專利名稱：4-吡啶基甲基酞嗪在治療癌癥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-吡啶基甲基酞嗪衍生物在治療腎癌中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還涉及4-吡啶基甲基酞嗪抗血管生成劑在通過同時(shí)、分別或依次給藥與化療法聯(lián)合中的應(yīng)用，特別是在治療增殖性疾病、尤其是實(shí)體瘤疾病、如腎癌中的應(yīng)用。本發(fā)明另外還涉及該聯(lián)合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途；包含用于同時(shí)、分別或依次使用的聯(lián)合制劑形式的所述聯(lián)合以及該聯(lián)合的使用說明書的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；對(duì)溫血?jiǎng)游铩⑻貏e是人的治療方法，以及改善的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的給藥方案。
可選擇性地抑制VEGF受體酪氨酸激酶的4-吡啶基甲基酞嗪衍生物及其制劑、藥物處方以及制備這些化合物的方法在WO00/59509、EP02/04892和WO01/10859中有描述，尤其在美國專利號(hào)6,258,812中有描述，這些專利在此引入作為參考。該化合物可減少微脈管系統(tǒng)，抑制動(dòng)物模型中原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的生長，并且可有效治療與血管生成失調(diào)有關(guān)的疾病，特別是腫瘤疾病(實(shí)體瘤)，如乳房癌、結(jié)腸癌、肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌、和前列腺癌。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，4-吡啶基甲基酞嗪衍生物可有效地治療腎癌，特別是可有效抑制腎癌的轉(zhuǎn)移性生長。因此，本發(fā)明涉及治療患者腎癌的方法，該方法包括給予患者藥物有效量的4-吡啶基甲基酞嗪衍生物。具體地講，本發(fā)明涉及抑制腎癌患者的轉(zhuǎn)移性生長的方法，該方法包括給予患者藥物有效量的4-吡啶基甲基酞嗪衍生物。
在本發(fā)明全文中，4-吡啶基甲基酞嗪衍生物具體指1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。對(duì)人進(jìn)行的研究表明，1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的耐受性很好，并且可降低腫瘤的血管滲透性?？梢岳斫獾氖?，所提及的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪還意欲包括其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及4-吡啶基甲基酞嗪衍生物在制備用于治療腎癌、尤其是轉(zhuǎn)移性腎癌的藥物制劑以及用于抑制腎癌患者的轉(zhuǎn)移性生長的藥物制劑中的用途。
用于治療增殖性疾病的化療法在本領(lǐng)域是已知的。
已出人意料地發(fā)現(xiàn)，如這里所定義的聯(lián)合的抗腫瘤效力、特別是在治療增殖性疾病、尤其是實(shí)體瘤疾病如腎癌和特別是用其它已知作為抗腫瘤藥的化療劑無效的轉(zhuǎn)移性腎癌中的抗腫瘤效力高于單獨(dú)使用化療法或4-吡啶基甲基酞嗪衍生物治療的效力。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，化療法包括鉑化合物和/或抗腫瘤抗代謝藥物，并且可選地包括甲酰四氫葉酸。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，化療法包括鉑化合物、5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，化療法包括鉑化合物、卡培他濱和甲酰四氫葉酸。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，化療法包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和/或抗腫瘤抗代謝藥物，并且可選地包括甲酰四氫葉酸。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，化療法包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、5-氟尿嘧啶或卡培他濱和甲酰四氫葉酸。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝藥物”包括但不局限于5-氟尿嘧啶、喃氟啶、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、氟阿腺苷磷酸鹽、5-氟尿苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、氨甲蝶呤、依達(dá)曲沙以及這些化合物的鹽，此外還包括ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
5-氟尿嘧啶可例如按照US 2,802,005中描述的內(nèi)容制備。它可以以市售形式如商標(biāo)為EFUDEXTM、FLURACILTM或FLUROBLASTINTM的形式用于本發(fā)明。喃氟啶可特別以如US 5,116,600和US 5,525,603中公開的組合物形式使用。另外，喃氟啶可例如以商標(biāo)為FTORAFURTM、LAMARTM或NEBEREKTM的市售形式給藥?？ㄅ嗨麨I可例如以US 5,472,949中公開的形式或以商標(biāo)為XELODATM的市售形式給藥?？死鼮I可例如按照US4,760,135中公開的內(nèi)容制備。它可以以商標(biāo)為LEUSTATINTM或LEUSTATTM的市售形式給藥。阿糖胞苷可例如按照US 3,116,282中或Hessler在J.Org.Chem.41(1970)1828中公開的內(nèi)容制備。它可以以例如商標(biāo)為ARA-CTM、CYTOSARTM或UDICILTM的市售形式給藥。該化合物適宜的鹽為可按照US 4,812,560中描述的內(nèi)容制備的阿糖孢苷十八烷基磷酸鹽(STARASIDTM)。氟阿腺苷磷酸鹽可按照US 4,357,324中描述的內(nèi)容制備。它可以以商標(biāo)為FLUDARATM的市售形式使用。吉西他濱可例如根據(jù)US 5,464,826中公開的內(nèi)容給藥，或者以例如商標(biāo)為GEMZARTM的市售形式給藥。6-巰基嘌呤(6-巰嘌呤)可例如按照US 2,933,498中公開的內(nèi)容制備。它可以以例如商標(biāo)為LEUKERINTM或PURINETHOLTM的市售形式使用。羥基脲可例如按照US 2,705,727中公開的內(nèi)容制備。氨甲蝶呤可以以例如商標(biāo)為FOLEXTM或MTXTM的市售形式使用。依達(dá)曲沙可例如按照US4,369,319中公開的內(nèi)容制備。
