專利名稱：：用作蛋白激酶抑制劑的苯并咪唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的取代的苯并咪唑化合物其中R1、R2、R3、R4和Xa在下文中被定義。本發(fā)明化合物可用作包括Itk激酶在內(nèi)的Tec激酶家族的抑制劑，因而可用于治療包括炎癥、免疫疾病以及變應(yīng)性疾病在內(nèi)的疾病和病理狀態(tài)。本發(fā)明還涉及制備這類化合物的方法以及包含這類化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶在傳導(dǎo)信號的活動中起著重要作用，這種傳導(dǎo)使得細(xì)胞響應(yīng)細(xì)胞外信號而產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)，例如活化、生長以及分化。蛋白激酶通過將目標(biāo)蛋白中的特定殘基磷酸化從而傳遞其信號。那些具體磷酸化酪氨酸殘基的蛋白激酶被稱作蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶可分為兩大類例如表皮生長因子(EGF)受體(S.Iwashita和M.Kobayashi，1992，CellularSignalling，4，123-132)的受體和細(xì)胞溶質(zhì)的非受體(C.Chan等，1994，Ann.Rev.Immunol.，12，555-592)。白介素-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶(Itk)是蛋白酪氨酸激酶Tec家族中的一員，它又被稱作T細(xì)胞特效激酶(Tsk)，主要表達(dá)于T-淋巴細(xì)胞(EMT)，蛋白酪氨酸激酶的Tec家族另外還包括Txk、Tec、Btk、以及Bmx。根據(jù)是否分別存在pleckstrin同源區(qū)(PH)，脯氨酸富含Tec同源區(qū)(TH)以及從N-末端定位于C-末端的Src同源SH3、SH2和SH1激酶區(qū)，對Tec家族成員進(jìn)行了描述(S.Gibson等，1993，Blood，82，1561-1572；J.D.Siliciano等，1992，Proc.Nat.Acad.Sci.，89，11194-11198；N.Yamada等，1993，BiochemandBiophysRes.Comm.，192，231-240)。Itk表達(dá)于T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞。在T細(xì)胞中通過刺激T細(xì)胞受體(TCR)，在肥大細(xì)胞中通過活化高親和性IgE受體而活化。對T細(xì)胞中的受體進(jìn)行刺激之后，Lck，src酪氨酸激酶家族成員，磷酸化Itk的激酶區(qū)活化環(huán)中的Y511(S.D.Heyeck等，1997，J.Biol.Chem，272，25401-25408)。為了磷酸化和活化PLC-γ，需要活化后的Itk和Zap-70(S.C.Bunnell等，2000，J.Biol.Chem.，275，2219-2230)。PLC-γ催化形成肌醇1，4，5-三磷酸酯和二酰基甘油，分別導(dǎo)致鈣移動和PKC活化。這些活動激活了諸多的下游路徑，并最終導(dǎo)致脫粒(肥大細(xì)胞)和細(xì)胞因子表達(dá)(T細(xì)胞)(T.Kawakami等，1999，J.LeukocyteBiol.，65，286-290)。在Itk敲除小鼠中已經(jīng)證實(shí)了Itk在T細(xì)胞活化中的作用。來自Itk敲除小鼠中的CD4+T細(xì)胞在混合的淋巴細(xì)胞反應(yīng)中或者在被ConA或抗CD3刺激之后，其增殖反應(yīng)減少了(X.C.Liao和D.R.Littman，1995，Immunity，3，757-769)。另外，來自Itk敲除小鼠中的T細(xì)胞受TCR刺激之后所產(chǎn)生的少許IL-2也使得這些細(xì)胞的增殖降低。在另外的研究中，Itk缺乏CD4+T細(xì)胞通過TCR，甚至在誘導(dǎo)條件下引發(fā)之后降低了包括IL-4、IL-5和IL-13在內(nèi)的細(xì)胞因子水平(D.J.Fowell，1999，Immunity，11，399-409)。在這些被敲除的小鼠的T細(xì)胞中也證實(shí)了Itk在PLC-γ活化以及在鈣移動中的作用，這種作用明顯損害了IP3的產(chǎn)生，同時在TCR刺激之后沒有細(xì)胞外鈣流入(K.Liu等，1998，J.Exp.Med.187，1721-1727)。上述的這些研究表明Itk在T細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化中具有重要作用。因此，Itk的抑制劑在不適當(dāng)活化這些細(xì)胞而介導(dǎo)的疾病中將是具有治療效果的。已經(jīng)完全證實(shí)T細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中起著重要作用(PowrieandCoffman，1993，ImmunologyToday，14，270-274)。實(shí)際上，T細(xì)胞的活化通常是免疫疾病的最初跡象。在活化TCR之后，需要流入鈣以活化T細(xì)胞。被活化后，T細(xì)胞產(chǎn)生出細(xì)胞因子，包括IL-2、4、5、9、10以及13，使得T細(xì)胞增殖，分化，以及發(fā)揮效應(yīng)器功能。對IL-2抑制劑的臨床研究已經(jīng)表明，對T細(xì)胞活化和增殖的干擾有效地抑制了活體內(nèi)的免疫應(yīng)答(Waldmann，1993，ImmunologyToday，14，264-270)。因此，那些抑制T淋巴細(xì)胞的活化并隨之產(chǎn)生細(xì)胞因子的制劑在治療上對于選擇性抑制需要這種免疫抑制作用的患者的免疫應(yīng)答是有用的。通過釋放促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子，肥大細(xì)胞在哮喘和變應(yīng)性疾病中起著關(guān)鍵作用。FcεRI，IgE的高親和性受體，抗原介導(dǎo)后的聚集作用使得肥大細(xì)胞發(fā)生活化(D.B.Corry等，1999，Nature，402，B18-23)。該活化作用引起一系列的信號活動使得釋放出包括組胺、蛋白酶、白細(xì)胞三烯和細(xì)胞因子在內(nèi)的介質(zhì)(J.R.Gordon等，1990，ImmunologyToday，11，458-464)。這些介質(zhì)增加了血管通透性，粘液的產(chǎn)生，支氣管縮小，組織退化以及發(fā)炎，因此它們在哮喘和變應(yīng)性疾病的病原學(xué)和癥狀方面起著重要的作用。近來發(fā)表的利用Itk敲除的小鼠的資料表明，在沒有Itk的作用下，記憶T細(xì)胞的數(shù)量會增加(A.T.Miller等，2002，TheJournalofImmunology，168，2163-2172)。一種改良接種方法的策略就是提高所生產(chǎn)的記憶T細(xì)胞的數(shù)量(S.M.Kaech等，NatureReviewsImmunology，2，251-262)。在本申請中引用的所有文獻(xiàn)其全部內(nèi)容均引作參考。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種通式(I)的化合物其中R1、R2、R3、R4和Xa如下文定義。本發(fā)明另一個目的在于提供一種抑制包括Itk激酶在內(nèi)的Tec激酶家族的方法，以及通過給予有所需要患者治療有效量的通式(I)的化合物以治療與這些激酶活性有關(guān)的疾病或狀態(tài)的方法。本發(fā)明還有一個目的在于提供藥物組合物以及制備下文所述的通式(I)化合物的方法。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述在本發(fā)明最寬范圍的一般實(shí)施方案中，提供一種通式(I)的化合物其中R1為氫或烷基；R2選自芳基和雜芳基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R3為任選被一個或多個Rb取代的支鏈化或未支鏈化的C1-10烷基鏈，或者R3為下述基團(tuán)-(CH2)n-L-R6，其中L選自直接鍵、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m為0、1或2，并且所述基團(tuán)任選被一個或多個Rb取代；其中R6獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基C0-5烷基、芳氧基C0-5烷基、雜芳基C0-5烷基、環(huán)烷基C0-5烷基、雜環(huán)基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任選被?