專利名稱：茚滿乙酸衍生物及其作為藥物、中間體的用途以及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及茚滿乙酸衍生物及其在治療糖尿病、肥胖、高脂質(zhì)血癥、動脈粥樣硬化等疾病的藥用組合物中的用途。本發(fā)明還涉及可用于制備茚滿乙酸衍生物的中間體和制備方法。
背景技術(shù)：
II型糖尿病是較常見的糖尿病，90-95％的這種糖尿病患者的血糖升高。II型糖尿病存在胰腺β細胞量減少、胰島素分泌存在若干特有缺陷和組織對胰島素的敏感性降低。這種糖尿病的癥狀和后果包括疲勞、尿頻、口渴、視力模糊、經(jīng)常感染和潰瘍愈合緩慢、糖尿病性神經(jīng)損傷、視網(wǎng)膜病變、小血管和大血管損傷以及心臟和腎臟病變。
對胰島素的代謝作用的抵抗是II型糖尿病重要特征之一。胰島素抵抗的特征為胰島素敏感器官(例如脂肪細胞和骨骼肌)的葡萄糖攝取和利用障礙和抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖障礙。功能性胰島素缺乏、外周組織的胰島素抵抗和胰島素不能抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖導(dǎo)致空腹血糖升高。胰腺β細胞補償胰島素抵抗的機制是提高胰島素分泌水平。然而，β細胞不能保持這樣的胰島素高分泌，最后葡萄糖誘導(dǎo)性胰島素分泌減少，導(dǎo)致葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂，然后導(dǎo)致出現(xiàn)明顯糖尿病。與高胰島素血癥有關(guān)的還有胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白(HDL)性膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)血漿濃度升高。胰島素抵抗和高胰島素血癥伴有這類代謝性疾病時稱為“X綜合征”，而且與易患高血壓和冠心病密切有關(guān)。
肥胖是過多累積脂肪組織。過多脂肪細胞容易發(fā)生嚴重醫(yī)學(xué)病癥，例如II型糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥、肥胖和某些惡性腫瘤。脂肪細胞也可以通過產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNFα)和其它分子影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)。
已知許多因素引起動脈粥樣硬化病，例如高血壓、糖尿病、低HDL和高LDL。動脈粥樣硬化相關(guān)性疾病包括心血管疾病、冠心病(CHD)、腦血管疾病和外周血管疾病。冠心病包括CHD死亡、心肌梗塞和冠狀血管再形成。腦血管疾病包括局部缺血性中風或出血性中風和短暫性腦缺血。
因此，盡管存在一些可用于治療上述疾病的藥物，但是仍然需要既安全又有效的疾病治療藥物及其有效制備方法。
本發(fā)明涉及可用于治療以下疾病的化合物糖尿病和相關(guān)疾病例如X綜合征、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高和高胰島素血癥；肥胖；動脈粥樣硬化病、異常脂血癥和相關(guān)疾病例如高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇和高膽固醇血癥；心血管疾?。荒X血管疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括下式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯 其中R為H或C1-C6烷基；
R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為H、鹵基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R6取代；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；X為O或S；R4為C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，任一基團可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任選被R6取代；或者任一基團可被以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基(quinoxazolinyl)、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者C1-C6烷基也可以被C3-C8環(huán)烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、苯并二噁茂基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被
R6取代；R5為H、鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基。
以上使用的術(shù)語在本文中具有以下含義“C1-C6烷基”是指1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這樣的基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、2-戊基、正己基、3-己基、2，3-二甲基丁基等。
“C2-C6鏈烯基”是指包含2至約6個碳原子以及一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。這樣的基團包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-異丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
“C3-C8環(huán)烷基”是指3至約8個碳原子的飽和單環(huán)烷基，包括諸如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等基團。
“C1-C6烷氧基”是指1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括諸如以下的基團甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“鹵基”是指氟、氯、溴或碘。
當指出烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或烷氧基被氟取代時，可以在任何有效碳原子上被一個或多個氟原子取代直至全氟取代。
當指出烷基取代基被氧代取代時，是指烷基被雙鍵連接的氧取代，氧原子與其相連的碳一起構(gòu)成碳基-(C＝O)-。
當指出任何部分被取代時，可以在所述部分的任何有效位置含一個或多個規(guī)定的取代基，各取代基可以獨立于任何其它取代基的定義，因此各取代基可以相同或不同。
術(shù)語“任選取代(的)”是指被此術(shù)語修飾的部分可以未被取代或被規(guī)定的一個或多個取代基取代。
R3可以連接在式I化合物雜環(huán)部分的4位或5位(即在任一有效碳原子上)，因此，分子的其余部分將連接在剩余的有效碳原子上。
說明本發(fā)明而非對本發(fā)明以任何方式限制的式I化合物的實例列于表1中。
表1式I化合物的示例性實例























式I化合物的鹽可以在化合物的最后分離和提純階段原位制備，或者通后單獨使純化的游離性堿形式的化合物與合適的有機酸或無機酸反應(yīng)制備，然后分離由此形成的鹽。同樣，當式I化合物包含羧酸部分時(例如R＝H)，所述式I化合物的鹽可以如下制備單獨使其與合適的無機堿或有機堿反應(yīng)，然后分離由此形成的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的相對非毒性的無機酸或有機酸加成鹽(參見例如Berge等，J.Pharm.Sci.661-19，1977)。
式I化合物的代表性鹽包括常規(guī)非毒性鹽以及例如按照本領(lǐng)域眾所周知的方法用無機酸或有機酸生成的季銨鹽。例如這樣的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、桂皮酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。
堿鹽包括例如堿金屬鹽(如鉀鹽和鈉鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)以及與有機堿(如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺)的銨鹽。此外，共軛堿中的含堿性氮基團可以用例如以下試劑季銨化低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯；以及硫酸二戊酯，長鏈鹵化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂?；穆然?、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，例如芐基和苯乙基溴等。
本發(fā)明式I酯為非毒性的藥學(xué)上可接受的酯，例如烷基酯，例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯或戊基酯。也可以使用其它酯，例如甲基酯或苯基C1-C5烷基酯。式I化合物可以通過各種常規(guī)方法酯化，包括使適當?shù)乃狒?、羧酸或?；扰c式I化合物的醇基團反應(yīng)。在促進?；磻?yīng)的堿(例如1，8-雙[二甲基氨基]萘或N，N-二甲基氨基吡啶)存在下，適當?shù)乃狒梢耘c醇反應(yīng)。在脫水劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺、1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺)或其它水溶性脫水劑以及任選?；呋瘎┐嬖谙?，合適的羧酸可以與醇反應(yīng)，所述脫水劑用于除去水以驅(qū)動反應(yīng)。在三氟醋酸酐以及任選吡啶存在下，或者在N，N-羰基二咪唑以及吡啶存在下，使用合適的羧酸也可實現(xiàn)酯化。?；扰c醇的反應(yīng)可以用?；呋瘎?例如4-DMAP或吡啶)完成。
熟練技術(shù)人員將很容易知道如何成功完成上述反應(yīng)以及酯化醇的其它方法。
另外，在形成酯的任何上述方法中，式I化合物的敏感性或反應(yīng)性基團可能需要保護或脫去保護。通常，保護基團可以通過本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法加入和脫去(參見例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；WileyNew York，(1999))。
式I化合物可以包含一個或多個不對稱中心，這取決于所需的不同取代基的位置和性質(zhì)。不對稱碳原子可以存在(R)或(S)構(gòu)型。優(yōu)選的異構(gòu)體為具有使式I化合物產(chǎn)生更大所需生物活性的絕對構(gòu)型的異構(gòu)體。在某些情況下，由于特定鍵旋轉(zhuǎn)受限，例如鄰接特定化合物中兩個芳族環(huán)的中心鍵，因此也存在不對稱。
環(huán)的取代基也可能存在順式或反式構(gòu)型，雙鍵上的取代基可能存在Z型或E型。
本發(fā)明已包括所有異構(gòu)體(包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，無論是非對稱中心類型，還是上述的旋轉(zhuǎn)受限類型，不管是單獨、純凈或部分純凈的異構(gòu)體或其外消旋混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所述異構(gòu)體的純化以及所述異構(gòu)體混合物的分離都可以通過本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)完成。
制備本發(fā)明化合物使用的特定方法取決于所需的具體化合物。諸如所選的具體X部分以及在分子不同位置可能的具體取代基等因素都在本發(fā)明具體化合物的制備途徑的選擇中起作用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易了解這些因素。
通常，本發(fā)明化合物可以通過本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)以及已知方法的類似方法制備。通常，式I化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程1、2和3合成。反應(yīng)流程1和2演示如何制備中間體，該中間體在反應(yīng)流程3中偶合提供式I化合物。
反應(yīng)流程1途徑(A)提供制備化合物4和5的方法，其中R″為C1-C6低級烷基或芐基，R3不為氫，X為O。第一步顯示首先通過本領(lǐng)域眾所周知的方法(例如同過生成甲硅烷基酯)保護商品門冬氨酸酯衍生物化合物1的酸基團，然后用合適的R4-酸衍生物R4COY進行N-?；磻?yīng)，其中Y為離去基團，例如鹵基。最后，將化合物通過本領(lǐng)域眾所周知的方法脫去保護，例如在為甲硅烷基酯時，在水溶液中逐步處理獲得化合物2。或者，在脫水劑(例如DCC或EDCI)存在下化合物1的保護形式與游離羧酸(例如R4COOH)進行縮合反應(yīng)也可獲得化合物2。然后通過幾種方法可以將化合物2轉(zhuǎn)化為化合物3，其中R3同式I化合物中的定義。例如當R3＝Me時，一種這樣的方法是眾所周知的Dakin-West反應(yīng)，該反應(yīng)通常使用醋酸酐和吡啶完成。當R3不為氫時，化合物2可以用諸如亞硫酰氯的試劑轉(zhuǎn)化為?；?，然后與Grignard試劑(例如R3Mg-鹵基)反應(yīng)獲得化合物3.也可以使用從酸和酸的衍生物生成化合物3的酮的其它方法，例如通過使用Weinreb酰胺，它為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。然后在酸脫水條件下用例如三氯氧化磷或者硫酸和醋酸酐的混合物，通常在加熱下，環(huán)化化合物3獲得化合物4，其中X為O，R3連接在5位。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會理解化合物4以及化合物5可能存在與R3、CH2CO2R″以及CH2CH2OH連接點有關(guān)的兩種位置異構(gòu)體形式。使用途徑(B)，可以制備這樣的化合物4其中R3連接在4-位，而羧基甲基側(cè)鏈連接在5-位，也就是兩基團位置與途徑(A)得到的相反。在途徑(B)中，可以在堿性條件下(例如氫氧化鈉水溶液)用合適的R4-酸衍生物(例如R4COY，其中Y為離去基團如氯)可以將商品氨基酸化合物6?；@得N-酰化產(chǎn)物7。然后在強非親核性堿存在下，化合物7可與醋酸酯偶合制備酮酯8，其中R″為C1-C6烷基或芐基。用脫水試劑例如POCl3環(huán)化化合物8獲得化合物4，其中X＝O，R3連接在4位。在溶劑(例如吡啶或乙腈/三乙胺)中，如果需要在加熱下，化合物8與親核性S試劑如P2S5反應(yīng)獲得化合物4，其中X＝S，R3連接在4位。
反應(yīng)流程1途徑(C)描述了用酮酯9或10制備化合物4的方法，其中Y為離去基團例如鹵基，R″為C1-C6烷基或芐基?；衔?或10任何一個都可選作初始原料，這取決于最終產(chǎn)物中的R3基團是氫還是連接在4或5位。因此，化合物9或10可以與酰胺或硫酰胺反應(yīng)獲得化合物4，其中X為O或S。酮酯9或10是商品試劑，或可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制備，例如溴化商品試劑Y為氫的商品酮酯9和10。X為O的酰胺(R4C(＝X)NH2)可以為商品羧酰胺或者可以通過眾所周知的方法用相應(yīng)的酸或酰基氯制備。X為S的硫酰胺(R4C(＝X)NH2)可以為商品硫酰胺或者可以通過已知方法用相應(yīng)的酰胺制備，例如使用Lawesson氏試劑制備。在堿存在下，酮酯9與酰胺或硫酰胺反應(yīng)獲得分別為噁唑或噻唑的化合物4，其中R3不為氫并且位于4-位。在堿存在下，酮酯10與酰胺或硫酰胺反應(yīng)獲得分別為噁唑或噻唑的化合物4，R3位于5-位。
途徑(A)、(B)和(C)各自獲得化合物4，其中R3和R4同式I化合物中的定義，R″為低級烷基或芐基。然后在本領(lǐng)域眾所周知的條件下，可以用還原劑例如氫化鋰鋁、硼氫化鋁或其它合適的氫化物供體將化合物4還原為化合物5。
反應(yīng)流程1 反應(yīng)流程2描述通過在堿存在下與R7-Y反應(yīng)將商品羥基酮11轉(zhuǎn)化為受保護的衍生物12，其中R7為任選被苯基或氧代取代的C1-C6烷基、C1-C6三烷基甲硅烷基、芳基烷基甲硅烷基或COR8；R8為C1-C6烷基或任選被C1-C6烷基、鹵基或硝基取代的苯基；Y為離去基團?！癈1-C6三烷基甲硅烷基”是指三個獨立選自含1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，各烷基連接到硅上，包括這樣的基團三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等?！胺蓟榛坠柰榛笔侵钢辽僖粋€苯基或取代的苯基連接到硅，并有適當數(shù)量的獨立選自含1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，各烷基也連接到硅上，包括這樣的基團叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二甲基五氟苯基甲硅烷基等?！半x去基團”包括鹵素例如I、Br和Cl；羧酸酯例如醋酸酯和三氟醋酸酯；以及芳基和烷基的磺酸酯，例如甲磺酸酯和對甲苯磺酸酯等。
化合物12通過如下方式被R2(同式I中定義)取代，例如與親電性鹵素反應(yīng)，或者在Lewis酸和R2-Y(Y同上定義)存在下進行Friedel-Crafts反應(yīng)形成取代的酮13。或者，在金屬催化下，用本領(lǐng)域眾所周知的絡(luò)合物和元素化合物例如鈀和鎳，按照此方法生成的鹵化化合物(例如被溴或碘取代)可以與許多偶合對象反應(yīng)生成進一步取代的酮13.這樣的催化劑的實例包括四(三苯基膦)鈀(O)和[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)以及類似的鎳(O)和鎳(II)化合物；偶合對象的實例包括硼酸和硼酯(眾所周知的Suzuki偶合，在堿如碳酸鉀存在下于溶劑如甲苯中進行)；有機金屬例如Grignard試劑、有機鋅(Negishi偶合)以及有機錫衍生物(Stille偶合)，其反應(yīng)條件為大家所熟知。此外，用類似的鈀或鎳催化劑(Hartwig或Buchwald偶合)，所述鹵化化合物可以與仲胺(例如哌啶)偶合獲得進一步取代的酮13.
在類似條件下，化合物13與鹵素源或R5-Y(其中R5同式I中定義)的進一步反應(yīng)獲得二取代的化合物14。Wittig反應(yīng)和Horner-Emmons-Wadsworth變換都在本領(lǐng)域中眾所周知，任一方法可用于將14轉(zhuǎn)化為化合物15。例如在強堿(例如氫化鈉)存在下，化合物14與三烷基膦酰基醋酸酯的反應(yīng)，其中R″為低級烷基，R同式I中定義獲得化合物15。按照類似的方法，化合物13可以轉(zhuǎn)化為R5為H的化合物15。
不管反應(yīng)中產(chǎn)生的15的異構(gòu)體混合物，無論是異構(gòu)體(E或Z)還是兩者的混合物，都可以通過催化氫化或用能夠1，4-(共軛)加成的氫化物試劑還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物17，這為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。此途徑特別有利于制備R1為氫的化合物17。
R1為COOR的化合物17可以通過標準縮合反應(yīng)制備，例如大家所熟知的Knoevenagel反應(yīng)。在此情況下，在酸性試劑(例如四氯化鈦)或堿性試劑(例如哌啶)作用下于適當溶劑中，酮13或14可以與適當?shù)幕钚詺渑己显噭┓磻?yīng)。產(chǎn)物15b(R1為COOR的化合物15)可以被還原為17b(R1為COOR的化合物17)，可以在堿存在下將其用另一R1基團進一步烷基化，水解后脫去羧基獲得17d(R1不為COOH，而R為H的化合物17)。再酯化17d后脫去保護基團R7將獲得17c。用大家所熟知的Fischer酯化方法，在標準條件下進行再酯化用酸和醇處理或者與重氮烷基試劑或親電性物質(zhì)例如甲基碘或硫酸二甲酯反應(yīng)。R1為烷氧基的化合物17可以如下制備在酸性試劑(例如四氯化鈦)作用下，酮13或14與式R1CH＝C(OR″)O-烷基甲硅烷基(R1為烷氧基)的甲硅烷基化烯醇酯進行類似的縮合反應(yīng)，然后在氫和上述催化劑存在下還原中間體化合物15，其中R1為烷氧基。
化合物13或14經(jīng)由Reformatsky反應(yīng)的常規(guī)偶合反應(yīng)獲得R1為烷基的化合物16(式II)或R1為H的化合物15a。將酮與合適的有機鋅試劑縮合，所述有機鋅在原位用鋅和R1CHYCO2R制備，其中Y為鹵基。式R1CHYCO2R的α-鹵基酯化合物為商業(yè)試劑或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法鹵化購買的R1CH2CO2R化合物制備。
16轉(zhuǎn)化為17可以通過標準氫化條件完成，例如Pd/C和氫；然后可以通過標準方法脫去化合物17(其中R7為保護基團)的保護得到化合物17c(其中R7為氫)。例如當R7為烷基時(如甲基)，化合物17a可以通過用諸如堿金屬硫醇鹽試劑進行親核性裂解得到?；蛘撸琑7為甲基的化合物17可以通過與Lewis酸如溴代硼烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物17c。當R7為芐基時，化合物17可以在氫化條件下轉(zhuǎn)化為17c，通常用催化劑如鈀完成。R7不為氫時從化合物17脫去保護基團R7產(chǎn)生羥基化合物17c的其它條件取決于所選擇的本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的具體保護基團。
反應(yīng)流程2 注釋a.(R″O)2P(＝O)CHR1COOR，其中R1＝H，強堿
b.R1CH2COOR，其中R1＝COOR，酸性或堿性催化劑c.R1CHBrCO2R，Zn制備式I化合物的最終步驟如反應(yīng)流程3所示。通過Mitsunobu偶合反應(yīng)將醇5(得自反應(yīng)流程1)與羥基茚滿17c(得自反應(yīng)流程2)偶合，用偶氮二羧酸酯試劑(例如DEAD)以及膦(例如三苯基膦)促進反應(yīng)獲得式I化合物。或者，將醇5的羥基與鹵化劑(例如亞硫酰氯)或CCl4/三苯基膦反應(yīng)；或者在堿存在下與Y-鹵素化合物(其中Y為甲苯磺酰基(Ts)或甲磺?；?Ms))反應(yīng)轉(zhuǎn)化為離去基團(例如鹵基、甲苯磺酸酯(OTs)或甲磺酸酯(OMs))從而獲得化合物18。在堿存在下，化合物18可以與化合物17c反應(yīng)獲得式I化合物。
