，睡眠質(zhì)量可以獲得更為顯著的改善。實(shí)施例6在就寢前沐浴(組F)和在就寢前用沐浴產(chǎn)品沐浴(組G)—對(duì)HPA軸活性和睡眠行為的影響將參加一種不必臥床研究的年齡20-40歲之間的兩組健康良好的婦女(組F和G)處于其所處的自然環(huán)境中，在該研究各天中所設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，分別在各個(gè)獨(dú)立的小瓶中通過流涎或吐唾液而收集約1ml的唾液以測(cè)定氫化可的松的濃度。這些唾液樣品收集的是i)在就寢前45分鐘和沐浴前馬上；ii)在就寢前立即。也要求她們用前面實(shí)施例4中所描述的StMary’s睡眠調(diào)查表來對(duì)她們的情緒和睡眠行為進(jìn)行完全的自我評(píng)估。該研究持續(xù)3天。將該研究的第1天作為對(duì)照，在該天中收集唾液并完成調(diào)查卷，但是不進(jìn)行治療方案。在該研究的第2&3天，要求各小組的成員在就寢前進(jìn)行沐浴。在就寢前，組D以約35℃的水溫，不使用任何產(chǎn)品或刺激的進(jìn)行沐??；而組E以約35℃的水溫，在沐浴中使用有香味的泡沫沐浴產(chǎn)品進(jìn)行沐浴。將唾液樣品送到精神生物學(xué)和身心研究中心，Universitaetsring15，D-54286，Trier的大學(xué)，德國(guó)，以便于測(cè)定氫化可的松的濃度。表15在該研究的全部3天中，組F的平均氫化可的松值表明在就寢前45分鐘該組的平均氫化可的松值增加。但是在對(duì)照天(第1天)的增加程度高于在該研究的治療天(第3天)的增加程度。在治療的第3天，組G的平均氫化可的松濃度值表明在第3天，在就寢前45分鐘的時(shí)間內(nèi)氫化可的松的值下降。在作為對(duì)照的第1天，在就寢前45分鐘的時(shí)間內(nèi)也觀察到了一組平均氫化可的松值下降。這些結(jié)果表明在就寢前用帶有香味的泡沫沐浴產(chǎn)品進(jìn)行沐浴有助于氫化可的松減少。在組F和G中所觀察到的睡眠行為的改善被列于下面的表16中。對(duì)于組G而言，這些睡眠改善與在沐浴后所觀察到的氫化可的松減少相一致。表16正如在前面實(shí)施例中的那樣，復(fù)合參數(shù)——睡眠質(zhì)量可作為一種良好的睡眠行為的綜合指標(biāo)。表16中的結(jié)果表明通過在就寢前進(jìn)行沐浴可以改善睡眠行為的各方面。此外，當(dāng)在沐浴時(shí)使用以帶有香味的沐浴產(chǎn)品形式存在的感覺刺激時(shí)，睡眠質(zhì)量可以獲得更為顯著的改善。實(shí)施例7就寢前在聽音樂的同時(shí)于燈光微暗的房間用沐浴產(chǎn)品進(jìn)行沐浴(組H)—對(duì)HPA軸活性和睡眠行為的影響將參加一種不必臥床研究的年齡20-40歲之間的一組健康良好的婦女(組H)處于其所處的自然環(huán)境中，在該研究各天中所設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，分別在各個(gè)獨(dú)立的小瓶中通過流涎或吐唾液而收集約1ml的唾液以測(cè)定氫化可的松的濃度。這些唾液樣品收集的是i)在就寢前180分鐘ii)在就寢前120分鐘iii)在就寢前45分鐘和沐浴前立即iv)在就寢前立即也要求她們對(duì)她們的情緒和睡眠行為進(jìn)行完全的自我評(píng)估。該研究持續(xù)4天。將該研究的第1天作為對(duì)照，在該天中收集唾液并完成調(diào)查卷，但是不進(jìn)行治療方案。在該研究的第2-3天，要求各小組的成員在就寢前進(jìn)行沐浴。就寢前，在一間具有微暗的環(huán)境光線的房間中，聽使人放松的音樂的同時(shí)，在香味的浴室中用包含帶有香味的泡沫沐浴產(chǎn)品的約35℃的水進(jìn)行沐浴。將唾液樣品送到精神生物學(xué)和身心研究中心，Universitaetsring15，D-54286，Trier的大學(xué)，德國(guó)，以便于測(cè)定氫化可的松的濃度。這些各取樣時(shí)間點(diǎn)的組平均唾液氫化可的松濃度被列于下面的表17中。表17在該研究的4天中，組H在各天中的AUC值以及對(duì)照天和治療天的AUC值被列于下面的表18和19中。表18表19在該研究的4天中，在每天就寢前氫化可的松的組平均值被列在下面的表20中。表20對(duì)于組H而言，與第1天的對(duì)照相比，在治療各天(2-4天)中，就寢前45分鐘的氫化可的松數(shù)據(jù)(表20)令人吃驚的表現(xiàn)出氫化可的松的減少。重要的是，在就寢前數(shù)小時(shí)中研究HPA軸活性所用的所有指標(biāo)中都表現(xiàn)出了氫化可的松的下降，其中所說的指標(biāo)包括在就寢前3小時(shí)的總氫化可的松量、在就寢前45分鐘下降的氫化可的松和在就寢前立即測(cè)定的氫化可的松值。這清楚的證明感覺刺激的聯(lián)合或方案可以對(duì)要就寢的個(gè)體的HPA軸活性產(chǎn)生長(zhǎng)期和持續(xù)的作用。對(duì)就寢前45分鐘所獲得的氫化可的松數(shù)據(jù)進(jìn)行的比較表明雖然單純的感覺刺激有助于促進(jìn)在就寢前氫化可的松的減少，但是感覺刺激的聯(lián)合應(yīng)用具有更為顯著的作用。在組H所觀察到的睡眠行為的改善被列于下面的表21中。這些睡眠改善與在就寢前3小時(shí)所觀察到的總氫化可的松濃度、在就寢前45分鐘下降的氫化可的松濃度以及由于就寢前立即使用多種感覺沐浴而造成的氫化可的松值下降相一致。表21表21中的結(jié)果表明了組H的睡眠行為的各方面都得到了改善。