術(shù)語“甲酰四氫葉酸”指“N-[4-[[(2-氨基-5-甲?；?1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸，其以例如商標(biāo)LEUCOVORINTM出售。
這里使用的術(shù)語“鉑化合物”指卡鉑、順鉑或奧沙利鉑。優(yōu)選鉑化合物為奧沙利鉑。
這里使用的術(shù)語“卡鉑”指抗腫瘤藥順式二胺(1，1-環(huán)丁烷二羧酸)鉑(II)，其例如在US 4,140,707或R.C.Harrison等人在Inorg.Chim.Acta46，L15(1980)中公開。該藥物可例如以商標(biāo)為CARBOPLATTM或PARAPLATINTM的市售形式給藥。
這里使用的術(shù)語“奧沙利鉑”指也稱為oxalatoplatinum的抗腫瘤藥，其在例如US 5,716,988中公開。該藥物可例如以所引用的美國專利中描述的形式或以例如商標(biāo)為ELOXANTINETM或1-OHPTM的市售形式給藥。
這里使用的術(shù)語“順鉑”指也稱為順二胺二氯合鉑的抗腫瘤藥，該化合物及其作為抗腫瘤藥的應(yīng)用例如在DE 2,318,020中公開。
這里使用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”包括但不局限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可例如以市售形式如商標(biāo)為CAMPTOSARTM的形式給藥。托泊替康可例如以市售形式如商標(biāo)為HYCAMTINTM的形式給藥。
在本發(fā)明的廣義范圍內(nèi)，術(shù)語“化療法”指給予選自但不局限于芳香酶抑制劑、抗雌激素、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活化劑、蛋白激酶C抑制劑、戈那瑞林激動(dòng)劑、抗雄激素、雙膦酸酯、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、S-腺苷基蛋氨酸脫羧酶抑制劑和曲妥單抗的抗腫瘤藥。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，抗腫瘤藥選自芳香酶抑制劑、抗雌激素、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活化劑，特別是海綿內(nèi)酯(discodermolide)、蛋白激酶C抑制劑，特別是星孢素衍生物、戈那瑞林激動(dòng)劑、抗雄激素、雙膦酸酯，特別是帕米膦酸或唑來膦酸、和曲妥單抗。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及4-吡啶基甲基酞嗪抗血管生成劑、特別是1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪與海綿內(nèi)酯的聯(lián)合。
這里使用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及能抑制雌激素生成、即將雄甾烯二酮和睪酮底物分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語包括但不局限于甾類，尤其是依西美坦和福美坦，和特別是非甾類，尤其是氨魯米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和特別是來曲唑。依西美坦可以例如市售形式如商標(biāo)為AROMASINTM的形式給藥。福美坦可以例如市售形式如商標(biāo)為LENTARONTM的形式給藥。法倔唑可以例如市售形式如商標(biāo)為AFEMATM的形式給藥。阿那曲唑可以例如市售形式如商標(biāo)為ARIMIDEXTM的形式給藥。來曲唑可以例如市售形式如商標(biāo)為FEMARATM或FEMARTM的形式給藥。氨魯米特可以例如市售形式如商標(biāo)為ORIMETENTM的形式給藥。
本發(fā)明中含芳香酶抑制劑抗腫瘤藥的聯(lián)合給藥對(duì)治療激素受體陽性乳房瘤特別有效。
這里使用的術(shù)語“抗雌激素藥”指能在雌激素受體水平拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不局限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如市售形式如商標(biāo)為NOLVADEXTM的形式給藥。鹽酸雷洛昔芬可以例如市售形式如商標(biāo)為EVISTATM的形式給藥。氟維司群可按US 4,659,516中公開的方法制得或以例如市售形式如商標(biāo)為FASLODEXTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不局限于蒽環(huán)霉素類阿霉素(包括脂質(zhì)體劑型，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星、蒽醌類米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如市售形式如商標(biāo)為ETOPOPHOSTM的形式給藥。替尼泊苷可以例如市售形式如商標(biāo)為VM 26-BRISTOLTM的形式給藥。阿霉素以例如市售形式如商標(biāo)為ADRIBLASTINTM的形式給藥。表柔比星以例如市售形式如商標(biāo)為FARMORUBICINTM的形式給藥。伊達(dá)比星以例如市售形式如商標(biāo)為ZAVEDOSTM的形式給藥。米托蒽醌以例如市售形式如商標(biāo)為NOVANTRONTM的形式給藥。