在合適溶劑(例如甲醇、THF、水或它們的混合物)中、加熱下，將R為烷基的式I化合物用堿(例如KOH)處理可以轉(zhuǎn)化為R為H的式I化合物?；蛘?，此轉(zhuǎn)化可以如下完成與親核試劑(例如碘化物或氰化物)在合適溶劑(例如吡啶)中反應(yīng)。另外，當R為芐基時，可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法進行氫解實現(xiàn)裂解為R為H的式I化合物的反應(yīng)。
反應(yīng)流程3 當X＝S和R4基團包含一個或多個對流程1或2的反應(yīng)條件穩(wěn)定的R6取代基時，反應(yīng)流程3a展示另一個用于得到式I化合物的途徑。
反應(yīng)流程3a 在流程3a中，如上所示可以用硫脲(類似于反應(yīng)流程1途徑C)制備2-氨基噻唑4，然后將其轉(zhuǎn)化為2-鹵基噻唑5a(Erlenmeyer等，Helv.Chim.Acta 28362-363，1945)。然后通過類似于反應(yīng)流程3的方法完成Mitsunobu偶合反應(yīng)，通過鈀催化的交聯(lián)偶合反應(yīng)將產(chǎn)物19進一步加工從而引入R4取代基。如反應(yīng)流程3描述的水解反應(yīng)獲得R＝H的式I化合物。
前述反應(yīng)流程通過本文描述的具體實施例進一步說明。
本發(fā)明的鹽和酯可以很容易通過本文前面介紹的常規(guī)化學(xué)方法制備。
本發(fā)明進一步涉及反應(yīng)流程2中所示的新的式II化合物(化合物16)以及式III(化合物17，包括化合物17a-d)化合物。這些化合物可用于制備式I化合物，在下文中進一步描述。
本發(fā)明包括式II化合物以及式III化合物及其鹽 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X同上式I中的定義；R7為H、任選被苯基或氧代取代的C1-C6烷基、C1-C6三烷基甲硅烷基、芳基烷基甲硅烷基、COR8、COOR8或 R8為C1-C6烷基或任選被C1-C6烷基、鹵基或硝基取代的苯基。
C1-C6三烷基甲硅烷基是指三個獨立選自含1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，各烷基連接到硅上，包括這樣的基團三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
芳基烷基甲硅烷基是指至少一個苯基或取代的苯基連接到硅，并有適當數(shù)量的獨立選自含1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，各烷基也連接到硅上，包括這樣的基團叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二甲基五氟苯基甲硅烷基等。
本發(fā)明的鹽可以很容易通過本文前面介紹的常規(guī)化學(xué)方法制備。
式II化合物和式III可以各自包含一個或多個不對稱中心，取決于所需不同取代基的位置和性質(zhì)。不對稱碳原子可以存在(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型。優(yōu)選的異構(gòu)體為具有絕對構(gòu)型的異構(gòu)體，所述絕對構(gòu)型產(chǎn)生的式II和式III化合物用于生產(chǎn)具有更大所需生物活性的式I化合物。在某些情況下，由于特定鍵旋轉(zhuǎn)受限，例如鄰接特定化合物中兩個芳族環(huán)的中心鍵，因此也存在不對稱。
環(huán)的取代基也可能存在順式或反式構(gòu)型，雙鍵上的取代基可能存在Z型或E型。
本發(fā)明已包括所有異構(gòu)體(包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，無論是非對稱中心類型，還是上述的旋轉(zhuǎn)受限類型，分離的純凈或部分純凈的異構(gòu)體或其外消旋混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所述異構(gòu)體的純化以及所述異構(gòu)體混合物的分離都可以通過本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)以及本文介紹的新方法完成。
例如，式II化合物可能包含一個非對稱中心(標記C-2)和式III化合物可以包含產(chǎn)生對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的兩個非對稱中心(標記C-2和C-1′)。式II和式III化合物的上述化合物和其它化合物的例子列于表2中，這些例子僅用于說明目的。
表2式II和III化合物的示例性實例
本發(fā)明另一實施方案是改進的用于制備具有某種特定異構(gòu)體構(gòu)型化合物的方法，所述特定異構(gòu)體構(gòu)型是式I終產(chǎn)物最需要的構(gòu)型。改進方法獲得的上述中間體化合物比此前中間體化合物的可能非對映異構(gòu)體過量更高。
在以前，例如在反應(yīng)流程2氫化步驟沒有立體控制，氫化R1為烷基的式II化合物可能產(chǎn)生式III的非對映異構(gòu)體的不平衡混合物，其中因為初始原料的不對稱特性，所以一對對映異構(gòu)體受惠。分離這樣的化合物可以通過如下方法完成逐步分離對映異構(gòu)體對，然后通過結(jié)晶或手性HPLC拆分各對映異構(gòu)體。初始原料先拆分為單一的對映異構(gòu)體產(chǎn)生某一種對映異構(gòu)體富集的混合物，同樣可以分離所述富集對映異構(gòu)體。
然而，當需要特定相關(guān)構(gòu)型即順式(下文定義)的化合物時，R1為烷基時產(chǎn)率很低，因為現(xiàn)有技術(shù)的氫化步驟條件有利于其它的(即反式)非對映異構(gòu)體。
由本改進方法得到的所需異構(gòu)體構(gòu)型為順式，例如式Va化合物和Vb化合物(在反應(yīng)流程4和5中描述)中，R9基團和環(huán)戊烷環(huán)的2′亞甲基碳都在平面以下或都在平面以上。反式非對映異構(gòu)體為這樣的化合物例如R9在平面以上，而2′亞甲基在平面以下。這在下

圖1和2中進一步說明，其中實心楔形鍵是指在平面以上的鍵的投影，而虛線鍵是指在平面以下的鍵的投影。
圖1.式V的順式非對映異構(gòu)體 圖2.式V的反式非對映異構(gòu)體
本發(fā)明改進方法獲得具有比通常所得化合物更高的非對映異構(gòu)體過量的順式化合物(圖1以及流程4和5中所描繪的式Va和Vb)。
用于此方法的初始原料中間體化合物(反應(yīng)流程4和5的化合物IV)與反應(yīng)流程2中式II化合物(化合物16)有關(guān)，并且可以通過相同或類似的方法制備。這些中間體可以在某些條件下反應(yīng)獲得與式III化合物(反應(yīng)流程2中化合物17和17a)有關(guān)的式V化合物，或者直接獲得式I化合物。然而，由于改進方法的限制，只有某些取代基適合用于完成此方法。
所以，本發(fā)明涉及用于制備大量富集的順式式V化合物的方法， 其中R9為任選被氟的甲氧基；C2-C6烷氧基、C1-C6烷基或C4-C8環(huán)烷基，各基團任選被氟、亞甲二氧基苯基或任選被R13取代的苯基取代；R10為氫；氟；任選被氟或氧代取代的甲基；或者未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟或以下基團取代的C2-C6烷基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R13取代；或者R10為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R13取代；R11為鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；
R12為氫；任選被氟或氧代取代的甲基；任選被苯基、氟或氧代取代的C2-C6烷基；C1-C6三烷基甲硅烷基；芳基烷基甲硅烷基；COR14；COOR14或 R13為氟、CF3、任選被氧代取代的C1-C6烷基或任選被氟取代的C1-C6烷氧基；R14為C1-C6烷基或任選被C1-C6烷基或氟取代的苯基；R15為氫、C1-C6烷基或被R13取代的苯基；R16為任選被氟、氧代或以下基團取代的甲基苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R13取代；或C4-C8環(huán)烷基或C2-C6烷基，任一基團可以未被取代或被氟、甲氧基、任選被苯基或C1-C6烷氧基取代的C2-C6烷氧基、氧代取代，或被以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R13取代；或者C2-C6烷基，它也可以被C4-C8環(huán)烷基取代或被苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R13取代；或者R16為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基團可以未被取代或被R13或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R13取代；X為O或S；所述方法包括在氫源、催化劑存在下，任選存在堿下，氫化式IV化合物的消旋混合物或者其分離的旋光異構(gòu)體， 其中各取代基的定義同上。
大量富集的順式是指Va或Vb構(gòu)型的化合物中一種或兩種至少在約70％或70％以上。這相當于順式非對映異構(gòu)體的de(非對映體過量)至少為約40％。
順式非對映體的非對映體過量用以下公式計算 其中％de(順式)表示順式非對映異構(gòu)體的非對映體過量[順式]表示順式非對映異構(gòu)體的濃度[反式]表示反式非對映異構(gòu)體的濃度，并且其中％順式+％反式＝100％。
因此，順式非對映異構(gòu)體的40％de是由70％順式非對映異構(gòu)體和30％反式非對映異構(gòu)體的混合物計算得到
40％de(順式)＝70％順式非對映異構(gòu)體-30％反式非對映異構(gòu)體催化劑是指本領(lǐng)域眾所周知的用于實現(xiàn)氫化反應(yīng)的任何過渡金屬催化劑(P.A.Chaloner，Handbook of Co-ordination Catalysis inOrganic Chemistry，Butterworth，1986)，并且包括均相氫化催化劑。均相催化劑是這樣的催化劑至少部分溶于反應(yīng)介質(zhì)并且在氫存在下實現(xiàn)雙鍵的還原。這樣的催化劑包括例如ClRh[P(Ph)3]3(Wilkinson氏催化劑)、(1，5-環(huán)辛二烯)三環(huán)己基膦吡啶銥(I)六氟磷酸鹽、(1，5-環(huán)辛二烯)雙(甲基二苯基膦)銥(I)六氟磷酸鹽(Crabtree氏催化劑)等。
堿是指一種其PKb足以使其在原位與羧酸生成鹽的物質(zhì)(參見例如Advanced Organic Chemistry，第3版，Jerry March，pp 220-222)。用于此反應(yīng)的堿可以為任何無機或有機堿，并且可以溶于反應(yīng)介質(zhì)中。這樣的堿包括例如單、雙和三(C1-C6烷基)胺，例如異丙胺、二異丙胺、三乙胺等；其它伯胺，例如環(huán)己烷甲胺和乙醇胺；其它仲胺，例如嗎啉和哌啶；以及其它叔胺，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；以及無機堿例如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽，以及光學(xué)活性堿例如奎寧、辛可寧或(+)-或(-)-α-甲基芐胺。
這樣的堿還包括例如以下指出的用于拆分的手性堿。
氫源是指將氫輸送到反應(yīng)介質(zhì)的任何方式，包括使用氫氣。氫化可以在很寬的氫壓力范圍內(nèi)進行，也就是從約大氣壓至約1000psi、優(yōu)選從約20至約100psi。合適的氫化溶劑包括但不限于質(zhì)子溶劑例如乙醇、甲醇、水、2-丙醇(proponal)、叔丁醇、甲基纖維素等以及它們的混合物，或者任選與可混溶的惰性溶劑(例如THF)的混合物，氫化催化劑、堿以及初始原料各自至少部分溶于這樣的溶劑。
初始的式IV茚乙酸衍生物或式V茚滿乙酸衍生物的拆分可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法完成，例如使用旋光性堿作為拆分劑，例如很容易獲得的堿如奎寧、辛可寧或者(+)-或(-)-α-甲基芐胺。堿的選擇將取決于形成鹽的溶解特性，因此通過不同的再結(jié)晶作用可很容易完成拆分。通過選擇具有相反絕對構(gòu)型的堿，可以完成各對映異構(gòu)體的鹽的分離。例如，對于反應(yīng)流程4中說明的實施方案，可以分離出所需的對映異構(gòu)體IVc或IVd，并且通過在堿性條件下消旋化為式IV初始原料可以回收不需要的異構(gòu)體。
合適的結(jié)晶溶劑是指在這樣的溶劑中混合物的一種非對映異構(gòu)體鹽比另一種的溶解性更大，使得它們能夠通過重結(jié)晶分離。這樣的溶劑包括例如乙腈、丙酮、叔丁醇、2-丙醇、乙醇、甲醇等以及它們的混合物。
無機酸水溶液包括例如常用的無機酸，例如鹽酸或硫酸等。
所述方法可以由式IV的外消旋體開始(參見反應(yīng)流程4)或者由在一個不對稱碳具有對應(yīng)于所需最終產(chǎn)物的構(gòu)型的式V化合物開始(參見反應(yīng)流程5)。盡管兩種處理方法將獲得所需的大量富集的順式構(gòu)型的最終產(chǎn)物(V)，但是通常優(yōu)選開始使用純凈構(gòu)型。
本方法的一個實施方案在反應(yīng)流程4的實例中展示，包括以下步驟(1)用合適的堿性拆分劑處理生成式IVc和IVd的非對映異構(gòu)體鹽，(2)在合適的結(jié)晶溶劑中結(jié)晶從而分離非對映異構(gòu)體鹽IVc和IVd，(3)任選用無機酸水溶液處理將各個對映體IVa和IVb從分離的鹽釋放出來，(4)通過在均相氫化催化劑、合適溶劑以及堿存在下，將分離的非對映異構(gòu)體鹽IVc和IVd或者單獨的對映體IVa和IVb還原，其中M+為選自以下的陽離子堿金屬、堿土金屬、銨以及單、二、三或四烷基銨或芳烷基銨，R9-R12的定義同上。
產(chǎn)物Va和Vb的對映異構(gòu)體純度將分別對應(yīng)于所用的異構(gòu)體IVa或IVb的對映異構(gòu)體純度，但將不包括大量的任何其它(反式)非對映異構(gòu)體。
反應(yīng)流程4 本方法的第二個實施方案在反應(yīng)流程5中展示，包括以下步驟(1)通過在均相氫化催化劑、合適溶劑以及堿存在下的氫化將式IV茚羧酸還原，
(2)用合適的堿性拆分劑處理V生成Vc和Vd的非對映異構(gòu)體鹽，(3)在合適的結(jié)晶溶劑中結(jié)晶從而分離非對映異構(gòu)體鹽Vc和Vd，(4)通過無機酸水溶液處理將各個對映體Va和Vb從分離的鹽中釋放出來。
反應(yīng)流程5 通過本領(lǐng)域眾所周知的方法，例如手性HPLC、手性鹽衍生物的結(jié)晶、手性酯衍生物等可以完成式IV或式V化合物的外消旋體的拆分。
IVa、IVb、IVc、IVd、Va和Vb的絕對手性可以通過本領(lǐng)域眾所周知的幾種方法確定。X-射線結(jié)晶法可以在某些適當確定條件下提供這樣的信息。例如存在已知手性的另一組分(例如鹽、絡(luò)合物或共價連接基團形式的手性拆分劑或助劑)的結(jié)晶單胞可以進行這樣的檢測。當要分析的化合物中包含足夠質(zhì)量的原子時(例如溴或碘)，可以利用本領(lǐng)域已知的另一方法重原子散射技術(shù)。也可以使用涉及光學(xué)特性以及使用平面偏振光的其它方法。例如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將能理解諸如園二色譜技術(shù)可以應(yīng)用于指定結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)類型。
可以用本發(fā)明方法制備的中間體的具體實例在下面列出，但它們僅用于示范而非限制作用，這些中間體可以用于制備具有相同絕對構(gòu)型的式I化合物。
R1＝H的式III化合物也可以用流程6概述的方法制備為旋光性形式?？梢酝ㄟ^如下方法拆分17a的外消旋酯(式III，其中R1為H)用Amano Lipase PS選擇性酶法水解獲得17f?；蛘邔⒖赏ㄟ^水解17a制備17e，然后將其通過如下方法拆分結(jié)晶與旋光性胺(例如(S)-(-)-α-甲基-芐胺)生成的非對映異構(gòu)體鹽，然后用無機酸處理所述鹽再生羧酸?？梢酝ㄟ^類似用于制備反應(yīng)流程2中17c的方法進一步將17f轉(zhuǎn)化為中間體17g和17h再酯化后脫去R7保護基團。
反應(yīng)流程6 式I化合物有效用于治療II型糖尿病(包括相關(guān)的糖尿病性血脂異常和其它糖尿病并發(fā)癥)以及用于大量其它與此相關(guān)的藥學(xué)用途，例如高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥、X綜合征和胰島素抵抗。此外，本發(fā)明化合物也有效用于調(diào)節(jié)諸如肥胖癥的食欲和食物攝取以及用于治療動脈粥樣硬化病、高脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高血壓、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、冠心病、冠狀動脈病和高血壓)、腦血管疾病和外周血管??；以及用于治療狼瘡、多囊卵巢綜合征、癌發(fā)生以及增生。式I化合物也可用于治療以下相關(guān)性生理疾病例如細胞分化產(chǎn)生脂質(zhì)累積細胞；調(diào)節(jié)胰島素敏感性和血液葡萄糖水平(涉及例如胰腺β細胞功能異常、胰島素分泌腫瘤和/或由于抗胰島素自身抗體、抗胰島素受體自身抗體或?qū)σ认佴录毎a(chǎn)生刺激作用的自身抗體引起的自身免疫性低血糖癥)；導(dǎo)致形成動脈粥樣硬化斑的巨噬細胞分化；炎癥反應(yīng)；癌發(fā)生；增生；脂肪細胞基因表達；脂肪細胞分化；胰腺β-細胞量減少；胰島素分泌；組織對胰島素的敏感性；脂肉瘤細胞生長；多囊卵巢?。宦耘怕淹Ｖ?；高雄激素血癥；孕酮產(chǎn)生；類固醇生成；細胞中氧化還原電位以及氧化應(yīng)激；氧化氮合酶(NOS)產(chǎn)生；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、過氧化氫酶、血漿甘油三酸酯、HDL以及LDL膽固醇增高等。
特別有用的本發(fā)明式I化合物為有效降低血液葡萄糖濃度和血清甘油三酸酯濃度以及升高血清HDL膽固醇濃度的化合物。
因此，預(yù)期本發(fā)明式I化合物為有價值的治療藥物。因此，本發(fā)明實施方案包括一種治療患者(包括哺乳動物)的上述各種疾病的方法，該方法包括給予所述患者包含有效治療目標疾病量的式I化合物的組合物。
如上說述，式I化合物可以單獨給予或者聯(lián)合一種或多種其它降血糖藥物給予。聯(lián)合療法包括給予包含式I化合物以及一種或多種其它降血糖藥物的藥學(xué)制劑以及以它們的獨立藥用劑型給予式I化合物和各個其它降血糖藥物。例如式I化合物和降血糖藥可以以單一的口服組合物(例如片劑或膠囊劑)一起給予患者，或者各種藥物以獨立的口服制劑給予。
當使用獨立制劑時，式I化合物和一種或多種其它降血糖藥物可以在基本相同的時間(例如同時)或在分開的交錯時間(例如序貫)給藥。
例如，式I化合物可以聯(lián)合一種或多種以下其它降血糖藥胰島素；雙胍類，例如甲福明或丁福明；磺酰脲類，例如醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特；或任何其它胰島素促分泌劑，例如瑞格列奈和那格列奈；α-糖苷酶抑制劑，例如阿卡糖、伏格列波糖或米格列醇；或β3-腎上腺素受體激動劑如CL-316,243。
式I化合物也可以采用其游離堿形式或組合物以及用于研究和診斷或用作分析參考標準等，這在本領(lǐng)域中眾所周知。因此，本發(fā)明包括組合物，該組合物中包含有效量的式I化合物或其鹽或酯以及惰性載體。惰性載體為不與所承載的化合物作用并且對所承載化合物提供載體、運送工具、增容、示蹤物質(zhì)等的任何物質(zhì)?；衔镉行Я渴侵笇φ谶M行的特定過程產(chǎn)生某種效果或某種影響的劑量。
在另一方面中，本發(fā)明提供治療患者疾病狀態(tài)的方法，其中所述疾病與血液中生理有害濃度的胰島素、葡萄糖、游離脂肪酸(FFA)、膽固醇或甘油三酸酯有關(guān)，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患者疾病狀態(tài)的方法，其中所述疾病與血液中生理有害濃度的胰島素、葡萄糖、游離脂肪酸(FFA)或甘油三酸酯有關(guān)，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物并且還給予患者治療有效量的其它降血糖藥，例如胰島素、雙胍類化合物等。
已知由于磺酰脲類和其它胰島素促分泌劑能夠刺激胰島素釋放，但是不能夠有效用于胰島素抵抗，而式I化合物能夠有效用于胰島素抵抗，設(shè)想上述藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以用于治療既有胰島素分泌缺陷又有胰島素抵抗的相關(guān)疾病。因此，本發(fā)明還提供一種治療患者II型糖尿病的方法，該方法包括給予式I化合物和一種或多種其它降血糖藥物例如磺酰脲類、雙胍類、β-腎上腺素受體激動劑、α-糖苷酶抑制劑和胰島素。同樣，式I化合物也可以與HMG Co-A還原酶抑制劑(他汀類)、膽汁酸結(jié)合樹脂或纖維酸衍生物聯(lián)合應(yīng)用以改善患有異常脂血癥和胰島素抵抗的患者的脂質(zhì)特征。式I化合物還可以聯(lián)合調(diào)節(jié)高血壓的藥物(例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑)以及調(diào)節(jié)患有胰島素抵抗或2型糖尿病的患者的體重的藥物一起應(yīng)用。
以下的具體實施例用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)該解釋為對本發(fā)明范圍的任何限制具體實施例HPLC-電噴霧質(zhì)譜(HPLC ES-MS)采用以下設(shè)備獲得Hewlett-Packard 1100 HPLC，配置四個泵、可變波長檢測器、YMC Pro C18 2.0mm×23mm柱以及Finnigan LCQ離子阱質(zhì)譜儀(電噴霧電離)。在HPLC使用從90％A至95％B(4min)的洗脫梯度。緩沖液A為98％水、2％乙腈和0.02％TFA，緩沖液B為98％乙腈、2％水和0.018％TFA。根據(jù)來源離子數(shù)量用不同離子時間在140-1200amu進行光譜掃描。
質(zhì)子(1H)核磁共振(NMR)譜用以下設(shè)備檢測General ElectricGN-Omega 300(300MHz)光譜儀，用Me4Si(δ0.00)或殘余質(zhì)子化溶劑(CHCl3δ7.26；MeOH δ3.30；DMSO δ2.49)作為標準。碳(13C)NMR譜用以下設(shè)備檢測General Electric GN-Omega 300(75MHz)光譜儀，用溶劑(CDCl3δ77.0；d3-MeOD；δ49.0；d6-DMSO δ39.5)作為標準。
使用購買的Chiracel_AD HPLC柱進行手性分離，洗脫使用加入0.1％三氟乙酸并含異丙醇的己烷(1％-15％)梯度。
縮寫和首字母組合詞當使用以下縮寫時，它們具有以下的含義Ac2O 醋酸酐ADDP 1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶Anhy 無水的
BOC叔丁氧基羰基n-BuOH 正丁醇t-BuOH 叔丁醇t-BuOK 叔丁醇鉀CDI羰基二咪唑CD3OD 甲醇-d4Celite_ 硅藻土過濾劑，_Celite Corp.
