專利名稱：新型達瑪烷皂苷配基,它們作為抗癌劑的應(yīng)用和生產(chǎn)它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型達瑪烷皂苷配基，它們在抗癌領(lǐng)域中的應(yīng)用和生產(chǎn)該達瑪烷皂苷配基的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一組新型達瑪烷皂苷配基，它們是通過從人參(panax ginseng)、西洋參(panaxquinguefol)、panax notoginseng和人參科中其它種提取的達瑪烷皂苷的化學(xué)裂解而獲得的，還涉及一種新型抗癌劑制劑，它包含這些用于治療癌(特別是多藥抗藥性癌)的新型皂苷配基中的一種或多種，以及一種生產(chǎn)這些新型皂苷配基的方法。
背景十多年來，抗癌研究日益增多地涉及從天然來源獲得的新型抗癌劑的開發(fā)，以及鑒定和制備見于天然來源的合成化合物。
人參皂苷(達瑪烷皂苷，也稱為“人參皂苷”，它們是有機地存在于人參、西洋參、panax notoginseng和人參科中其它種的有效組分)和皂苷配基(沒有天然存在于人參植物或人參科中其它種而只能通過達瑪烷皂苷裂解的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和/或半合成來獲得的那些)，作為天然來源根化合物，人們就它們的抗癌特性進行了廣泛的研究。它們中的一些據(jù)報導(dǎo)具有抗癌效果，其中，例如，報導(dǎo)了人參皂苷Rh2[3-O-β-D-吡喃葡糖基-20(s)-原人參萜二醇]的抗癌活性，包括誘導(dǎo)癌細胞的分化和編程性細胞死亡，在經(jīng)口施用后抑制裸鼠中的人卵巢癌生長，以及在和其它化療藥物在體外應(yīng)用時抑制多藥抗藥性(MDR)癌細胞倍增的能力。
報導(dǎo)了人參皂苷Rg3[3-O-[β-D-吡喃葡糖基(1→2)-β-D-吡喃葡糖基]-20(s)-原人參萜二醇]可抑制各種癌細胞侵入并且遏制人前列腺癌細胞在體外的增殖，以及抑制小鼠的肺轉(zhuǎn)移和大鼠的腹膜轉(zhuǎn)移。
報導(dǎo)了通過人腸道細菌產(chǎn)生的人參皂苷的代謝物Mc[20-O-[α-L-呋喃阿糖基(1→6)-β-D-吡喃葡糖基]-20(s)-原人參萜二醇]可抑制腫瘤的血管化和癌細胞的外滲。
雖然常規(guī)化療劑直接攻擊癌細胞并表現(xiàn)嚴重的不利副作用，報導(dǎo)了一些人參皂苷和皂苷配基以及它們的腸道細菌代謝物通過誘導(dǎo)癌細胞編程性細胞死亡和/或通過抑制癌的血管化而具有對癌的抑制作用，但只有很少的不利副作用。
至于用人參皂苷治療癌，報導(dǎo)了通過腸道細菌代謝成皂苷配基的皂苷具有抗癌作用。還據(jù)報導(dǎo)，在C-20(R)上具有一個羥基的人參皂苷或20(R)差向異構(gòu)體(例如，20(R)-Rh2和20(R)-Rg3)比C-20(S)上具有一個羥基的那些或20(S)差向異構(gòu)體(例如，分別是20(S)-Rh2和20(S)-Rg3)具有低得多的生物活性?，F(xiàn)在，20(R)和20(S)差向異構(gòu)體的混合物很難分離(如果不是不可能的話)。所以，該混合物比20(S)差向異構(gòu)體的功效低。此外，所有以前發(fā)現(xiàn)的人參皂苷和皂苷配基要么在C-3、C-6或C-20具有糖部分，要么在C-20具有一個羥基或者二者兼有。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一組新型皂苷配基，它們在抗癌中的應(yīng)用，還涉及生產(chǎn)它們的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一組新型達瑪烷皂苷配基，即，通過達瑪烷皂苷的化學(xué)裂解而獲得的PAM-120、PBM-110和PBM-100(這三種皂苷配基中的達瑪烷皂苷配基結(jié)構(gòu)尤其去除了任意位置上的任何糖部分(glycons)和C-20處的羥基)以及PAN-20和PAN-30(達瑪烷皂苷配基結(jié)構(gòu)具有糖部分(glycons)但在C-20處沒有羥基)。本發(fā)明還包括所述皂苷配基在抗癌治療中的新用途，即，通過分別或一起施用它們，和/或與其它藥物結(jié)合，還涉及生產(chǎn)這些新型皂苷配基的方法。所述新型達瑪烷皂苷配基在應(yīng)用時表現(xiàn)出意外的抗癌效果。特別是這些新型達瑪烷皂苷配基顯示抗多藥抗藥性癌的意外而優(yōu)異的活性。
本發(fā)明涉及下式的皂苷配基
其中，R1是H，glc或glc1-2glc，R2是H或OH，R3是H或OH；而且當(dāng)R1，R2和R3都是H時，位置20(21)和24(25)上都存在雙鍵；而且當(dāng)R1是H，R2是OH和R3是OH時，位置20(22)和25(26)上都存在雙鍵；而且當(dāng)R1是H，R2是OH和R3是H時，位置20(22)和24(25)上都存在雙鍵；而且當(dāng)R1是glc，R2是H和R3是H時，位置20(21)和24(25)上都存在雙鍵；而且當(dāng)R1是glc1-2glc，R2是H和R3是H時，位置20(22)和24(25)上都存在雙鍵；以及摻合了所述皂苷配基的藥物上可接受的組合物。
本發(fā)明在一個實施方案中涉及下式的皂苷配基 本發(fā)明在第二個實施方案中涉及下式的皂苷配基
本發(fā)明在第三個實施方案中涉及下式的皂苷配基 本發(fā)明在第四個實施方案中涉及下式的皂苷配基 本發(fā)明在第五個實施方案中涉及下式的皂苷配基
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化學(xué)式的皂苷配基在處理患有癌癥的人的癌細胞中的應(yīng)用，它包括，殺傷癌細胞，誘導(dǎo)癌細胞的編程性細胞死亡，或者抑制癌細胞的倍增，或其任意組合。本發(fā)明的皂苷配基特別適用于處理患有癌癥的人的耐藥癌細胞(MDR)，它包括，應(yīng)用單獨的或與另一種組合的或與其它化療劑組合的皂苷配基。
本發(fā)明還涉及一種治療患有癌癥的人或其它動物中的癌的方法，它包括，對所述人或其它動物施用治療上有效量的組合物，該組合物包含PAM-120、PBM-100、PBM-110、PAN-20和PAN-30中的一種或多種。