；?、烷基、烷氧基羰基、環(huán)烷基C0-5烷基、芳基C0-5烷基、雜芳基C0-5烷基或者雜環(huán)基C0-5烷基單取代或二取代；n為1-10；R4為下述基團(tuán)其中，R4以共價鍵連接在通式(I)所指示的5-或6-位上；R5選自芳基C0-5烷基、烷基、雜芳基C0-5烷基、環(huán)烷基C0-5烷基以及雜環(huán)基C0-5烷基，每個R5任選被一個或多個Rc取代；R7為氫、烯基或烷基；或者R5和R7與它們所連接的氮原子一起形成4-7元的單環(huán)或8-14元的雙環(huán)，其中每個單環(huán)或雙環(huán)任選含有附加的1-3個選自N、O和S的雜原子，并且每個環(huán)為芳香性或非芳香性的，其中每個單環(huán)或雙環(huán)任選被一個或多個Rc取代；每個Ra、Rb或Rc獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、?；?、烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、磺?；被被酋；?、烷基磺?；Ⅳ然?、酰胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任選被烷基、?；蛲檠趸驶鶈稳〈蚨〈渲腥绻赡?，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任選被鹵代；以及Xa和Xb為氧或硫；或其藥學(xué)上可接受的衍生物。在另一實(shí)施方案中，提供一種直接如上述通式(I)的化合物并且其中R1為氫；R2選自苯基、萘基、以及選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基以及吲唑基的雜芳基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R3為任選被一個或多個Rb取代的支鏈化或未支鏈化的C1-10烷基鏈，或者R3為下述基團(tuán)-(CH2)n-L-R6，其中L選自直接鍵、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m為0、1或2，并且所述基團(tuán)任選被一個或多個Rb取代；其中R6獨(dú)立地選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、苯基、萘基、芐基、苯乙基、雜芳基C0-5烷基、C3-7環(huán)烷基C0-5烷基、雜環(huán)基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任選被C1-5?；?、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基、雜芳基C0-5烷基或者雜環(huán)基C0-5烷基單取代或二取代；其中本段的每個所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基以及吡喃基，并且其中本段的每個所述雜環(huán)基選自吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環(huán)戊基(dioxalanyl)、哌啶基以及哌嗪基；R5選自苯基，萘基，芐基，苯乙基，C1-5烷基，雜芳基C0-5烷基其中雜芳基選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基以及吡喃基，C3-7環(huán)烷基C0-5烷基以及雜環(huán)基C0-5烷基其中雜環(huán)基選自吖丙啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊基(dioxalanyl)、哌啶基以及哌嗪基，每個R5任選被一個或多個Rc取代；每個Ra、Rb或Rc獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基、苯基、芐基、苯氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5?；?、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺酰基氨基、氨基磺?；?、C1-5烷基磺?；Ⅳ然?、酰胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任選被C1-5烷基、C1-5?；駽1-5烷氧基羰基單取代或二取代，其中如果可能的話，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任選被鹵代；R7為C3-10烯基或C1-5烷基；以及Xa和Xb為氧。在另一實(shí)施方案中，提供一種直接如上述通式(I)的化合物并且其中R2選自苯基、萘基、以及選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、喹喔啉基以及苯并噻吩基的雜芳基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R6獨(dú)立地選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、芐基、苯乙基、雜芳基C0-5烷基、雜環(huán)基C0-5烷基、C3-7環(huán)烷基以及氨基，所述氨基任選被C1-5?；?、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基或者雜芳基C0-5烷基單取代或二取代；其中本段的每個所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基以及咪唑基；n為1-6；R5選自苯基，萘基，芐基，苯乙基，C1-5烷基，雜芳基C0-5烷基其中本段中的雜芳基選自噻吩基、呋喃基、咪唑基以及吡啶基，C3-7環(huán)烷基C0-5烷基以及雜環(huán)基C0-5烷基其中雜環(huán)基選自吖丙啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基以及哌嗪基，每個R5任選被一個或多個Rc取代；以及R7為丙烯基或C1-3烷基。在再一實(shí)施方案中，提供一種直接如上述通式(I)的化合物并且其中R2選自苯基以及選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噻二唑基、吡唑基以及吡啶基的雜芳基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R3為-(CH2)n-C(O)-R6或者-(CH2)n-R6；其中R6獨(dú)立地選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、噻吩基C0-5烷基、C3-7環(huán)烷基以及氨基，所述氨基任選被C1-5烷基或者C1-5烷氧基羰基單取代或二取代；R5選自苯基、芐基、苯乙基、以及C3-7環(huán)烷基C0-5烷基，每個R5任選被一個或多個Rc取代；每個Ra、Rb或Rc獨(dú)立地選自C1-5烷基，C3-8環(huán)烷基，苯基，C1-5烷氧基和氨基，其任選被C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、酰胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基以及腈基單取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任選被鹵代；并且R7為C1-3烷基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供一種直接如上述通式(I)的化合物并且其中R2選自苯基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基以及吡啶基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R5選自苯基和環(huán)己基，每個R5任選被一個或多個Rc取代；以及n為2-5。在再一實(shí)施方案中，提供一種直接如上述通式(I)的化合物并且其中R2選自苯基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基以及吡啶-3-基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R6獨(dú)立地選自羥基、甲基、乙基、C1-3烷氧基、苯基、噻吩基C0-5烷基、C3-7環(huán)烷基以及氨基，所述氨基任選被C1-5烷基或者C1-5烷氧基羰基單取代或二取代；以及每個Ra、Rb或Rc獨(dú)立地選自C1-3烷氧基、氨基，其任選被C1-3烷基、酰胺基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基以及腈基單取代或二取代。