正如在前面實(shí)施例中的那樣，復(fù)合參數(shù)——睡眠質(zhì)量可作為一種良好的睡眠行為的綜合指標(biāo)，并且這種參數(shù)可以通過多種感覺沐浴來得到改善。所有這些結(jié)果表明，在就寢前基礎(chǔ)氫化可的松水平的下降、在就寢前45分鐘或就在就寢前下降的氫化可的松水平的趨勢(shì)、在就寢前2-3小時(shí)內(nèi)總的氫化可的松水平的減少都可改善睡眠行為。令人吃驚的是，這些對(duì)氫化可的松水平和HPA軸的作用可以通過使用感覺刺激來獲得。實(shí)施例8在就寢前休息(組I)——對(duì)HPA軸活性和睡眠行為的影響將參加一種不必臥床研究的年齡20-40歲之間的一組健康良好的婦女(組I)處于其所處的自然環(huán)境中，在該研究各天中所設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)，分別在各個(gè)獨(dú)立的小瓶中通過流涎或吐唾液而收集約1ml的唾液以測(cè)定氫化可的松的濃度。這些唾液樣品收集的是i)在就寢前240分鐘ii)在就寢前120分鐘iii)在就寢前45分鐘和沐浴前立即iv)在就寢前立即也要求她們對(duì)她們的情緒和睡眠行為進(jìn)行完全的自我評(píng)估。該研究持續(xù)5天。將該研究的第1天作為對(duì)照，在該天中收集唾液并完成調(diào)查卷，但是不進(jìn)行治療方案。在該研究的第2-5天，要求各小組的成員在開始收集該晚的第iii個(gè)唾液樣品后安靜地休息10至15分鐘。將唾液樣品送到精神生物學(xué)和身心研究中心，Universitaetsring15，D-54286，Trier的大學(xué)，德國(guó)，以便于測(cè)定氫化可的松的濃度。這些各取樣時(shí)間點(diǎn)的組平均唾液氫化可的松濃度被列于下面的表22中。表22在該研究的4天中，組I在各天中的AUC值以及對(duì)照天和治療天的AUC值被列于下面的表23和24中。表23表24在該研究的4天中，在各天中就寢前立即測(cè)定的氫化可的松的組平均值被列在下面的表25中。表25對(duì)于組I而言，在該研究的4天中，就寢前45分鐘的氫化可的松數(shù)據(jù)(表25)都表現(xiàn)出每天就寢前45分鐘氫化可的松下降，這正是在該天的這一時(shí)間時(shí)生理上所需要的，并且是表現(xiàn)出氫化可的松晝夜分泌節(jié)律的哺乳動(dòng)物預(yù)期所會(huì)出現(xiàn)的。重要的是，與對(duì)照天相比，在治療天中，氫化可的松減少、或在睡覺前幾小時(shí)用于研究HPA活性所需的其它指標(biāo)中并沒有表現(xiàn)出一致的傾向，其中所說的其它指標(biāo)包括在就寢前3-4小時(shí)的總氫化可的松量、以及在就寢前立即測(cè)定的氫化可的松值。這清楚地證明，盡管在就寢前的休息與氫化可的松分泌的自然晝夜節(jié)律并不是不一致，但它不是通過使用感覺刺激的聯(lián)合或方案而獲得的令人吃驚的方法來向下調(diào)節(jié)HPA軸的活性的。在組I所觀察到的睡眠行為的大多數(shù)改善被列于下面的表26中。表26正如在前面實(shí)施例中的那樣，復(fù)合參數(shù)——睡眠質(zhì)量可作為一種良好的睡眠行為的綜合指標(biāo)，并且這種參數(shù)通過在就寢前進(jìn)行休息僅勉強(qiáng)得到改善。在就寢前進(jìn)行休息并沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)睡眠質(zhì)量有顯著的改善，這與在就寢前進(jìn)行休息所觀察到的HPA活性的不下調(diào)是相一致的。權(quán)利要求1.一種影響具有晝夜節(jié)律的哺乳動(dòng)物睡眠以及睡眠相關(guān)行為的方法，該方法包括的步驟有減少所說哺乳動(dòng)物HPA軸的基礎(chǔ)活性；其中所說的HPA軸，包括a.在所說哺乳動(dòng)物的所說晝夜節(jié)律內(nèi)以時(shí)間為函數(shù)存在的腎上腺皮質(zhì)激素的水平；b.腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量；c.早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大??；和d.睡眠閾值的開始。2.一種影響具有晝夜節(jié)律的哺乳動(dòng)物睡眠以及睡眠相關(guān)行為的方法，該方法包括的步驟有減少所說哺乳動(dòng)物HPA軸的基礎(chǔ)活性；其中所說的減少步驟包括給所說哺乳動(dòng)物使用有效的感覺方案，并且其中所說的HPA軸，包括a.在所說哺乳動(dòng)物的所說晝夜節(jié)律內(nèi)以時(shí)間為函數(shù)存在的腎上腺皮質(zhì)激素的水平；b.腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量；c.早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大??；和d.睡眠閾值的開始。3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所說的減少步驟選自如下步驟中的至少一種a.減少所說哺乳動(dòng)物的所說腎上腺皮質(zhì)激素的平均每日總量；b.減少所說哺乳動(dòng)物的所說腎上腺皮質(zhì)激素的平均每日總量減去所說的早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小。