所述方法可包含藥物上有效量的PAM-120、PAM-100、PBM-110、PAN-20和PAN-30，含有或不含一種或多種藥物上可接受的載體。所述活性成分可以5μg～50g/kg體重/天的劑量施用。優(yōu)選的范圍是50μg～5g/kg體重/天。組合物的形式可選自下組可口服的形式、可注射的形式和可局部施用的形式。
可口服的形式可選自下組片劑、散劑、混懸劑、乳劑、膠囊劑、顆粒劑、錠劑、丸劑、液體、醑劑、糖漿劑和清涼劑(lemonade)?？勺⑸涞男问娇蛇x自下組液體、混懸劑和溶液?？删植渴┯玫男问娇蛇x自下組滴劑、糊劑、軟膏劑、液體、散劑、硬膏劑、栓劑、氣霧劑、搽劑、洗劑、灌腸劑和乳劑。所述組合物可施用給正接受一種或多種其它抗癌治療的人或其它動物。為了對多藥抗藥性癌或任何其它類別的癌的加性治療效果或者協(xié)同治療效果，可將所述組合物與一種或多種其它抗癌劑一起配制。
本發(fā)明還包括，將本發(fā)明的皂苷配基摻入食品、保健食品、營養(yǎng)品、天然產(chǎn)品和備選的藥品。
本發(fā)明還涉及一種制備皂苷配基的方法，它包括，從選自人參、西洋參和panax notoginseng的植物生產(chǎn)人參皂苷提取物，并且按下列步驟進行(a)將人參皂苷提取物與水混合；(b)(i)將人參皂苷提取物和水與短鏈(1～5個碳原子)堿金屬醇化物溶液或氫氧化物-乙醇溶液混合而產(chǎn)生一種混合物；以及(ii)將形成的混合物置于反應(yīng)罐中以致形成的混合物能經(jīng)歷所需高溫和高壓下的化學(xué)反應(yīng)；或者(c)(i)備選地，將人參皂苷提取物與乙醇混合；(ii)將該提取物和乙醇與堿金屬醇化物溶液混合而產(chǎn)生一種混合物；以及(iii)將形成的混合物置于反應(yīng)罐中以致形成的混合物能經(jīng)歷所需高溫和高壓下的化學(xué)反應(yīng)；(d)反應(yīng)完畢后，從乙醇混合物收集人參皂苷和皂苷配基混合物的中間產(chǎn)物；以及(e)通過硅膠柱色譜法從所述中間體皂苷-皂苷配基混合物分離所需的皂苷配基。
所述堿金屬可以是鉀或鈉。所述氫氧化物可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀。所述堿金屬醇化物溶液或氫氧化物-乙醇溶液的濃度可以是5～50％(W/V)。所述醇可具有1～5個碳原子。反應(yīng)罐的溫度可以是150～300℃，而反應(yīng)壓力可以是2.5～8.4MPa。
附圖簡述在附圖中，這些圖闡釋了本發(fā)明的具體實施方案，但無論如何不應(yīng)當(dāng)認為它們限制本發(fā)明的精神或范圍

圖1闡釋了各種人參皂苷對B16細胞的腫瘤抑制效果圖。
圖2闡釋了各種人參皂苷對耐藥的人乳腺癌細胞MCF7r的腫瘤抑制效果圖。
圖3闡釋了PAM-120與順鉑對耐藥的人乳腺癌細胞MCF7r的協(xié)同效果圖。
圖4闡釋了PAM-120與紫杉醇對耐藥的人乳腺癌細胞MCF7r的協(xié)同效果圖。
圖5闡釋了PAM-120對小鼠顱內(nèi)人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(U87)模型的治療效果圖。
圖6闡釋了PAM-120對小鼠皮下人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(U87)模型的治療效果圖。
圖7闡釋了可用于獲得本發(fā)明的皂苷配基的兩種方法的流程圖。
描述下列描述的全文中，給出了細節(jié)以便提供對本發(fā)明更透徹的理解。然而，不用這些細節(jié)也可實施本發(fā)明。在其它情況下，沒有詳細示出或描述人們熟知的要素以免不必要地模糊本發(fā)明。因此，本說明書和附圖在意義上應(yīng)當(dāng)理解為闡述性的而不是限制性的。
本發(fā)明涉及實際獲得的下組新型化合物-達瑪-20(21)-二烯-3，12-二醇(稱為PAM-120)；-達瑪-20(22E)-二烯-3，12，24-三醇(稱為PBM-100)；-達瑪-2-(22E)-二烯-3，6，12-三醇(稱為PBM-110)；-3-O-β-D-吡喃葡糖基-達瑪-20(21)-二烯-3，12-二醇(稱為PAN-20)；以及-3-O-[β-D-吡喃葡糖基(1→2)-β-D-吡喃葡糖基]-達瑪-20(22E)-二烯-3，12-二醇(稱為PAN-30)。
下文示出了上面列出的新型化合物的化學(xué)式、結(jié)構(gòu)和光譜性質(zhì)皂苷配基PAM-120達瑪-20(21)-二烯-3，12-二醇(稱為PAM-120)(1)結(jié)構(gòu)式 (2)分子式C30H50O2(3)分子量442.723(4)1H-NMR光譜(300MHz，C5D5N)示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ5.28(1H，br.t)，δ5.14(1H，s)，δ4.90(1H，s)，δ1.67(3H，s)，δ1.60(3H，s)，δ1.23(3H，s)，δ1.06(3H，s)，δ1.03(3H，s)，δ0.95(3H，s)和δ0.90(3H，s).(5)13C-NMR光譜(75.4MHz，C5D5N)示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ39.57(C-1)，δ28.31(C-2)，δ78.02(C-3)，δ40.30(C-4)，δ56.46(C-5)，δ18.84(C-6)，δ35.46(C-7)，δ37.53(C-8)，δ51.03(C-9)，δ39.61(C-10)，δ32.76(C-11)，δ72.51(C-12)，δ48.29(C-13)，δ51.27(C-14)，δ32.68(C-15)，δ27.12(C-16)，δ52.51(C-17)，δ15.91(C-18)，δ16.61(C-19)，δ155.57(C-20)，δ108.18(C-21)，δ33.91(C-22)，δ30.82(C-23)，δ125.38(C-24)，δ131.24(C-25)，δ25.81(C-26)，δ17.81(C-27)，δ28.73(C-28)，δ16.34(C-29)和δ17.06(C-30).