在任一前述的實(shí)施方案中提供通式(I)的化合物，其中R4以共價鍵連接在通式(I)所指示的5-位上，或者在另一個實(shí)施方案中，R4以共價鍵連接在通式(I)所指示的6-位上。在另一實(shí)施方案中提供如下所示的本發(fā)明的代表性化合物，這些化合物可以根據(jù)總方案以及合成實(shí)施例制備得到和或者其藥學(xué)上可接受的衍生物。在另一實(shí)施方案中提供如下所示的本發(fā)明的代表性化合物，這些化合物是優(yōu)選的并且可以根據(jù)總方案以及合成實(shí)施例(workingexample)制備得到和或者其藥用衍生物。在本申請上述所公開的所有化合物中，如果其命名與結(jié)構(gòu)式不相符合的話，應(yīng)該理解這些化合物是通過其結(jié)構(gòu)式來定義的。本發(fā)明包括上述所有化合物的應(yīng)用，這些化合物含有一個或多個不對稱碳原子，它們可以以外消旋物或外消旋混合物、單一的對映體、非對映異構(gòu)體混合物以及單獨(dú)的非對映異構(gòu)體的形式出現(xiàn)。這些化合物所有的這些異構(gòu)形式顯然被包括在本發(fā)明中。每個立體構(gòu)型碳可以為R或S構(gòu)型，或者這些構(gòu)型的混合形式。有些通式(I)化合物可能存在不止一種互變形式。例如，其它的互變體對本領(lǐng)域普通人員來說是很明顯的，本發(fā)明包括所有的這些互變形式以及制備和應(yīng)用它們的方法。除非有其它的規(guī)定，本申請所使用的所有術(shù)語可以理解為其本領(lǐng)域已知的通常含義。除非有其它的限定，烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、?；?、烷氧基羰基、酰氧基、酰胺基、烷基磺酰基以及其它的含有烷基的基團(tuán)可以理解為支鏈化或未支鏈化的C1-10，如果在結(jié)構(gòu)上可能的話，任選部分或全部被鹵代。其它更具體的定義如下BOC或者t-BOC是叔-丁氧基羰基。t-Bu是叔丁基。DMF是二甲基甲酰胺。EtOAc是乙酸乙酯。EtOH和MeOH分別是乙醇和甲醇。TFA是三氟乙酸。THF是四氫呋喃。DMSO是二甲亞砜。TBTU是O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N.N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。FMOC是9-芴基甲氧基羰基。本說明書中所用術(shù)語“芳?；笨梢岳斫鉃楸硎尽氨郊柞；被颉拜良柞；薄Ｐg(shù)語“碳環(huán)”可以理解為表示含有3-12個碳原子的脂肪烴基。碳環(huán)包括含有3-10個碳原子的烴環(huán)。這些碳環(huán)可以為芳香性的也可以為非芳香性的環(huán)系，并任選部分或全部被鹵代。非芳香性環(huán)系可以為單或多未飽和的。優(yōu)選的碳環(huán)包括但并不限制于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、苯基、茚滿基、2，3-二氫化茚基、茚基(indenyl)、苯并環(huán)丁基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、十氫萘基、苯并環(huán)戊基以及苯并環(huán)戊烯基。某些用于表示例如環(huán)丁烷基(cyclobutanyl)和環(huán)丁基(cyclobutyl)的環(huán)烷基的術(shù)語可以互換使用。術(shù)語“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的非芳香性4-8元(優(yōu)選5或6元)單環(huán)或非芳香性8-11元雙環(huán)雜環(huán)基，它們可以是飽和的或者不飽和的。每個雜環(huán)基由碳原子和一個或多個，優(yōu)選1-4個選自氮、氧和硫的雜原子組成。所述雜環(huán)基可以通過任意的環(huán)原子被連接，這樣得到一個穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。除非有其它規(guī)定，雜環(huán)基包括但并不限制于吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環(huán)戊基(dioxalanyl)、哌啶基、哌嗪基、吖丙啶基以及四氫呋喃基。術(shù)語“雜芳基”可以理解為表示含有1-4個例如N、O和S的雜原子的芳香性的5-8元單環(huán)或8-11元雙環(huán)。除非有其它規(guī)定，這類雜芳基包括但并不限制于噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基以及吲唑基。這里所用的術(shù)語“雜原子”可以理解為表示例如O、N、S和P的非碳原子。在所有烷基或環(huán)烷基里的碳鏈中，其中一個或多個碳原子任選被雜原子O、S和N替代，可以這樣理解，如果N是未被取代的那么它就是NH，也可以理解為雜原子既可以替代支鏈化或未支鏈化碳鏈中的末端碳原子也可以替代其中的內(nèi)部碳原子。在例如亞甲基碳的碳上用例如氧代基的基團(tuán)取代，或者如果取代在環(huán)上，例如用羰基＞C＝O替代亞甲基-CH2-，得到例如烷氧基羰基、?；约磅０坊亩x。這里所用的術(shù)語“芳基”可以理解為表示定義如上的芳香性碳環(huán)或雜芳基。除非有其它的規(guī)定，每個芳基或雜芳基包括其部分或全部被氫化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氫喹啉基和四氫喹啉基，萘基可以包括其氫化衍生物例如四氫萘基。每個芳基或雜芳基可以部分或全部被鹵代。這里所述的芳基或雜芳基化合物的其它的部分或全部被氫化的衍生物對本領(lǐng)域普通人員來說是清楚的。與上述例如芳氧基或雜芳基氨基的環(huán)狀基團(tuán)類似的術(shù)語可以理解為表示與相應(yīng)的功能基團(tuán)連接的如上所述的芳基、雜芳基、雜環(huán)基。這里所用的“氮”和“硫”包括任意氧化形式的氮和硫以及季銨形式的任意堿性氮。例如，對于例如-S-C1-6烷基，如果沒有其它的限定，它可以理解為包括-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基。本說明書所用的術(shù)語“鹵素”可以理解為表示溴、氯、氟或者碘。定義“部分或全部被鹵代”“被一個或多個鹵素原子取代”包括，例如在一個或多個碳原子上的單、二或三鹵代衍生物。非限制性例子可以是鹵代烷基，例如-CH2CHF2、-CF3等。本發(fā)明的化合物僅僅是指那些被本領(lǐng)域技術(shù)人員接受并預(yù)期為“化學(xué)穩(wěn)定”的化合物。例如，那些具有“懸空鍵(danglingvalency)”或者“負(fù)碳離子(carbanion)”的化合物并不是能夠通過這里所公開的發(fā)明方法所能預(yù)期得到的化合物。術(shù)語“患者”是指溫血動物，優(yōu)選指人類。本發(fā)明包括通式(I)化合物藥學(xué)上可接受的衍生物?！八帉W(xué)上可接受的衍生物”是指任意藥學(xué)上可接受的鹽或酯類，或者其它的任意化合物，這些化合物經(jīng)患者給藥后能夠提供(直接或間接地)用于本發(fā)明的化合物或其藥理學(xué)活性代謝物或其藥理學(xué)活性殘余物。藥理學(xué)活性代謝物可以理解為表示能夠被酶代謝或者化學(xué)代謝的本發(fā)明的任意化合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括那些由藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸以及堿衍生而來的鹽。適宜酸的例子包括鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲基苯硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、安息香酸、丙二酸、萘-2-基硫酸以及苯磺酸。其它的酸，例如草酸，雖然它們本身不是藥學(xué)上可接受的酸，但它們可以在鹽的制備中被用作中間體以得到化合物或其藥學(xué)上可接受酸的加成鹽。由適宜堿衍生而來的鹽包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨以及N-(C1-C4烷基)4+的鹽。