4.一種影響具有晝夜節(jié)律的哺乳動(dòng)物睡眠以及睡眠相關(guān)行為的方法，該方法包括至少一種選自如下步驟的步驟a.在睡醒4小時(shí)至8小時(shí)后，減少所說哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)激素的水平；b.在就寢前的期間內(nèi)，減少所說哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)激素的水平；和c.在所說的睡眠閾值開始后，減少所說哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)激素的水平。5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所說的減少步驟還包含至少一種選自如下步驟的步驟a.在睡醒后4小時(shí)至8小時(shí)，減少所說哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)激素的水平；b.在就寢前的期間內(nèi)，減少所說哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)激素的水平；和c.在所說的睡眠閾值開始后，減少所說哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)激素的水平。6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素是氫化可的松。7.如權(quán)利要求3所述的方法，以在所說的方案開始時(shí)所說哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量為基礎(chǔ)，其中所說的平均每日總量被減少至少約5％至約50％。8.如權(quán)利要求3所述的方法，以在所說的方案開始時(shí)所說哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量為基礎(chǔ)，其中所說的平均每日總量被減少至少約10％至約40％。9.如權(quán)利要求3所述的方法，以在所說的方案開始時(shí)所說哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量為基礎(chǔ)，其中所說的平均每日總量被減少至少約15％至約30％。10如權(quán)利要求3所述的方法，以在所說的方案開始時(shí)在所說哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量減去早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小為基礎(chǔ)，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的平均每日總量減去所說的早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小被減少至少約5％至約70％。11.如權(quán)利要求3所述的方法，以在所說的方案開始時(shí)在所說哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量減去早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小為基礎(chǔ)，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的平均每日總量減去所說的早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小被減少至少約10％至約60％。12.如權(quán)利要求3所述的方法，以在所說的方案開始時(shí)在所說哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素的每日總量減去早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小為基礎(chǔ)，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的平均每日總量減去所說的早晨腎上腺皮質(zhì)激素的峰值的整體大小被減少至少約20％至約50％。13.如權(quán)利要求4所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中在睡醒后4小時(shí)至8小時(shí)所說的腎上腺皮質(zhì)激素水平被減少至少約5％至約70％。14.如權(quán)利要求5所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中在睡醒后4時(shí)至8小時(shí)所說的腎上腺皮質(zhì)激素水平被減少至少約5％至約70％。15.如權(quán)利要求4所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中在睡醒后4小時(shí)至8小時(shí)所說的腎上腺皮質(zhì)激素水平被減少至少約10％至約60％。16.如權(quán)利要求5所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中在睡醒后4小時(shí)至8小時(shí)所說的腎上腺皮質(zhì)激素水平被減少至少約10％至約60％。17.