術(shù)語“微管活化劑”涉及微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑，所述微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑選自紫杉醇、多西他賽、五加苷素(eleutherobin)、長春生物堿如長春花堿、特別是硫酸長春花堿，長春新堿、特別是硫酸長春新堿、長春瑞濱和海綿內(nèi)酯。硫酸長春花堿以例如市售形式如商標(biāo)為VINBLASTIN R.P.TM的形式給藥。硫酸長春新堿以例如市售形式如商標(biāo)為FARMISTINTM的形式給藥。海綿內(nèi)酯可如Harbor BranchOceanographic Intitute的US 4,939,168和US 5,618,487中公開的內(nèi)容獲得或者通過例如GB 2280677、WO 98/24429和美國專利號(hào)5,789,605和6,031,133中描述的化學(xué)合成方法得到，這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。
術(shù)語“蛋白激酶C抑制劑”具體指星孢素衍生物，優(yōu)選US5,093,330中公開的星孢素衍生物。所述化合物可以以如WO 99/48896中公開的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“抗血管生成化合物”指沙利度胺(THALOMIDTM)和SU5416。
這里使用的術(shù)語“戈那瑞林激動(dòng)劑”包括但不局限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中公開，可以如市售形式如商標(biāo)為ZOLADEXTM的形式給藥。阿巴瑞克可按照US 5,843,901中公開的內(nèi)容配制。
這里使用的術(shù)語“抗雄激素藥”包括但不局限于比卡魯胺(CASODEXTM)，其可按照US 4,636,505中公開的內(nèi)容配制。
這里使用的術(shù)語“雙膦酸酯”包括但不局限于依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。“依替膦酸”可以以例如市售形式如商標(biāo)為DIDRONELTM的形式給藥?！奥褥⑺帷笨梢砸岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為BONEFOSTM的形式給藥?！疤骠旍⑺帷笨梢砸岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為SKELIDTM的形式給藥?！芭撩嘴⑺帷币岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為AREDIATM的形式給藥。“阿侖膦酸”可以以例如市售形式如商標(biāo)為FOSAMAXTM的形式給藥?！耙涟囔⑺帷笨梢砸岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為BONDRANATTM的形式給藥?！袄⑺帷笨梢砸岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為ACTONELTM的形式給藥?！斑騺盱⑺帷笨梢砸岳缡惺坌问饺缟虡?biāo)為ZOMETATM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”包括但不局限于MS-275、SAHA、FK228(以前稱之為FR901228)、曲古抑菌素A以及WO 02/22577中公開的化合物，特別是NVP-LAQ824或其乳酸鹽。
這里使用的術(shù)語“S-腺苷基蛋氨酸脫羧酶抑制劑”包括但不局限于US5,461,076中公開的化合物。
這里使用的術(shù)語“曲妥單抗”可以例如市售形式如商標(biāo)為HERCEPTINTM的形式給藥。
用代碼號(hào)、通用名或商品名代表的活性藥物的結(jié)構(gòu)可從“默克索引”現(xiàn)行版本的一般概述或者從數(shù)據(jù)庫如國際專利(如IMS國際公布)中得到。相應(yīng)的內(nèi)容在此引入本文中作參考。
本發(fā)明還涉及含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑、特別是1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，和(b)一種或多種化療藥、特別是奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸和5-氟尿嘧啶的“聯(lián)合制劑”。這里使用的術(shù)語“聯(lián)合制劑”尤其指其中如上所定義的聯(lián)用組分(a)和(b)可以分別給藥或通過使用含不同量聯(lián)用組分(a)和(b)的不同固定組合給藥、即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥的“藥盒”。藥盒的各部分可例如同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)給藥，即對(duì)于藥盒的任何部分可在不同的時(shí)間點(diǎn)以相同或不同的時(shí)間間隔給藥。因此，本發(fā)明還包括含有適于口服給藥形式的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽、以及對(duì)正在接受化療法治療實(shí)體瘤疾病的患者給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的指導(dǎo)說明的商業(yè)包裝。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的聯(lián)合在治療增殖性疾病和制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的聯(lián)合療法對(duì)治療實(shí)體瘤疾病特別有效。術(shù)語“實(shí)體瘤”尤其指腎癌、乳房癌、卵巢癌、結(jié)腸癌如晚期結(jié)腸直腸癌、和胃腸道癌如胃癌、宮頸癌、肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、頭和頸癌、膀胱癌、前列腺癌、卡波西肉瘤、類癌瘤和類癌綜合癥。該聯(lián)合療法可抑制實(shí)體瘤和液體性瘤的生長，并且還適合于預(yù)防這些腫瘤的轉(zhuǎn)移性生長。
這里使用的術(shù)語“類癌瘤”指由腸嗜鉻細(xì)胞引起的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，該腸嗜鉻細(xì)胞主要散布于腸和主支氣管中。由類癌瘤合成的酞包括5-羥色胺和5-羥色氨酸。