CH2Cl2二氯甲烷Cl-MS 化學(xué)電離質(zhì)譜Conc 濃DCC二環(huán)己基碳二亞胺DCM二氯甲烷De 非對映體過量DEAD 偶氮二甲酸二乙酯Dec分解DIA二異丙胺DIBAL-H二異丁基氫氧化鋁DMAP 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DME二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EDCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Ee 對映體過量ELSD 蒸發(fā)光散射檢測器ES-MS 電噴霧質(zhì)譜法EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇(100％)EtSH 乙硫醇
Et2O乙醚Et3N三乙胺GC-MS氣相色譜法-質(zhì)譜法HPLC 高效液相色譜法IPA 異丙胺LAH 氫化鋁鋰LC-MS液相色譜法-質(zhì)譜法LDA 二異丙基氨基鋰m/z 質(zhì)荷比MeCN 乙腈NMM 4-甲基嗎啉Ph3P三苯基膦Pd(dppf)Cl2[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀(O)Pd(OAc)2醋酸鈀P(O)Cl3三氯氧化磷Rf 滯留因子(TLC)RT 滯留時間(HPLC)rt 室溫TEA 三乙胺THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸TLC 薄層色譜法TMAD N，N，N，N′-四甲基乙二胺TMSCl三甲基甲硅烷基氯實施例1制備2-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)丁酸甲酯 烘箱干燥的5-L四頸圓底燒瓶配置溫度計、冷凝器、加液漏斗以及機械攪拌器。在氬氣氛保護下，將5-甲氧基-1-二氫茚酮(80.0g，494mmol)、Zn粉末(Lancaster，56.2g，865mmol)的2L無水THF懸浮液在60℃(內(nèi)部溫度)攪拌，同時通過加液漏斗緩慢加入溴代丁酸甲酯(134.1g，741mmol)的400mL無水THF溶液。加入完畢后，將反應(yīng)混合物在60℃(內(nèi)部溫度)攪拌1h。反應(yīng)用TLC等分試樣分析，然后用1N HCl水溶液逐步處理。反應(yīng)完畢后，將其用冰水浴冷卻，然后緩慢加入3L 1N HCl溶液。將罐溫保持在20℃以下。然后用1LEtOAc萃取混合物。有機層用水洗滌直到pH 6.0-7.0，然后用飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑并真空干燥后獲得黃色油狀產(chǎn)物(127g，＞99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.28(d，1H)，7.05(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.22(s，1H)，3.72(s，3H)，3.60(m，1H)，3.58(s，3H)，3.28(s，2H)，1.95(m，1H)，1.80(m，1H)，0.88(t，3H)。
實施例2a制備2-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)丁酸 實施例1制備的酯(14.0g，58.9mmol)的140mL MeOH溶液中加入KOH(6.4g，113.8mmol)的5mL水溶液。反應(yīng)混合物在60℃(罐溫)攪拌2h。TLC證實轉(zhuǎn)化了70％。然后將KOH(3.0g，53.6mmol)的100mL水溶液緩慢加入罐中。在1h后，反應(yīng)完成。冷卻至室溫后，減壓除去溶劑。將殘余物溶于500mL水中，然后用EtOAc洗滌。用冰水浴冷卻水層，然后用濃HCl酸化至pH＜3.0。將產(chǎn)物萃取到300mL二氯甲烷中，用水(2×100mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濾除硫酸鈉后，將二氯甲烷溶液與3.0g木炭一起攪拌2h。通過Celite_墊過濾除去木炭。在除去溶劑并真空干燥后獲得淺褐色固體標題產(chǎn)物(12.5g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.20(b，1H)，7.30(d，1H)，7.06(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.22(s，1H)，3.75(s，3H)，3.45(t，1H)，3.30(s，2H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)，0.90(t，3H)。
實施例2b制備2-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)丙酸 按照實施例1和2a中介紹的相同步驟用5-甲氧基-1-二氫茚酮和2-溴丙酸甲酯開始制備此反應(yīng)物。
收率68％。1H NMR(CD2Cl2)δ 7.34(d，J＝9，1H)，7.07(d，J＝2，1H)，6.85(dd，J＝9，J＝2，1H)，6.32(m，1H)，3.82(m，4H)，3.36(m，2H)，1.56(d，J＝7，3H)。
實施例3制備(2S)-2-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)丁酸 在室溫下，實施例2a制備的外消旋茚酸(300g，1.29mol)的4.5L乙腈溶液中加入奎寧(324g，1.0mol)。將混合物攪拌1h，形成溶液。通過微纖過濾器真空過濾除去少量不溶性顆粒。然后在氬氣氛下機械攪拌濾液過夜。在24h后，取少量固體樣品分析，證實76.2％ee。再過兩天后停止攪拌。過濾懸浮液。用乙腈(3×200mL)洗滌濾餅，然后在40℃真空干燥3h。將固體加入4.5L乙腈在70℃攪拌直到所有的固體溶解。讓溶液緩慢冷卻至室溫。所得懸浮液在室溫下攪拌24h。過濾懸浮液。用乙腈(3×250mL)洗滌濾餅，然后在40℃真空干燥24h。收集為白色固體的奎寧鹽(254.6g，35.4％收率，96.8％ee)。
將奎寧鹽(544.3g，0.98mol)溶于4.0L二氯甲烷獲得澄清溶液。將其與4.0L 2N HCl溶液在帶底閥的22-L圓底燒瓶中劇烈攪拌。在30min后，靜置混合物。分出底層，上層水溶液用1L二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷層用水(3×2.0L)洗滌直到pH 5.0-6.0，然后用硫酸鈉干燥。在除去溶劑并真空干燥后獲得乳白色固體產(chǎn)物(230.8g，99％，96.8％ee)。1H NMR與實施例2a中外消旋物質(zhì)的1H NMR一致。
用類似方式處理母液獲得(R)異構(gòu)體?；蛘撸瑸榱藢崿F(xiàn)消旋化并回收外消旋初始原料，將母液在堿性水溶液條件下處理。
實施例4制備(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸 將實施例3獲得的產(chǎn)物(105g，453mmol)、ClRh(PPh3)3(21.0g，5％eq.)和三乙胺(68.8g，679.5mmol)的EtOH(945mL)和THF(105mL)溶液在2-L壓力瓶中于60psi H2氣氛下振蕩16h。減壓除去溶劑。所得混合物在1.5L 1N HCl溶液和1.5L二氯甲烷中攪拌。水層用二氯甲烷(2×250mL)萃取。合并的二氯甲烷層用1L 1N HCl溶液洗滌，然后與1L 1N NaOH溶液一起攪拌。有機層用1N NaOH溶液(2×0.5L)萃取。合并的水層用二氯甲烷(2×250mL)洗滌，在15℃以下緩慢加入濃HCl溶液酸化(pH 2.0-3.0)。酸性混合物用二氯甲烷(2×1.5L)萃取，用水(2×0.5L)洗滌直到pH 5.0-6.0。在用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發(fā)溶劑。獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(101.0g，95％收率，96.8％ee)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，7.04(d，1H)，6.78(d，1H)，6.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.28(m，1H)，2.72(m，2H)，2.32(m，1H)，2.06(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，1H)，0.82(t，3H)。
實施例5a制備順-2-[5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸 將外消旋茚酸(實施例2，980mg，4.2mmol)，ClRh(PPh3)3(139mg，0.15mmol)、碳酸氫鈉(378mg，4.5mmol)的EtOH(20mL)和水(10mL)懸浮液在500mL壓力瓶于60psi氫氣氛下振蕩30h。再次將ClRh(PPh3)3(300mg，0.33mmol)加入反應(yīng)混合物，再連續(xù)氫化3天。此后，減壓除去EtOH，殘余物用200mL水稀釋。過濾除去黑色固體，濾液用EtOAc(2×200mL)洗滌。然后將水溶液用濃HCl酸化，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的二氯甲烷層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑獲得淺黃色油狀茚滿酸(600mg，60％)。用反式δ7.11(d，1H)和順式δ7.03(d，1H)的NMR峰積分比例進行NMR分析，確定所得產(chǎn)物混合物為順式異構(gòu)體占主要的非對映異構(gòu)體混合物(87∶13)。
可以通過如下操作將產(chǎn)物拆分為旋光異構(gòu)體在室溫下向機械攪拌下的順式茚滿乙酸[(2R，1R)和(2S，1S)，14.69g，62.7mmol]的乙腈(290mL)溶液中一次性加入(R)-(+)-α-甲基芐胺(8.49mL，65.9mmol)。將所得混合物攪拌過夜。觀測到形成很少固體。將反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物在加熱下溶于乙腈(200mL)。磁性攪拌下開始引起沉淀。將混合物攪拌過夜。過濾收集固體，用少量冷乙腈洗滌三次。然后真空干燥固體1.5h(8.1g，86％ee)。微濕的固體用乙腈(120mL)重結(jié)晶獲得6.03g(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸，(R)-α-甲基芐胺鹽(94.4％ee)。從各濾液中第二次收集產(chǎn)物(0.89g，97.6％ee)。拆分的總收率為31％(基于外消旋的(2S，1S)酸的最大內(nèi)含物為62％)。產(chǎn)物與實施例4中所得產(chǎn)物一致。
本實施例以及實施例4的光學(xué)純度也可以通過手性HPLC分析；柱Chiracel AD，4.6(I.D.)×250mm；流動相，A含0.1％TFA(三氟乙酸)的己烷，B含0.1％TFA的IPA(異丙醇)；方法，無梯度95％A(5％B)，20min；流速，1.5mL/min；檢測器(UV)，284nm。四個可能的非對映異構(gòu)體的保留時間為5.163min(2S，1R)，6.255min(2R，1S)，10.262min(2R，1R)和14.399min(2S，1S)。第一個定位符號(2S或2R)是指鄰接羧基的碳(2-位)的絕對構(gòu)型；第二個定位符號(1S或1R)表示茚滿環(huán)碳(其1位)的絕對構(gòu)型。
每個峰的立體化學(xué)分配通過如下確定手性HPLC分析化合物5的非均等(順/反)外消旋非對映異構(gòu)體混合物，它提供四個基線拆分的峰。峰3和4，峰1和2表示對映異構(gòu)體對，基于UV積分。通過X射線結(jié)構(gòu)分析，化合物峰4的絕對構(gòu)型確定為2S，1S。然后相應(yīng)的對映異構(gòu)體峰3必然確定為2R，1R構(gòu)型。如實施例4所述還原手性酸(實施例3)得到次要產(chǎn)物，通過與其比較峰1確定為(2S，1R)-非對映異構(gòu)體(保留時間5.363min，約0.97％面積)。然后剩余的峰2必然被確定為具有2R，1S構(gòu)型的化合物。
實施例5b制備順-2-[5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸 按照實施例4介紹的相同方法開始用(外消旋的)實施例2b制備此化合物，71％收率，＞99％de1H NMR(DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.03(d，J＝8，1H)，6.75(d，J＝2，1H)，6.67(dd，J1＝8，J2＝2，1H)，3.68(s，3H)，3.37(m，1H)，2.72(m，3H)，2.03(m，1H)，1.75(m，1H)，0.89(d，J＝7，3H)；13C NMR(CD2Cl2)δ 12.626，28.228，31.950，43.300，46.445，55.607，110.054，112.510，124.552，136.702，146.411，159.464，182.330。
實施例6制備(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸甲酯 實施例4制備的酸(220.0g，0.94mol)、碳酸氫鈉(237.0g，2.82mol)、CH3I(200g，1.41mol)的2.0L DMF懸浮液在氬氣氛、室溫下攪拌18h。NMR分析證實95％反應(yīng)。加入碘化鉀(100g)，在室溫下再攪拌24h，使得完全反應(yīng)。將反應(yīng)混合物傾入4.0L水中，用EtOAc(2×2L)萃取。有機層依次用水(2×1L)、1L 1N NaOH溶液、水(2×1L)和500mL鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑并真空干燥后獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(233g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.90(d，1H)，6.78(d，1H)，6.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，3H)，3.20(m，1H)，2.80(m，2H)，2.40(m，1H)，2.08(m，1H)，1.80(m，1H)，1.58(m，1H)，1.40(m，1H)，0.80(t，3H)。
實施例7制備(2S)-2-[(1S)-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸甲酯 在氬氣氛下向?qū)嵤├?制備的化合物(233g，0.94mol)的2.5L二氯甲烷的冷溶液(冰水浴)中緩慢加入三氯化鋁(630g，4.7mol)。將罐溫保持在20℃以下，反應(yīng)物顏色變成紫色。用加液漏斗將EtSH(345mL，4.7mol)緩慢加入反應(yīng)混合物中，內(nèi)部溫度保持在15℃以下。在20℃以下攪拌2h后，NMR分析顯示反應(yīng)接近完成。將罐中混合物緩慢傾入強烈攪拌下的2.5L冰水。分離有機層，水層用1L二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷層用水(4×1L)洗滌直到pH 6.0-7.0，然后用硫酸鈉干燥。在除去溶劑并真空干燥后獲得白色固體產(chǎn)物(216g，98％)。1H NMR (DMSO-d6)δ 9.10(s，1H)，6.78(d，1H)，6.58(d，1H)，6.50(dd，1H)，3.60(s，3H)，3.20(q，1H)，2.70(m，2H)，2.40(m，1H)，2.08(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，2H)，0.80(t，3H)。
實施例8制備3-[(4-甲基苯甲?；?氨基]-4-氧代戊酸甲酯 L-天門冬氨酸8-甲基酯鹽酸鹽(250g，1.36mol)的冷卻的(＜5℃)二氯甲烷(4L)懸浮液中加入穩(wěn)定流量的三乙胺(440g，4.35mol)，接著緩慢加入Me3SiCl(324g，2.99mol)。將混合物升溫至25℃，攪拌1h，再次冷卻(＜10℃)，滴加對甲苯甲酰氯(205g，1.36mol)。在攪拌下讓混合物緩慢升至室溫16h。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(500mL)稀釋，用1N HCl(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑并真空干燥后獲得白色固體酰胺產(chǎn)物(310g，91％)。然后將其溶于吡啶(1.25L)，加入DMAP(5g)。緩慢加入醋酸酐(840mL)，然后在90℃加熱反應(yīng)物2h。將冷卻的溶液傾入7L冰水，用6L EtOAc萃取。有機層用2NHCl(3×1L)和1NNaOH(1L)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮獲得白色固體標題化合物(301g，93％)。
實施例9制備[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙酸甲酯 將實施例8制備的中間體(280g，1.06mol)溶于醋酸酐(650mL)，然后緩慢加入濃硫酸(60mL)。罐溫達到80℃。然后將反應(yīng)物保持在85℃ 1h，冷卻，真空除去醋酸酐。殘余物傾入冰水(2L)中，用EtOAc(總共4L)萃取。有機層與1N NaOH(500mL)一起攪拌1h，分離，然后用硫酸鎂干燥，濃縮獲得澄清油狀標題酯(223g，87％)，緩慢固化為白色固體。
實施例10制備2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙醇 實施例9制備的噁唑酯(300g，1.22mol)溶于THF(2.7L)，以5g每次加入固體LiBH4(26.6g，1.22mol)，同時保持溫度低于45℃。在加入1小時后反應(yīng)完全。將溶劑減至一半體積，然后傾入冰水(3L)中。緩慢加入1N HCl(1L)酸化混合物。形成白色沉淀，過濾收集沉淀，在烘箱用五氧化二磷干燥獲得所需噁唑酯(214g，83％)。
實施例11制備(2S)-2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸甲酯 在室溫、氬氣氛下，將實施例7制備的羥基茚滿羧酸酯(208g，889mmol)、實施例10制備的噁唑乙醇(212g，977mmol)、ADDP(335g，1.33mol)、Ph3P(348g，1.33mol)的6.0L無水THF懸浮液攪拌。1HNMR監(jiān)測反應(yīng)。在2天后沒有進一步的進展。過濾除去固體后，減壓除去THF。將剩余混合物在3L 50/50 EtOAc/己烷混合物中攪拌10min，生成更多的固體，過濾除去。濃縮濾液，將其用25/75 EtOAc/己烷混合物進行相同的步驟。除去溶劑后，所得油性混合物用硅膠(3.0kg)柱提純(二氯甲烷(10.0L)和20％乙腈/二氯甲烷(10.0L)作為溶劑)。收集包含產(chǎn)物部分，然后濃縮。粗制混合物溶于4.0L二氯甲烷，用1N NaOH(3×1L)洗滌以除去未反應(yīng)的羥基化合物。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥。在除去溶劑并真空干燥后獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(358g，93％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，6.65(dd，1H)，4.15(t，2H)，3.60(s，3H)，3.25(q，1H)，2.90(t，2H)，2.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.05(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，2H)，0.80(t，3H)。
實施例12制備(2S)-2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸 在室溫下，LiOH(90.4g，3.76mol)的1.3L水和1.3L MeOH溶液中加入實施例11制備的酯(325g，0.75mol)的3.9L THF溶液。溶液變混濁。將混合物在60℃(罐溫)加熱4h，TLC(50％EtOAc/己烷)分析證實轉(zhuǎn)化約50％。將LiOH(30.1g，1.25mol)的水(200mL)溶液加入反應(yīng)混合物。在2h后，TLC分析證實約85％反應(yīng)。再次將LiOH(30.1g，1.25mol)的水(200mL)溶液加入反應(yīng)混合物。在2h后，TLC分析證實只剩下極少的初始酯。在反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓除去THF和MeOH。殘余物用水稀釋直到固體溶解(總共使用60L水)。將濃HCl溶液緩慢加入此水溶液直到pH 2.0-3.0。過濾收集固體，在罩真空下干燥過夜。將此固體與15L EtOAc和2L 1N HCl溶液一起攪拌30min。分離出EtOAc層，用1N HCl溶液(2×1L)洗滌。有機相用水(4×2L)洗滌直至pH＝5.0-6.0。在氬氣氛保護下，通過常壓蒸餾將EtOAc溶液減少至2.5L，然后在沒有攪拌下冷卻至室溫。沉淀出白色固體。在冰水浴中進一步冷卻2h后，濾出固體，用500mL冷EtOAc洗滌。在35℃高真空干燥至恒重后，收集白色晶體終產(chǎn)物(266g，81％，98％ee)。1H NMR(CDCl3)δ 7.82(d，2H)，7.20(d，2H)，7.05(d，1H)，6.75(d，1H)，6.70(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.42(q，1H)，2.95(t，2H)，2.80(m，2H)，2.50(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，1H)，1.45(m，1H)，0.90(t，3H)。手性純度，99％ee，[α]D＝+16.11(CHCl3)，mp 149.5-150.5℃。
實施例13制備2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 步驟1.溶于甲苯(150mL)的5-甲氧基-二氫茚酮(10g)溶液中加入AlCl3(15g)。將混合物回流4h直到出現(xiàn)沉淀。冷卻所得混合物，將其傾入冰水(150mL)中。濾出沉淀，用水洗滌，然后風干獲得所需產(chǎn)物(8.5g，90％)。
步驟2.將芐基溴(17g)、5-羥基-二氫茚酮(15g)、碳酸鉀(20g)和200mL丙酮在圓底燒瓶(500mL)中混合。將混合物回流1h。濾除碳酸鉀，蒸發(fā)濾液。所得殘余物用EtOAc結(jié)晶獲得18g產(chǎn)物(75％)。
步驟3.將5-芐氧基-二氫茚酮(1.14g，4.79mmol)和丙二酸二乙酯(0.844g，5.29mmol)的THF(20mL)溶液在氬氣氛下冷卻至0℃，滴加TiCl4(10mL，1M的二氯甲烷溶液)。最終加入吡啶(2mL)。在室溫下攪拌所得混合物過夜。過濾后，將EtOAc(30mL)加入濾液。有機層用鹽水(20mL×3)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法分離獲得800mg產(chǎn)物(50％)。
步驟4.步驟3產(chǎn)物(1.7g)溶于MeOH(25mL)，加入Pd-C(300mg)的MeOH漿狀物，將其置于60psi氫氣氛下于Parr振蕩器中6h。過濾后濃縮，獲得1.2g產(chǎn)物(92％)。
步驟5.在0℃將P(Ph)3(420mg)和ADDP(420mg)溶于THF(5mL)，攪拌10min。將噁唑(300mg)和苯酚(430mg)的THF溶液加入燒瓶。攪拌所得混合物24h，然后過濾。蒸發(fā)濾液，所得殘余物通過硅膠色譜法分離獲得產(chǎn)物(320mg，45％)。
步驟6.步驟5制備的中間體(160mg)溶于THF(5mL)，將碘代乙烷(0.5mL)和t-BuOK(50mg)加入溶液，攪拌過夜。過濾后，使用TLC分離出產(chǎn)物100mg(65％)。
步驟7.步驟6制備的中間體(30mg)溶于DMSO(1mL)。將LiCl(160mg)加入燒瓶。將混合物回流5h。從所得混合物通過TLC分離出產(chǎn)物13mg(52％)。
步驟8.如實施例2所述將步驟7制備的中間體在KOH水溶液中進行水解獲得產(chǎn)物LC-MS，RT 3.57min，M+1 406；1HNMR(CD2Cl2)δ0.93(t，3H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.30(m，3H)，7.90(m，2H)。
按照實施例1-13的步驟，某些情況下同時使用概要部分介紹的手性HPLC分離方法，采用適當?shù)某跏荚弦灶愃品椒ㄖ苽洳⒈碚饕韵禄衔?br> 實施例142-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸 LC-MS，RT 3.70min，M+1 420；1H NMR(CD2Cl2)δ0.93(t，3H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(m，3H)，7.80(m，2H)。
實施例15(2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1基}丁酸 對映異構(gòu)體通過手性HPLC分離。LC-MS，RT 3.57min，M+1406；1H NMR(CD2Cl2)δ0.93(t，3H)，1.48(ddq，1H)，1.68(ddq，1H)，1.93(dddd，1H)，2.18(dddd，1H)，2.34(s，3H)，2.50(ddd，1H)，2.77(ddd，1H)，2.87(ddd，1H)，2.96(t，2H)，3.42(ddd，1H)，4.19(t，2H)，6.68(dd，1H)6.77(d，1H)。7.08(d，1H)，7.42(m，2H)，7.44(m，1H)，7.97(dd，2H)。13C NMRδ10.4，12.4，22.4，26.6，29.5，31.8，46.5，51.8，67.2，110.9，113.0，124.7，126.2，128.1，129.1，130.2，133.2，137.1，145.6，146.3，158.7，159.7，180.4。
實施例16(2S)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1-H-茚-1-基}丁酸 對映異構(gòu)體通過手性HPLC分離。LC-MS，RT 3.57min，M+1406；1H NMR(CD2Cl2)δ0.93(t，3H)，1.61(ddq，1H)，1.69(ddq，1H)，1.99(dddd，1H)，2.19(dddd，1H)，2.47(s，3H)，2.52(ddd，1H)，2.73(ddd，1H)，2.89(ddd，1H)，3.11(t，2H)，3.31(ddd，1H)，4.21(t，2H)，6.66(dd，1H)6.74(d，1H)。7.13(d，1H)，7.55(m，2H)，7.61(m，1H)，8.05(dd，2H)。13C NMRδ10.5，12.2，23.8，24.8，30.3，31.5，46.4，50.9，66.1，110.8，112.6，125.9，127.4，123.6，129.8，133.3，129.7，137.0，148.4，146.5，158.2，160.5，181.0。
實施例17(2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-[4-甲基苯基]-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 對映異構(gòu)體通過手性HPLC分離。LC-MS，RT 3.70min，M+1420；1H NMR(CD2Cl2)δ0.95(t，3H)，1.40(m，1H)，1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.50(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.40(dd，1H)，4.20(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.10(d，1H)，7.20(m，3H)，7.80(m，2H)。
實施例182-(5-{2-[5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸 LC-MS，RT 3.41min，M+1392；1H NMR(CD2Cl2)δ1.10(d，3H)，1.90(m，2H)，2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.70-3.00(m，2H)，2.95(t，2H)，3.45(m，1H)，4.20(t，2H)，6.70(dd，1H)，6.80(d，1H)，7.10(d，1H)，7.45(m，3H)，8.00(m，2H)。
實施例192-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丙二酸 LC-MS，RT 3.00min，M+1 422；1H NMR(CD2Cl2)δ1.90(m，2H)，2.40(t，3H)，2.60-3.00(m，3H)，3.40(t，2H)，3.70(m，1H)，4.20(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.80(d，1H)，7.10(d，1H)，7.50(m，3H)，7.95(m，2H)。
實施例203-乙氧基-2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}-3-氧代丙酸
LC-MS，RT 3.39min，M+1450；1H MR(CD2Cl2)δ1.20(t，3H)，2.00(m，1H)，2.30(m，1H)，2.40(s，3H)，2.90(m，2H)，3.10(t，2H)，3.80(m，1H)，4.20(t & q，4H)，6.70(dd，1H)，6.80(d，1H)，7.10(d，1H)，7.50(m，3H)，8.00(m，2H)。
實施例212-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}-5-苯基戊酸 LC-MS，RT 3.98min，M+1 396；1H NMR(CD2Cl2)δ1.40-1.80(m，4H)，1.90-2.20(m，2H)，2.35(s，3H)，2.40-3.00(m，5H)，2.90(t，2H)，3.35(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.907.20(m，6H)，7.30(m，3H)，7.95(m，2H)。
實施例222-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸 LC-MS，RT 3.52min，M+1 406；1H NMR(CD2Cl2)δ1.10(d，3H)，1.90(m，2H)，2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，2.70-3.00(m，2H)，2.95(t，2H)，3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.80(d，2H)。
實施例232-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)己酸 LC-MS，RT 3.92min，M+1 448；1H NMR(CD2Cl2)δ0.93(t，3H)，1.10-1.30(m，4H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.80(d，2H)。
實施例244-甲基-2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)戊酸 LC-MS，RT 4.00min，M+1 448；1H NMR(CD2Cl2)δ0.93(m，6H)，1.20(m，1H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.40(d，2H)，8.40(d，2H)。
實施例254-甲基-2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-4-戊烯酸 LC-MS，RT 3.74min，M+1 446；1H NMR(CD2Cl2)δ1.60(s，3H)，1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，5.60(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.80(d，2H)。
實施例26經(jīng)由2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙基甲磺酸酯和2-(6-氯-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸甲酯制備2-{6-氯-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 步驟1.2-苯基-4-甲基-5-羥基乙基噁唑(500mg，2.5mmol)的12.5mL THF溶液中加入甲烷磺酰氯(0.21mL，2.75mmol)和三乙胺(0.42mL，3mmol)。在室溫、氬氣氛下，攪拌反應(yīng)溶液2h，然后真空濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯，用1％鹽酸水溶液(三次)和鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得產(chǎn)物(617mg，88％)ES-MS m/z 282((M+H)+)；HPLC RT 2.67；1H NMR(d6-DMSO)δ2.33(s，3H)，2.89(t，2H)，3.13(s，3H)，4.41(t，2H)，7.47-7.51(m，3H)，7.88-7.91(m，2H)。
步驟2.將磺酰氯(0.035mL，0.43mmol)加入5-羥基-2，3-二氫-1-(2-丁酸甲酯)(100mg，0.43mmol)的2.15mL乙酸溶液中。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30min，然后真空濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得63mg所需粗制黃色油狀中間體，將其直接使用無需再提純GC-MS 269，((M+H)+)；GC RT(min)8.71；1H MR(d6-DMSO)δ0.81(t，3H)，1.40-1.63(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.40-2.80(m，3H)，3.15-3.22(m，1H)，3.50(s，3H)，6.76(s，1H)，7.13(s，1H)，9.84(s，1H)。
步驟3.將步驟2獲得的產(chǎn)物(30.5mg，0.12mmol)的0.6mL DMF溶液在冰浴中冷卻至0℃。然后加入60％分散于油中的氫化鈉(5.2mg，0.13mmol)，撤去冰浴。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1h后，加入步驟1的甲磺酸酯(34mg，0.12mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃加熱24h，然后冷卻至0℃。再次加入9.6mg NaH(60％分散于油中)，重新加熱2h，此后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌48h。此時，加入乙酸乙酯，有機溶液用水和鹽水(三次)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。所得殘余物通過硅膠快速色譜法提純(5∶1 己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑)獲得為非對映異構(gòu)體混合物(3∶1)的產(chǎn)物(19mg，35％)ES-MS m/z 454((M+H)+)；HPLC RT(min)4.21；1H NMR(d6-DMSO)δ0.80(t，3H)，1.38-1.63(m，2H)，1.79-1.90(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，2.34(s，3H)，2.51-2.57(m，1H)，2.63-2.84(m，2H)，2.91(t，2H)，3.19-3.25(m，1H)，3.49(s，2.3H)，3.58(s，0.7H)，4.22(t，2H)，7.00(s，1H)，7.21(s，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.85-7.90(m，2H)。