如權(quán)利要求4所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中在睡醒后4小時(shí)至8小時(shí)所說的腎上腺皮質(zhì)激素水平被減少至少約20％至約50％。18.如權(quán)利要求5所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中在睡醒后4小時(shí)至8小時(shí)所說的腎上腺皮質(zhì)激素水平被減少至少約20％至約50％。19.如權(quán)利要求4所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中所說的就寢前的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少至少約3％至約50％。20.如權(quán)利要求5所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中所說的就寢前的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少至少約3％至約50％。21.如權(quán)利要求4所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中所說的就寢前的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少至少約5％至約30％。22.如權(quán)利要求5所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中所說的就寢前的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少至少約5％至約30％。23.如權(quán)利要求4所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中所說的就寢前的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少至少約5％至約20％。24.如權(quán)利要求5所述的方法，以在該方案開始時(shí)，在相同時(shí)間內(nèi)該哺乳動(dòng)物體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平為基礎(chǔ)，其中所說的就寢前的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少至少約5％至約20％。25.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少到少于0.3微克/分升。26.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少到少于0.3微克/分升。27.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少到少于0.2微克/分升。28.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少到少于0.2微克/分升。29.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少到少于0.15微克/分升。30.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所說的腎上腺皮質(zhì)激素的水平被減少到少于0.15微克/分升。31.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的感覺方案還包含至少一種選自如下步驟的步驟a.給予至少一種CRH拮抗劑；b.給予至少一種抗抑郁劑；和c.給予至少一種藥理學(xué)睡眠輔助劑。32.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所說哺乳動(dòng)物的所說的HPA軸的基礎(chǔ)活性在所說的方案開始后2天至14天的期間內(nèi)被減少。33.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的感覺方案選自聽覺刺激、視覺刺激、觸覺刺激、味覺刺激和嗅覺刺激、以及它們的聯(lián)合。34.一種CRH拮抗劑在制造一種用于影響具有晝夜節(jié)律的哺乳動(dòng)物睡眠以及睡眠有關(guān)行為的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種通過減少下丘腦－垂體－腎上腺軸的基礎(chǔ)活性而影響具有晝夜節(jié)律的哺乳動(dòng)物睡眠以及睡眠有關(guān)行為的方法，該方法是使用有效的感覺方案。該類減少可以通過減少至少一種如下的物質(zhì)來完成a.腎上腺皮質(zhì)激素平均每日總量；或b.平均每日的腎上腺皮質(zhì)激素量減去早晨腎上腺皮質(zhì)激素峰值的整體大小。優(yōu)選地，該類減少還包括至少一種如下的物質(zhì)a.在睡醒后4小時(shí)至8小時(shí)的腎上腺皮質(zhì)激素水平；b.在就寢前的期間內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素水平；或c.在睡眠閾值開始后的腎上腺皮質(zhì)激素水平。文檔編號(hào)A61K45/00GK1457902SQ0312068公開日2003年11月26日申請(qǐng)日期2003年2月8日優(yōu)先權(quán)日2002年2月8日發(fā)明者L·麥卡洛克,B·C·威甘德申請(qǐng)人:強(qiáng)生消費(fèi)者公司