這里使用的術(shù)語“類癌綜合癥”指其癥狀包括皮膚潮紅、腹瀉和明顯腹塊或肝大的疾病，特別是晚期疾病的臨床表現(xiàn)。在所述疾病中，尿液中5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)的濃度典型地與腫瘤體積直接相關(guān)，并且與存活機(jī)會(huì)相關(guān)聯(lián)。當(dāng)5-HIAA＞8mg/24小時(shí)水平時(shí)，所有類癌綜合癥病例中有75％可以檢測出。綜合癥的另一指標(biāo)是血漿中5-羥色胺水平增加，特別是血漿中5-羥色胺水平高于約250ng/ml，尤其是350ng/ml。
這里使用的術(shù)語“轉(zhuǎn)移性生長”包括腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和癌癥患者的其它器官上微轉(zhuǎn)移灶的生成和發(fā)展。
可以理解的是，所提及的聯(lián)用組分(a)和(b)還意欲包括所述化合物的可藥用鹽。
以下將含有(a)至少一種化療法中已知的抗腫瘤藥和(b)4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、其中所述活性成分以游離或其可藥用鹽的形式存在、并且可任選含有至少一種可藥用載體的聯(lián)合稱之為本發(fā)明的聯(lián)合。
增殖性疾病的性質(zhì)是多因素的。在特定情況下，可聯(lián)合使用具有不同作用機(jī)理的藥物。然而，就將具有不用作用模式的藥物任意聯(lián)合而言，該聯(lián)合并不一定產(chǎn)生有利的效力。
所有更令人驚奇的是，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)給予本發(fā)明的聯(lián)合不僅產(chǎn)生了有益效果、尤其是協(xié)同治療效果(例如延緩、停止或逆轉(zhuǎn)腫瘤的形成或延長腫瘤的響應(yīng)期)，而且還產(chǎn)生了其它令人驚訝的有益效果，例如與僅使用本發(fā)明的聯(lián)合中所使用的藥物活性成分之一的單獨(dú)療法相比，副作用減少、生活質(zhì)量提高以及死亡率和發(fā)病率降低。
本發(fā)明的聯(lián)合中使用的各個(gè)聯(lián)用組分的有效量隨使用的特定化合物或藥物組合物、給藥模式、所治療的病情、所治療病情的嚴(yán)重程度而改變。因此，根據(jù)多種因素、包括給藥途徑和患者的肝腎功能來選擇本發(fā)明的組合的劑量方案。具有普通技能的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能容易地決定和指定預(yù)防、阻止或控制病情發(fā)展所需要的單個(gè)活性成分的有效量。使活性成分的濃度達(dá)到可產(chǎn)生最佳效果而沒有毒性的范圍內(nèi)需要基于活性成分被靶向位點(diǎn)利用的動(dòng)力學(xué)的給藥方案。
為了確定4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑在單獨(dú)療法或聯(lián)合療法中用于患者的活性劑量、特別是用于個(gè)體患者的活性劑量，可采用兩種生物指標(biāo)——DCE-MRI和血漿VEGF水平，以及接觸量(exposure)、安全性和腫瘤響應(yīng)數(shù)據(jù)。為了該目的，患者例如連續(xù)接受每日劑量為例如50、150、300、500、750、1000、1500或2000mg的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪。在給藥前、第1、15和28天采集藥動(dòng)學(xué)(PK)樣本。在基態(tài)、第2天和第28天進(jìn)行可反映腫瘤中灌注和血管供應(yīng)變化的DEC-MRI。對(duì)于所有可評(píng)價(jià)的MRI掃描，整個(gè)腫瘤的對(duì)比增強(qiáng)可通過計(jì)算雙向轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ki)來評(píng)價(jià)，而對(duì)于第2和28天時(shí)的評(píng)價(jià)則以占基態(tài)Ki的百分比來表達(dá)。血漿VEGF(由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的促血管生成因子)可反映腫瘤的缺氧狀態(tài)，在基態(tài)、第1、8、15、22和28天時(shí)取樣。在占基態(tài)Ki的百分比與4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑的劑量增加、接觸量以及血漿濃度之間有顯著的關(guān)系，如通過Spearman Rank Correlation所測定的。此外，在Ki下降百分?jǐn)?shù)與在第二個(gè)循環(huán)結(jié)束時(shí)以所有可測肝損傷(二維乘積)總和的變化而測定的肝病大小的變化之間存在顯著的關(guān)系。病情穩(wěn)定的患者的平均Ki值下降明顯較大。Ki下降50-60％與穩(wěn)定的疾病有關(guān)。
通常，為了治療腎癌，可連續(xù)給予4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物，例如每天給藥。可采用1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的每日口服劑量為300mg至4000mg，例如300mg/天至2000mg/天或300mg/天至1000mg/天，特別是300、500、750、1000、1500或2000mg/天作為藥物有效劑量。然而，其它給藥方案也可能是有效的，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的可藥用鹽時(shí)，則給予與游離堿相當(dāng)?shù)牧?即與上述的量等當(dāng)量)。
在本發(fā)明的聯(lián)合中，4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、特別是1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽可在化療法期間或之后連續(xù)給藥，例如每天給藥?？刹捎玫拿咳談┝繛?00mg至4000mg，例如500mg/天至2000mg/天，特別是1000、1500或2000mg/天。然而，其它給藥方案也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)給予鹽形式的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、特別是1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪時(shí)，應(yīng)對(duì)上述每日口服劑量進(jìn)行調(diào)整以便給予等量的游離堿。