另外，使用通式(I)化合物的前藥也落入本發(fā)明范圍之內(nèi)。前藥包括那些通過簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)換進(jìn)行修飾從而得到本發(fā)明化合物的化合物。簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)換包括水解、氧化以及還原。具體地說，當(dāng)給患者服用前藥時，所述前藥可以被轉(zhuǎn)化成上述所公開的化合物，從而產(chǎn)生所需要的藥理學(xué)活性。治療使用的方法本發(fā)明化合物對于Tec激酶家族活性是有效的抑制劑，特別是對Itk。因此，在本發(fā)明一個實(shí)施方案中提供了使用本發(fā)明化合物治療免疫疾病(immuneologicaldisorder)的方法。在另一實(shí)施方案中提供了使用本發(fā)明化合物治療炎性疾病(inflamematorydisorders)的方法。在另一個實(shí)施方案中提供了使用本發(fā)明化合物治療變應(yīng)性疾病(allergicdisorders)的方法。在另外一個實(shí)施方案中提供了使用本發(fā)明化合物促進(jìn)用于疫苗(caccines)的記憶細(xì)胞生成(memorycellgeneration)的方法。在再一個實(shí)施方案中提供了使用本發(fā)明化合物治療細(xì)胞增殖疾病(cellprolixferativedisorders)的方法。不希望限制于任何理論，本發(fā)明化合物通過有效抑制Itk，而調(diào)節(jié)T細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化。抑制T細(xì)胞活化在治療上對于選擇性抑制免疫功能是有用的。因此，抑制Itk是預(yù)防和治療不同類型的免疫疾病的一種很有效的手段，這些免疫疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、器官或骨髓移植排斥以及其它的與T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答有關(guān)的疾病。特別地，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療急性或慢性炎癥、過敏癥、接觸性皮炎、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、炎性腸道疾病(inflamematoryboweldisease)、林-巴綜合癥(Guillain-Barresyndrome)、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)、癌癥、移植物抗宿主疾病(graftversushostdisease)(以及其它形式的器官或骨髓移植排斥)和紅斑狼瘡(lupuserythematosus)。本發(fā)明化合物除了是Itk的有效抑制劑外，它們還是包括Txk、Tec、Btk、和Bmx在內(nèi)的Tec家族激酶的有效抑制劑，因此在治療由一種或多種這些Tec家族激酶活性調(diào)節(jié)的疾病中，這些化合物是有用的。肥大細(xì)胞活化和脫粒的抑制劑阻止了變應(yīng)性促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放。因此Itk抑制劑可能應(yīng)用于治療炎癥和變應(yīng)性疾病，包括哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、支氣管炎、結(jié)膜炎、皮炎以及過敏性鼻炎。其它的由T細(xì)胞調(diào)節(jié)的疾病或者由肥大細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答對于本領(lǐng)域普通人員來說是很明白的，并且它們也可以使用本發(fā)明的化合物和組合物進(jìn)行治療。Itk以及其它Tec家族激酶的抑制劑可能聯(lián)合其它治療劑應(yīng)用于治療免疫疾病、炎癥、增殖疾病、以及變應(yīng)性疾病。盡管沒有包括全部的情況，但例如與類固醇、白三烯拮抗劑、抗組胺、環(huán)孢霉素、或者雷帕霉素(rapamycin)聯(lián)合給藥。改良接種方法(vaccination)的一種策略就是提高所生成記憶T細(xì)胞的數(shù)量。如
背景技術(shù)：
所述，如果小鼠中沒有Itk，就會生成數(shù)量更多的記憶細(xì)胞。因此，在改善接種的配方中使用本發(fā)明化合物以生成數(shù)量更多的記憶T細(xì)胞是在本發(fā)明范圍之內(nèi)的。為了在治療上使用，本發(fā)明化合物可以以任何常規(guī)的劑型按照任何常規(guī)的方式進(jìn)行給藥。給藥途徑包括，但并不限制于靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、滑膜內(nèi)給藥(intrasynovially)、輸注方式(infusion)、舌下給藥(sublingually)、透皮給藥、口服給藥、局部給藥或者吸入給藥。優(yōu)選的給藥方式是口服和靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或者聯(lián)合包含有其它活性組分的輔劑進(jìn)行給藥，這些輔劑可以提高該抑制劑的穩(wěn)定性，在某些實(shí)施方案中還可以促進(jìn)含有其的藥物組合物的給藥，可以改善溶解度和分散性，增強(qiáng)抑制活性，提供輔助治療等等。有利的是，這種聯(lián)合治療使用了比常規(guī)治療量小的劑量，因此避免了單獨(dú)使用這些制劑所可能引起的毒性和副作用。本發(fā)明化合物可以按照常規(guī)治療方法或者與其它輔劑進(jìn)行物理聯(lián)合形成單獨(dú)的藥物組合物。有利的是，這些化合物隨后可以以單劑量的形式一起給藥。在有些實(shí)施方案中，包含有這類聯(lián)合化合物的藥物組合物含有至少約5％，但更優(yōu)選至少約20％的通式(I)化合物(w/w)或其聯(lián)合物(combination)。可以調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物的最佳百分比(w/w)，這種調(diào)節(jié)屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員所能把握的范疇。作為替代方式的是，這些化合物可以單獨(dú)給藥(連續(xù)地或者同時進(jìn)行)。單獨(dú)給藥在定量給藥方面可以允許更好的機(jī)動性。如上所述，本發(fā)明化合物的劑型包括藥學(xué)上可接受的載體和本領(lǐng)域普通人員已知的輔劑。這些載體和輔劑包括，比如離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩沖物、水、鹽或電解質(zhì)和纖維素基物質(zhì)。優(yōu)選的劑型包括片劑、膠囊、囊片、液體制劑、溶液制劑、懸浮劑、乳劑、錠劑、糖漿、散劑、可臨時配制的粉劑(reconstitutablepowder)、顆粒劑、栓劑以及經(jīng)皮膜片。制備這些劑型的方法是已知的(參見，例如H.C.Ansel和N.G.Popovosh，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，5thed.，LeaandFebiger(1990))。劑量標(biāo)準(zhǔn)和要求是本領(lǐng)域所公知的，其可以由本領(lǐng)域普通人員從那些工業(yè)上可利用的適合于具體患者的方法和工藝中進(jìn)行選擇。在一些實(shí)施方案中，對于70kg的患者其劑量標(biāo)準(zhǔn)為約1-1000mg/劑量。盡管每天一劑可能已經(jīng)足夠了，但也可以每天給予多達(dá)5劑。對于口服劑量，要求達(dá)到2000mg/天。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所能正確評價的那樣，要求低的或者高的劑量是由具體因素所決定的。例如，具體的劑量和處理方案取決于這些因素，例如患者總的健康情況、患者疾病的嚴(yán)重程度和患病過程或者其發(fā)病趨勢、以及處理醫(yī)生的判斷水準(zhǔn)。生物活性Itk試驗(yàn)將Itk純化成GST-融合蛋白。使用DELFIA(離解放大型鑭系熒光免疫分析儀)測量激酶的活性，該DELFIA使用標(biāo)記有螯合銪的含磷酪氨酸抗體(anti-phosphotyrosineantibodies)來檢測磷酸酯傳遞至無規(guī)聚合體，聚Glu4∶Tyr1(PGTYR)。