步驟4.在標準水解條件下，將步驟3的酯轉(zhuǎn)化為酸(非對映異構(gòu)體混合物3∶2)ES-MS m/z 440((M+H)+)；HPLC RT(min)3.69；1HNMR(d6-DMSO)δ 0.83(t，3H)，2.34(s，3H)，2.92(t，2H)，4.21(t，2H)，7.00-7.02(d，1H)，7.12(s，0.24H)，7.21(s，0.37H)，7.47-7.48(m，3H)，7.87-7.90(m，2H)。
實施例27制備2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}戊酸乙酯 烘箱干燥的15mL圓底燒瓶和攪拌棒在Ar氣流下冷卻，向其中裝入2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸乙酯(0.070g，0.17mmol)，隨后加入0.2mL THF。將攪拌后的溶液冷卻至-78℃，隨后滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M己烷溶液，0.86mL，0.86mmol)。一旦堿加入完畢，將溶液在-78℃攪拌1h，然后用注射器加入碘代丙烷(0.142g，0.86mmol)。將反應(yīng)物緩慢升至室溫并保持1h。將燒瓶內(nèi)含物傾入5mL氯化銨(aq)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得3.0mg(4.0％收率)無色膜裝物。產(chǎn)物具有1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ7.96(dd，8.1，1.5Hz，2H)，7.48(m，3H)，6.99(d，8.4Hz，1H)，6.79(d，2.7Hz，1H)，6.70(dd，8.1，2.7Hz，1H)，4.22(t，6.9Hz，2H)，4.11(q，7.2Hz，2H)，3.33(q，6.6Hz，1H)，2.94(t，6.9Hz，2H)，2.78(m，3H)，2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，1H)，1.63(qt，10.2，3.9Hz，2H)，1.21(t，7.2Hz，3H)，0.852(t，7.5Hz，3H)；質(zhì)譜儀得出MH+448.2(C28H33NO4計算分子量＝447.57)。
實施例28制備2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}戊酸 按照上述實施例2的方法水解實施例27的產(chǎn)物獲得具有以下特征的產(chǎn)物1H NMR(300MHz，d6-丙酮)；δ 7.96(dd，8.1，1.5Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.10(d，8.4Hz，1H)，6.79(d，2.7Hz，1H)，6.71(dd，8.1，2.7Hz，1H)，4.22(t，6.9Hz，2H)，3.40(m，1H)，2.91(t，6.9Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.58(m，1H)，2.39(s，3H)，2.26(m，1H)，2.11(m，1H)，1.95(m，2H)，1.84(m，1H)，1.62(m，2H)，0.859(td，6.9，1.5Hz，3H)；質(zhì)譜儀得出MH+420.1(C26H29NO4計算分子量＝419.51)。
實施例29經(jīng)由2-(6-溴-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸甲酯制備2-{6-溴-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 步驟1.將溴(0.032mL，0.60mmol)的二噁烷(3mL)溶液冷卻至0℃ 15min，此后加入2-(5-羥基-茚滿-1-基)-丁酸甲酯(141mg，0.60mmol)的二噁烷(3mL)溶液。在5min后，撤去冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌4h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過柱色譜法提純(含8％EtOAc的己烷)獲得無色油狀單溴代中間體(A)(145mg，77％)和二溴代中間體(B)(20mg)。
ARf＝0.46(4∶1己烷∶EtOAc)；GC-MS(+Cl)m/z＝313(M+)；1HNMR(DMSO-d6)δ0.840(m，3H)，1.511(m，2H)，1.905(m，1H)，2.091(m，1H)，2.410-2.793(m，3H)，3.212(m，1H)，3.505和3.512(s，3H)，6.713和6.753(s，1H)，7.034和7.274(s，1H)，9.932和9.934(s，OH)。
BRf＝0.30(4∶1己烷∶EtOAc)；GC-MS(+Cl)m/z＝393(M+)；1HNMR(DMSO-d6)δ0.817(m，3H)，1.459-1.596(m，2H)，1.910(m，1H)，2.101(m，1H)，2.433-2.768(m，3H)，3.371(m，1H)，3.400和3.596(s，3H)，7.168和7.357(s，1H)，9.535和9.542(s，OH)。
步驟2.在0℃向以上步驟1的(A)(118mg，0.38mmol)的DMF(3.8mL)溶液加入NaH(60％于礦物油中，30mg)。在1h后，加入實施例26步驟1制備的甲磺酸酯。將混合物加熱至50℃ 30h。溶液用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過柱色譜法提純(含10％乙酸乙酯的己烷)獲得產(chǎn)物(63mg，34％)；Rf＝0.46(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝498(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.847(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.340(s，3H)，2.525-2.788(m，3H)，2.902(m，2H)，3.236(m，1H)，3.481和3.586(s，3H)，4.211(m，2H)，6.969(s，1H)，7.347和7.386(s，1H)，7.452(m，3H)，7.833(m，2H)。
步驟3.步驟2產(chǎn)物(5.6mg)的甲醇溶液中加入3N KOH(1mL)，隨后加入THF直到混濁溶液變澄清。將混合物回流過夜。加入濃HCl調(diào)節(jié)pH至2，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，干燥，然后濃縮獲得白色固體(4mg)。Rf＝0.18(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝484(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.832(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.405(m，1H)，2.788(m，2H)，2.904(m，2H)，3.015(m，1H)，3.136和3.138(s，3H)，4.209(m，2H)，6.987和7.344(s，1H)，6.972和7.251(s，1H)，7.487(m，3H)，7.882(m，2H)。
實施例30經(jīng)由2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-苯基-2，3-二氫-1H-茚-l-基}丁酸甲酯制備2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-苯基-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 步驟1.將實施例29步驟2產(chǎn)物和Pd(PPh3)4的THF(1.5mL)混合物在室溫下攪拌30min。然后將苯基硼酸(13.2mg，0.108mmol)和2N NaOH加入溶液。將混合物加熱至回流14h。讓溶液冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。粗制產(chǎn)物通過柱色譜法提純(用含5％乙酸乙酯的己烷洗脫)獲得所需產(chǎn)物(8.6mg)。Rf＝0.48(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝496(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.804(m，3H)，1.541(m，2H)，1.880(m，1H)，1.987(m，1H)，2.090(s，3H)，2.247-2.698(m，3H)，2.791(m，2H)，3.199(m，1H)，3.524和3.537(s，3H)，4.190(m，2H)，6.970(s，1H)，7.062(s，1H)，7.275(m，5H)，7.472(m，3H)，7.868(m，2H)。
步驟2.按照上述方法將酯水解獲得產(chǎn)物Rf＝0.16(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝482(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.923(m，3H)，1.504(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.188(s，3H)，2.334(m，2H)，2.432(m，2H)，2.539(m，1H)，2.625(m，1H)，4.287(m，2H)，7.059(s，1H)，7.160(s，1H)，7.351(m，5H)，7.544(m，3H)，7.971(m，2H)。
實施例31制備2-{6-(4-氯苯基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸甲酯 將實施例29步驟2制備的產(chǎn)物(71.4mg，0.14mmol)、碳酸氫鈉(14.3mg，0.17mmol)、4-氯苯基硼酸(26.8mg，0.17mmol)在乙二醇二甲醚(1.5mL)和水(0.4mL)中的混合物脫氣20min。然后將Pd(dppf)Cl2加入溶液。將混合物加熱至回流2天。濃縮混合物，用柱色譜法提純(含10％EtOAc的己烷)獲得所需產(chǎn)物(25mg)。Rf＝0.51(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝530(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.841(m，3H)，1.557(m，2H)，1.888(m，1H)，1.987(m，1H)，2.146(s，3H)，2.247-2.698(m，3H)，2.791(m，2H)，3.214(m，1H)，3.487和3.5538(s，3H)，4.189(m，2H)，6.993(s，1H)，7.080(s，1H)，7.308(s，4H)，7.493(m，3H)，7.868(m，2H)。
按照上述實施例26-31的方法，使用替代的合適初始原料制備并表征以下化合物
實施例322-{6-氯-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 ESLC-MSm/z＝516(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.847(m，3H)，1.557(m，2H)，1.888(m，1H)，1.987(m，1H)，2.137(s，3H)，2.247-2.687(m，3H)，2.819(m，2H)，3.234(m，1H)，4.187(m，2H)，6.994(s，1H)，7.089(s，1H)，7.298和7.308(m，4H)，7.484(m，3H)，7.869(m，2H)。
實施例332-{6-甲基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸甲酯 Rf＝0.23(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝434(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.804(m，3H)，1.522(m，2H)，1.830(m，1H)，1.987(m，1H)，2.037(s，3H)，2.335(s，3H)，2.410-2.550(m，3H)，2.901(m，2H)，3.146(m，1H)，3.507(s，3H)，4.163(m，2H)，6.777(s，1H)，6.939(s，1H)，7.483(m，3H)，7.875(m，2H)。
實施例342-{6-甲基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 Rf＝0.31(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝420(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.827(m，3H)，1.508(m，2H)，1.828(m，1H)，1.987(m，1H)，2.017(s，3H)，2.333(s，3H)，2.410-2.550(m，3H)，2.894(m，2H)，3.146(m，1H)，4.116(m，2H)，6.773(s，1H)，6.942(s，1H)，7.467(m，3H)，7.880(m，2H)。
實施例352-[5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-(2-噻吩基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸甲酯 Rf＝0.60(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝502(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.801(m，3H)，1.535(m，2H)，1.891(m，1H)，1.987(m，1H)，2.299(s，3H)，2.410-2.550(m，3H)，2.988(m，2H)，3.146(m，1H)，3.506(s，3H)，4.337(m，2H)，7.011-7.041(m，2H)，7.405-7.493(m，5H)，7.884(m，2H)。
實施例362-[5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-(2-噻吩基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-丁酸 Rf＝0.18(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝488(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.801(m，3H)，1.535(m，2H)，1.891(m，1H)，1.987(m，1H)，2.299(s，3H)，2.410-2.550(m，3H)，2.988(m，2H)，3.146(m，1H)，4.337(m，2H)，7.078(m，2H)，7.472(m，5H)，7.896(m，2H)。
實施例372-{4，6-二溴-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸甲酯 Rf＝0.35(4∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝578(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.847(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.350(s，3H)，2.407-2.788(m，3H)，2.982(m，2H)，3.225(m，1H)，3.480和3.588(s，3H)，4.145(m，2H)，7.276(s，1H)，7.458(m，3H)，7.866(m，2H)。
實施例382-{4，6-二溴-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 Rf＝0.17(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝564(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.847(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.361(s，3H)，2.414-2.781(m，3H)，2.995(m，2H)，3.123(m，1H)，4.125(m，2H)，7.345(s，1H)，7.437(m，3H)，7.886(m，2H)。
實施例39經(jīng)由2-(6-乙?；?5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸甲酯制備2-{6-乙?；?5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 步驟1.在0℃向三氯化鋁(103mg，0.78mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入乙酰氯(0.044mL，0.63mmol)，隨后滴加5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基-丁酸甲酯(130mg，0.52mmol)的二氯甲烷(2.7mL)溶液。將混合物在0℃攪拌15min。撤去冰浴，在室溫下攪拌混合物16h。將混合物傾在冰上，加入4滴濃HCl。此混合物用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層用水、0.05N NaOH和水洗滌。干燥有機層，濃縮，然后用快速色譜法提純(10％EtOAc∶己烷)獲得所需產(chǎn)物(103mg，68％)。Rf＝0.28(4∶1己烷∶EtOAc)；GC-MS(+Cl)m/z＝291(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.840(m，3H)，1.536(m，2H)，1.876(m，1H)，2.108(m，1H)，2.505(s，3H)，2.521(m，1H)，2.760-2.889(m，2H)，3.236(m，1H)，3.511和3.589(s，3H)，3.836(s，3H)，7.012和7.253(s，1H)，7.440(s，1H)。
步驟2.三氯化鋁(238mg，1.77mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入步驟1產(chǎn)物(103mg，0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。將混合物冷卻至0℃ 5min，然后緩慢加入EtSH(0.13mL，1.77mmol)。將混合物在此溫度攪拌4.5h。然后將混合物傾在冰水上，攪拌10min，用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后濃縮獲得產(chǎn)物(86mg，89％)。Rf＝0.51(4∶1己烷∶EtOAc)；GC-MS(+Cl)m/z＝276(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.841(m，3H)，1.574(m，2H)，1.888(m，1H)，2.094(m，1H)，2.585(s，3H)，2.639(m，1H)，2.729-2.847(m，2H)，3.244(m，1H)，3.513和3.628(s，3H)，6.774和7.503(s，1H)，6.792和7.715(s，1H)，12.117和12.143(s，1H)。
步驟3.將步驟2的羥基茚乙酸酯與實施例26步驟2的甲磺酸酯偶合。ESLC-MSm/z＝462(MH+)；
步驟4.按照上述類似地方式水解步驟3的產(chǎn)物獲得產(chǎn)物Rf＝0.08(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MSm/z＝448(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.848(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.305(s，3H)，2.368(s，3H)，2.405(m，1H)，2.788(m，2H)，2.971(m，2H)，3.015(m，1H)，4.332(m，2H)，7.039和7.441(s，1H)，7.446(s，1H)，7.465(m，3H)，7.875(m，2H)。
使用上述步驟的組合以及替代的合適初始原料制備以下描述的各種化合物。
實施例402-{5-[2-(2，5-二苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸甲酯 收率0.09g，46％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 0.83-0.93(t，3H)，1.55-1.78(m，2H)，1.87-1.97(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，2.67-2.80(m，1H)，2.81-2.93(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.23-3.33(t，2H)，3.62(s，3H)，4.34-4.43(t，2H)，6.66-6.72(m，1H)，6.76(s，1H)，7.05-7.14(d，1H)，7.33-7.39(t，1H)，7.43-7.51(m，5H)，7.78-7.84(d，2H)，8.06-8.12(m，2H)。
實施例412-{5-[2-(2，5-二苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 收率0.07g，70％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.98(m，3H)，1.23-1.47(m，1H)，1.57-1.78(m，1H)，1.88-2.07(m，1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.43-2.56(m，1H)，2.68-2.97(m，2H)，3.27-3.35(t，2H)，3.42-3.50(m，1H)，4.34-4.41(t，2H)，6.66-6.73(d，1H)，6.77(s，1H)，7.02-7.16(d，1H)，7.34-7.40(t，1H)，7.43-7.52(m，5H)，7.78-7.83(d，2H)，8.05-8.12(m，2H)。
實施例422-{5-[2-(5-異丙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸甲酯 收率0.09g，45％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.78-0.96(t，3H)，1.26-1.32(d，6H)，1.51-1.62(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.81-1.93(m，1H)，2.07-2.21(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.77-2.98(m，1H)，2.91-2.98(t，2H)，3.09-3.16(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.62(s，3H)，4.10-4.17(t，2H)，6.60-6.68(d，1H)，6.72(s，1H)，7.01-7.13(d，1H)，7.33-7.45(m，3H)，7.94-8.00(d，2H)。
實施例432-{5-[2-(5-異丙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 收率0.08g，97％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.91-0.98(t，3H)，1.30-1.36(d，6H)，1.58-1.79(m，2H)，1.89-2.05(m，1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.44-2.57(m，1H)，2.69-2.80(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，2.97-3.02(t，2H)，3.10-3.21(m，1H)，3.24-3.32(m，1H)，4.14-4.21(t，2H)，6.63-6.71(d，1H)，6.75(s，1H)，7.04-7.16(d，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.94-8.00(d，2H)。
實施例442-{5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚基}丁酸甲酯 收率0.14g，60％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.91(t，3H)，1.25-1.35(t，3H)，1.58-1.77(m，2H)，1.85-1.97(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，2.44-2.64(m，2H)，2.68-2.80(q，2H)，2.82-2.93(m，1H)，2.95-3.01(t，2H)，3.25-3.34(m，1H)，3.62(s，3H)，4.16-4.25(t，2H)，6.66-6.71(d，1H)，6.75(s，1H)，7.08-7.14(d，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.95-8.01(m，2 H)。
實施例452-{5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 收率0.05g，60％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 0.85-0.98(m，3H)，1.21-1.33(m，3H)，1.37-1.54(m，1H)，1.56-1.78(m，2H)，1.87-2.29(m，2H)，2.45-2.60(m，1H)，2.69-2.79(q，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.96-3.01(t，2H)，3.27-3.49(m，1H)，4.14-4.23(t，2H)，6.65-6.71(d，1H)，6.75(s，1H)，7.03-7.17(d，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.95-8.01(d，2H)。
實施例462-{5-[2-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚基}丁酸甲酯 收率0.18g，80％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82-0.92(t，3H)，1.56-1.66(m，1H)，1.67-1.77(m，1H)，1.88-1.99(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.43-2.52(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.84-2.97(m，1H)，3.02-3.11(t，2H)，3.25-3.33(m，1H)，3.63(s，3H)，4.21-4.30(t，2H)，6.69-6.74(d，1H)，6.79(s，1H)，7.11-7.16(d，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.55-7.58(m，1H)，7.99-8.05(m，2H)。
實施例472-{5-[2-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 收率0.07g，46％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.84-1.01(m，3H)，1.36-1.51(m，1H)，1.59-1.81(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，2.11-2.29(m，1H)，2 43-2.64(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.82-3.00(m，2H)，3.02-3.11(t，2H)，3.23-3.37(m，1H)，4.17-4.28(t，2H)，6.66-6.74(d，1H)，6.78(s，1H)，7.04-7.19(m，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.55(s，1H)，7.98-8.05(m，2H)。
實施例482-(5-{2-[2-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸甲酯 收率0.17g，58％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.86-0.97(t，3H)，1.41-1.53(m，1H)，1.61-1.77(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，2.04-2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.49-2.56(m，1H)，2.71-2.92(m，2H)，3.93-3.00(t，2H)，3.21-3.32(t，2H)，3.34-3.49(m，1H)，3.75(s，3H)，4.18-4.24(t，2H)，4.54-4.70(t，2H)，6.70-6.76(d，1H)，6.79(s，1H)，6.82-6.89(d，1H)，6.92-7.01(d，1H)，7.75-7.80(d，1H)，7.87(s，1H)。
實施例492-(5-{2-[2-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸 收率0.10g，99％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90-1.04(t，3H)，1.41-1.54(m，1H)，1.60-1.76(m，1H)，1.83-1.97(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.35(s，3H)，2.48-2.60(m，1H)，2.69-2.90(m，2H)，2.92-3.01(t，2H)，3.18-3.28(t，2H)，3.39-3.50(m，1H)，4.08-4.12(t，2H)，4.46-4.64(t，2H)，6.76-6.71(d，1H)，6.73(s，1H)，6.77-6.84(d，1H)，7.01-7.09(d，1H)，7.71-7.78(d，1H)，7.83(s，1H)。
實施例50經(jīng)由[5-(芐氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-亞基](乙氧基)乙酸乙酯制備乙氧基{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸 步驟1.在-78℃將LDA(用11mmol DLA和11mmol BuLi制備)加入2-乙氧基乙酸甲酯(10mmol)的50mL THF溶液，攪拌1h，然后加入TMSCl(30mmol)。真空濃縮混合物，將其直接用于下一步無需再提純。
步驟2.在-78℃將5-芐氧基-1-二氫茚酮的二氯甲烷(5mL)緩慢加入TiCl4的二氯甲烷(10mL)溶液，在-60℃攪拌10min，然后冷卻至-78℃。緩慢加入步驟1產(chǎn)物的二氯甲烷(5mL)溶液，攪拌10min。反應(yīng)物用飽和碳酸鉀猝滅，過濾，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥。柱色譜法處理獲得無色油狀產(chǎn)物。LC-MS MH+＝353.1，RT＝4.00min；NMR(CDCl3，400MHz)δ7.9(1H，d)，7.25(5H，m)，6.78(2H，m)，4.93(2H，s)，4.15(2H，q)，3.75(2H，q)，3.05(2H，m)，2.85(2H，m)，1.22(6H，m)
步驟3.按照實施例13步驟4-8的類似方法采用步驟2產(chǎn)物作為初始原料，制備所需終產(chǎn)物并表征LC-MS[MH+]＝422.2，RT＝3.25min；NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.26(1H，d)，7.55(2H，m)，7.16(2H，d)，6.70(3H，m)，4.16(2H，q)，3.63(2H，t)3.5(2H，m)，3.30(1H，m)，3.20(1H，m)，2.50(3H，s)，1.10(3H，m)。
實施例51經(jīng)由2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙醇制備2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 步驟1.在室溫下，氫氧化鈉(8.98g，224.49mmol)的水(112.25mL)溶液中加入DL-丙氨酸(10g，112.25mmol)。將所得溶液在75℃加熱，緩慢加入苯甲酰氯(15.77g，112.25mmol)。將反應(yīng)物加熱30min，用冰浴冷卻至0℃。加入濃HCl調(diào)節(jié)pH至1，然后通過燒結(jié)玻璃漏斗濾出白色固體，用五氧化二磷真空干燥過夜。不需要提純。獲得為白色固體的N-苯甲?；彼?19.6g，90.4％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.61(s br，1H)，8.64(d，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)，4.40(q，1H)，1.39(d，3H)。
步驟2.在第一個燒瓶中，將N-苯甲?；彼?2g，10.35mmol)溶于THF(20mL)，加入羰基二咪唑(CDI)(1.84g，11.39mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1h，冷卻至-78℃。在第二個燒瓶中，將乙酸乙酯(3.83g，43.48mmol)的THF(40mL)溶液冷卻至-78℃，加入預(yù)先冷卻至-78℃的LDA(24.3mL，48.51mmol，2M的THF溶液)。所得溶液在-78℃攪拌30min，將產(chǎn)生的烯醇鋰用套管加入到第一個燒瓶中。所得白色漿狀物在-78℃攪拌30min，升至-10℃。反應(yīng)物用NH4Cl的飽和水溶液猝滅。分離各相，有機用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。粗制產(chǎn)物直接用于下一步無需再提純。由此獲得白色固體4-(苯甲?；被?-3-氧代戊酸乙酯(2.6g，95.5％收率)。ES-MS m/z263.4((MH)+)；HPLC RT(min)1.53；1H NMR(丙酮-d6)δ8.13(s br，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.58-7.43(m，3H)，4.72(m，1H)，4.19-4.01(q，2H)，3.67(s，2H)，1.47(d，3H)，1.15(t，3H)。