皂苷配基PBM-100達瑪-20(22E)-二烯-3，12，24-三醇(稱為PBM-100)(1)結(jié)構(gòu)式 (2)分子式C30H50O4(3)分子量474.721(4)1H-NMR光譜(300MHz，C5D5N)示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ5.31(1H，br.t)，δ5.22(1H，s)，δ4.82(1H，s)，δ1.95(3H，s)，δ1.81(3H，s)，δ1.66(3H，s)，δ1.64(3H，s)，δ1.47(3H，s)，δ1.19(3H，s)，δ1.06(3H，s)和δ1.03(3H，s).
(5)13C-NMR光譜(75.4MHz，C5D5N)示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ39.48(C-1)，δ27.52(C-2)，δ78.48(C-3)，δ40.42(C-4)，δ61.86(C-5)，δ67.77(C-6)，δ47.69(C-7)，δ41.48(C-8)，δ50.55(C-9)，δ39.48(C-10)，δ32.02(C-11)，δ72.63(C-12)，δ50.47(C-13)，δ50.73(C-14)，δ32.69(C-15)，δ27.52(C-16)，δ50.92(C-17)，δ17.80(C-18)，δ17.70(C-19)，δ140.11(C-20)，δ13.23(C-
21)，δ124.63(C-22)，δ30.04(C-23)，δ78.00(C-24)，δ149.90(C-25)，δ110.54(C-26)，δ17.80(C-27)，δ28.94(C-28)，δ16.56(C-29)和δ17.14(C-30).
皂苷配基PBM-110達瑪-20(22E)-二烯-3，6，12-三醇(稱為PBM-110)(1)結(jié)構(gòu)式 (2)分子式C30H50O3(3)分子量458.722(4)1H-NMR光譜(300MHz，C5D5N)示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ5.31(1H，br.t)，δ5.51(1H，t，J＝7.2Hz)，δ2.01(3H，s)，δ1.85(3H，s)，δ1.65(3H，s)，δ1.64(3H，s)，δ1.47(3H，s)，δ1.19(3H，s)，δ1.03(3H，s)和δ1.01(3H，s).
(5)13C-NMR光譜(75.4MHz，C5D5N)示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ39.48(C-1)，δ27.52(C-2)，δ78.48(C-3)，δ40.42(C-4)，δ61.86(C-5)，δ67.77(C-6)，δ47.69(C-7)，δ41.48(C-8)，δ50.55(C-9)，δ39.48(C-10)，δ32.02(C-11)，δ72.63(C-12)，δ50.47(C-13)，δ50.73(C-14)，δ32.69(C-15)，δ27.52(C-16)，δ50.92(C-17)，δ17.80(C-18)，δ17.70(C-19)，δ140.11(C-20)，δ13.23(C-21)，δ124.63(C-22)，δ30.04(C-23)，δ124.63(C-24)，δ131.33(C-25)，δ25.76(C-26)，δ17.50(C-27)，δ28.94(C-28)，δ16.56(C-29)和δ17.14(C-30).
皂苷配基PAN-203-O-β-D-吡喃葡糖基-達瑪-20(21)-二烯-3，12-二醇(稱為PAN-20)(1)結(jié)構(gòu)式 (2)分子式C36H60O7(3)分子量604.863(4)1H-NMR光譜(300NHz，C5D5N)示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ4.92(1H，d，J＝7.5Hz)，δ5.29(1H，br.t)，δ5.14(1H，s)，δ4.90(1H，s)，δ1.66(3H，s)，δ1.60(3H，s)，δ1.30(3H，s)，δ1.02(3H，s)，δ0.98(3H，s)，δ0.98(3H，s)和δ0.81(3H，s).
(5)13C-NMR光譜(75.4MHz，C5D5N)關(guān)于糖苷配基部分示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ39.34(C-1)，δ27.13(C-2)，δ88.82(C-3)，δ40.26(C-4)，δ56.47(C-5)，δ18.52(C-6)，δ35.40(C-7)，δ37.12(C-8)，δ50.91(C-9)，δ39.74(C-10)，δ32.73(C-11)，δ72.47(C-12)，δ48.30(C-13)，δ51.26(C-14)，δ32.74(C-15)，δ26.78(C-16)，δ52.52(C-17)，δ15.86(C-18)，δ16.52(C-19)，δ155.58(C-20)，δ108.19(C-21)，δ33.91(C-22)，δ30.82(C-23)，δ125.39(C-24)，δ131.25(C-25)，δ25.81(C-26)，δ17.81(C-27)，δ28.73(C-28)，δ16.83(C-29)和δ17.05(C-30).
13C-NMR光譜(75.4MHz，C5D5N)關(guān)于3-吡喃葡糖基示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ107.00(C-1″)，δ75.82(C-2″)，δ78.79(C-3″)，δ71.94(C-4″)，δ78.39(C-5″)和δ63.14(C-6″)。
皂苷配基PAN-303-O-[β-D-吡喃葡糖基(1→2)-β-D-吡喃葡糖基]-達瑪-20(22E)-二烯-3，12-二醇(稱為PAN-30)(1)結(jié)構(gòu)式 (2)分子式C42H70O12(3)分子量766.587(4)13C-NMR光譜(75.4MHz，C5D5N)示出了在下列化學(xué)位移處有信號δ39.17(C-1)，δ28.00(C-2)，δ88.82(C-3)，δ40.14(C-4)，δ56.29(C-5)，δ18.33(C-6)，δ35.24(C-7)，δ39.60(C-8)，δ50.66(C-9)，δ36.91(C-10)，δ32.10(C-11)，δ72.49(C-12)，δ50.33(C-13)，δ50.91(C-14)，δ32.54(C-15)，δ26.64(C-16)，δ50.80(C-17)，δ16.35(C-18)，δ16.49(C-19)，δ140.06(C-20)，δ13.07(C-21)，δ123.21(C-22)，δ27.35(C-23)，δ123.54(C-24)，δ131.16(C-25)，δ25.60(C-26)，δ17.66(C-27)，δ28.73(C-28)，δ15.72(C-29)和δ16.92(C-30).
