專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用藥物上可接受的聚合物摻合物制備注射成型的單一或多組成部分劑型的方法。
背景技術(shù)：
已知各種類型的藥物劑型用于口服給藥。一般用于口服給藥的藥物膠囊是眾所周知的。這類膠囊一般包括例如可經(jīng)口吞咽這樣藥物上可接受的聚合物包封壁，諸如明膠，不過例如淀粉和基于纖維素的聚合物這樣用于囊壁的其它材料也是已知的。這類膠囊一般帶有通過在膠囊形成物上形成薄膜、然后使之干燥而制成的軟壁。通過注射成型制成的硬壁膠囊也是已知的，例如美國專利US 4,576,284、US 4,591,475、US 4,655,840、US 4,738,724、US4,738,817和US 4,790,881(申請(qǐng)人均為Warner Lambert)中所述。這些文獻(xiàn)均公開了由明膠、淀粉和其它聚合物制成的膠囊的特定構(gòu)造及其通過注射成型親水性聚合物-水混合物的制備方法。美國專利US 4,576,284中特別公開了裝有密封膠囊的帽且通過成型在填充膠囊上原位形成的這類膠囊。美國專利US 4,738,724中公開了各種硬膠囊形狀和組成部分。
包括每一隔室具有不同藥物釋放特征或例如含有不同藥物物質(zhì)或制劑的那些類型在內(nèi)的多組成部分膠囊也是已知的，例如在下列文獻(xiàn)中公開的美國專利US 4,738,724(Warner-Lambert)；U.S.Pat.No.5,672,359(University of Kentucky)；US 30 5,443,461(Alza Corp.)；WO 95/16438(Cortecs Ltd.)；WO 90/12567(Helminthology Inst.)；DE-A-3727894和BE 900950(Warner Lambert)；FR 2524311和NL 7610038(Tapanhony NV)；FR 1,454,013(Pluripharm)；US 3,228,789(Glassman)；和US 3,186,910(Glassman)等。US 4,738,817中公開了與美國專利US 3,228,789和US3,186,910中所述的那些構(gòu)造相似的由水-增塑的明膠制成的多隔室膠囊。Witter等的美國專利US 4,738,817(′817)、Witter等的美國專利US4,790,881(′881)和Wittwer，F(xiàn).的EP 0 092 908中均公開了使用明膠和其它賦形劑制備的注射成型的膠囊。Wittwer等的′817和′881中還使用諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)這樣的其它親水性聚合物并使用聚乙烯吡咯烷酮制備了膠囊。美國專利US 4,790,881和EP 0 091 908中提出了適用的其它具有腸溶特性的聚合物，一般包括丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類(Eudragits)，不過沒有一篇文獻(xiàn)證實(shí)了這些技術(shù)方案且沒有提供特別具體的描述。
包括固體聚合物基質(zhì)的藥物劑型也是已知的，在所述的聚合物固體基質(zhì)中藥物物質(zhì)被分散、包埋或溶解成固體溶液?？梢酝ㄟ^注射成型法形成這類基質(zhì)。該項(xiàng)技術(shù)記載在Cuff G和Raouf F的《制藥技術(shù)》(PharmaceuticalTechnology)，6月(1998)96-106頁上。某些用于這類劑型的特定配方公開在下列文獻(xiàn)中美國專利US 4,678,516；US 4,806,337；US 4,764,378；US5,004,601；US 5,135,752；US 5,244,668；US 5,139,790；US 5,082,655；US 5,552,159；US 5,939,099；US 5,741,519；US 4,801,460；US 6,063,821；WO 99/27909；CA 2,227,272；CA 2,188,185；CA 2,211,671；CA 2,311,308；CA 2,298,659；CA 2,264,287；CA 2,253,695；CA 2,253,700；和CA2,257,547等。
美國專利US 5,705,189涉及一組甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物作為生產(chǎn)藥物包衣層和膠囊中的熱塑性劑的應(yīng)用。沒有有關(guān)通過注射成型法生產(chǎn)的膠囊劑的扭曲或其它變形質(zhì)量方面的信息提供。也沒有對(duì)其中存在的乳劑的粘度/溫度圖提供出剪切速率數(shù)據(jù)。