步驟3.在室溫下，向4-(苯甲?；被?-3-氧代戊酸乙酯(0.6g，2.28mmol)的DMF(4mL)粗制混合物中加入POCl3(1.04g，6.84mmol)。將所得溶液在90℃加熱1h，然后冷卻至室溫，傾入冰中30min。將水性溶液小心加入碳酸氫鈉飽和水溶液。用EtOAc分離各相，合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。粗制產(chǎn)物用Biotage小柱提純(使用0-50％EtOAc/己烷的溶劑梯度)。由此獲得微黃色油狀(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙酸乙酯(0.269g 48％收率)。ES-MS m/z246.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.77；1H NMR(CDCl3)δ 8.01-7.98(m，2H)，7.45-7.41(m，3H)，4.20(q，2H)，3.71(s，2H)，2.21(s，3H)，1.28(t，3H)。
步驟4.在室溫下，將(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙酸乙酯(0.922g，3.76mmol)的THF(6mL)溶液加入LiBH42M/THF(9.41mL，4.70mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，然后用2N HCl處理直到pH 7。減壓除去溶劑THF，加入EtOAc，然后分離各相。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮溶劑。粗制產(chǎn)物用Biotage提純(使用10-100％EtOAc/己烷溶劑混合物梯度)。獲得無色油狀2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙醇(0.193g，25％收率)。ES-MS m/z 204.2(MH)+)；HPLC RT(min)2.02；1H NMR(丙酮-d6)δ7.98-7.95(m，2H)，7.52-7.42(m，3H)，3.95(s br，1H)，3.82(t，2H)m，2.90(t，2H)，2.13(s，3H)。
步驟5.將DEAD(0.84mL，5.28mmol)的THF(1.5mL)溶液緩慢加入步驟3產(chǎn)物(4.95mmol)、5-羥基-2，3-二氫-茚-1-基-2-丁酸甲酯(0.78g，3.3mmol)、PPh3(1.4g，5.28mmol)的THF(13mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。柱色譜法處理獲得無色油狀產(chǎn)物。LC-MS[C26H29NO4H]+=420.4，RT＝4.00min；1H NMR(CDCl3)δ7.9(2H，d)，7.45(2H，dd)，7.1(d)，6.6-6.8(3H，m)，4.2(2H，t)，3.62(3H，s)，3.3(1H，m)，3.15(2H，t)，2.6-3.0(2H，m，br)，2.5(1H，m)，2.21(3H，s)，1.95(1H，m)，1.56-1.6(3H，br，m)，0.88(3H，t)。
步驟6.將KOH(0.5mL，3N)加入步驟4產(chǎn)物(42mg，0.1mmol)的THF/MeOH(1mL，THF∶MeOH 8∶2)溶液。將混合物在70℃攪拌6h，然后冷卻。用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至4?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×2mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮。柱色譜法(2∶8/己烷∶乙酸乙酯)獲得白色固體產(chǎn)物(33mg，81％)。LC-MS[C25H27NO4H]+＝406.3，RT＝3.37min；1H NMR(CDCl3)δ8.0(2H，d)，7.45(2H，dd)，7.15(1H，d)，6.7-6.8(3H，m)，4.2(2H，t)，3.3(1H，m)，3.15(2H，t)，2.6-3.0(2H，m，br)，2.5(1H，m)，2.21(3H，s)，1.95(1H，m)，1.56-1.6(3H，br，m)，0.88(3H，t)使用上述實施例51的方法以及替代的合適初始原料，類似地制備并表征以下化合物。
實施例52 LC-MS[C26H29NO4H]+＝420.3，RT＝3.52min；1H NMR(CDCl3)δ7.87(2H，d)，7.25(2H，dd)，7.1(1H，d)，6.6-6.8(3H，m)，4.2(2H，t)，3.45(1H，m)，3.30(1H，m)，3.15(2H，t)，2.7-3.0(2H，m，br)，2.5(1H，m)，2.4(3H，s)1.95(1H，m)，1.56-1.60(3H，br，m)，0.88(3H，t)實施例532-{5-[2-(4-甲基-2-丙基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸 LC-MS[C22H29NO4H]+＝372.3，RT＝3.16min；1H NMR(CDCl3)δ7.1(1H，d)，6.6(2H，d)，4.2(2H，t)，3.3(1H，m)，3.3(1H，m)，2.8(2H，t)，2.7(1H，m)，2.6(2H，t)，2.4(2H，m)，2.2(3H，s)，2.0-1.8(2H，br，m)，0.88(3H，t)使用上述實施例1-53的方法以及替代的合適初始原料，類似地制備下表3的式Ia化合物。
表3式(Ia)化合物的制備實施例

實施例129制備(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙酸乙酯 5-甲氧基二氫茚酮(150g，0.91mol)的無水四氫呋喃(4.5L)溶液中加入鋅(30目，103.64g，1.59mol)和氯化銅(I)(4.53g，0.045mol)。將懸浮液在氬氣氛下攪拌，回流15min；以緩慢滴加的方式將約1/4的溴乙酸乙酯(133mL，1.18mol)加入回流混合物中。在冷卻并在室溫下攪拌過夜后，TLC證實存在所需產(chǎn)物，說明形成了反應(yīng)性的鋅類物質(zhì)。滴加剩余的溴乙酸乙酯；觀測到放熱(內(nèi)部溫度升至35℃)。在4h后，TLC證實完全反應(yīng)。在固體沉淀到燒瓶底后，將液體用用虹吸管吸出，只剩下少量剛好淹沒固體。燒瓶中重新裝入5-甲氧基二氫茚酮(157.6g，總共1.86mol)、無水四氫呋喃(4.5L)和鋅(80.92g，總共2.73mol)。滴加溴乙酸乙酯(140mL，總共2.36mol)。觀測到放熱(內(nèi)部溫度升至35℃)。在攪拌下的混合物冷卻至室溫后，TLC證實完全反應(yīng)。讓固體沉淀，用虹吸管吸出液體。真空濃縮合并的反應(yīng)溶液至體積為約2L。然后將液體傾入足量的1N鹽酸水溶液(用冰水冷卻)中，使pH為1。產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×1L，1×500mL)萃取。合并的萃取液用水、鹽水(各1L)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得深紅色油狀物，逐漸固化(438.3g；理論產(chǎn)量＝432g)。1HNMR(CDCl3)δ7.5(d，1H)，6.8(m，2H)，6.2(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(s，3H)，3.3(m，2H)，3.0(t，2H)，1.3(t，3H)。MS(Cl)m/z 233[M+H]+。
實施例130制備(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯 將實施例129粗制產(chǎn)物溶于無水乙醇(2.6L)，在40psi氫氣氛下用10％碳載鈀(21.6g)氫化。通過Celite過濾，濃縮濾液獲得433.3g褐色油狀物(2個步驟的收率99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.1(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.7(dd，1H)，4.2(q，2H)，3.8(s，3H)，3.5(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(dd，1H)，2.4(m，2H)，1.7(m，1H)，1.3(t，3H)。MS(Cl)m/z 235[M+H]+。
實施例131制備(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸
實施例130制備的粗制酯(416g，1.77mol)的1L EtOH溶液中加入NaOH(142g，3.54mol)的1.5L水溶液。將混濁反應(yīng)混合物加熱至回流，在此期間顏色變?yōu)樯罴t色，反應(yīng)物變得均勻。在1h后，讓反應(yīng)物冷卻至室溫，減壓除去EtOH。堿性水層用乙醚(3×500mL)洗滌，形成油狀殘余物后用濃HCl酸化至pH～4?；旌衔镉靡颐?4×500mL)萃取。合并的萃取液用水(2×300mL)、鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，真空干燥過夜后獲得黃色固體標題化合物(305g，83％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，6.71(s，1H)，6.65(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.47(m，1H)，2.80(m，3H)，2.35(m，2H)，1.71(m，1H)。MS(Cl)m/z 207[M+H]+。
實施例132制備[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸 在室溫、攪拌下，實施例131制備的酸(341.0g，1.65mol)的8.2L試劑級丙酮溶液中滴加(S)-(-)-α-甲基芐胺(223.8mL，1.74mol)。在此期間形成濃的白色沉淀。再加入500mL丙酮，繼續(xù)攪拌1h。過濾收集固體，用300mL丙酮洗滌，然后抽氣干燥。再將固體懸浮于丙酮(8.2L)，加溫至回流直到所有的固體溶解。將溶液緩慢冷卻過夜，在此期間形成白色沉淀。將懸浮液冷卻至0℃，然后過濾，固體用500mL丙酮洗滌。在抽吸干燥后，由HPLC分析樣品證實95％ee。用6.7L丙酮重復(fù)上述重結(jié)晶過程。HPLC分析證實99％ee。在抽吸干燥后，獲得192g鹽。將鹽懸浮于2L EtOAc和1L 1N HCl溶液，在分液漏斗中振蕩，于是鹽溶解。分離有機層，用1N HCl(500mL)、水(2×300mL)和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，獲得很快固化的油狀物。在真空干燥后獲得乳白色固體標題產(chǎn)物(120.5g，35％)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(d，1H)，6.79(d，1H)，6.73(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.55(m，1H)，2.89(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.46(dd，1H)，2.43(m，1H)，1.80(m，1H)。MS(ESI)m/z 207[M+H]+。
實施例133制備[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸 作為實施例132的另一方案，標題化合物也可以通過酶法制備。因此，實施例130制備的粗制酯(500.0g，2.13mol；HPLC測得純度為87％)在1L試劑級丙酮、2.5L磷酸鹽緩沖液(pH 7.0，0.05 M)和2.5L去離子水中的混濁混合物中一次性加入Amano Lipase PS(150g)，在室溫下充分攪拌混合物過夜。HPLC分析等分試樣(在IPA中溶解等分試樣后過濾制得均勻等分試樣)證實一個峰對應(yīng)于未反應(yīng)的R-酯，另一個峰對應(yīng)于所需的S-酸。顯示有痕量S-酯和R-酸。將2N HCl(500mL，確保pH為～2)一次性加入反應(yīng)物中，攪拌20min。過濾混合物，固體依次用EtOAc(2×500mL)、水(500mL)洗滌。合并的濾液進一步用1L EtOAc稀釋，將各層一起劇烈攪拌。停止攪拌，分離各層。出現(xiàn)乳狀液，但是可以加入固體NaCl后攪拌破壞。移出水層，以相同方式用EtOAc(3×1L)萃取。合并的有機萃取液依次用水(4×500mL)、鹽水洗滌。所得有機層用5％Na2CO3溶液(8×500mL)萃取。HPLC分析有機層證實沒有S-對映異構(gòu)體酸。合并的Na2CO3萃取液用EtOAc(2×1L)洗滌，然后加入2N HCl酸化至pH～2。沉淀出白色固體，伴隨CO2釋放?；旌衔镉肊tOAc(3×1L)萃取。合并的萃取液用水(2×1L)和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。HPLC分析該溶液證實產(chǎn)物98％ee。減壓蒸發(fā)溶劑，獲得很快固化的油狀物。在真空干燥后獲得乳白色固體標題產(chǎn)物(172.9g)。此產(chǎn)物用沸騰的己烷(8.8L)重結(jié)晶。在冷卻過夜后，過濾收集淺黃色針狀物，用己烷(200mL)洗滌，然后抽氣干燥。在真空干燥后獲得淺黃色針狀標題產(chǎn)物(146.9g，38％，以粗制的初始酯計)。1H NMR結(jié)果同上。
實施例134制備[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯 在室溫、氬氣氛下，實施例132或133制備的酸(305g，1.48mol)的4.8L無水EtOH溶液中滴加氯三甲基硅烷(413mL，3.25mol)。在加入期間溫度大約升了5℃。攪拌反應(yīng)物過夜。減壓蒸發(fā)EtOH獲得兩相液體混合物。將其用500mL冰水稀釋，然后用EtOAc(2×750mL)萃取。合并的萃取液依次用水(3×300mL)、飽和碳酸氫鈉(200mL)洗滌。有機物再依次用水(300mL)、鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑并真空干燥后獲得淺黃色油狀標題化合物(354g，102％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.07(d，1H)，6.78(d，1H)，6.71(dd，1H)，4.18(q，2H)，3.78(s，3H)，3.52(m，1H)，2.89(m，2H)，2.72(dd，1H)，2.37(o，2H)，1.74(m，1H)，1.28(t，3H)。MS(Cl)m/z 235[M+H]+。
實施例135制備[(1S)-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯 在氬氣氛下，實施例134制備的化合物(346g，1.48mol)的4.2L二氯甲烷冷溶液(冰水浴)中分批加入AlCl3(984.6g，7.38mol)，使得反應(yīng)物溫度保持低于10℃。將淺褐色懸浮液攪拌10min，然后滴加EtSH(546mL，7.38mol)，滴加速率應(yīng)使反應(yīng)物溫度保持在5℃以下。在10℃以下攪拌2.5h后，將反應(yīng)混合物緩慢傾入強烈攪拌下的6L冰水中。分離有機層，水層用二氯甲烷(3×1L)萃取。合并的二氯甲烷層用水(2×1L)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑獲得褐色油狀物，將其通過硅膠墊過濾(用0-10％EtOAc/己烷洗脫)。收集各部分，在除去溶劑并真空干燥后獲得黃色稠油狀標題化合物(314g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ 6.92(d，1H)，6.62(d，1H)，6.55(dd，1H)，4.10(q，2H)，3.43(q，1H)，2.75(m，2H)，2.64(dd，1H)，2.31(dd，1H)，2.29(m，1H)，1.67(m，1H)，1.20(t，3H)。MS(Cl)m/z 221[M+H]+。
實施例136制備2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚滿基)乙酸乙酯 在室溫、氬氣氛下，將實施例135制備的[(1S)-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(507.5mg，2.30mmol)、實施例10制備的2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙醇(500mg，2.30mmol)、TMAD(792.6mg，4.60mmol)和Ph3P(1.21g，4.60mmol)的15mL無水DCM懸浮液攪拌12h。減壓除去DCM。用硅膠快速色譜法(1％乙腈/二氯甲烷)處理殘余物獲得2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚滿基)乙酸乙酯(776.3mg，1.85mmol，80.5％)。HPLC/MS(M+H)+m/z 420.5。
實施例137制備2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚滿基)乙酸 在室溫下，將2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚滿基)乙酸乙酯(實施例136，776.3mg，1.85mmol)的THF(4.0ml)溶液加入LiOH水溶液(2M，3.7ml，7.4mmol)、水(2.0ml)和EtOH(4.0ml)的混合物。所得混合物變混濁。將混合物在40℃(油浴溫度)加熱。在1.5h后反應(yīng)完成。冷卻至室溫后，將1N HCl溶液緩慢加入混合物直至pH 4.0?；衔镉肊tOAc(3×20ml)萃取。合并的EtOAc層用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用快速色譜法處理殘余物獲得白色固體2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚滿基)乙酸(616.8mg，1.57mmol，85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.21(d，2H)，7.03(d，1H)，6.74(d，1H)，6.69(dd，1H)，4.19(t，2H)，3.45(q，1H)，2.93(t，2H)，2.78(m，2H)，2.51(m，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，1.53(m，2H)。
按照上述實施例129-137的方法并使用替代的合適初始原料，類似地制備下表4的式Ia化合物。
表4式(Ia)化合物的制備實施例

實施例170制備4-溴-3-氧代戊酸甲酯
在氬氣氛下，干燥三頸燒瓶中裝入丙?；宜峒柞?20g，154mmol)的三氯甲烷(100mL)溶液。在0℃用加液漏斗于2h內(nèi)滴加溴(7.9mL，24.6g，154mmol)。讓反應(yīng)物緩慢升至室溫，攪拌反應(yīng)混合物過夜。緩慢加入飽和碳酸鈉溶液(40mL)，再攪拌反應(yīng)混合物15min后，分離出各溶劑層，水層用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法提純(10∶1己烷/EtOAc)獲得所需淺黃色油狀溴化物(25g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(d，3H)，3.64-3.92(m，2H)，3.78(s，3H)，4.61(q，1H)。
實施例171制備(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯 實施例170溴化物(18g，86mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入硫脲(10.5g，138mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃ 1h，冷卻至室溫，減壓除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(100mL)，加入碳酸氫鈉飽和溶液(75mL)，將混合物劇烈攪拌10min。分離有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，然后減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶獲得白色固體產(chǎn)物(10g，63％)。(C7H10N2O2S)LC-MS，RT 0.76min，M+H 187.0；1H NMR(CDCl3)δ2.23(s，3H)，3.70(s，2H)，3.75(s，3H)，4.83-4.95(寬峰s，2H)。
實施例172制備(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯 在-20℃，CuBr2(4.03g，18.1mmol)和亞硝酸叔丁酯(2.82mL，23.8mmol)的MeCN(210mL)溶液中加入實施例170的化合物(2.95g，15.9mmol)。反應(yīng)混合物緩慢升至15℃，在此溫度觀測到氮氣釋放。在15℃再攪拌2h后，反應(yīng)混合物用乙醚(400mL)稀釋，用10％HCl溶液(200mL)洗滌。分離出各溶劑層，水層再用乙醚(2×300mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法提純(98∶2，己烷/EtOAc)獲得無色油狀的實施例172溴化物(1.6g，40％)，靜置時固化。(C7H8BrNO2S)LC-MS，RT 2.56min，M+H 250.3；1H NMR(CDCl3)δ2.26(s，3H)，3.60(s，2H)，3.61(s，3H)。
實施例173制備2-(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙醇 在-78℃，實施例172制備的酯(3.80g，15.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入DIBAL-H(33.4mL，33.4mmol 1.0 M甲苯溶液)。15min后，將溶液升至0℃，再攪拌90min。然后滴加2N HCl水溶液(50mL)猝滅過量的DIBAL-H。分離出各溶劑層，水層用二氯甲烷(2×200mL)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機層，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法提純(5∶2己烷/EtOAc)獲得微黃色油狀產(chǎn)物(2.5g，74％)，靜置固化。(C6H8BrNOS)LC-MS，RT 1.38min，M+H 221.0；1H NMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)，2.82(t，2H)，2.90-3.00(寬峰s，1H)，3.89(t，2H)。
實施例174制備{(1S)-5-[2-(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸乙酯 步驟1.實施例173(975mg，4.39mmol)和[(1S)-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(1.06g，4.83mmol)的THF(20mL)溶液中加入Ph3P(1.88g，7.46mmol)和ADDP(1.96g，7.46mmol)。在室溫下劇烈攪拌混合物72h，減壓除去溶劑，殘余物通過硅膠快速色譜法提純(6∶1己烷/EtOAc)獲得無色油狀產(chǎn)物(1.4g，76％)，靜置固化。(C19H22BrNO3S)LC-MS，RT 3.92min，M+H 424.5；1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H)，1.65-1.81(m，1H)，2.28-2.45(m，2H)，2.37(s，3H)，2.69(dd，1H)，2.75-2.93(m，2H)，3.07(t，2H)，3.44-3.56(m，1H)，4.15(t，2H)，4.18(q，2H)，6.67(dd，1H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)。
制備((1S)-5-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯 步驟2.甲苯(15mL)和1，4-二噁烷(3mL)的混合物中加入步驟1的化合物(300mg，0.708mmol)、4-異丙基苯硼酸(464mg，2.83mmol)和PdCl2(dppf).二氯甲烷(52mg，0.071mmol)。氬氣流通過混合物30min，然后加入2N碳酸鈉溶液(3.7mL，7.08mmol)，將反應(yīng)物加熱至75℃ 18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法提純(8∶1己烷/EtOAc)獲得無色油狀產(chǎn)物(305mg，93％)。(C28H33NO3S)LC-MS，RT 5.17min，M+H 464.5；1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.31(m，3H)，1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，1.65-1.82(m，1H)，2.30-2.43(m，2H)，2.46(s，3H)，2.72(dd，1H)，2.78-3.00(m，3H)，3.17(t，2H)，3.46-3.57(m，1H)，4.17(q，2H)，4.27(t，2H)，6.71(d，1H)，6.78(s，1H)，7.04(d，1H)，7.55(AB四重峰，4H)。
實施例175制備((1S)-5-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 向?qū)嵤├?74(305mg，0.657mmol)在THF(8mL)、水(8mL)和EtOH(4mL)混合物的溶液加入LiOH(63mg，2.63mmol)。劇烈攪拌反應(yīng)混合物24h，用水(20mL)稀釋，用乙醚(10mL)洗滌。然后用1NHCl將水相酸化至pH～1，用二氯甲烷(4×50mL)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機層，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法提純(95∶5二氯甲烷/MeOH)獲得白色固體產(chǎn)物(189mg，66％)。(C26H29NO3S)LC-MS，RT 3.95min，M+H 436.4；1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，1.70-1.82(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74-2.98(m，4H)，3.18(t，2H)，3.47-3.54(m，1H)，4.28(t，2H)，6.72(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.08(d，1H)，7.51(AB四重峰，4H)。
實施例176制備{5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基}乙酸甲酯 實施例170的溴化物(1.15g，5.52mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入4-甲基硫代苯甲酰胺(1.0g，6.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流15h，冷卻至室溫，用EtOAc(150mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，飽和氯化銨溶液(50mL)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機層，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法提純(9∶1己烷/EtOAc)獲得略帶桃色的油狀產(chǎn)物，靜置固化(1.14g，62％)。1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，3.45(s，3H)，3.74(s，3H)，3.80(s，2H)，7.49(AB四重峰，4H)；Rf(0.4，洗脫液9∶1己烷/EtOAc)。
實施例177制備2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙醇 在0℃，向?qū)嵤├?76的噻唑(1.14g，4.37mmol)的THF(60mL)溶液分批加入LiAlH4(663mg，17.5mmol)。在30min后，將反應(yīng)混合物升至室溫，再攪拌60min。然后冷卻反應(yīng)混合物至0℃，依次滴加水(5mL)、1N NaOH(10mL)和水(5mL)猝滅過量LiAlH4?；旌衔镉肦ochelle鹽飽和溶液稀釋，用EtOAc(4×75mL)萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜法提純(3∶2己烷/EtOAc)獲得白色固體產(chǎn)物(830mg，82％)。(C13H15NOS)LC-MS，RT 2.50min，M+H 234.2；1H NMR(CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，2.83(t，2H)，3.92-4.01(寬峰t，2H)，4.04-4.15(寬峰s，1H)，7.45(AB四重峰，4H)。
按照上述實施例170-177的兩種方法之一合成以下的化合物。
實施例178{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸 (C23H23NO3S)LC-MS RT 3.56min，M+H 394.2；1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.78(m，1H)，2.19-2.50(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62-2.91(m，3H)，3.12(t，2H)，3.17-3.26(m，1H)，4.12(t，2H)，6.70(d，1H)，6.79(s，1H)，6.98(d，1H)，7.21-7.40(m，3H)，7.74-7.83(m，2H)。
實施例179((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C24H25NO3S)LC-MS，RT 3.57min，M+H 408.5；1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.68(m，1H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，2.25-2.37[隱藏的](m，2H)，2.63-2.79(m，3H)，3.09(t，2H)，3.35-3.47(m，1H)，4.18(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.68(s，1H)，6.97(d，1H)，7.42(AB四重峰，4H)，7.81-8.30(br，1H)。
實施例180((1S)-5-{2-[2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C24H23NO5S)LC-MS，RT 4.04min，M+H 438.5；1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.83(m，1H)，2.36-2.51(m，2H)，2.45(s，3H)，2.76-2.96(m，3H)，3.15(t，2H)，3.48-3.58(m，1H)，4.29(t，2H)，6.00(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.78(s，1H)，6.82(d，1H)，7.07(d，1H)，7.32-7.40(m，2H)。
實施例181((1S)-5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C24H25NO4S)LC-MS，RT 4.01min，M+H 424.5；1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.82(m，1H)，2.43(s，3H)，2.34-2.47(m，2H)，2.72-2.95(m，3H)，3.09(t，2H)，3.42-3.57(m，1H)，3.84(s，3H)，4.13(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.12(d，1H)，7.37(AB四重峰，4H)。
實施例182[(1S)-5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸 (C24H22F3NO3S)LC-MS，RT 4.47min，M+H 462.4；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.81(m，1H)，2.28-2.43(m，2H)，2.50(s，3H)，2.69(dd，1H)，2.74-2.95(m，2H)，3.19(t，2H)，3.31-3.36(m，1H)，4.31(t，2H)，6.71(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.08(d，1H)，7.87(AB四重峰，4H)。
實施例183((1S)-5-{2-[2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C24H22N2O3S)LC-MS，RT 3.43min，M+H 419.6；1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.85(m，1H)，2.31-2.49(m，2H)，2.51(s，3H)，2.77(dd，1H)，2.83-2.94(m，2H)，3.18(t，2H)，3.43-3.56(m，1H)，4.31(t，2H)，6.71(dd，1H)，6.79(s，1H)，7.10(d，1H)，7.86(AB四重峰，4H)。
實施例184((1S)-5-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸
(C26H29NO3S)LC-MS，RT 3.95min，M+H 436.4；1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，1.70-1.82(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74-2.98(m，4H)，3.18(t，2H)，3.47-3.54(m，1H)，4.28(t，2H)，6.72(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.08(d，1H)，7.51(AB四重峰，4H)。
實施例185((1S)-5-{2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C23H21ClFNO3S)LC-MS，RT 3.89min，M+H 446.4；1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.86(m，1H)，2.32-2.46(m，2H)，2.50(s，3H)，2.80(dd，1H)，2.84-2.96(m，2H)，3.18(t，2H)，3.47-3.59(m，1H)，4.32(t，2H)，6.72(d，1H)，6.82(s，1H)，7.12(d，1H)，7.23(t，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.97-8.04(m，1H)。