本發(fā)明人在此發(fā)現(xiàn)了，與結(jié)構(gòu)上具有糖部分或在C-20處具有羥基的皂苷配基相比，被改性而尤其在任意位置上沒有任何糖部分(glycons)且在C-20處沒有羥基的達瑪烷皂苷配基結(jié)構(gòu)在治療癌、特別是治療多藥抗藥性癌方面具有意外地改良的效果。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了，PAM-120、PBM-110和PBM-100(它們都屬于這類化學(xué)結(jié)構(gòu))比其它已知的皂苷和皂苷配基具有更大的抗癌效果。具體地說，這三種皂苷配基(特別是PAM-120)在多藥抗藥性癌的治療中顯示意外有效的活性。
本發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)了，在C-20處沒有羥基的達瑪烷皂苷配基結(jié)構(gòu)(即使在結(jié)構(gòu)上可能具有糖部分)特別是在多藥抗藥性癌的治療中也顯示了有效的抗癌活性。本發(fā)明的PAN-20和PAN-30就屬于這一類。
雖然本發(fā)明人不希望受任何的理論(如果被證實是沒有根據(jù)的)的限制，本發(fā)明人提供下列說明旨在幫助理解本發(fā)明。似乎在C-20處沒有羥基的皂苷配基與在C-20處有羥基的皂苷配基相比在癌癥治療方面意外地有效。還有，似乎皂苷配基結(jié)構(gòu)上沒有糖部分(glycon)的皂苷配基比包含糖部分的皂苷配基更有效。還有，似乎所述二醇比三醇更有效。如果不測試本發(fā)明的皂苷配基，就不能預(yù)測或預(yù)見這些情況。
按本發(fā)明并隨患者經(jīng)歷的癥狀嚴重性而變，皂苷配基PAM-120的有效日劑量是0.1mg～10g/kg體重，或者優(yōu)選是1mg～1g/kg體重。皂苷配基PBM-110的有效日劑量是0.1mg～10g/kg體重，或者優(yōu)選是1mg～1g/kg體重。皂苷配基PBM-100的有效日劑量是0.1mg～10g/kg體重，或者優(yōu)選是1mg～1g/kg體重。皂苷配基PAN-20的有效日劑量是0.1mg～10g/kg體重，或者優(yōu)選是1mg～1g/kg體重。皂苷配基PAN-30的有效日劑量是0.1mg～10g/kg體重，或者優(yōu)選是1mg～1g/kg體重。
本發(fā)明的抗癌劑包含所述新型皂苷配基PAM-120、PBM-100、PBM-110、PAN-20和PAN-30中的一種或多種，含有或不含其它抗癌劑，與或不與一種或多種藥物上可接受的載體(例如，固態(tài)和液態(tài)賦形劑)一起施用。
所述本發(fā)明的抗癌劑的施藥形式列出如下-注射形式，包括但不限于肌內(nèi)(IM)注射，靜脈內(nèi)(IV)注射，皮下注射和靶向組織注射，呈水溶液，油溶液，乳液或任何形式；-口服形式，包括但不限于片劑，膠囊劑，顆粒劑，丸劑，混懸劑，散劑，醑劑，乳化劑和糖漿劑；以及-局部形式，包括但不限于滴劑，洗劑，灌腸劑，軟膏劑，混懸劑，泥敷劑，糊劑，栓劑，氣霧劑，泥罨劑，乳化劑，搽劑和硬膏劑。
本發(fā)明還涉及通過達瑪烷皂苷的化學(xué)裂解和半合成而可用來在工業(yè)上生產(chǎn)上述用于抗癌的新型達瑪烷皂苷配基的生產(chǎn)方法。
圖7示出了可用來生產(chǎn)本發(fā)明的皂苷配基的兩種備選方法的流程圖。本發(fā)明的生產(chǎn)方法利用從選自人參科(例如，人參、西洋參和panaxnotoginseng)的植物提取的普通人參皂苷(也稱為達瑪烷皂苷，包括Ra、Rc、Rd、Re等)作原料。在本發(fā)明的方法中，首先將普通人參皂苷與水混合，然后與短鏈(1～5個碳原子)堿金屬醇化物溶液或氫氧化物-乙醇溶液混合。然后將混合物放入反應(yīng)罐中經(jīng)歷在所需高溫和高壓下的化學(xué)反應(yīng)。也可首先將普通人參皂苷與乙醇混合，然后與堿金屬醇化物溶液混合。隨后將混合物放入反應(yīng)罐中經(jīng)歷在所需高溫和高壓下的化學(xué)反應(yīng)。在完成反應(yīng)所需的時間之后，從乙醇溶液收集人參皂苷和皂苷配基的混合物的中間產(chǎn)物。下一步是利用硅膠柱色譜法從中間體皂苷-皂苷配基混合物分離所需的達瑪烷皂苷配基。根據(jù)本發(fā)明，所述堿金屬可以是鉀或鈉，所述氫氧化物可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬醇化物溶液的濃度或氫氧化物-乙醇溶液的濃度可以是5～50％(W/V)，而且所述短鏈醇可以是具有1～5個碳原子的醇。在本發(fā)明的生產(chǎn)過程中，反應(yīng)罐的溫度可以在150～300℃之間，反應(yīng)壓力在2.5～8.4MPa之間。
對用本發(fā)明的化合物(單獨用或者與本發(fā)明各方面的化療結(jié)合用)治療敏感的癌癥可包括初發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤和增生，包括下列部位的癌乳腺，結(jié)腸，直腸，肺，咽部，喉咽部，食管，胃，胰腺，肝，膽囊和膽管，小腸，尿道(包括腎、膀胱和泌尿道上皮)，雌性生殖道(包括宮頸、子宮和卵巢以及絨毛膜癌和妊娠滋養(yǎng)層成瘤性疾病))，雄性生殖道(包括前列腺、精囊、睪丸(testes)和生殖細胞腫瘤)，內(nèi)分泌腺(包括甲狀腺、腎上腺和垂體)，以及皮膚，還有血管瘤，黑素瘤，肉瘤(包括從骨和軟組織引起的那些以及卡波西肉瘤)，以及下列部位的癌腦，神經(jīng)，眼和腦脊膜(包括星形細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、神經(jīng)瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤和腦脊膜瘤)。在本發(fā)明的某些方面，與化療結(jié)合的本發(fā)明化合物還可用于治療造血癌，例如，白血病(即，綠色瘤、漿細胞瘤和蕈樣肉芽腫的斑和腫瘤和皮膚T細胞淋巴瘤/白血病)以及淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)。