如果沒有特別說明，當(dāng)本發(fā)明的聯(lián)合所用的聯(lián)用組分以市售單一藥物的形式使用時(shí)，其劑量和給藥模式可根據(jù)各個(gè)市售藥物的包裝盒上所提供的信息進(jìn)行，以產(chǎn)生本文描述的有利效果。
化療法一般根據(jù)既定的給藥方案給予。所述給藥方案、例如治療結(jié)腸直腸癌的deGramont給藥方案是本領(lǐng)域已知的。在具體實(shí)施方案中，化療法包括根據(jù)既定給藥方案如本領(lǐng)域已知的方案給予奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸和5-氟尿嘧啶。其中在第1天給予85mg/m2的奧沙利鉑、在第1和第2天在2小時(shí)內(nèi)輸注200mg/m2甲酰四氫葉酸、在第1和第2天間隔22小時(shí)相續(xù)給予400mg/m2和600mg/m2的5-氟尿嘧啶推注(bolus)、每14天給予一次的特定化療方案特別有效。
5-氟尿嘧啶對(duì)人給藥的劑量范圍為約50至1000mg/m2天，如500mg/m2天。
卡培他濱對(duì)人給藥的劑量范圍為約10至1000mg/m2天。
鹽酸吉西他濱對(duì)人給藥的劑量范圍為約10至約1000mg/星期。
甲氨蝶呤對(duì)人給藥的劑量范圍為約5至500mg/m2天。
ZD 1694(RALTITREXEDTM)對(duì)人給藥的劑量范圍為約2.0至4.0mg/m2，例如3.5mg/m2、每3星期一次，在15分鐘內(nèi)輸注。
卡鉑對(duì)人靜脈注射給藥的劑量范圍為約每四至六個(gè)星期約100至400mg/m2體表面積，例如200mg/m2體表面積。
奧沙利鉑對(duì)人靜脈注射給藥的劑量范圍為約每兩至三個(gè)星期約25至135mg/m2體表面積，例如45或85mg/m2體表面積。
順鉑對(duì)人給藥的劑量范圍為約每三個(gè)星期約25至100mg/m2。
托泊替康對(duì)人給藥的劑量范圍為約1至5mg/m2天。
伊立替康對(duì)人給藥的劑量范圍為約50至350mg/m2天。
法倔唑?qū)τ谌说目诜┝糠秶鸀榧s0.5至約10mg/天，優(yōu)選約1至約2.5mg/天。
依西美坦對(duì)于人的口服劑量范圍為約5至200mg/天，優(yōu)選約10至約25mg/天，或者非胃腸道給藥的劑量范圍為約50至500mg/天，優(yōu)選約100至約250mg/天。如果藥物以單獨(dú)的藥物組合物給藥，可按照GB 2,177,700中公開的方式給藥。
福美坦對(duì)于人的非胃腸道給藥劑量范圍為約100至500mg/天，優(yōu)選約250至約300mg/天。
阿那曲唑?qū)τ谌说目诜┝糠秶鸀榧s0.25至20mg/天，優(yōu)選約0.5至約2.5mg/天。
氨魯米特對(duì)人給藥的劑量范圍為約200至500mg/天。
檸檬酸他莫昔芬對(duì)人給藥的劑量范圍為約10至40mg/天。
長春花堿對(duì)人給藥的劑量范圍為約1.5至10mg/m2天。
硫酸長春新堿對(duì)人非胃腸道給藥的劑量范圍為約0.025至0.05mg/kg體重*每星期。
長春瑞濱對(duì)人給藥的劑量范圍為約10至50mg/m2天。
磷酸依托泊苷對(duì)人給藥的劑量范圍為約25至115mg/m2天，如56.8或113.6mg/m2天。
替尼泊苷對(duì)人給藥的劑量范圍為約每兩個(gè)星期約75至150mg。
阿霉素對(duì)人給藥的劑量范圍為約10至100mg/m2天，如25或50mg/m2天。
表柔比星對(duì)人給藥的劑量范圍為約10至200mg/m2天。
伊達(dá)比星對(duì)人給藥的劑量范圍為約0.5至50mg/m2天。
米托蒽醌對(duì)人給藥的劑量范圍為約2.5至25mg/m2天。
紫杉醇對(duì)人給藥的劑量范圍為約50至300mg/m2天。
阿侖膦酸對(duì)人給藥的劑量范圍為約5至10mg/天。
氯膦酸對(duì)人給藥的劑量范圍為約750至1500mg/天。
依替膦酸對(duì)人給藥的劑量范圍為約200至400mg/天。
伊班膦酸對(duì)人給藥的劑量范圍為每三至四星期1-4mg。
利塞膦酸對(duì)人給藥的劑量范圍為約20至30mg/天。
帕米膦酸對(duì)人給藥的劑量范圍為每三至四個(gè)星期約15至90mg。
替魯膦酸對(duì)人給藥的劑量范圍為約200至400mg/天。
曲妥單抗對(duì)人給藥的劑量范圍為約1至4mg/m2星期。
比卡魯胺對(duì)人給藥的劑量范圍為約25至50mg/m2天。
本發(fā)明的目的之一是提供一種含有聯(lián)合治療增殖性疾病有效量的本發(fā)明的聯(lián)合的藥物組合物。在該組合物中，聯(lián)用組分(a)和(b)可以以一個(gè)聯(lián)合的單位劑量形式或兩個(gè)獨(dú)立的單位劑量形式同時(shí)、依次或分別給藥。單位劑量形式也可以是固定的組合。
根據(jù)本發(fā)明，用于將聯(lián)用組分(a)和(b)分別給藥以及用于以固定的組合，即含有至少兩種聯(lián)用組分(a)和(b)的單一蓋侖制劑給藥的藥物組合物可以以本身已知的方法制備，并且是那些適合于腸內(nèi)如口服或直腸和非胃腸道對(duì)哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?、包括人給藥的組合物，其含有治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性的聯(lián)用組分，或同時(shí)含有一種或多種可藥用載體，特別是適合于腸或非胃腸道使用的載體。
新的藥物組合物含有，例如約10％至約100％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于通過腸內(nèi)或非胃腸道給藥進(jìn)行聯(lián)合治療的藥物制劑是例如單位劑量形式的制劑，如糖包衣片、片劑、膠囊或栓劑，或安瓿。如果沒有另外說明，這些制劑以本身已知的方法制備，例如常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或冷凍干燥法?？梢岳斫獾氖?，既然可通過給予多個(gè)劑量單位來達(dá)到所需的有效量，每個(gè)劑型的單個(gè)劑量中所含的聯(lián)用組分的單位含量本身并不需要構(gòu)成有效量。