實施例186((1S)-5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C23H21Cl2NO3S)LC-MS，RT 4.12min，M+H 462.0；1H NMR(CDCl3)δ1.74-1.88(m，1H)，2.36-2.48(m，2H)，2.50(s，3H)，2.73-2.93(m，3H)，3.19(t，2H)，3.48-3.55(m，1H)，4.30(t，2H)，6.71(d，1H)，6.79(s，1H)，7.09(d，1H)，7.52(d，1H)，7.61(dd，1H)，8.02(d，1H)。
實施例187((1S)-5-{2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C23H22FNO3S)LC-MS，RT 3.58min，M+H 412.4；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.77(m，1H)，2.37-2.45(m，1H)，2.44(s，3H)，2.70-2.90(m，4H)，3.16(t，2H)，3.47-3.52(m，1H)，4.27(t，2H)，6.70(d，1H)，6.76(s，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.82-7.87(m，2H)。
實施例188((1S)-5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C25H27NO3S)LC-MS，RT 4.39min，M+H 422.3；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.83(m，1H)，2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，2.37-2.50[隱藏的](m，2H)，2.46(s，3H)，2.70.-2.90(m，3H)，3.32(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.30(t，2H)，6.73(d，1H)，6.79(s，1H)，7.07(d，1H)，7.17(d，1H)，7.59(d，1H)，7.68(s，1H)。
實施例189((1S)-5-{2-[2-(4-乙?；交?-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1-H-茚-1-基)乙酸 (C25H25NO4S)LC-MS，RT 4.01min，M+H 436.3；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.82(m，1H)，2.37-2.49(m，2H)，2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，2.70-2.90(m，3H)，3.20(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.30(t，2H)，6.72(d，1H)，6.78(s，1H)，7.08(d，1H)，7.95-8.03(m，4H)。
實施例190[(1S)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸 (C25H28N2O3S)LC-MS，RT 2.95min，M+H 437.2；1H MR(DMSOd6)δ1.53-1.65(m，1H)，2.12-2.24(m，2H)，2.36(s，3H)，2.63-2.84(m，3H)，2.94(s，6H)，3.03(t，2H)，3.27-3.38(m，1H)，4.18(t，2H)，6.65(d，1H)，6.75(s，1H)，7.08(d，1H)，7.17(AB四重峰，4H)。
實施例191((1S)-5-{2-[2-(3-氨基-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 C24H26N2O3S.C2F3O2)LC-MS，RT 3.5min，M+H 423.3；1H NMR(CD3OD)δ1.67-1.82(m，1H)，2.25-2.37(m，2H)，2.38(s，3H)，2.50(s，3H)，2.67-2.90(m，3H)，3.20(t，2H)，3.41-3.56(m，1H)，4.32(t，2H)，6.71(d，1H)，6.79(s，1H)，7.09(d，1H)，7.42(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.77(d，1H)。
實施例192((1S)-5-{2-[2-(2-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C23H22FNO3S)LC-MS，RT 4.25min，M+H 412.2；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.82(m，1H)，2.37-2.48(m，2H)，2.49(s，3H)，2.74-2.94(m，3H)，3.21(t，2H)，3.42-3.60(m，1H)，4.31(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.06-7.35(m，4H)，8.21(t，1H)。
實施例193((1S)-5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C23H22ClNO3S)LC-MS，RT 4.44min，M+H 428.2；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.81(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，2.46(s，3H)，2.74-2.89(m，3H)，3.17(t，2H)，3.42-3.60(m，1H)，4.28(t，2H)，6.71(d，1H)，6.77(s，1H)，7.07(d，1H)，7.36(d，2H)，7.79(d，2H)。
實施例194((1S)-5-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C25H27NO4S)LC-MS，RT 3.55min，M+H 438.5；1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.70-1.82(m，1H)，2.35-2.47(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74-2.89(m，3H)，3.20(t，2H)，3.42-3.59(m，1H)，4.07(q，2H)，4.29(t，2H)，6.71(d，1H)，6.76(s，1H)，6.91(d，1H)，7.06(d，2H)，7.82(d，2H)。
實施例195((1S)-5-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C25H27NO5S)LC-MS，RT 3.86min，M+H 454.2；1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.82(m，1H)，2.37-2.48(m，2H)，2.49(s，3H)，2.71-2.87(m，3H)，3.27(t，2H)，3.42-3.57(m，1H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，4.29(t，2H)，6.35-6.64(寬峰s，1H)，6.67(d，1H)，6.75(s，1H)，6.89(d，1H)，7.05(d，1H)，7.39(d，1H)，7.56(s，1H)。
實施例196((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1-茚-1-基)乙酸 (C24H25NO3S)LC-MS，RT 3.71min，M+H 408.2；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.82(m，1H)，2.38-2.52(m，2H)，2.40(s，3H)，2.47(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.19(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.29(t，2H)，6.72(d，1H)，6.78(s，1H)，7.07(d，1H)，7.19(d，1H)，7.30(t，1H)，7.64(d，1H)，7.75(s，1H)。
實施例197[(1S)-5-(2-{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸 (C24H22F3NO3S)LC-MS，RT 3.90min，M+H 462.1；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.82(m，1H)，2.38-2.48(m，2H)，2.49(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.19(t，2H)，3.44-3.59(m，1H)，4.30(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.07(d，1H)，7.52(t，1H)，7.61(d，1H)，8.01(d，1H)，8.13(s，1H)。
實施例198((1S)-5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C23H22FNO3S)LC-MS，RT 3.66min，M+H 412.1；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.82(m，1H)，2.39-2.47(m，2H)，2.48(s，3H)，2.76-2.87(m，3H)，3.18(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.30(t，2H)，6.72(d，1H)，6.78(s，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)。
實施例199((1S)-5-{2-[2-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C25H27NO3S)LC-MS，RT 3.88min，M+H 422.2；1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.84(m，1H)，2.36(s，6H)，2.37-2.45(m，2H)，2.46(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.19(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.28(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.01(s，1H)，7.07(d，1H)，7.48(s，2H)。
實施例200[(1S)-5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸 (C24H22F3NO4S)LC-MS，RT 3.95min，M+H 478.1；1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.84(m，1H)，2.38-2.46(m，2H)，2.47(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.18(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.29(t，2H)，6.72(d，1H)，6.77(s，1H)，7.07(d，1H)，7.24(d，2H)，7.88(d，2H)。
實施例201((1S)-5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C24H25NO4S)LC-MS，RT 3.56min，M+H 424.2；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.82(m，1H)，2.37-2.52(m，2H)，2.49(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.19(t，2H)，3.45-3.57(m，1H)，3.87(s，3H)，4.30(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，7.32(t，1H)，7.40-7.45(m，2H)。
實施例202((1S)-5-{2-[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 (C29H27NO3S)LC-MS，RT 3.96min，M+H 470.3；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.81(m，1H)，2.38-2.48(m，2H)，2.49(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.20(t，2H)，3.43-3.59(m，1H)，4.31(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.08(d，1H)，7.36(t，1H)，7.45(t，2H)，7.61-7.65(m，4H)，7.93(d，2H)。
實施例203制備{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸乙酯 將ADDP(0.205g，0.81mmol)加入PPh3(0.212g，0.81mmol)、[(1S)-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(0.107g，0.49mmol)和2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙醇(實施例51步驟4，0.110g，0.54mmol)在THF(5mL)的混合物。在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜，再將ADDP(0.136g，0.54mmol)和PPh3(0.141g，0.54mmol)與二氯甲烷(5mL)一起加入。在室溫下攪拌溶液24h，過濾。蒸發(fā)濾液，所得混合物用Biotage提純(0-50％EtOAc/己烷梯度)。獲得微黃色油狀{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸乙酯(0.145g，66％收率)。ES-MS m/z 406.2((MH)+)；HPLC RT(min)3.89；1H NMR(丙酮-d6)δ7.85-7.82(m，2H)，7.36-7.30(m，3H)，6.94(d，1H)，6.65(s，1H)，6.60-6.55(m，1H)，4.10(t，2H)，3.98(q，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.03(t，2H)，3.27-2.51(m，3H)，2.24-2.14(m，2H)，2.18(s，3H)，1.58-1.53(m，1H)，1.08(t，3H)。
實施例204制備{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸 將{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸乙酯(0.135g，0.33mmol)溶于EtOH(6mL)，加入LiOH(0.024g，1.0mmol)。加入水(3mL)，加入THF直至混濁溶液變澄清。在室溫下攪拌所得混合物過夜。加入HCl(2N)調(diào)節(jié)pH至2，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，干燥，然后濃縮獲得無色油狀{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酸(0.039g，30.6％收率)。ES-MS m/z 378.2((MH)+)；HPLC RT(min)3.22；1H NMR(丙酮-d6)δ8.1(s br 1H)8.0-7.95(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)，7.15(d，1H)，6.81(s，1H)，6.73(d，1H)，4.27(t，2H)3.47-3.40(m，1H)，3.18(t，2H)，2.90-2.68(m，3H)，2.41-2.29(m，2H)，2.18(s，3H)，1.77-1.68(m，1H)。
按照上述實施例51、203和204的方法并使用替代的合適初始原料，類似地制備并表征以下化合物。
實施例205制備N-(4-甲基苯甲?；?丙氨酸 1H NMR(DMSO-d6)δ12.60(s br，1H)，8.57(d，1H)，7.81(d，2H)，7.28(d，2H)，4.38(q，1H)，2.35(s，3H)，1.38(d，3H)。
實施例206制備N-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)丙氨酸 1H NMR (DMSO-d6)δ12.54(s br，1H)，8.67(d，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.39(t，1H)，4.38(q，1H)，2.27(s，3H)，1.38(d，3H)。
實施例207制備N-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠丙氨酸 1H NMR(DMSO-d6)δ12.64(s br，1H)，8.91(d，1H)，8.08(d，2H)，7.85(d，2H)，4.42(q，1H)，1.40(d，3H)。
實施例208制備4-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-3-氧代戊酸乙酯
ES-MS m/z 278.38((MH)+)；HPLC RT(min)2.04。1H NMR(丙酮-d6)δ8.08(s br，1H)，7.90(d，2H)，7.28(d，2H)，4.72-4.67(m，1H)，4.13(q，2H)，3.66(s，2H)，2.40(s，3H)，1.41(d，3H)，1.12(t，3H)。
實施例209制備4-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]-3-氧代戊酸乙酯 ES-MS m/z 296.4(MH)+)；HPLC RT(min)2.26。1H NMR(丙酮-d6)δ7.75-7.60(m，2H)，7.38(t，1H)，4.20(q，2H)，3.65(s，2H)，2.23(s，3H)，1.45(d，3H)，1.20(t，3H)。
實施例210制備3-氧代-4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}戊酸乙酯 ES-MS m/z 332.4((MH)+)；HPLC RT(min)2.45。1H NMR(丙酮-d6)δ8.14(d，2H)，7.84(d，2H)，4.80-4.74(m，2H)，4.20(q，2H)，3.70(s，2H)，1.48(d，3H)，1.21(t，3H)。
實施例211制備[4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-5-基]乙酸乙酯 ES-MS m/z 260.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.96。1H NMR(丙酮-d6)δ7.86(d，2H)，7.30(d，2H)，4.15(q，2H)，3.81(s，2H)，2.37(s，3H)，2.14(s，3H)，1.24(t，3H)。
實施例212制備[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-5-基]乙酸乙酯 ES-MS m/z 278.3(MH)+)；HPLC RT(min)2.89。1H NMR(丙酮-d6)δ7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.37(t，1H)，4.15(q，2H)，3.83(s，2H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，1.23(t，3H)。
實施例213制備{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}乙酸乙酯 ES-MS m/z 314.3(MH)+)；HPLC RT(min)3.27。1H NMR(丙酮-d6)δ8.18(d，2H)，7.84(d，2H)，4.17(q，2H)，3.88(s，2H)，2.20(s，3H)，1.23(t，3H)。
實施例214制備2-[4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-5-基]乙醇 ES-MS m/z 218.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.35。1H NMR(丙酮d6)δ7.85(d，2H)，7.27(d，2H)，3.99(s br，1H)，3.83(t，2H)，2.90(t，2H)，2.37(s，3H)，2.12(s，3H)。
實施例215制備2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-5-基]乙醇 ES-MS m/z 236.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.46。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H)，7.43(d，1H)，7.17(t，1H)，3.91(d，2H)，3.09(s br，1H)，2.88(t，2H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)。
實施例216制備2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}乙醇 ES-MS m/z 272.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.71。1H NMR(CDCl3)δ8.03(2，2H)，7.66(d，2H)，3.95(t，2H)，2.96(t，2H)，2.21(s，3H)，1.97(s br，1H)。
實施例217制備[(1S)-5-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯 ES-MS m/z 474.5(MH)+)；HPLC RT(min)4.10。1H NMR(丙酮-d6)8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.09(d，1H)，6.80(s，1H)，6.72(dd，1H)，4.28(t，2H)，4.12(q，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.21(t，2H)，2.86-2.65(m，3H)，2.39-2.26(m，2H)，2.20(s，3H)，1.75-1.63(m，1H)，1.22(t，3H)。
實施例218制備((1S)-5-{2-[4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-5-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯 TCL Rf＝0.22 己烷/EtOAc 4∶1實施例219制備((1S)-5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-5-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯 ES-MS m/z 438.2(MH)+)；HPC RT(min)4.18。1H NMR(丙酮-d6)δ6.67(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.08(d，1H)，6.80(s，1H)，6.72(dd，1H)，4.26(t，2H)，4.12(q，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.17(t，2H)，2.89-2.65(m，3H)，2.39-2.23(m，5H)，2.17(s，3H)，1.75-1.63(m，1H)，1.23(t，3H)。
實施例220制備((1S)-5-{2-[4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-5-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸 ES-MS m/z 392.2((MH)+)；HPLC RT(min)3.36.1H NMR(丙酮-d6)δ7.72(d，2H)，7.15(d，2H)，6.99(d，1H)，6.67(s，1H)，6.59(dd，1H)，4.12(t，2H)，3.33-3.28(m，1H)，3.03(t，2H)，2.73-2.54(m，3H)，2.27-2.21(m，5H)，2.02(s，3H)，1.64-1.54(m，1H)。
實施例221制備((1S)-5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-5-基]乙氧基}-2，3-二氫-11-茚-1-基)乙酸 ES-MS m/z 410.2(MH)+)；HPLC RT(min)3.49。1H NMR(丙酮-d6)δ7.68(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.36(t，1H)，7.12(d，1H)，6.80(s，1H)，6.72(dd，1H)，4.26(t，2H)，3.47-3.41(m，1H，3.18(t，2H)，2.86-2.67(m，3H)，2.40-2.28(m，5H)，2.17(s，3H)，1.18-1.65(m，1H)。
實施例222制備[(1S)-5-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸 ES-MS m/z 446.5(MH)+)；HPLC RT(min)3.47。1H NMR(丙酮-d6)δ8.17(d，2H)，7.84(d，2H)，7.13(s，1H)，6.80(s，1H)，6.72(dd，1H)，4.28(t，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.21(t，2H)，2.86-2.67(m，3H)，2.40-2.28(m，2H)，2.20(s，3H)，1.77-1.67(m，1H)。
實施例223制備(2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3二氫-1H-茚-1-基}丙酸和(2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丙酸 和 步驟1.制備(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸和(2R)-2-[(1R)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸 和 按照實施例4的類似方法在60psi氫氣氛下，用4.5g初始原料、1.04g催化劑和4.5mL三乙胺的45mL乙醇和5mL THF溶液使初始酸(實施例2b)反應(yīng)。在標準萃取處理后獲得3.22g產(chǎn)物。LC/MS保留時間2.41min，NMR(d6-DMSO)0.87(d，3H，α-甲基)，1.75(m，1H)，2.04(m，1H)，3.66(s，3H，甲氧基)，6.65(m，1H，芳基)，6.76(s，1H，芳基)，7.04(d，1H，芳基)12.18(bs，1H，酸)。
步驟2制備(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸甲酯和(2R)-2-[(1R)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸甲酯 和 在實施例6所述的標準酯化條件下，用1.5g初始酸、0.93mL碘代甲烷和1.75g碳酸氫鈉在10mL甲醇中反應(yīng)制備以上化合物。逐步處理得到1.53g，96％。(NMR(CD2Cl2)1.05(d，3H，α-甲基)，1.88(m，1H)，2.19(m，1H)，3.44(m，1H)，3.68(s，3H，甲氧基)，3.77(s，3H，酯)。
步驟3.制備(2S)-2-[(1S)-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸甲酯和(2R)-2-[(1R)-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丙酸甲酯 和 采用實施例7的脫甲基化條件(1.53g初始原料、4.35g AlCl3和2.4mL乙硫醇的20mL二氯甲烷溶液)獲得1.21g產(chǎn)物(84％)。(NMR(CD2Cl2)1.05(d，3H，α-甲基)，1.88(m，1H)，2.18(m，1H)，3.45(m，1H)，3.67(s，3H，酯)，6.60(m，1H，芳基)，6.69(s，1H，芳基)，6.93(d，1H，芳基)。
步驟4制備(2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丙酸甲酯和(2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丙酸甲酯 和 按照實施例11介紹的標準Mitsunobu偶合方法(0.100g初始苯酚、0.110g噁唑基乙醇、0.143g三苯基膦和0.137g ADDP的2mL二氯甲烷溶液)，在色譜法(15％EtOAc/己烷)處理后獲得0.107g(58％)產(chǎn)物。(NMR(CD2Cl2)1.62-1.87(m，4H)，2.40(s，3H，噁唑甲基)，2.98(t，2H，亞甲基)，3.23(m，1H)，3.63(s，3H，酯)，6.60(s，1H，芳基)，6.64(m，1H，芳基)，7.42(m，3H，芳基)，8.00(m，2H，芳基)。
步驟5(2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丙酸和(2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丙酸 將LiOH水解條件應(yīng)用于0.090g初始酯獲得0.082g(95％)產(chǎn)物。NMR(CD3OD)0.4-0.75(m，4H)，1.18(s，3H)，1.75(t，2H，亞甲基)，2.00(m，1H)，2.99(t，2H，亞甲基)，5.39(s，1H，芳基)，5.48(m，1H，芳基)，5.83(d，1H，芳基)，6.27(m，3H，芳基)，6.76(m，2H，芳基)。
使用上述方法和適當?shù)某跏荚希愃频刂苽淦渌?2S，1S)和(2R，1R)，既可以為非對映異構(gòu)體(即順式{(2S，1S)/(2R，1R)}和/或反式{(2S，1S)/(2R，1R)})混合物，也可以為單獨的對映異構(gòu)體。這些化合物總結(jié)于表5中。
表5
實施例248制備[(1S)-5-(2-{2-[4′-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
向包含((1S)-5-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(0.100g，0.21mmol)[用2-[5-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙醇和[(1S)-5-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(實施例135)制備]、1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)(16.9mg，0.02mmol)和5-乙酰基-2-噻吩基硼酸(0.062g，0.41mmol)的脫氣甲苯和二噁烷(4∶1，2mL)溶液中加入2M碳酸鈉水溶液(0.5mL)。將混合物在85℃加熱16h。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于甲醇和乙腈，通過C8反相萃取柱過濾。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙腈，通過HPLC提純獲得[(1S)-5-(2-{2-[4′-(5-乙?；?2-噻吩基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯，收率46％。(50mg，0.09mmol)MS(電噴霧)530.4(M+H)+，1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.71(m，1H)，2.37(m，5H)，2.57(s，3H)，2.68(m，1H)，2.83(m，2H)，3.03(m，2H)，3.48(m，1H)，4.17(m，4H)，6.67(m，2H)，7.02(d，1H)，7.39(d，1H)，7.67(d，1H)，7.73(d，2H)，8.01(d，2H)。
其他化合物在下表6中描述，通過使用類似的初始原料和實施例248介紹的方法并聯(lián)同實施例11介紹的水解反應(yīng)制備這些化合物。
表6 化合物的評價本發(fā)明化合物活性用本領(lǐng)域周知的體外、活體外和體內(nèi)檢測法證實。例如，為了證實一種藥物治療以下疾病的療效糖尿病和相關(guān)疾病例如X綜合征、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高和高胰島素血癥；或者動脈粥樣硬化病和相關(guān)疾病例如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥；可以使用下列檢測方法。
用各種化合物處理的3T3-L1細胞的胰島素受體結(jié)合將3T3-L1以每孔9300個細胞接種到Costar平底TC板，培養(yǎng)1周，直到細胞融合后2天(例如細胞達到最大密度)。然后用含0.5μM人胰島素樣生長因子(IGF-1)和受試化合物的分化培養(yǎng)基(Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)、100μg/ml青霉素/鏈霉素、2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清)處理細胞2天。處理后，用分化培養(yǎng)基更換培養(yǎng)基，將細胞培養(yǎng)4天。然后檢測細胞的胰島素受體活性。用緩沖液洗滌細胞后，將其用0.1nM125I-胰島素和(+/-)100nM未標記胰島素溫育，在室溫下溫育1小時。之后用緩沖液洗滌細胞3次，用1NNaOH溶解，用γ計數(shù)器計數(shù)。如果達到穩(wěn)定狀態(tài)確定EC50值并且計算最大刺激作用百分率。
體內(nèi)測定檢測血液葡萄糖濃度的方法從db/db小鼠(從Jackson Laboratories，Bar Harbor，Me獲得)取血(從眼或尾靜脈)，按照平均血糖濃度相同分組。小鼠口服給藥(用藥學(xué)上可接受的溶媒管飼)，每天給予受試化合物一次，持續(xù)14天。此時，再次經(jīng)眼或尾靜脈從小鼠取血，測定血糖濃度。各個情況下，用Glucometer Elite XL(Bayer Corporation，Elkhart，IN)檢測葡萄糖濃度。