篩選利用ZymarkAllegroUHTS系統(tǒng)來分配反應(yīng)試劑、緩沖液以及樣本以供分析(assay)，同時也清洗板。在激酶分析緩沖液(50mMHEPES，pH7.0，25mMMgCl2，5mMMnCl2，50mMKCl，100μMNa3VO4，0.2％BSA，0.01％CHAPS，200μMTCEP)中完成激酶分析。測試樣本開始以1mg/mL的濃度溶解在DMSO中，然后在384孔板聚丙烯微量滴定板中用分析緩沖液預(yù)稀釋用于劑量應(yīng)答(9個最終濃度為3g/mL的劑量，按照1∶3連續(xù)稀釋)。將10μL體積/孔的基質(zhì)混合物，其激酶緩沖液中含有15μMATP和9ng/μLPGTYR-生物素(CISBiointemational)，加入至被中性親和素(neutravidin)涂層的384孔白板(PIERCE)中，接著加入20μL/孔的測試樣本溶液以及20μL/孔的稀釋酶(最終濃度為7nM)。用緩沖液而不是20μL的酶培育背景孔。分析板在室溫下培育30分鐘。培育之后，用100μL的沖洗緩沖液(50mMTris-HCL，pH7.4，150mMNaCl，0.05％Tween20，0.2％BSA)將分析板沖洗三次。向每個孔中加入50μL等份的稀釋于50mMTris-HCl，pH7.8，150mMNaCl，10μMDTPA，0.05％Tween40，0.2％BSA，0.05％BGG(最終濃度為1nM)中的標(biāo)記有銪的含磷酪氨酸抗體(Eu3+-PT66，WallacCR04-100)，并在室溫下培育30分鐘。培育完成后，用100μL沖洗緩沖液沖洗該分析板，并向每個孔中加入50μL的DELFIA增效溶劑(Wallac)。15分鐘后，在滯后時間為250μs之后，通過LJL’sAnalyst(在360nm激發(fā)，在620nm發(fā)射，EU400DichroicMirror)測量時間分辨熒光。本發(fā)明優(yōu)選化合物活性為1微摩爾或更小。為了更充分理解本發(fā)明，列出了下面的實(shí)施例。這些實(shí)施例的目的在于闡釋本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，并不能以任何的方式解釋為對本發(fā)明范圍的限制。隨后的實(shí)施例是說明性的實(shí)施例，并且正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)同的那樣，根據(jù)個別化合物的需要，可以對具體的試劑或條件進(jìn)行改進(jìn)而不必進(jìn)行不適當(dāng)?shù)牟僮鳌Ｏ率龇桨钢兴玫钠鹗荚霞瓤梢詮纳虡I(yè)上購買得到，也可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員從商業(yè)上購買得到的原料很容易地制備得到?？偤铣煞椒ū景l(fā)明還提供了制備通式I化合物的方法。在所有方案中，除非有其它的限定，下述通式中的R取代基具有與上述的本發(fā)明通式I中R取代基相同的含義。制備本發(fā)明化合物過程中所用的中間體可以購買得到或者本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知方法很容易制備得到。通式I化合物可以由方案1所概括的方法制備。方案1根據(jù)所述方法，將帶有與硝基相鄰的離去基團(tuán)X的硝基苯甲酸(II)與帶有R5和R7的胺發(fā)生偶聯(lián)。適宜的離去基團(tuán)包括鹵素，優(yōu)選氟?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的常規(guī)偶聯(lián)條件，例如在例如1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)的偶聯(lián)劑的存在下，在例如二氯甲烷的適宜溶劑中將II與胺反應(yīng)。然后將所得到的中間體III與帶有R3的胺，在例如三乙胺的適宜堿的存在下，在例如DMSO的適宜溶劑中反應(yīng)得到IV。如果需要的話，該步驟可以在將R5R7NH偶聯(lián)至苯甲酸II之前完成。然后將IV的硝基使用本領(lǐng)域已知的方法，例如催化氫化進(jìn)行還原。適宜的催化劑包括負(fù)載于碳上的鉑或鈀。該反應(yīng)既可以在氫氣氛下也可以在存在例如甲酸銨的氫源的條件下，在例如乙醇的適宜溶劑中進(jìn)行。然后將所得到的苯胺在適宜溶劑，例如乙醇中，通過用溴化氰處理環(huán)化得到2-氨基苯并咪唑VI。用帶有R2的酰鹵?；疺I得到所需要的通式I產(chǎn)物。通過常規(guī)方法進(jìn)一步修飾R取代基可以得到其它想得到的通式I產(chǎn)物。6-位上具有R4的通式I化合物可以類似地由相應(yīng)于II的對硝基苯甲酸衍生物開始制備得到。對于使用固相化學(xué)方法合成2-氨基苯并咪唑已經(jīng)有過報道(J.Leeetal.，TetrahedronLetters，2001，42，2635-2638)。如果需要的話，如下所述，可以使用如方案2所描述的固相化學(xué)方法來制備通式I化合物。如本領(lǐng)域所已知的，在如下所述的每一個步驟之后，都應(yīng)該將反應(yīng)釜排空同時使用例如DMF的溶劑清洗樹脂，接著再用甲醇和二氯甲烷進(jìn)行清洗?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的手段來監(jiān)控每一個步驟的完成，例如水合茚三酮試驗(yàn)或者樹脂小樣的裂解以及通過LC-MS進(jìn)行分析。方案2按照該方法，可以由適宜的帶有氨基的樹脂，例如Sieber酰胺樹脂(VII)開始。使用例如1，3-二異丙基碳二亞胺(DIC)或者O-(1H-苯并噻唑-1-基)-N，N.N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)的偶聯(lián)劑，在例如二異丙基乙基胺的適宜堿存在下，在例如DMF的適宜溶劑中，將被Fmoc保護(hù)的氨基酸(VIII)偶聯(lián)至樹脂上的胺，得到IX。通過使用在DMF中約為20％-50％的哌啶處理樹脂，從而除去Fmoc保護(hù)基團(tuán)。接著通過使用4-氟-3-硝基苯甲酸，在例如二異丙基乙基胺的適宜堿存在下，在例如DMSO的適宜溶劑中脫保護(hù)，得到X。然后使用與固相合成相同的偶聯(lián)條件，例如在溴-三-吡咯烷基-磷存在下、在DMF中將R5R7NH與X發(fā)生反應(yīng)，將帶有R5和R7的胺偶聯(lián)至X的羧酸，得到XI。然后，使用適合于固相合成的條件，例如用1M-2M的SnCl2水溶液、在DMF中處理XI，將XI上的硝基還原，得到XII。在例如1∶2-1∶3的EtOH∶DMF的適宜溶劑中，使用約1M的溴化氰溶液處理XII，得到與樹脂相連接的2-胺基苯并咪唑XIII。在例如二異丙基乙基胺和二甲基胺基吡啶的適宜堿的存在下，在例如二氯甲烷的適宜溶劑中，使用R2C(O)Cl處理XIII，得到XIV。最后，在解離條件下，例如三氟乙酸在二氯甲烷中濃度為5％的溶液，將XIV進(jìn)行處理，得到所需要的通式I產(chǎn)物(R3＝-R’C(O)NH2)或其前體，利用本領(lǐng)域常規(guī)方法可以對該前體進(jìn)行進(jìn)一步修飾。合成實(shí)施例實(shí)施例1.4-{5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-2-[(噻酚-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}丁酸乙酯的合成向4-氟-3-硝基苯甲酸(6g，0.32mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(8g，0.42mmol)，接著再加入N-甲基環(huán)己基胺(4.2mL，0.32mmol)。在室溫下攪拌該混合物6小時。依次用1NHCl(10mL)和飽和碳酸鈉(10mL)沖洗所得到的溶液，用硫酸鎂干燥有機(jī)層。蒸發(fā)除去溶劑，使用100％乙酸乙酯的氣相色譜將所得到的油狀物純化，得到環(huán)己基-N-甲基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺(6.0g，67％)，m.p.65-67℃。將攪拌后的含有上述酰胺(2g，7.1mmol)、4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(2.4g，14.2mmol)、以及三乙胺(2.5mL，18.0mmol)的DMSO(25mL)溶液加熱至80℃，持續(xù)8小時。將反應(yīng)混合物傾入含有二氯甲烷(150mL)和水(150mL)的分離漏斗中。