本發(fā)明的化合物和化療劑可分別組合施用或者作為單一組合的藥物組合物施用。施用的各組分的量可由護理臨床醫(yī)師結(jié)合考慮下列各種因素來決定例如，病因?qū)W和疾病的嚴重度，患者的狀況和年齡與各組分的功效。所述組分可按標(biāo)準方法施用，例如，由MedicalEconomics Co.Inc.of Oradell，N.J.出版的Physician′s DeskReference(PDR)中公開的那些方法。
可利用一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑來配制本發(fā)明的藥物組合物，包括生理相容的溶劑，分散介質(zhì)，包衣劑，抗細菌劑和抗真菌劑，等滲劑和吸收延遲劑等。在備選的實施方案中，所述載體可能適合腸胃外、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、舌下或經(jīng)口施用。藥物上可接受的載體可包括無菌水溶液或分散液與臨時配制無菌注射液或分散液用的無菌粉末。除了與所述活性化合物不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或作用劑以外，它們在本發(fā)明的藥物組合物中的應(yīng)用都是考慮在內(nèi)的。還可將附加的活性化合物摻入所述藥物組合物。
藥物組合物通常必須是無菌的和在生產(chǎn)和貯存條件下是穩(wěn)定的。所述組合物可作為溶液、微乳液、脂質(zhì)體或適合高藥物濃度的其它有序結(jié)構(gòu)配制。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括例如，水，乙醇，多元醇(例如，甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇等)，及其合適的混合物?？赏ㄟ^例如下列方法保持適當(dāng)流動性利用包衣劑(例如，卵磷脂)，就分散液來說通過保持所需粒徑以及通過利用表面活性劑。在很多情況下，組合物中將優(yōu)選包含等滲劑，例如，糖，多元醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇)，或者氯化鈉?？赏ㄟ^在組合物中包含延遲吸收的作用劑(例如，單硬脂酸鹽和明膠)實現(xiàn)可注射組合物的延長吸收。此外，所述藥物組合物可按定時釋放制劑形式施用，例如，按包含緩釋聚合物的組合物形式?；钚曰衔锟捎帽Ｗo該化合物以免迅速釋放的載體來配制，例如，控釋制劑，包括植入物和微膠囊化送遞體系?？蓱?yīng)用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯，聚酐類，聚乙醇酸，膠原，聚原酸酯，聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。制備這樣的制劑的很多方法都獲得了專利或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
無菌注射液可通過如下方法配制，即，將活性化合物按所需量摻入根據(jù)需要而含有上文列舉的配料之一或幾種的組合的適當(dāng)溶劑中，隨后進行過濾滅菌。通常，這樣配制分散液將活性化合物摻入無菌載體，該載體含有堿性分散介質(zhì)和所需其它來自上文列舉的配料。就用來配制無菌注射液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥，它從其預(yù)先無菌過濾的溶液獲得活性組分加任何另外所需組分的粉末。可用增強活性化合物溶解度的一種或多種化合物配制藥物組合物。
實施例制備方法實施例實施例1生產(chǎn)PAM-120、PBM＝100和PAN-20的制備方法[1]將人參粗提取物10g溶于40mL 95％乙醇[2]添加40mL 5N NaOH[3]傾入反應(yīng)罐，并將溫度設(shè)定在240℃，壓力設(shè)定在3.5Mpa達1.5小時[4]使溫度降到室溫，從反應(yīng)罐取出產(chǎn)物[5]添加HCl中和pH到大約7，用水將體積調(diào)節(jié)到800mL[6]用乙酸酯提取3次，每次100mL[7]合并所有提取物，減壓至干。于是，獲得3.8g干燥的提取物[8]將提取物研磨后溶于20mL甲醇，再將該甲醇溶液與硅膠混合[9]將混合物干燥，然后研磨成細粉[10]填充硅膠柱[11]用60mL乙醚∶石油醚(1∶3)洗滌柱子，于是，獲得250mgPAM-120和45mg PBM-100。
用90mL氯仿∶甲醇(95∶5)洗滌柱子，于是獲得50mg PAN-20。
實施例2生產(chǎn)PAM-120、PBM-100和PAN-20的制備方法另一個實施例[1]將10g人參粗提取物加入反應(yīng)罐[2]往反應(yīng)罐中添加100mL 5N NaOH[3]將溫度設(shè)定在270℃并將壓力設(shè)定在4.5Mpa達1小時[4]使溫度降到室溫，然后取出產(chǎn)物[5]用HCl中和pH至7[6]過濾并保留固體物[7]將固體物溶于10mL 95％乙醇[8]添加水使乙醇含量少于5％[9]靜置一夜[10]過濾并保留固體物[11]將固體物干燥[12]將固體物溶于10mL甲醇[13]過濾并保留溶液[14]干燥該溶液而獲得3.6g產(chǎn)物[15]將產(chǎn)物與11g硅膠混合[16]研磨然后填充硅膠柱[17]用100mL乙醚∶石油醚(1∶3)洗滌柱子，于是，獲得60mgPAM-120和65mg PBM-100。
用氯仿∶甲醇(95∶5)洗滌柱子，于是獲得60mg PAN-20。