檢測甘油三酯濃度的方法從hApoA1小鼠(從Jackson Laboratories，Bar Harbor，Me獲得)取血(從眼或尾靜脈)，按照平均血清甘油三酯濃度相同分組。小鼠口服給藥(用藥學(xué)上可接受的溶媒管飼)，每天給予受試化合物一次，持續(xù)8天。然后再經(jīng)眼或尾靜脈從小鼠取血，測定血清甘油三酯濃度。各個情況下，用Technicon Axon Autoandlyzer(Bayer Corporation，Tarrytoun，NY)檢測甘油三酯濃度。
檢測HDL-膽固醇濃度的方法為了測定血漿HDL-膽固醇濃度，從hApoA1小鼠取血，根據(jù)平均血漿HDL-膽固醇濃度相同分組。小鼠每天口服給予溶媒或受試化合物1次，連續(xù)7天，然后在第8天再取血。使用Synchron ClinicalSystem(CX4)(Beckman Coulter，F(xiàn)ullerton，CA)分析血漿HDL-膽固醇。
檢測總的膽固醇、HDL-膽固醇、甘油三酯和葡萄糖濃度的方法在另一種體內(nèi)測定中，從肥胖猴取血，然后每天一次口服給予溶媒或受試化合物，持續(xù)4周，之后再取血。使用Synchron ClinicalSystem(CX4)(Beckman Coulter，F(xiàn)ullerton，CA)分析血清中的總的膽固醇、HDL-膽固醇、甘油三酯和葡萄糖。如Oliver等所述(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 985306-5311，2001)，使用NMR光譜進行脂蛋白亞類分析。
檢測對心血管參數(shù)的影響的方法還評價了心血管參數(shù)(例如心率和血壓)。每天一次口服給予SHR大鼠溶媒或受試化合物，連續(xù)2周。使用切斷尾法測量血壓和心率，參見Grinsell等(Am.J.Hypertens.13370-375，2000)。對于猴，如Shen等所述(J.Pharmacol.Exp.Therap.2781435-1443，1996)監(jiān)測血壓和心率。
本發(fā)明化合物使用上述檢測方法測試，由所獲得的活性特征，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對血糖濃度和血清甘油三酯濃度有作用，因此，可用于治療糖尿病和相關(guān)疾病例如X綜合征、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高和高胰島素血癥；或者心血管疾病和相關(guān)疾病例如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥。
藥用組合物根據(jù)以上試驗或其它用于測定治療哺乳動物上述疾病的療效的周知方法以及比較上述結(jié)果和用于治療上述病癥的已知藥物的結(jié)果，可以很容易地確定本發(fā)明化合物用于治療每種適應(yīng)癥有效劑量。所述活性成分用于治療一種上述病癥的劑量根據(jù)需要考慮的不同因素而明顯不同，例如具體化合物和使用的劑型單位、用藥方式、治療時間、所治療患者的年齡和性別、所治療病癥的性質(zhì)和程度。
需要使用的活性成分總劑量范圍一般可以為約0.001mg/kg/天至約200mg/kg/天，優(yōu)選約0.01mg/kg/天至約200mg/kg/天。單位劑量可以含有約0.05mg至約1500mg活性成分，每天可以給藥1次或多次。注射給藥(包括靜脈內(nèi)、肌肉、皮下和胃腸外注射)和使用輸注技術(shù)的日劑量可以為約0.01-200mg/kg。直腸的日給藥方案可以為0.01-200mg/kg(總體重)。透皮給藥需要維持日劑量0.01-200mg/kg。
當然，每個患者的具體初始劑量和連續(xù)給藥劑量取決于不同因素，例如診斷醫(yī)生確定的病癥性質(zhì)和嚴重性、使用的具體化合物的活性、患者的年齡、患者的飲食、用藥時間、用藥方式、藥物排泄率、聯(lián)合用藥等。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的需要治療方式和給藥次數(shù)可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)治療試驗確定。
本發(fā)明化合物可以用來以適當配制的藥用組合物通過給予需要這種治療的患者達到需要的藥理作用。對于本發(fā)明目的，患者為需要治療特定病癥或疾病的哺乳動物，包括人。因此，本發(fā)明包括含藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的本文所述方法鑒定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的藥用組合物。藥學(xué)上可接受的載體為在適用于活性成分有效作用的濃度時對患者相對無毒和無害的任何載體，這樣載體的任何副作用都不會損害活性成分的有益作用。化合物的藥學(xué)有效量是對所治療的特定病癥產(chǎn)生某種效果或發(fā)揮作用的劑量。利用本發(fā)明中介紹的方法鑒定的化合物可以與藥學(xué)上可接受的載體以任何有效常規(guī)劑型(例如口服、胃腸外用藥、局部用藥等的立即釋放和定時釋放制劑)用藥。
對于口服用藥，本發(fā)明化合物可以配制成固體或液體制劑，例如膠囊劑、丸劑、片劑、糖錠劑、錠劑、熔融劑、散劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，而且可以按照制備藥用組合物領(lǐng)域已知的方法制備口服制劑。固體單位劑型可以為普通硬度殼明膠膠囊劑或軟殼明膠膠囊劑，含有例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可用常規(guī)片劑基質(zhì)(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)和以下成分制備片劑粘合劑，例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；用于用藥后使片劑崩裂溶解的崩解劑，例如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜爾膠；用于提高片劑顆粒流動性和防止片劑粘到?jīng)_模和沖床表面的潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；顏料；著色劑；用于提高片劑美觀性而且使其更容易為患者所接受的調(diào)味劑。適用于口服液體劑型的賦形劑包括稀釋劑，例如水和醇類(例如乙醇、芐醇和聚乙二醇)，添加或不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑?？梢院衅渌米靼禄蛘吒纳苿┝繂挝坏奈锢硇问降奈镔|(zhì)。例如片劑、丸劑或膠囊劑可以用蟲膠、糖或這兩種原料包衣。
可分散的粉和顆粒適用于制備水性混懸劑。它們?yōu)榛钚猿煞峙c分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的實例已經(jīng)在上文列出。還可以含有其它賦形劑，例如上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可以為水包油乳劑。油相可以為植物油，例如液體石蠟或多種植物油的混合物。合適的乳化劑可以為(1)天然樹膠，例如阿拉伯膠和黃芪膠，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如山梨糖醇單油酸酯，(4)所述部分酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。該乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。
油性混懸劑可以如下配制將活性成分懸浮在植物油中，其中植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；或者將活性成分懸浮在礦物油中，例如液體石蠟。油性混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。油性混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
可以用甜味劑配制糖漿劑或酏劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。這類制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明化合物也可以胃腸外用藥，也就是說，以所述化合物在生理學(xué)上可接受的稀釋劑和藥學(xué)上可接受的載體中的注射劑皮下、靜脈內(nèi)、肌肉或腹膜內(nèi)用藥，所述藥學(xué)上可接受的載體可以為無菌液體或液體混合物，例如水、鹽水、水性葡萄糖和有關(guān)糖溶液；一元醇類，例如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二元醇類，例如丙二醇或聚乙二醇；醛縮酮類，例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊環(huán)-4-甲醇；醚類，例如聚乙二醇400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或者乙?；舅岣视王ィ黄渲屑佑谢驔]有加入藥學(xué)上可接受的表面活性劑(例如脂肪酸鹽類或去污劑)、懸浮劑(例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑和其它藥用輔助劑。
可用于本發(fā)明胃腸外制劑的示例性油有石油、動物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯有例如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。合適的脂肪酸鹽包括脂肪堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，合適的去污劑包括陽離子去污劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、鹵化烷基吡啶鎓和乙酸烷基胺；陰離子去污劑，例如烷基、芳基和烯烴的磺酸酯、烷基、烯烴、乙醚和單甘油的硫酸酯以及磺基琥珀酸酯；非離子去污劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；兩性去污劑，例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽以及它們的混合物。
本發(fā)明胃腸外組合物溶液一般可以含有約0.5％-25％(重量)活性成分。還可以有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或消除對注射部位的刺激作用，這類組合物可以含有親水親油平衡(HLB)約12-17的非離子表面活性劑。這種制劑中的表面活性劑含量為約5％-15％(重量)。所述表面活性劑可以具有上述HLB的一種組分，也可以為具有所述HLB的兩種或多種組分的混合物。
用于胃腸外制劑的示例性表面活性劑有聚乙烯山梨醇脂肪酸酯類，例如山梨醇單油酸酯和氧化乙烯與疏水基的高分子量加合物(氧化丙烯與丙二醇縮合形成)。
所述藥用組合物可以為無菌注射水性混懸劑。這種混懸劑可以按照已知方法配制，使用合適分散劑或濕潤劑和懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑，其為可能天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如硬脂酸聚氧乙烯)、氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烷乙烯氧基鯨蠟醇)、氧化乙烯與偏酯(由脂肪酸和己糖醇生成)的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或者氧化乙烯與偏酯(用脂肪酸和己糖醇酐生成)的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。
無菌注射劑也可以為無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑性無菌注射劑或混懸劑?？梢允褂玫南♂寗┖腿軇┯欣缢?、Ringer氏溶液和等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何無刺激的非揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，例如油酸等脂肪酸可用于制備注射劑。
本發(fā)明化合物也可以以栓劑形式使用，以便直腸應(yīng)用所述藥物。這種組合物可如下制備將所述藥物與合適的非刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫下為固體，但是在直腸溫度下為液體，因此在直腸熔化釋放藥物。這樣的物質(zhì)有例如可可脂和聚乙二醇。
另一種用于本發(fā)明方法的制劑使用透皮給藥裝置(“貼劑”)。這種透皮貼劑可用于連續(xù)或非連續(xù)以控制量輸注本發(fā)明化合物。傳遞藥物的透皮貼劑的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域周知的(參見例如美國專利號5,023,252，通過引用結(jié)合到本文中)。這種貼劑可制備成連續(xù)、脈沖式或按需要傳遞藥物。
可能需要或必須將藥用組合物通過機械給藥裝置導(dǎo)入患者體內(nèi)。傳遞藥物的機械傳遞裝置的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域周知的。將藥物直接應(yīng)用到腦的直接技術(shù)常常涉及將藥物傳遞導(dǎo)管放入患者腦室系統(tǒng)，從而繞過血腦屏障。一種這樣的用于將藥物運送到機體特定解剖區(qū)域的植入傳遞系統(tǒng)參見美國專利號5,011,472，通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明組合物也可能必須或需要含有其它常規(guī)藥學(xué)上可接受的調(diào)劑成分，一般稱為載體或稀釋劑。所有本發(fā)明化合物可以加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)或其它合適防腐劑保存?？梢允褂弥苽溥@種合適劑型的組合物的常規(guī)方法。
適合用于配制預(yù)定給藥途徑的組合物的常用藥學(xué)成分包括酸化劑，例如但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸；堿化劑，例如但不限于氨水溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、三乙醇胺。
其它藥學(xué)成分包括例如(但不限于此)吸附劑(例如粉狀纖維素和活性碳)；氣霧劑推進劑(例如二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空氣置換劑(例如氮和氬)；殺真菌防腐劑(例如苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(例如氯化苯甲烴銨、氯化芐甲乙氧銨、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；抗氧劑(例如抗壞血酸、維生素C棕櫚酸酯、叔丁對甲氧酚、2，6-二叔丁基對甲酚、次磷酸、一硫代甘油、棓酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉)；結(jié)合物質(zhì)(例如嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、有機硅氧聚合物和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(例如偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉和二水合檸檬酸鈉)；載體(例如阿拉伯膠糖漿、芳香型糖漿、香藥酒、櫻桃糖漿、可可糖漿、柑橘糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液和注射用抑菌水)；螯合劑(例如乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸)；著色劑(例如FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖和三氧化二鐵)；澄清劑(例如膨潤土)；乳化劑(但不限于阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯、聚乙烯(50)硬脂酸酯)；封裝劑(例如明膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；食用香料(例如茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙皮油、歐薄荷油和香草醛)；濕潤劑(例如甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(例如礦物油和甘油)；油類(例如花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(例如羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水性凡士林、白軟膏、黃軟膏以及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(透皮給藥)(例如單羥基或多羥基醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、揮發(fā)油、磷脂?；苌?、腦磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和尿素)；增塑劑(例如鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(例如醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、凈化水、注射用水、注射用無菌水和沖洗用無菌水)；硬化劑(例如鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蜂蠟)；栓劑基質(zhì)(例如可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(例如氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、吐溫80、十二烷基硫酸鈉和脫水山梨糖醇甘油一棕櫚酸酯)；混懸劑(例如瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、西黃蓍膠和veegum)；甜味劑，例如阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘著劑(例如硬脂酸鎂和滑石粉)；片劑粘合劑(例如阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮的糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、聚維酮和預(yù)凝膠化淀粉)；片劑和膠囊劑的稀釋劑(例如磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(例如液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和蟲膠)；片劑的直接壓縮賦形劑(例如磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(例如海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、聚克立林鉀、藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉和淀粉)；片劑助流劑(例如膠體二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；片劑潤滑劑(例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑的不透明劑(例如二氧化鈦)；片劑拋光劑(例如巴西棕櫚蠟和白蠟)；增稠劑(例如蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張力劑(例如葡萄糖和氯化鈉)；增粘劑(例如海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚維酮、藻酸鈉和西黃蓍膠)；和潤濕劑(例如heptadecaethylene oxycetanol、卵磷脂、聚乙烯山梨糖醇一油酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧化乙烯硬脂酸酯)。
通過上述方法鑒定的化合物可以以單獨的藥物給予或者聯(lián)合一種或多種其它藥物給予，所述聯(lián)合用藥不會引起不可接受的副作用。例如本發(fā)明化合物可以與已知的抗肥胖藥、抗糖尿病藥或其它適應(yīng)征藥物等以及與這些藥物的混合物和組合聯(lián)合用藥。
通過上述方法鑒定的化合物也可以使用其游離堿形式或組合物形式、用于研究和診斷或者用作分析參考標準等。因此，本發(fā)明包括含有惰性載體和有效量通過上述方法鑒定的化合物或者其鹽或酯的組合物。惰性載體為不與所承載的化合物作用并且對所承載化合物提供載體、運送工具、增容、示蹤物質(zhì)等的任何物質(zhì)?；衔锏挠行Я渴侵笇μ囟ㄟ^程產(chǎn)生某種結(jié)果或者施加某種影響的量。
適合皮下、靜脈、肌內(nèi)等用藥的制劑；合適的藥學(xué)載體以及用于配制和給藥的技術(shù)可以通過本領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備(參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第20版，2000)。
以下實例用于說明本發(fā)明，但不應(yīng)該解釋為對本發(fā)明范圍的任何限制。
膠囊劑膠囊劑用以下物質(zhì)制備
本發(fā)明化合物40mg淀粉109mg硬脂酸鎂1mg將各組分混合，通過合適篩孔，然后填裝到硬質(zhì)明膠膠囊。片劑片劑用以下物質(zhì)制備本發(fā)明化合物25mg微晶纖維素 200mg膠體二氧化硅10mg硬脂酸 5.0mg將各組分混合后壓制形成片劑。可以使用合適的水性和非水性包衣增強適口性、改善外觀和穩(wěn)定性或者延遲吸收。
無菌IV溶液劑所需本發(fā)明化合物的5mg/ml溶液用無菌注射用水配制，如果需要可調(diào)節(jié)pH。將以上溶液稀釋以含無菌5％葡萄糖的1-2mg/ml濃度給藥并在60min內(nèi)IV輸注給藥。
肌內(nèi)用藥混懸劑制備以下肌內(nèi)用藥混懸劑本發(fā)明化合物50mg/ml羧甲基纖維素鈉 5mg/ml吐溫80 4mg/ml氯化鈉 9mg/ml苯甲醇 9mg/ml將此混懸劑肌內(nèi)給藥。
硬殼膠囊劑通過填充標準兩段硬質(zhì)明膠膠囊制備大量的單位膠囊劑，每個膠囊內(nèi)裝有100mg粉狀活性成分，150mg乳糖，50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂。
軟質(zhì)明膠膠囊制備活性成分與可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)的混合物，然后通過容積泵注射到熔融明膠形成包含100mg活性成分的軟質(zhì)明膠膠囊劑。洗滌并干燥膠囊?；钚猿煞挚梢匀苡诰垡叶?、甘油和山梨糖醇的混合物中制備水溶性藥用混合物。
直接釋放的片劑/膠囊劑這些制劑是通過常規(guī)方法和新方法制備的固體口服劑型。這些單元直接口服，而不用水直接溶解和傳遞藥物。活性成分在包含各種成分(例如糖、明膠、果膠和甜料)的液體中混合。通過冷凍干燥和固態(tài)萃取技術(shù)將上述液體固化為固體片劑或囊片。藥用化合物可以與粘彈性和熱彈性糖及聚合物或泡騰劑組分壓縮產(chǎn)生多孔基體，用于立即釋放而不需要水。
對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的是可以在不脫離本文所闡述的實質(zhì)或范圍的情況下對本發(fā)明進行變化和改進。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯 其中R為H或C1-C6烷基；R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為H、鹵基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R6取代；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；X為O或S；R4為C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，兩種基團均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任選被R6取代；或者兩種基團均可被以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者C1-C6烷基也可以被C3-C8環(huán)烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、苯并二噁茂基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R6取代；R5為H、鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R為H或C1-C6烷基；R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為H、鹵基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R6取代；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；X為O；R4為C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，兩種基團均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任選被R6取代；或者兩種基團均可被以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者C1-C6烷基也可以被C3-C8環(huán)烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、苯并二噁茂基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R6取代；R5為H、鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R為H或C1-C6烷基；R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為H、鹵基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R6取代；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；X為S；R4為C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，兩種基團均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任選被R6取代；或者兩種基團均可被以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者C1-C6烷基也可以被C3-C8環(huán)烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、苯并二噁茂基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R6取代；R5為H、鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R為H；R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為H、鹵基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；X為S；R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、苯并二噁茂基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R6取代；R5為H、鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R為H；R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為H、鹵基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；X為O；R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、苯并二噁茂基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R6取代；R5為H、鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R為H；R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R6取代；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；X為O；R4為C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，兩種基團均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任選被R6取代；或者兩種基團均可被以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者C1-C6烷基也可以被C3-C8環(huán)烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、苯并二噁茂基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R6取代；R5為H、鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中C-1′為S構(gòu)型或R構(gòu)型。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中C-1′和C-2構(gòu)型選自以下情況C-1′為R，C-2為R；C-1′為R，C-2為S；C-1′為S，C-2為S；以及C-1′為S，C-2為R。
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下化合物1 5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；2 5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；3 5-{2-[5-甲基-2-(2-萘基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；4 5-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；5 5-{2-[2-(4-丁基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；6 5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；7 5-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；8 5-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；9 5-[2-(2-環(huán)戊基-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；10 5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；11 5-{2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中C-1′為S構(gòu)型或R構(gòu)型。