本發(fā)明另一方面涉及改善的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的給藥方案在治療患有實(shí)體瘤疾病、包括例如腎癌的患者中的用途。根據(jù)本發(fā)明的方案之一，1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪以比已知的每天一次的給藥方案少的量每天給藥兩次或多次，例如每天兩次或三次?；蛘?，本發(fā)明包括其中1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪以1000mg/天至1400mg/天、特別是1200mg/天至1300mg/天、尤其是1250mg/天的劑量每天給藥一次的治療方案。本發(fā)明的劑量方案減少了1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的毒性作用，并且通過使藥物的有效濃度(例如高于約1微摩爾)維持較長時(shí)間而提高了治療效率。
因此，本發(fā)明涉及對(duì)患者給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的方法，該方法包括對(duì)患者按照每天兩次的方案給予藥物有效量的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
可供選擇地，本發(fā)明涉及對(duì)患者給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的方法，該方法包括對(duì)患者按照每天一次的方案、以1000mg/天至1400mg/天、特別是1200mg/天至1300mg/天、如1250mg/天的劑量給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療患者中實(shí)體瘤疾病的方法，該方法包括對(duì)患者按照每天兩次的方案或者每天一次的方案給予藥物有效量的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪對(duì)抑制癌癥的轉(zhuǎn)移性生長特別有效。因此，本發(fā)明還涉及抑制癌癥患者、特別是實(shí)體瘤癌癥患者中轉(zhuǎn)移性生長的方法，該方法包括對(duì)患者按照每天兩次的方案給予藥物有效量的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽?？晒┻x擇地，本發(fā)明還涉及抑制癌癥患者、特別是實(shí)體瘤癌癥患者中的轉(zhuǎn)移性生長的方法，該方法包括對(duì)患者按照每日一次的方案，以1000mg/天至1400mg/天、特別是1200mg/天至1300mg/天、如1250mg/天的劑量給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪可每天兩次連續(xù)單獨(dú)給藥，或者在其它治療如化療法期間和之后給藥。在每日兩次的方案中，采用分為兩個(gè)劑量的、為300mg至4000mg、例如為300mg/天至2000mg/天或300mg/天至1000mg/天、特別是300、500、750、1000、1500或2000mg/天的每日口服給藥劑量作為藥物有效量。1000mg/天的劑量可以以兩個(gè)500mg的劑量、間隔6至12小時(shí)給藥，例如間隔約8小時(shí)，而2000mg/天的劑量可以以兩個(gè)1000mg的劑量、間隔6至8小時(shí)給藥，例如間隔約12小時(shí)。
在可供選擇的每日一次的給藥方案中，1000mg/天至1400mg/天、特別是1200mg/天至1300mg/天、如1250mg/天的劑量可每24小時(shí)給予一次。
當(dāng)1-(4-氯苯氨基)4-(4-吡啶基甲基)酞嗪以可藥用鹽的形式給予時(shí)，應(yīng)給予與游離堿相當(dāng)?shù)牧?即，與上述的量等當(dāng)量)。在本申請(qǐng)中，所提及的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪意欲包括其可藥用鹽。
本發(fā)明的不同方面可任意組合。例如，對(duì)腎癌患者或患有其它類型腫瘤的患者可每天一次或兩次給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪來治療。改善的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪給藥方案可用于單獨(dú)療法或聯(lián)合療法中，換句話說，1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪可單獨(dú)給予或與其它治療劑聯(lián)合使用。在聯(lián)合療法中，其按照本文中描述的每天一次或兩次的方案給予，任何其它治療劑可根據(jù)其既定的給藥方案給予。
實(shí)施例1對(duì)15名患有組織學(xué)確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的患者用1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪與化療方案的聯(lián)合來治療，其中7名患者曾經(jīng)接受過輔助化療法。化療方案為第1天給予85mg/m2奧沙利鉑，第1和第2天在2小時(shí)內(nèi)輸注200mg/m2的甲酰四氫葉酸，在第1和第2天間隔22小時(shí)相續(xù)給予400mg/m2和600mg/m2的5-氟尿嘧啶推注?；煼桨该?4天給予一次。1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪以500mg/天、1000mg/天或2000mg/天的單個(gè)每日劑量連續(xù)給予。該治療可很好地耐受。奧沙利鉑的藥動(dòng)學(xué)不因同時(shí)給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪而改變。經(jīng)觀察，2名患者病情穩(wěn)定，3名患者有較小的響應(yīng)，8名患者有部分響應(yīng)。
實(shí)施例2對(duì)10名患有轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的患者每天一次口服給予300、750或1000mg/天的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，其中6名曾經(jīng)進(jìn)行過生物學(xué)治療。10名患者中7名患者的疾病可穩(wěn)定平均3個(gè)月。