實施例3人參皂苷20(S)-Rh2和新型達瑪烷皂苷配基PAM-120、PBM-100、PAN-30及其組合物之間的體外癌細胞抑制效果的比較A.方法成分20(S)-Rh2是由中國沈陽Pegasus藥物R&D公司提供的，純度在98％以上。Rh2的分子量是622.3。皂苷配基PAM-120、PBM-100和PAN-30都是按實施例1中所述方法獲得的。PAM-120、PBM-100和PAN-30的分子量分別是442.7、474.7和604.9，而且這三種作用劑各自的純度高于99％。將Rh2、PAM-120、PBM-100和PAN-30各1克分別溶于100mL絕對乙醇并在4℃下貯存。用RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋這些作用劑至表1中所示的所需濃度。
細胞在37℃下5％CO2中，將人非小細胞肺癌H460細胞在添加了10％胎牛血清、100單位青霉素/ml和100μg鏈霉素/ml的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。
體外處理將H460細胞以每孔1.2×103個細胞(每組6孔)接種于96孔平底微量培養(yǎng)板中，在含有或不含下列所示方案的作用劑時，在37℃下增濕的5％CO2中保溫24小時。
表1.劑量

保溫24小時后，往每孔中添加等體積的含0.2％結(jié)晶紫的10％福爾馬林磷酸鹽緩沖鹽水并在室溫下放置20分鐘。然后用蒸餾水將平板洗滌兩次并在室溫下干燥。隨后利用自動微量培養(yǎng)板讀出器測定染色的細胞在590nm處的吸光度。計算了沒有任何處理的對比孔的平均吸光度(Ac)，測定了每個處理組的平均吸光度(ATi)，然后利用下式導(dǎo)出每個處理組的平均細胞存活率(Vi)Vi(%)=ATiAc×100%]]>B.結(jié)果表2.癌細胞存活率(％)

表2中的結(jié)果表明了新型化合物PAM-120、PBM-100和PAN-30各自對H460細胞增殖的顯著抑制效果(P＜0.01，與Rh2對比物的比較)，以及PAM-120和PBM-100對H460細胞增殖的抑制效果的顯著增大(P＜0.05，與Rh2的比較)。
實施例4腫瘤重量檢測
A.方法將四十(40)只體重為18～22g的C57BL/6J小鼠隨機分成四組一個對比組和三個處理組，每組10只動物。利用移植針將小鼠肉瘤180細胞經(jīng)皮(hyperdermically)植入小鼠右腋窩。移植后，全部小鼠都形成腫瘤。將在實施例2所述方法中作為中間體產(chǎn)物獲得的包含三種新型達瑪烷皂苷配基(PAM-120、PBM-100和PAN-30)的人參皂苷和皂苷配基的混合組合物配制成懸浮液形式。每天在施藥前將小鼠稱重以確定施用的藥物的實際測定值。施藥始于腫瘤移植后24小時。利用胃插管分別以0.4mg/kg、1.2mg/kg和3.6mg/kg的日劑量對三個處理組的小鼠經(jīng)口給予所述混合組合物達8天。對比組的小鼠被給予生理鹽水安慰劑。最后一次施藥后24小時，用過量麻醉劑殺死小鼠。測定每只小鼠中的肉瘤重量。計算了每個處理組的平均腫瘤重量(Wti)和對比組的平均腫瘤重量(Wc)，用下式確定了每個處理組的腫瘤抑制率(Ri)Ri(%)=Wc-WtiWc×100%]]>B.結(jié)果表3.腫瘤重量比率(％)組小鼠#腫瘤重量(g)(M±SD)R(％)P對比10 2.995±0.621混合物0.4mg/kg 10 1.269±0.525 57.63＜0.01混合物1.2mg/kg 10 0.725±0.270 75.79＜0.01混合物3.6mg/kg 10 0.388±0.130 87.04＜0.01表3中的結(jié)果闡明了，以0.4mg/kg、1.2mg/kg和3.6mg/kg的劑量經(jīng)口施用主題混合組合物(實施例2的中間產(chǎn)物)分別達到了58％、76％和87％的腫瘤抑制率，表明了含有三種新型皂苷配基PAM-120、PBM-100和PAN-30和某些其它皂苷和皂苷配基(它們的結(jié)構(gòu)是已知或未知的)的實施例2的中間產(chǎn)物混合物與劑量相關(guān)的抗癌功效。
實施例5患癌小鼠生命延長試驗A.方法將五十(50)只體重為18～22g的C57BL/6J小鼠(不分性別)隨機分成一個對比組和四個處理組，每組10只動物。將小鼠肉瘤180細胞腹膜內(nèi)植入小鼠。20(S)-Rh2是由中國沈陽Pegasus藥物R&D公司提供的，純度在98％以上。Rh2的分子量是622.3。新型皂苷配基PAM-120是從本發(fā)明實施例2中所述方法獲得的。PAM-120的分子量是442.7，而PAM-120的純度高于99％。將藥物分別配制成懸浮液形式。每天在施藥前將小鼠稱重以確定施用的藥物的實際測定值。施藥始于腫瘤接種后24小時。利用胃插管分別以10mg Rh2/kg和10mgPAM-120/kg的日劑量對兩個低劑量處理組的小鼠經(jīng)口給予Rh2和PAM-120制劑至死或者至多120天。利用胃插管分別以25mg Rh2/kg和25mg PAM-120/kg的日劑量對兩個高劑量處理組的小鼠經(jīng)口給予Rh2和PAM-120制劑至死或者至多120天。對比組的小鼠被經(jīng)口給予生理鹽水。對每一組記錄了50％動物存活的天數(shù)(DS50)和平均存活天數(shù)(ADS)。對于包含一只或多只可能生存120天以上(預(yù)定的殺死日期是第120天)的組，應(yīng)當(dāng)在計算ADS時將這些動物計算在內(nèi)，猶同它們是在第120天死去的，應(yīng)作標(biāo)記。用下式計算了生命延長率(LPR) B.結(jié)果表4.具有小鼠肉瘤180的小鼠生命延長率％組DS50ADS(M±SD) LPR(％)對比 1414.7±5.4Rh2(10mg/kg) 2224.7±12.668.0PAM-120(10mg/kg) 3838.6±16.4 162.6Rh2(25mg/kg) 4144.3±19.6 201.4PAM-120(25mg/kg) 7780.6±34.4 448.3由具有小鼠肉瘤的小鼠生命延長的顯著增大(P＜0.01，與對比組的平均存活天數(shù)相比)說明了新型皂苷配基PAM-120的抗癌效果。由具有肉瘤的小鼠生命延長的顯著增大(P＜0.01，與相關(guān)Rh2處理劑量組的平均存活天數(shù)相比)闡明了新型皂苷配基PAM-120對小鼠肉瘤的抗癌效果比Rh2的更好。25mg組合物/kg處理組中有兩只小鼠存活了滿120天，并且發(fā)現(xiàn)它們死后體內(nèi)居然沒有腫瘤。