有機(jī)層用水(5×50mL)沖洗，硫酸鎂干燥，將溶劑蒸發(fā)后得到4-[4-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基甲?；?-2-硝基-苯基氨基]-丁酸乙酯(2.8g，100％)。向裝備有氮?dú)饩€路和攪拌棒的反應(yīng)瓶中充入10％的負(fù)載于活性碳(0.22g)上的鈀和乙醇(5mL)。加入溶于乙醇(25mL)的上述酰胺(2.2g，5.6mmol)，接著加入甲酸銨(3.9g，61.8mmol)，在室溫下攪拌該混合物32小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用乙醇沖洗，然后濃縮濾出液至體積為25mL。在接下來的步驟中直接使用該所得到的4-[2-氨基-4-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基甲?；?-苯基氨基]-丁酸乙酯溶液。向前面所獲得的溶液中加入溴化氰(0.9g，8.4mmol)，然后將該得到的溶液在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在EtOAc(20mL)和飽和碳酸鈉(10mL)之間分層。用水(10mL)沖洗有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，使用5-50％甲醇/二氯甲烷的氣相色譜將所得到的紫色油狀物純化，得到4-[2-氨基-5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-苯并咪唑-1-基]-丁酸乙酯(0.7g，32％)。向攪拌后的上述酰胺苯并咪唑(0.7g，1.8mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入2-噻吩羰基氯化物(0.41mL，3.8mmol)。反應(yīng)在6小時內(nèi)完成。蒸發(fā)除去吡啶，使用1％甲醇/二氯甲烷的氣相色譜將所得到的橙色固體物純化，得到標(biāo)題化合物(0.61g，67％)，m.p.82-84℃。實(shí)施例2.4-{5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-2-[(噻酚-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}丁酸的合成向攪拌后的溶于甲醇(10mL)和水(10mL)中的4-{5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-2-[(噻酚-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}丁酸乙酯(實(shí)施例1)(0.5g，1.0mmol)的溶液中，加入固體NaOH(0.12g，3mmol)。反應(yīng)在4小時內(nèi)完成。用1NHCl酸化該混合物，然后用CH2Cl2(20mL)稀釋。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用10％甲醇/二氯甲烷的氣相色譜純化，得到標(biāo)題化合物(0.43g，92％)，m.p.256-258℃。實(shí)施例3.1-(3-氨基甲?；?丙基)-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸-N-環(huán)己基-N-甲基-酰胺的合成向4-{5-(環(huán)己基-甲基-氨甲?；?-2-[(噻酚-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}丁酸(實(shí)施例2)(0.05g，11mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(0.02g，16mmol)，接著再加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.03g，16mmol)。攪拌混合物1小時，然后加入氫氧化鋁(5mL)。繼續(xù)攪拌48小時。該溶液用1MHCl中和，在EtOAc(10mL)和水(10mL)之間分層。有機(jī)層用飽和碳酸鈉(10mL)和水(3×10mL)沖洗。蒸發(fā)除去溶劑，所得到的油狀物用5％甲醇/二氯甲烷的氣相色譜純化，得到標(biāo)題化合物(0.02g，40％)，m.p.112-115℃。實(shí)施例4.1-(3-羥基-丙基)-2-(噻吩-2-羰基)氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺的合成將攪拌后的(25mL)N-環(huán)己基-N-甲基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺(實(shí)施例1)(1.5g，5.3mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.82mL，10.7mmol)的DMSO溶液加熱至80℃，持續(xù)8小時。反應(yīng)混合物傾入含有二氯甲烷(100mL)和水(100mL)的分離漏斗中。用水(5×50mL)沖洗有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，得到N-環(huán)己基-4-(3-羥基-丙基氨基)-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(1.9g，79％)。向裝備有氮?dú)饩€路和攪拌棒的反應(yīng)瓶中充入10％負(fù)載于活性碳(0.19g)上的鈀和乙醇(5mL)。加入溶于乙醇(15mL)的上述酰胺(1.9g，5.7mmol)，接著加入甲酸銨(3.9g，62mmol)，在室溫下攪拌該混合物7小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用乙醇沖洗，然后濃縮濾出液至體積為15mL。在接下來的步驟中直接使用該所得到的3-氨基-N-環(huán)己基-4-(3-羥基丙基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺溶液。向前面所獲得的溶液中加入溴化氰(0.9g，8.6mmol)，然后將該得到的溶液在室溫下攪拌48小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在EtOAc(20mL)和飽和碳酸鈉(10mL)之間分層。用水(10mL)沖洗有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，使用5-50％甲醇/二氯甲烷的氣相色譜將所得到的紫色油狀物純化，得到2-氨基-1-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸N-環(huán)己基-N-甲基-酰胺(0.7g，37％)。向攪拌后的上述酰胺苯并咪唑(0.7g，2.1mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入2-噻吩羰基氯化物(0.68mL，6.4mmol)。反應(yīng)在6小時內(nèi)完成。蒸發(fā)除去吡啶，使用1％甲醇/二氯甲烷的氣相色譜將所得到的橙色固體物純化，得到噻吩-2-羧酸3-{5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}-丙基酯(0.50g，43％)，m.p.92-94℃。向攪拌后的上述丙基酯(0.4g，0.72mmol)的甲醇(5mL)和水(5mL)的溶液中加入固體NaOH(0.12g，2.9mmol)。反應(yīng)在6小時內(nèi)完成。用1MHCl酸化該混合物，然后用EtOAc(10mL)稀釋。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用5％甲醇/二氯甲烷的氣相色譜純化，得到標(biāo)題化合物(0.09g，28％)，m.p.105-107℃。實(shí)施例5.乙酸3-{5-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯并咪唑-1-基}-丙基酯的合成向1-(3-羥基-丙基)-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺(實(shí)施例4)(0.07g，0.16mmol)的THF(10mL)溶液中加入無水醋酸(0.02mL，0.19mmol)，接著加入三乙胺(0.02mL，0.17mmol)，在室溫下攪拌該混合物48小時。