還需要制備制備一種藥物劑型，其中通過熱熔擠壓藥物上可接受的聚合物摻合物或?qū)⑵渥⑸涑尚统蛇m宜的劑型，它可以是多隔室的，諸如膠囊。這種藥物聚合物組合物作為劑型可以為含有活性劑的每一部分提供不同的理化特性，使得可以選擇一種可以包括速溶、即刻、延緩、脈動(dòng)或改進(jìn)釋放的便利劑型，其可以通過對(duì)用于每一部分成型的適宜聚合物進(jìn)行簡(jiǎn)單篩選來生產(chǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了如本申請(qǐng)權(quán)利要求和說明書中所限定的藥物組合物、注射成型的囊殼、連接層、間隔層、多組成部分注射成型的囊殼、連接層或間隔層、多組成部分藥物劑型及其它方面。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可選的和改進(jìn)的藥物劑型，它特別在適合于患者特定給藥需求的劑型中提供了更大的靈活性且易于制備。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通過注射成型生產(chǎn)包括藥物上可接受的聚合物摻合物的多組成部分劑型的方法。這些多組成部分劑型適合于含有藥物上可接受的用于由此釋放的一種活性劑或多種活性劑。
本發(fā)明還涉及用于所述膠囊或多組成部分劑型的注射成型的藥物上可接受聚合物和適宜賦形劑的新型制劑或組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及包括由藥物上可接受的聚合物配方/組合物制成的壁結(jié)合的囊形隔室且任選地含有藥物物質(zhì)的固體劑型。
本發(fā)明提供了多組成部分的注射成型的囊殼，它具有至少一種殼體、連接層或間隔層，它們具有優(yōu)選包括Eudragit E100的組成且進(jìn)一步優(yōu)選具有彼此熔接的成分。
更具體地說，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是多組成部分藥物劑型，它包括多個(gè)亞單元，每一亞單元或者是含有藥物物質(zhì)的在患者胃腸環(huán)境中可溶或可崩解的囊形隔室，以便釋放在該囊形隔室中包含的藥物物質(zhì)或者是包括聚合物且含有藥物物質(zhì)的固體基質(zhì)，所述的聚合物在患者胃腸環(huán)境中可溶或可崩解以便釋放該固體基質(zhì)中包含的藥物物質(zhì)。至少在對(duì)患者給藥前，所述的亞單元在所裝配劑型中彼此熔接。
如果將固體基質(zhì)用作所述的亞單元之一，那么它優(yōu)選包括含量約為30-90％w/w的Eudragit E100和含量約為5-70％w/w的溶出調(diào)節(jié)賦形劑。該固體基質(zhì)中還優(yōu)選包括含量高達(dá)約30％w/w的潤(rùn)滑劑、任選的含量高達(dá)約5％w/w的增塑劑和含量高達(dá)約10％w/w的加工助劑。
在另一個(gè)可選的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的藥物劑型包括多個(gè)亞單元，它們各自是含有藥物物質(zhì)的囊形隔室。在這種情況中，每一隔室優(yōu)選通過由藥物上可接受的聚合物材料制成的壁而在外形上與至少一個(gè)相鄰隔室分隔開。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的壁包括包括含量約為30-90％w/w的Eudragit E100和含量約為5-約70％w/w的溶出調(diào)節(jié)賦形劑。就固體基質(zhì)中的情況而言，該壁優(yōu)選包括含量高達(dá)約30％w/w的潤(rùn)滑劑、任選的含量高達(dá)約5％w/w的增塑劑和含量高達(dá)約10％w/w的加工助劑。
在另一個(gè)可選的實(shí)施方案中，所述的藥物劑型包括多個(gè)亞單元，其中所述的壁包括第二種可接受的聚合物材料，諸如摻合制品形式的Eudragit4135F。
在所述亞單元中的至少一個(gè)是含有藥物物質(zhì)的囊形隔室的情況中，其壁厚優(yōu)選約在0.3-0.8mm的范圍。