圖1闡明了各種人參皂苷對B16細胞的腫瘤抑制效果圖。在96孔皿中將小鼠黑素瘤腫瘤B16細胞與DMEM和5％補料血清一起培養(yǎng)。然后分別用不同濃度的PAN-20、PAN-30、PBM-100、PBM-110、PAM-120和Rh2處理這些細胞。在處理后24小時利用MTT法測定活細胞數(shù)并與對比樣品比較。全部新型化合物都表現(xiàn)出比RH2顯著更高的腫瘤抑制效果，特別是在低濃度下(p＜0.01，學(xué)生t檢驗)。
圖2闡明了各種人參皂苷對耐藥性人乳腺癌細胞MCF7r的腫瘤抑制效果圖。將人耐藥性乳腺癌細胞(MCF7r)與DMEM和5％補料血清在96孔皿中一起培養(yǎng)。然后分別用不同濃度的PAN-20、PAN-10、PAN-12和Hr2處理這些細胞。在處理后24小時利用MTT法測定活細胞數(shù)并與對比樣品比較。全部新型化合物都表現(xiàn)出比Rh2顯著更高的腫瘤抑制效果，特別是在低濃度下(p＜0.01，學(xué)生t檢驗)。
圖3闡明了PAM-120和順鉑對耐藥性人乳腺癌細胞MCF7r的協(xié)同效果圖。在10ug/ml PAM-120存在下，用不同濃度的抗癌化療劑順鉑處理MCF7r細胞。在圖3中，各濃度組中第一條表示只用順鉑處理后24小時活細胞的百分數(shù)。各組中第二條表示用順鉑和PAM-120處理過的細胞的結(jié)果。
圖4闡明了PAM-120和紫杉醇對耐藥性人乳腺癌細胞MCF7r的協(xié)同效果圖。在10ug/ml PAM-120或20ug/ml RH2存在下，用不同濃度的抗癌化療劑紫杉醇處理MCF7r細胞。在圖4中，各濃度組中第一條表示只用紫杉醇處理后24小時活細胞的百分數(shù)。各組中第二條表示用紫杉醇和PAM-120處理過的細胞的結(jié)果，而第三條表示用20ug/mlRh2處理過的細胞的結(jié)果。
圖5闡明了PAM-120對小鼠顱內(nèi)人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(U87)模型的治療效果。將人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞(U87)顱內(nèi)植入裸鼠。在腫瘤植入后第10天，用不同劑量的PAM-120處理動物。用25mg/kg和50mg/kgPAM-120處理過的動物在腫瘤植入后具有顯著更長的存活時間(p＜0.01，Kaplan Meier分析)。
圖6闡明了PAM-120對小鼠皮下人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(U87)模型的治療效果。將人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞(U87)皮下植入裸鼠。在腫瘤植入后第7天，用25mg/ml PAM-120或等劑量Rh2處理動物。在第7天(處理前)和第24天(處理后)測定腫瘤尺寸。與PBS對比動物相比，PAM-120和Rh2顯著抑制了腫瘤生長。PAM-120處理過的動物腫瘤尺寸顯著小于Rh2處理過的動物腫瘤尺寸(p＜0.05)。
圖7闡明了可用來獲得本發(fā)明的皂苷配基的兩種方法的流程圖。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)前述公開內(nèi)容顯而易見的那樣，在本發(fā)明的實施中可進行很多改變和修飾而不偏離它的精神或范圍。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)附后權(quán)利要求書所限定的內(nèi)容來解釋。
權(quán)利要求
1.下式的皂苷配基 其中，R1是H，glc或glc1-2glc，R2是H或OH，R3是H或OH；而且當(dāng)R1，R2和R3都是H時，位置20(21)和24(25)上都存在雙鍵；而且當(dāng)R1是H，R2是OH和R3是OH時，位置20(22)和25(26)上都存在雙鍵；而且當(dāng)R1是H，R2是OH和R3是H時，位置20(22)和24(25)上都存在雙鍵；而且當(dāng)R1是glc，R2是H和R3是H時，位置20(21)和24(25)上都存在雙鍵；而且當(dāng)R1是glc1-2glc，R2是H和R3是H時，位置20(22)和24(25)上都存在雙鍵；以及摻合了所述皂苷配基的藥物上可接受的組合物。
2.權(quán)利要求1的皂苷配基，其中，R1，R2和R3都是H，而且位置20(21)和24(25)上都存在雙鍵。
3.權(quán)利要求1的皂苷配基，其中，R1是H，R2和R3都是OH，而且位置20(22)和25(26)上都存在雙鍵。
4.權(quán)利要求1的皂苷配基，其中，R1是H，R2是OH和R3是H，而且位置20(22)和24(25)上都存在雙鍵。
5.權(quán)利要求1的皂苷配基，其中，R1是g1c，R2和R3都是H，而且位置20(21)和24(25)上都存在雙鍵。
6.權(quán)利要求1的皂苷配基，其中，R1是glc1-2glc，R2和R3都是H，而且位置20(22)和24(25)上都存在雙鍵。
7.權(quán)利要求1的皂苷配基在處理癌細胞中的應(yīng)用，它包括，殺傷癌細胞，誘導(dǎo)癌細胞的編程性細胞死亡，或者抑制癌細胞的倍增，或其任意組合。
8.權(quán)利要求1的皂苷配基在處理多藥抗藥性癌細胞(MDR)中的應(yīng)用，它包括，單獨應(yīng)用所述皂苷配基，或者與一種或多種其它皂苷配基組合，或者與其它化療劑組合，或者與其它皂苷配基和其它化療劑組合應(yīng)用。
9.下式的皂苷配基
10.下式的皂苷配基
11.下式的皂苷配基
12.下式的皂苷配基
13.下式的皂苷配基
14.包含PAM-120、PBM-100和PBM-110中的一種或多種的組合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