實(shí)施例3對(duì)患有組織學(xué)確診的晚期實(shí)體瘤和可測定疾病的患者每天兩次口服給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，直到病情發(fā)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。連續(xù)患者群(每個(gè)劑量評(píng)價(jià)3名)以每日總劑量300mg、500mg、1000mg和2000mg處理，所述總劑量分為相隔8小時(shí)的兩個(gè)單獨(dú)劑量。通過對(duì)腫瘤進(jìn)行動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)監(jiān)測患者，以得到治療前、第2天和每28天循環(huán)后的二維轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ki)的測量值。另外，每28天通過磁共振成像測定腫瘤體積，在第1天和第28天得到完整的藥動(dòng)學(xué)曲線。治療可很好的耐受，且沒有與藥物相關(guān)的SAE。在給予300mg、500mg和1000mg每日劑量的患者中出現(xiàn)下述毒性短暫的肝轉(zhuǎn)氨酶3級(jí)升高(2名患者)、1級(jí)嗜睡(1名患者)、2級(jí)頭暈?zāi)垦?4名患者)。DCE-MRI顯示與基態(tài)相比有如下的減少(第2和28天的均值％減少分別為300mg-68.3，500mg-72.98)。藥效學(xué)研究表明，平均C最小(ng/ml)和曲線下面積(AUC)(h.ng.ml)分別為300mg-7.7，82、500mg-4.3，46、1000mg-27，370。研究中的數(shù)據(jù)表明了在減少腫瘤灌注/血管滲透性以及延緩腫瘤生長方面的生物學(xué)效應(yīng)。
實(shí)施例4對(duì)患有組織學(xué)確診的晚期實(shí)體瘤和可測定疾病的患者每天一次口服給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，直到病情發(fā)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。連續(xù)患者群(每個(gè)劑量評(píng)價(jià)3名)以每日總劑量50mg、150mg、300mg、500mg、750mg、1000mg、1200mg、1500mg和2000mg作為單次每日劑量進(jìn)行治療。在給藥前、第1、15和28天進(jìn)行全面藥動(dòng)學(xué)(PK)取樣。在基態(tài)、第2和28天進(jìn)行能反映腫瘤灌注和血管滲透性變化的DCE-MRI。對(duì)于所有可評(píng)估的MRI掃描，通過計(jì)算雙向轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ki)來評(píng)價(jià)整個(gè)腫瘤的對(duì)比增強(qiáng)。由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的促血管生成因子——血漿VEGF可反映腫瘤的缺氧狀態(tài)，在基態(tài)、第1、8、15、22和28天測定該值。在進(jìn)行兩個(gè)I期研究的總共76名患者中，22名患有結(jié)腸直腸癌和肝轉(zhuǎn)移癌的患者可用DCE-MRI分析評(píng)價(jià)，63名患有晚期癌的患者可進(jìn)行血漿VEGF和PK分析。使用SWOG響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，未發(fā)展的疾病被定義為穩(wěn)定≥2個(gè)月的疾病。
1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪的吸收迅速(T最大為1至2.5小時(shí))。在15天達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，全身接觸量(AUC)與第1天相比減少約30％。直到1000mg/天時(shí)才觀察到接觸劑量成比例地增加。最終半衰期為3至6小時(shí)。直到2000mg/天也未觀察到劑量限制性的毒性。
在第2和28天的占基態(tài)Ki的百分比與劑量增加(第2天p＝0.01；第28天p＝0.0003)、接觸量(AUC；第2天p＜0.0001；第28天p＝0.003)和血漿濃度(C最小；第2天p＝0.0003；第28天p＜0.0001)之間存在相關(guān)關(guān)系，如通過Spearman Rank Correlation所測定的。此外，在第2和28天的占基態(tài)Ki的百分比的下降與在第56天結(jié)束時(shí)以所有可測肝損傷(二維的乘積)總和的變化而測定的肝轉(zhuǎn)移瘤大小的變化之間存在關(guān)系。病情穩(wěn)定的患者平均Ki值的下降明顯較大(笫2天p＝0.004；第28天p＝0.006)。Ki下降50-60％與病情穩(wěn)定有關(guān)?；诮佑|響應(yīng)模型的接觸量接近于114hr.μM。計(jì)算PK變異性，對(duì)114hr.μM的接觸量有較低限制(95％CI)的劑量應(yīng)當(dāng)為最佳劑量，因此推薦1250mg的每日劑量為生物有效劑量。支持所選擇的生物學(xué)活性劑量是病情穩(wěn)定患者的血漿VEGF水平呈劑量依賴性的迅速增加。在治療的前28天內(nèi)，接受＞1000mg/天劑量的響應(yīng)者的血漿VEGF水平增加了5倍。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)合，所述聯(lián)合含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑和(b)鉑化合物和/或抗腫瘤抗代謝藥物和可有可無的甲酰四氫葉酸，其中所述活性成分以游離形式或可藥用鹽的形式存在，并且可不含或含有至少一種可藥用載體，用于同時(shí)、分別或依次使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)合，含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑和(b)鉑化合物、5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)合，含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑和(b)鉑化合物、卡培他濱和甲酰四氫葉酸。