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下化合物1 2-(5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸；2 2-(5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸；3 2-(5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸；4 2-(5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸；5 2-(5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸；6 2-(5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸；7 2-(5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中C-1′和C-2的構(gòu)型選自以下情況C-1′為R，C-2為R；C-1′為R，C-2為S；C-1′為S，C-2為S；以及C-1′為S，C-2為R。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下化合物1 5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；2 5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；3 5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；4 5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；5 5-{2-[2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；6 5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；7 5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；8 5-{2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；9 5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；10 5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；11 5-{2-[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；12 5-{2-[2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；13 5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；14 5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；15 5-{2-[2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；16 5-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；17 5-{2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；18 5-{2-[2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；19 5-{2-[2-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；20 5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；21 5-(2-{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；22 5-{2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；23 5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；24 5-{2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；25 5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；26 5-{2-[2-(4-乙?；交?-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；27 5-{2-[2-(3-氨基-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸三氟乙酸鹽；28 5-{2-[2-(2-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；29 5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；30 5-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；31 5-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；32 5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；33 5-(2-{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；34 5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；35 5-{2-[2-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；36 5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；37 5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；38 5-{2-[2-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；39 5-{2-[5-乙基-2-(4-乙基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；40 5-{2-[5-乙基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；41 5-{2-[5-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；42 5-(2-{2-[4′-(羥基甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；43 5-(2-{2-[4-(5-乙?；?2-噻吩基)苯基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；44 5-(2-{2-[3-(1H-吲哚-5-基)苯基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基乙酸；45 (5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸；46 (-5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中C-1′為S構(gòu)型或R構(gòu)型。
15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自以下化合物1 2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸；2 3-乙氧基-2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}-3-氧代丙酸；3 2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酸；4 2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；5 4-甲基-2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)戊酸；6 2-(5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸；7 2-(5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；8 2-(5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；9 2-(5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；10 2-(5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；11 2-(5-{2-[5-甲基-2-(2-萘基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；12 2-(5-{2-[5-甲基-2-(1-萘基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；13 2-(5-{2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；14 2-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；15 2-(5-{2-[2-環(huán)戊基-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；16 2-(5-{2-[2-環(huán)己基-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；17 2-(5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；18 2-(5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；19 2-(5-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；20 2-[5-(2-{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸；21 2-(5-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；22 2-(5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；23 2-(5-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；24 2-(5-{2-[2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；25 2-{6-[2-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸；26 2-(5-{2-[2-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；27 2-[5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]丁酸；28 2-(5-{2-[5-甲基-2-(苯氧基甲基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；29 2-(5-{2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1-茚-1-基)丁酸；30 2-(5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；31 2-(5-{2-[2-(4-丁基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；32 2-(5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；33 2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-氯苯氧基甲基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸；34 2-{6-氯-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸；35 2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-苯基-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸；36 2-{6-(4-氯苯基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸；37 2-{6-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}丁酸；38 2-(5-{2-[2-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丁酸。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中C-1′和C-2構(gòu)型選自以下情況C-1′為R，C-2為R；C-1′為R，C-2為S；C-1′為S，C-2為S；以及C-1′為S，C-2為R。
17.一種式II化合物及其鹽 其中R為H或C1-C6烷基；R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為H、鹵基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R6取代；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；R4為C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，兩種基團均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任選被R6取代；或者兩種基團均可被以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者C1-C6烷基也可以被C3-C8環(huán)烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6取代；或者R4為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、苯并二噁茂基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R6取代；R5為鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基；R7為H、任選被苯基或氧代取代的C1-C6烷基、C1-C6三烷基甲硅烷基、芳基烷基甲硅烷基、COR8、COOR8或 X為O或S；R8為C1-C6烷基或任選被C1-C6烷基、鹵基或硝基取代的苯基。
18.一種式III化合物及其鹽 其中R為H或C1-C6烷基；R1為H、COOR、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C6烷氧基，各基團可以未被取代或被氟、亞甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；R2為H、鹵基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者R2為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R6取代；R3為H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；R5為鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R6為鹵基、CF3、任選被氧代或羥基取代的C1-C6烷基或者任選被氟取代的C1-C6烷氧基；R7為H、任選被苯基或氧代取代的C1-C6烷基、C1-C6三烷基甲硅烷基、芳基烷基甲硅烷基、COR8、COOR8；R8為C1-C6烷基或任選被C1-C6烷基、鹵基或硝基取代的苯基。
19.一種制備式V化合物的方法 所述方法包括在氫源和催化劑存在下立體有擇氫化下式IV化合物的步驟 其中R9為任選被氟的甲氧基；C2-C6烷氧基、C1-C6烷基或C4-C8環(huán)烷基，各基團任選被氟、亞甲二氧基苯基或任選被R13取代的苯基取代；R10為氫；氟；任選被氟或氧代取代的甲基；或者未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟或以下基團取代的C2-C6烷基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R13取代；或者R10為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基或嗎啉基，各基團可以未被取代或被R13取代；R11為鹵基或任選被氧代取代的C1-C6烷基；R12為氫；任選被氟或氧代取代的甲基；任選被苯基、氟或氧代取代的C2-C6烷基；C1-C6三烷基甲硅烷基；芳基烷基甲硅烷基；COR14；COOR14或 R13為氟、CF3、任選被羥基或氧代取代的C1-C6烷基或任選被氟取代的C1-C6烷氧基；R14為C1-C6烷基或任選被C1-C6烷基或氟取代的苯基；R15為氫、C1-C6烷基或被R13取代的苯基；R16為任選被氟、氧代或以下基團取代的甲基苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R13取代；或C4-C8環(huán)烷基或C2-C6烷基，兩種基團均可以未被取代或被氟、甲氧基、任選被苯基或C1-C6烷氧基取代的C2-C6烷氧基、氧代取代，或被以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R13取代；或者C2-C6烷基，它也可以被C4-C8環(huán)烷基取代或被苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或被R6或以下基團取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R13取代；或者R16為苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、嗎啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基團可以未被取代或被R13或以下基團取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、嘧啶基、吲哚基或苯氧基，各基團可以未被取代或被R13取代；X為O或S。
20.權(quán)利要求19的方法，其中氫化在堿存在下進行。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述式V化合物為順式構(gòu)型。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述式IV化合物為外消旋混合物。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所述式IV化合物為富集對映異構(gòu)體。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述式V化合物至少約40％de。
25.權(quán)利要求19的方法，其中所述催化劑為基于過渡金屬的均相催化劑。
26.權(quán)利要求19的方法，其中所述催化劑選自以下化合物ClRh[P(Ph)3]3(Wilkinson氏催化劑)、(1，5-環(huán)辛二烯)三環(huán)己基膦吡啶銥(I)六氟磷酸鹽、(1，5-環(huán)辛二烯)雙(甲基二苯基膦)銥(I)六氟磷酸鹽(Crabtree氏催化劑)。
27.權(quán)利要求20的方法，其中所述堿選自以下化合物單(C1-C6烷基)胺、二(C1-C6烷基)胺、三(C1-C6烷基)胺、叔胺、無機堿以及旋光性堿。
28.權(quán)利要求19的方法，其中所述氫源為氫氣。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述氫化在約大氣壓至約1,000psi氫氣壓力下進行。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述氫化約20psi至約100psi氫氣壓力下進行。
31.一種制備式V化合物的方法，該方法包括以下步驟用拆分劑處理生成式IV化合物的非對映異構(gòu)體鹽；用結(jié)晶溶劑結(jié)晶分離所述非對映異構(gòu)體鹽；在催化劑和溶劑存在下通過氫化還原分離的非對映異構(gòu)體鹽；其中式V和式IV化合物同權(quán)利要求19的定義。
32.權(quán)利要求31的方法，該方法進一步包括以下步驟通過無機酸水溶液處理將對映體從分離的非對映異構(gòu)體鹽釋放出來。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述還原步驟在堿存在下進行。
34.權(quán)利要求31或32的方法，其中所述拆分劑為選自以下的旋光性堿奎寧、辛可寧、(+)-α-甲基芐胺和(-)-α-甲基芐胺。
35.權(quán)利要求31或32的方法，其中所述結(jié)晶溶劑選自以下化合物乙腈、丙酮、叔丁醇、2-丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。
36.一種制備式V化合物的方法，該方法包括以下步驟通過在氫化催化劑和溶劑存在下的氫化將式IV化合物還原為式V化合物；用拆分劑處理生成式V化合物的非對映異構(gòu)體鹽；在結(jié)晶溶劑中結(jié)晶從而分離非對映異構(gòu)體鹽；通過無機酸水溶液處理將各個對映體從分離的鹽中釋放出來。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述還原步驟在堿存在下進行。
38.權(quán)利要求36或37的方法，其中所述氫化催化劑選自以下化合物ClRh[P(Ph)3]3(Wilkinson氏催化劑)、(1，5-環(huán)辛二烯)三環(huán)己基膦吡啶銥(I)六氟磷酸鹽和(1，5-環(huán)辛二烯)雙(甲基二苯基膦)銥(I)六氟磷酸鹽(Crabtree氏催化劑)。
39.權(quán)利要求36或37的方法，其中所述拆分劑選自以下化合物奎寧、辛可寧、(+)-α-甲基芐胺和(-)-α-甲基芐胺。
40.權(quán)利要求36或37的方法，其中所述結(jié)晶溶劑選自以下化合物乙腈、丙酮、叔丁醇、2-丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。
41.一種鑒定用于治療糖尿病、糖尿病相關(guān)性疾病、肥胖和動脈粥樣硬化病的化合物的方法，該方法包括確定所述化合物的胰島素敏化活性的步驟。
42.權(quán)利要求41的方法，該方法進一步包括以下步驟融合后讓細胞生長2-4天；用分化培養(yǎng)基處理細胞；分析胰島素受體結(jié)合活性。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述分化培養(yǎng)基包含胰島素樣生長因子(IGF-1)和受試化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述胰島素樣生長因子含量為約0.1μM至約1μM。
45.權(quán)利要求42的方法，其中所述細胞為3T3-L1細胞。
46.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
47.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求7或8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
48.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
49.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
50.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
51.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
52.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
53.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求14的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
54.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
55.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體。
56.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體以及一種或多種降血糖藥。
57.權(quán)利要求56的藥用組合物，其中所述降血糖藥選自以下藥物胰島素、雙胍類、磺酰脲類、胰島素促分泌劑、α-糖苷酶抑制劑和β3-腎上腺素受體激動劑。
58.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體以及一種或多種降血糖藥。
59.權(quán)利要求58的藥用組合物，其中所述降血糖藥選自以下藥物胰島素、雙胍類、磺酰脲類、胰島素促分泌劑、α-糖苷酶抑制劑和β3-腎上腺素受體激動劑。
60.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體以及一種或多種降血糖藥。
61.權(quán)利要求60的藥用組合物，其中所述降血糖藥選自以下藥物胰島素、雙胍類、磺酰脲類、胰島素促分泌劑、α-糖苷酶抑制劑和β3-腎上腺素受體激動劑。
62.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體以及一種或多種降血糖藥。
63.權(quán)利要求62的藥用組合物，其中所述降血糖藥選自以下藥物胰島素、雙胍類、磺酰脲類、胰島素促分泌劑、α-糖苷酶抑制劑和β3-腎上腺素受體激動劑。
64.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體以及一種或多種降血糖藥。
65.權(quán)利要求64的藥用組合物，其中所述降血糖藥選自以下藥物胰島素、雙胍類、磺酰脲類、胰島素促分泌劑、α-糖苷酶抑制劑和β3-腎上腺素受體激動劑。
66.一種藥用組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體以及一種或多種選自以下的藥物HMG CoA還原酶抑制劑、膽汁酸結(jié)合劑、纖維酸衍生物、調(diào)節(jié)高血壓的藥物以及調(diào)節(jié)體重的藥物。
67.一種組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求1的化合物或者其鹽或酯以及惰性載體。
68.一種組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求9的化合物或者其鹽或酯以及惰性載體。
69.一種組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求11的化合物或者其鹽或酯以及惰性載體。
70.一種組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求13的化合物或者其鹽或酯以及惰性載體。
71.一種組合物，該組合物包含有效量權(quán)利要求15的化合物或者其鹽或酯以及惰性載體。
72.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
73.一種治療X綜合征的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
74.一種治療糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
75.權(quán)利要求的方法74，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
76.一種治療肥胖的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
77.一種治療心血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
78.權(quán)利要求的方法77，其中所述心血管疾病選自以下疾病動脈粥樣硬化病、異常脂血癥、高膽固醇血癥、HDL降低、高血壓、冠心病和冠狀動脈病。
79.一種治療腦血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
80.一種治療外周血管病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
81.一種治療狼瘡的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
82.一種治療多囊卵巢病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
83.一種治療癌發(fā)生和增生的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求1的化合物的步驟。
84.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
85.一種治療X綜合征的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
86.一種治療糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
87.權(quán)利要求86的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
88.權(quán)利要求84-87任一項的方法，其中式I化合物和所述一種或多種降血糖藥以單一藥用制劑給藥。
89.一種治療糖尿病、X綜合征或糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種選自以下的藥物的步驟HMG CoA還原酶抑制劑、膽汁酸結(jié)合劑、纖維酸衍生物、調(diào)節(jié)高血壓的藥物和調(diào)節(jié)體重的藥物。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
91.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9的化合物的步驟。
92.一種治療X綜合征的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
93.一種治療糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
94.權(quán)利要求93的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
95.一種治療肥胖的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
96.一種治療心血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
97.權(quán)利要求96的方法，其中所述心血管疾病選自以下疾病動脈粥樣硬化病、異常脂血癥、高膽固醇血癥、HDL降低、高血壓、冠心病和冠狀動脈病。
98.一種治療腦血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
99.一種治療外周血管病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
100.一種治療狼瘡的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
101.一種治療多囊卵巢病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
102.一種治療癌發(fā)生和增生的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物的步驟。
103.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物以及一種或多種降血糖藥。
104.一種治療X綜合征的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物以及一種或多種降血糖藥。
105.一種治療糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求9或11的化合物以及一種或多種降血糖藥。
106.權(quán)利要求105的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
107.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
108.一種治療X綜合征的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
109.一種治療糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
110.權(quán)利要求109的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
111.一種治療肥胖的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
112.一種治療心血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
113.權(quán)利要求112的方法，其中所述心血管疾病選自以下疾病動脈粥樣硬化病、異常脂血癥、高膽固醇血癥、HDL降低、高血壓、冠心病和冠狀動脈病。
114.一種治療腦血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
115.一種治療外周血管病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
116.一種治療狼瘡的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
117.一種治療多囊卵巢病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
118.一種治療癌發(fā)生和增生的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物的步驟。
119.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
120.一種治療X綜合征的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
121.一種治療糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求13的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
122.權(quán)利要求121的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
123.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
124.一種治療X綜合征的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
125.一種治療糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
126.權(quán)利要求125的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
127.一種治療肥胖的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
128.一種治療心血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
129.權(quán)利要求128的方法，其中所述心血管疾病選自以下疾病動脈粥樣硬化病、異常脂血癥、高膽固醇血癥、HDL降低、高血壓、冠心病和冠狀動脈病。
130.一種治療腦血管疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
131.一種治療外周血管病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
132.一種治療狼瘡的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
133.一種治療多囊卵巢病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
134.一種治療癌發(fā)生和增生的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物的步驟。
135.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
136.一種治療X綜合征的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
137.一種治療糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求15的化合物以及一種或多種降血糖藥的步驟。
138.權(quán)利要求137的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
139.一種治療糖尿病、X綜合征或糖尿病相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量權(quán)利要求41的方法鑒定的化合物的步驟。
140.權(quán)利要求139的方法，其中所述糖尿病相關(guān)性疾病選自以下疾病高血糖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、異常脂血癥、高甘油三酯血癥和胰島素抵抗。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)新型茚滿乙酸衍生物，其可用于治療糖尿病、肥胖、高脂質(zhì)血癥、動脈粥樣硬化等疾病。本發(fā)明還涉及茚滿乙酸衍生物的式(II)和(III)中間體和制備方法。
文檔編號A61P17/02GK1558905SQ02818676
公開日2004年12月29日 申請日期2002年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月27日
發(fā)明者D·B·洛維, P·L·維肯斯, 馬欣, 張明寶, W·H·布洛克, P·D·G·科伊斯, I·A·穆格, A·斯托勒, 汪明, Y·王, 張承智, 張海軍, 朱雷, M·特蘇特蘇米, J·N·里文格斯頓, D B 洛維, G 科伊斯, 仗廝彰, 布洛克, 欣, 穆格, 維肯斯, 里文格斯頓 申請人:拜爾藥品公司