用1MHCl(10mL)沖洗所得到的溶液，有機(jī)層用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，使用5％甲醇/二氯甲烷的氣相色譜將所得到的油狀物純化，得到標(biāo)題化合物(0.05g，65％)，m.p.74-76℃。下面的實(shí)施例描述了使用固相化學(xué)手段來合成通式I的化合物。實(shí)施例62-苯甲酰氨基-1-(氨基甲?；?乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)己基甲基-酰胺的合成將Sieber酰胺樹脂(100mg，0.52mmol/g，0.052mmol)加入至固相搖動器中。然后加入DMF(20mL)，在加入試劑之前樹脂溶脹10分鐘。分別加入TBTU(83mg，0.26mmol)和N，N-二異丙基乙胺(90mL，0.52mmol)，而后再加入Fmoc-beta-丙胺酸(81mg，0.26mmol)。然后在室溫下?lián)u動該容器持續(xù)24小時。容器排水后，用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)將樹脂沖洗三次。此時的水合茚三酮試驗(yàn)為陰性表明反應(yīng)已經(jīng)完成。在標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)條件下除去Fmoc基團(tuán)向上述樹脂中加入20mL1∶1的DMF∶吡啶溶液。在室溫下?lián)u動混合物3小時，排水，再用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)沖洗三次。此時的水合茚三酮試驗(yàn)為陽性表明除去了Fmoc保護(hù)基團(tuán)。然后將上述樹脂在DMSO(20mL)中溶脹10分鐘。向該樹脂中加入4-氟-3-硝基苯甲酸(48mg，0.26mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(90mL，0.52mmol)。然后在室溫下?lián)u動該容器持續(xù)24小時。容器排水后，樹脂用DMF沖洗兩次，用DMF∶H2O(1∶1)沖洗一次，用二氯甲烷(20mL每份)沖洗三次。此時的水合茚三酮試驗(yàn)為陰性表明反應(yīng)已經(jīng)完成。然后將該樹脂在DMF(20mL)中溶脹10分鐘。向該溶脹后的樹脂中加入溴代-三-吡咯烷基-膦六氟代磷酸酯(PyBroP)(121mg，0.26mmol)、二異丙基乙基胺(90mL，0.52mmol)、以及N-甲基環(huán)己基胺(34mL，0.26mmol)。然后在室溫下?lián)u動該容器持續(xù)24小時。容器排水后，樹脂用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)沖洗三次。然后裂開樹脂的一小整份并通過LC-MS分析以保證反應(yīng)完成。向該樹脂中加入2.0M的SnCl2水合物的DMF(20mL)溶液。然后在室溫下?lián)u動該容器持續(xù)24小時。容器排水后，樹脂用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)沖洗三次。然后裂開樹脂的一小整份并通過LC-MS分析以保證反應(yīng)完成。向該樹脂中加入1.0M的溶于1∶3的EtOH∶DMF(20mL)中的BrCN溶液。然后在室溫下?lián)u動該容器持續(xù)24小時。容器排水后，樹脂用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)沖洗三次。然后裂解樹脂的一小整份并通過LC-MS分析以保證反應(yīng)完成。然后將該樹脂在二氯甲烷(20mL)中溶脹10分鐘。向該溶脹后的樹脂中加入4-二甲基氨基吡啶(31mg，0.26mmol)、二異丙基乙基胺(90mL，0.52mmol)、以及苯甲酰氯(30mL，0.26mmol)。然后在室溫下?lián)u動該容器持續(xù)6小時。容器排水后，樹脂用DMF、MeOH、以及二氯甲烷(20mL每份，10min)沖洗三次。然后加入溶于二氯甲烷(20mL)的5％TFA的裂解溶液，室溫下?lián)u動3小時，然后收集溶液在真空中濃縮，得到為黃色油狀物的產(chǎn)物。一般粗產(chǎn)物的純度大于90％。通過使用由溶于二氯甲烷中的3％EtOH準(zhǔn)備的TLC完成純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物其中R1為氫或烷基；R2選自芳基和雜芳基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R3為任選被一個或多個Rb取代的支鏈化或未支鏈化的C1-10烷基鏈，或者R3為下述基團(tuán)-(CH2)n-L-R6，其中L選自直接鍵、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m為0、1或2，并且所述基團(tuán)任選被一個或多個Rb取代；其中R6獨(dú)立地選自羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基C0-5烷基、芳氧基C0-5烷基、雜芳基C0-5烷基、環(huán)烷基C0-5烷基、雜環(huán)基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任選被酰基、烷基、烷氧基羰基、環(huán)烷基C0-5烷基、芳基C0-5烷基、雜芳基C0-5烷基或者雜環(huán)基C0-5烷基單取代或二取代；n為1-10；R4為下述基團(tuán)其中，R4以共價鍵連接在通式(I)所指示的5-或6-位上；R5選自芳基C0-5烷基、烷基、雜芳基C0-5烷基、環(huán)烷基C0-5烷基以及雜環(huán)基C0-5烷基，每個R5任選被一個或多個Rc取代；R7為氫、烯基或烷基；或者R5和R7與它們所連接的氮原子一起形成4-7元的單環(huán)或8-14元的雙環(huán)，其中每個單環(huán)或雙環(huán)任選含有附加的1-3個選自N、O和S的雜原子，并且每個環(huán)為芳香性或非芳香性的，其中每個單環(huán)或雙環(huán)任選被一個或多個Rc取代；每個Ra、Rb或Rc獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、?；?、烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、磺?；被?、氨基磺?；⑼榛酋；Ⅳ然?、酰胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任選被烷基、?；蛲檠趸驶鶈稳〈蚨〈渲腥绻赡?，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任選被鹵代；以及Xa和Xb為氧或硫；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫；R2選自苯基、萘基、以及選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基以及吲唑基的雜芳基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R3為任選被一個或多個Rb取代的支鏈化或未支鏈化的C1-10烷基鏈，或者R3為下述基團(tuán)-(CH2)n-L-R6，其中L選自直接鍵、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m為0、1或2，并且所述基團(tuán)任選被一個或多個Rb取代；其中R6獨(dú)立地選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、苯基、萘基、芐基、苯乙基、雜芳基C0-5烷基、C3-7環(huán)烷基C0-5烷基、雜環(huán)基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任選被C1-5?；1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基、雜芳基C0-5烷基或者雜環(huán)基C0-5烷基單取代或二取代；其中本段的每個所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基以及吡喃基，并且其中本段的每個所述雜環(huán)基選自吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環(huán)戊基、哌啶基以及哌嗪基；R5選自苯基，萘基，芐基，苯乙基，C1-5烷基，雜芳基C0-5烷基其中雜芳基選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基以及吡喃基，C3-7環(huán)烷基C0-5烷基以及雜環(huán)基C0-5烷基其中雜環(huán)基選自吖丙啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊基、哌啶基以及哌嗪基，每個R5任選被一個或多個Rc取代；每個Ra、Rb或Rc獨(dú)立地選自氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8環(huán)烷基、苯基、芐基、苯氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5?