4.一種聯(lián)合，所述聯(lián)合含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑和(b)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和/或抗腫瘤抗代謝藥物和可有可無的甲酰四氫葉酸，其中所述活性成分以游離形式或可藥用鹽的形式存在，并且可不含或含有至少一種可藥用載體，用于同時(shí)、分別或依次使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聯(lián)合，含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑和(b)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、5-氟尿嘧啶或卡培他濱和甲酰四氫葉酸。
6.一種聯(lián)合，所述聯(lián)合含有(a)4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑和(b)選自芳香酶抑制劑、抗雌激素、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活化劑、蛋白激酶C抑制劑、戈那瑞林激動(dòng)劑、抗雄激素、雙膦酸酯和曲妥單抗的抗腫瘤劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聯(lián)合，其中抗腫瘤劑為海綿內(nèi)酯。
8.一種藥物組合物，含有聯(lián)合治療增殖性疾病有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的聯(lián)合和至少一種可藥用載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用于治療增殖性疾病的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的聯(lián)合在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
11.一種治療患者的增殖性疾病的方法，所述方法包括給予患者抗血管生成有效量的4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑并結(jié)合化療法。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中的劑量為每天給予500mg/天至4000mg/天的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，或等當(dāng)量的其鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中的劑量范圍為500mg/天至2000mg/天。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中給予500、1000、1500或2000mg/天的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，或等當(dāng)量的其鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中的化療法包括根據(jù)既定的給藥方案給予奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸和5-氟尿嘧啶。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述4-吡啶基甲基-酞嗪抗血管生成劑為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的劑量為每天給予500mg/天至4000mg/天的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，或等當(dāng)量的其鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求11至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中的增殖性疾病為實(shí)體瘤疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中的實(shí)體瘤疾病為結(jié)腸直腸癌。
21.一種商業(yè)包裝，含有適于口服給藥形式的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽和對(duì)正在接受化療法治療實(shí)體瘤疾病的患者給予1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽的指導(dǎo)說明。
22.4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物在生產(chǎn)用于治療腎癌的藥物制劑中的用途。
23.4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物在生產(chǎn)用于抑制腎癌患者中轉(zhuǎn)移性生長的藥物制劑中的用途。
24.一種治療患者的腎癌的方法，所述方法包括對(duì)患者給予藥物有效量的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物。
25.根據(jù)權(quán)利要求22或23的所述的用途或權(quán)利要求24所述的方法，其中4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物為1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的用途或權(quán)利要求24所述的方法，其中藥物有效量為每天給予300mg至2000mg。
27.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的用途或權(quán)利要求24所述的方法，其中所述腎癌為轉(zhuǎn)移性腎癌。
全文摘要
用4－吡啶基甲基－酞嗪抗血管生成劑治療腎癌患者。用4－吡啶基甲基－酞嗪抗血管生成劑治療患有不同類型的腫瘤、如腎癌的患者，同時(shí)接受化療法。
文檔編號(hào)A61K31/50GK1553803SQ02817883
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2002年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月12日
發(fā)明者M·H·杜根, M H 杜根, J·M·伍德, 伍德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司