本發(fā)明的多組成部分劑型提供了高度的多用性，即它可以由具有不同釋放特性的不同劑型的不同組合而構(gòu)成。例如，所述亞單元中的至少一個(gè)可以是基本上即刻釋放的亞單元、緩釋的亞單元或脈動(dòng)釋放的亞單元。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案提供的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是組成部分的可互換性。因此，可以裝配成各自包括多個(gè)亞單元的一套多組成部分劑型。每一亞單元可以是含有藥物物質(zhì)的在患者胃腸環(huán)境中可溶或可崩解的囊形隔室以便釋放該囊形隔室中包含的藥物物質(zhì)或是包括聚合物且含有藥物物質(zhì)的固體基質(zhì)，所述的聚合物在患者胃腸環(huán)境中可溶或可崩解以便釋放該固體基質(zhì)中包含的藥物物質(zhì)。該套劑型中的至少一種劑型包括至少一個(gè)含有藥物物質(zhì)的這類囊形隔室且該套劑型中的至少另一種劑型包括至少一種這類固體基質(zhì)；且所述一種劑型的含有藥物物質(zhì)的囊形隔室可與另一種劑型的固體基質(zhì)互換。因此，在該制備方法中，所選擇的組成部分可以以不同的組合彼此熔接以形成用于對(duì)患者給藥的裝配劑型。
本發(fā)明的另一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)涉及制備方法，通過該方法制備注射成型的囊形隔室的部分。尤其是就注射成型的由氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和諸如溶出調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、隔離劑和強(qiáng)化劑這樣的賦形劑構(gòu)成的薄壁囊形隔室的情況而言，重要的是形成所述囊形隔室的材料是均勻的。另外重要的是可以在足夠低的溫度下加工該材料以避免所述聚合物和所述賦形劑的降解。通過將所述共聚物和賦形劑組合物同時(shí)且基本上在同一位置導(dǎo)入伸長(zhǎng)的熱熔擠壓機(jī)來獲得本發(fā)明的高度均勻性。在所述熱熔擠壓機(jī)中混合所述聚合物和所述賦形劑組合物以便在其中形成均勻組合物并使線狀的該組合物從所述的熱熔擠壓機(jī)中通過(though)遠(yuǎn)離所述導(dǎo)入聚合物和賦形劑組合物相同位置的位置上的模頭擠出。將所述線狀物切成顆粒且然后將該顆粒導(dǎo)入形成薄壁囊形隔室的注射成型機(jī)。使用作為組成部分的囊形隔室裝配藥物劑型。
為了避免所述聚合物和所述賦形劑組合物降解，應(yīng)將所述熱熔擠壓機(jī)的溫度維持在不超過約125℃且優(yōu)選維持在不超過約110℃。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使該溫度沿所述熱熔擠壓機(jī)的長(zhǎng)度從導(dǎo)入所述聚合物和賦形劑組合物的位置至模頭逐步增加，最高溫度不超過約125℃。
優(yōu)選對(duì)所述薄壁囊形隔室進(jìn)行注射加工成型，同時(shí)將注射成型機(jī)機(jī)桶的溫度維持在約110℃-130℃的范圍且將注射成型機(jī)噴嘴的溫度維持在約130℃-150℃的范圍。優(yōu)選的噴嘴溫度約為140℃。
薄壁囊形隔室是有利的，尤其是在需要膠囊迅速溶出的情況中更是如此。不過，常用的囊殼的壁厚一般是均勻的且在約0.3mm-0.5mm的范圍，從而獲得足夠的強(qiáng)度，使該囊殼得到成形并使用時(shí)不會(huì)斷裂或扭曲。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是優(yōu)選的成型的藥物膠囊的組成部分，它由一般為frusto-圓錐形側(cè)壁、位于該側(cè)壁一端且與其連接的穹頂形端壁和排列在該側(cè)壁對(duì)側(cè)端的環(huán)形邊緣部分確定，所述的側(cè)壁、穹頂和環(huán)形邊緣部分彼此形成具有內(nèi)部和外部的空心空間以及面對(duì)穹頂形端壁的開口端。該側(cè)壁由各自具有約0.2-0.3mm范圍厚度的多個(gè)板條和與該板條整體成型的強(qiáng)化肋條構(gòu)成，各板條位于一對(duì)強(qiáng)化肋條之間。
所述的強(qiáng)化肋條優(yōu)選在空心空間外部形成且在至少部分穹頂形端壁上延伸至中心位置的頂部且當(dāng)它們達(dá)到頂部時(shí)厚度逐步減小。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的環(huán)形邊緣部分向外以放射狀超過所述板條且包括截頭圓錐體外表面。所述的強(qiáng)化肋條帶有接觸所述環(huán)形邊緣部分的截頭圓錐體表面并與之連接的端。在接觸所述邊緣部分的端上的肋條的厚度優(yōu)選基本上等于所述環(huán)形邊緣部分向外超過所述板條的距離，使得所述肋條與所述邊緣部分均勻融合。
從下列描述中顯然可以得出本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示包括75％Eudragot E100、20％PolyOx N-80 WSR、5％十八烷醇的注射成型的組成部分。