15.包含PAN-20和PAN-30中的一種或多種的組合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求14或15的組合物，它包含藥物上有效量的含或不含一種或多種藥物上可接受的載體的所述組合物，以及一種或多種化療劑。
17.權(quán)利要求14或15的組合物，其中，以5μg～50g/kg體重/天的劑量施用該組合物。
18.權(quán)利要求14或15的組合物，其中，以50μg～5g/kg體重/天的劑量施用該組合物。
19.權(quán)利要求17的組合物，其中，該組合物選自下組形式可口服的形式、可注射的形式和可局部施用的形式。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中，可口服的形式選自下組形式片劑、散劑、混懸劑、乳劑、膠囊劑、顆粒劑、錠劑、丸劑、液體、醑劑、糖漿劑和清涼劑。
21.權(quán)利要求19的組合物，其中，可注射的形式選自下組形式液體、混懸劑和溶液。
22.權(quán)利要求19的組合物，其中，可局部施用的形式選自下組形式滴劑、糊劑、軟膏劑、液體、散劑、硬膏劑、栓劑、氣霧劑、搽劑、洗劑、灌腸劑和乳劑。
23.權(quán)利要求14或15的組合物，其中，將該組合物與一種或多種其它抗癌治療一起施用。
24.權(quán)利要求14或15的組合物，其中，為了對多藥抗藥性癌或任何其它類別的癌的加性治療效果或者協(xié)同治療效果，將所述組合物與一種或多種其它抗癌劑一起配制。
25.一種制備權(quán)利要求1的皂苷配基的方法，它包括，從選自人參、西洋參和panax notoginseng的植物或來自某種其它植物的皂苷配基源生產(chǎn)人參皂苷提取物，并且按下列步驟進行(a)將人參皂苷提取物與水混合；(b)(i)將人參皂苷提取物和水與短鏈(1～5個碳原子)堿金屬醇化物溶液或氫氧化物-乙醇溶液混合而產(chǎn)生一種混合物；以及(ii)將形成的混合物置于反應(yīng)罐中以致形成的混合物能經(jīng)歷所需高溫和高壓下的化學(xué)反應(yīng)；或者(c)(i)備選地，將人參皂苷提取物與乙醇混合；(ii)將該提取物和乙醇與堿金屬醇化物溶液混合而產(chǎn)生一種混合物，以及(iii)將形成的混合物置于反應(yīng)罐中以致形成的混合物能經(jīng)歷所需高溫和高壓下的化學(xué)反應(yīng)；(d)反應(yīng)完畢后，從乙醇混合物收集人參皂苷和皂苷配基混合物的中間產(chǎn)物；以及(e)通過硅膠柱色譜法從所述中間體皂苷-皂苷配基混合物分離所需的皂苷配基。
26.權(quán)利要求25的方法，其中，所述堿金屬可以是鉀或鈉。
27.權(quán)利要求25的方法，其中，所述氫氧化物可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
28.權(quán)利要求25的方法，其中，所述堿金屬醇化物溶液或氫氧化物-乙醇溶液的濃度是5～50％(W/V)。
29.權(quán)利要求25的方法，其中，所述乙醇具有1～5個碳原子。
30.權(quán)利要求25的方法，其中，反應(yīng)罐的溫度在150～300℃之間，反應(yīng)壓力在2.5～8.4MPa之間。
31.一種制備權(quán)利要求1的皂苷配基的方法，它包括，從選自人參、西洋參和panax notoginseng的植物生產(chǎn)人參皂苷提取物，并且按下列步驟進行(a)將人參皂苷提取物與水混合；(b)將人參皂苷提取物和水與短鏈(1～5個碳原子)堿金屬醇化物溶液或氫氧化物-乙醇溶液混合而產(chǎn)生一種混合物；和(c)將形成的混合物置于反應(yīng)罐中以致形成的混合物可經(jīng)歷在所需高溫和高壓下的化學(xué)反應(yīng)；或者(d)反應(yīng)完畢后，從乙醇混合物收集人參皂苷和皂苷配基的混合物的中間產(chǎn)物；和(e)通過硅膠柱色譜法從所述中間體皂苷-皂苷配基混合物分離所需的皂苷配基。
32.一種制備權(quán)利要求1的皂苷配基的方法，它包括，從選自人參、西洋參和panax notoginseng的植物生產(chǎn)人參皂苷提取物，并且按下列步驟進行(a)將人參皂苷提取物與水混合；(b)備選地，將人參皂苷提取物與乙醇混合；(c)將所述提取物和乙醇與堿金屬醇化物溶液混合而產(chǎn)生一種混合物，和(d)將形成的混合物置于反應(yīng)罐中以致形成的混合物可經(jīng)歷在所需高溫和高壓下的化學(xué)反應(yīng)；(e)反應(yīng)完畢后，從乙醇混合物收集人參皂苷和皂苷配基的混合物的中間產(chǎn)物；和(f)通過硅膠柱色譜法從所述中間體皂苷-皂苷配基混合物分離所需的皂苷配基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組新型皂苷配基，它們在抗癌中的應(yīng)用，還涉及生產(chǎn)它們的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一組新型達瑪烷皂苷配基，即，通過達瑪烷皂苷的化學(xué)裂解而獲得的PAM－120、PBM－110和PBM－100(該達瑪烷皂苷配基結(jié)構(gòu)尤其去除了任意位置上的任何糖部分(glycons)和C－20處的羥基)以及PAN－20和PAN－30(該達瑪烷皂苷配基結(jié)構(gòu)具有糖部分但在C－20處沒有羥基)。本發(fā)明還包括所述皂苷配基在抗癌治療中的新用途，即，通過分別或一起施用它們，和/或與其它藥物結(jié)合，還涉及生產(chǎn)這些新型皂苷配基的方法。所述新型達瑪烷皂苷配基在應(yīng)用時表現(xiàn)出意外的抗癌效果，特別是抗多藥抗藥性癌。
文檔編號A61P35/00GK1553918SQ02817551
公開日2004年12月8日 申請日期2002年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月24日
發(fā)明者黃冬, 祁冬風(fēng), 黃 冬 申請人:博新藥業(yè)股份有限公司