；1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺?；被?、氨基磺酰基、C1-5烷基磺?；Ⅳ然?、酰胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任選被C1-5烷基、C1-5?；駽1-5烷氧基羰基單取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任選被鹵代；R7為C3-10烯基或C1-5烷基；以及Xa和Xb為氧。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2選自苯基、萘基、以及選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、喹喔啉基以及苯并噻吩基的雜芳基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R6獨(dú)立地選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、芐基、苯乙基、雜芳基C0-5烷基、雜環(huán)基C0-5烷基、C3-7環(huán)烷基以及氨基，所述氨基任選被C1-5?；?、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基或者雜芳基C0-5烷基單取代或二取代；其中本段的每個所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基以及咪唑基；n為1-6；R5選自苯基，萘基，芐基，苯乙基，C1-5烷基，雜芳基C0-5烷基其中本段的雜芳基選自噻吩基、呋喃基、咪唑基以及吡啶基，C3-7環(huán)烷基C0-5烷基以及雜環(huán)基C0-5烷基其中雜環(huán)基選自吖丙啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基以及哌嗪基，每個R5任選被一個或多個Rc取代；以及R7為丙烯基或C1-3烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2選自苯基以及選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噻二唑基、吡唑基以及吡啶基的雜芳基，每個R2任選被一個或多個Ra取代；R3為-(CH2)n-C(O)-R6或者-(CH2)n-R6；其中R6獨(dú)立地選自羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、噻吩基C0-5烷基、C3-7環(huán)烷基以及氨基，所述氨基任選被C1-5烷基或者C1-5烷氧基羰基單取代或二取代；R5選自苯基、芐基、苯乙基以及C3-7環(huán)烷基C0-5烷基，每個任選被一個或多個Rc取代；每個Ra、Rb或Rc獨(dú)立地選自C1-5烷基，C3-8環(huán)烷基，苯基，C1-5烷氧基，氨基，其任選被C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、酰胺基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基以及腈基單取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任選被鹵代；并且R7為C1-3烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2選自苯基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基以及吡啶基，每個任選被一個或多個Ra取代；R5選自苯基和環(huán)己基，每個任選被一個或多個Rc取代；以及n為2-5。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R2選自苯基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基以及吡啶-3-基，每個任選被一個或多個Ra取代；R6獨(dú)立地選自羥基、甲基、乙基、C1-3烷氧基、苯基、噻吩基C0-5烷基、C3-7環(huán)烷基以及氨基，所述氨基任選被C1-5烷基或者C1-5烷氧基羰基單取代或二取代；以及每個Ra、Rb或Rc獨(dú)立地選自C1-3烷氧基、氨基，其任選被C1-3烷基、酰胺基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基以及腈基單取代或二取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R4以共價鍵連接在通式(I)所指示的5-位上。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R4以共價鍵連接在通式(I)所指示的6-位上。9.選自下述的化合物和或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。10.選自下述的化合物和或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。11.藥物組合物，含有藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或輔劑。12.治療免疫疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。13.治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。14.治療變應(yīng)性疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。15.治療下列疾病的方法，所述疾病選自慢性炎癥、接觸性皮炎、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、炎性腸道疾病、林-巴綜合癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、移植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、支氣管炎、結(jié)膜炎、皮炎以及過敏性鼻炎，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。16.治療癌癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。17.向有需要的個體施用疫苗的方法，所述方法包括聯(lián)合施用疫苗與藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的化合物。18.制備下述通式(I)化合物的方法，其中R2、R3、R5以及R7如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括將硝基苯甲酸(II)，其中X為離去基團(tuán)，與帶有R5和R7的胺在偶聯(lián)劑存在下，在適宜的溶劑中反應(yīng)，得到化合物III；將化合物III與帶有R3的胺，在適宜堿的存在下，在適宜的溶劑中反應(yīng)，得到IV；在氫氣氛下或者在存在氫源的條件下，在適宜的溶劑中使用適宜的催化劑通過催化氫化還原IV的硝基；在適宜溶劑中，通過用溴化氰處理將化合物V環(huán)化，得到2-氨基苯并咪唑VI，然后用帶有R2的酰鹵?；疺I，得到所需要的通式I產(chǎn)物，再分離該產(chǎn)物。全文摘要所公開的是通式(I)的取代的苯并咪唑化合物，其中R文檔編號A61P3/10GK1612733SQ02827000公開日2005年5月4日申請日期2002年11月5日優(yōu)先權(quán)日2001年11月9日發(fā)明者查爾斯·賽溫,李勁波,格雷戈里·P·羅思,克里斯托弗·R·薩科,羅杰·J·斯諾,諾埃爾·S·威爾森,史蒂文·S·普倫申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司