圖2表示由75％Eudragit E100、20％PolyOx N-80 WSR、5％十八烷醇組成的與Eudragit 4135F連接層熔接的聚合物組合物的溶出分布，所用的溶出介質(zhì)是pH 1.2的人工胃液SIF。
圖3是本發(fā)明裝配在一起的劑型的縱剖面圖。
圖4是部分裝配的本發(fā)明另一劑型的縱剖面圖。
圖5A是本發(fā)明另一劑型的縱向放大的展開的剖面圖。
圖5B是用于圖5A劑型的另一個(gè)亞單元的縱剖面圖。
圖6是本發(fā)明裝配在一起的劑型的縱剖面圖。
圖7是本發(fā)明裝配在一起的另一劑型的縱剖面圖。
圖8A是在部分裝配條件下本發(fā)明另一劑型的縱剖面圖。
圖8B是在圖8A平面B-B上截取的截面。
圖8C是圖8A劑型部分的放大的展開圖。
圖9是圖8A劑型的裝配順序。
圖10是本發(fā)明注射成型的嵌板殼體的正面圖。
圖11是說明生產(chǎn)注射成型用顆粒的熱熔擠壓和制粒設(shè)備示意圖。
圖12是將Eudragit E100基質(zhì)聚合物與實(shí)施例1的摻合聚合物制品進(jìn)行比較的流變圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及由藥物上可接受的聚合物和賦形劑組成的新型組合物，可以將該聚合物組合物注射成型成一個(gè)或多個(gè)可以一起使用的組成部分，諸如組套或多組成部分劑型形式。認(rèn)為可以將所述的聚合物摻合物注射成型成還可以含有口服給藥用活性劑的單一組成部分。
可以將作為最終劑型的藥物上可接受的聚合物摻合物設(shè)計(jì)成具有快速溶出、即刻溶出、延緩溶出或調(diào)節(jié)溶出的諸如緩釋和/或脈動(dòng)釋放特性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在藥物上可接受的聚合物摻合的多組成部分劑型中含有藥物上可接受的藥物/活性劑的成品劑型。
例如囊形隔室壁、固體亞單元或密封層或連接層這樣的本發(fā)明劑型組成部分可以包括一般認(rèn)為安全的、例如用于口服吞咽且能夠形成如上所述的囊形隔室壁、固體亞單元或密封層或連接層所需形狀的藥物上可接受的聚合物摻合物(且如果形成粘合熔接層，則是粘合劑材料)。使所述的聚合物材料形成所需形狀的優(yōu)選方法是注射成型法，該方法可以是熱或冷流道注射成型法。用于這類方法的合適的注射成型機(jī)是已知的。
所述的藥物劑型可以包括各自結(jié)合且通過由藥物上可接受的聚合物材料制成的壁而在外形上與至少一個(gè)相鄰隔室分隔開的多個(gè)囊形隔室，相鄰隔室在該裝配劑型中連接在一起且至少在對(duì)患者給藥前保持連接在一起和一個(gè)或多個(gè)隔室含有藥物物質(zhì)。在該第一種實(shí)施方案的裝配劑型中適宜存在至少兩個(gè)、例如三個(gè)這類囊形隔室。三個(gè)或三個(gè)以上這類隔室可以呈直線排列在該裝配劑型中，例如以在該直線排列的相對(duì)端上包括兩個(gè)端隔室和一個(gè)或多個(gè)中間隔室的排列形式。適宜存在兩個(gè)這類囊形隔室。這類兩個(gè)囊形隔室中的一個(gè)適宜由屬于緩釋成分的材料制成，即使得例如當(dāng)隔室到達(dá)腸中時(shí)，該囊形隔室壁溶解、開裂或侵蝕而在一段延緩時(shí)間后釋放其內(nèi)含物。這類兩個(gè)囊形隔室中的另一個(gè)適宜由屬于即刻釋放成分的材料制成，即使得例如當(dāng)隔室在口腔或胃中時(shí)，該囊形隔室壁溶解、開裂或破裂而即刻或即刻有效釋放其內(nèi)含物。
一個(gè)或多個(gè)，例如全部囊形隔室例如可以基本上是圓柱形，該術(shù)語包括具有通過縱軸的圓形、橢圓形或扁圓形橫截面的形狀和例如與至少部分范圍內(nèi)以圓錐形逐漸縮減的側(cè)壁平行或圓錐形縮減的形狀?？梢越o這類基本上呈圓柱形的囊形隔室在其縱向排列端的一個(gè)或兩個(gè)上裝配可連接的部分，使得該裝配劑型在總體上也可以基本上呈圓柱形形狀。
本發(fā)明多組成部分劑型的優(yōu)選形式包括兩個(gè)囊形隔室。
本發(fā)明還提供了各個(gè)亞單元，例如適用于所述裝配劑型的各個(gè)囊形隔室或固體亞單元。
在該裝配劑型中，相鄰的囊形隔室可以通過該區(qū)域上的熔接層連接在一起，在所述區(qū)域中，所述劑型的兩個(gè)相鄰部分、例如亞單元處于接觸狀態(tài)，例如熱熔接、超聲熔接或感應(yīng)熔接或粘合劑熔接(例如可硫化粘合劑，諸如UV可硫化粘合劑)。例如，可以通過使亞單元相鄰接觸并應(yīng)用例如經(jīng)定向激光束或例如兩個(gè)相鄰亞單元接觸區(qū)域上的氮?dú)膺@樣的熱氣細(xì)噴射流產(chǎn)生的局部加熱來進(jìn)行熱熔接。在熱熔接、感應(yīng)熔接和超聲熔接中，一般在處于接觸中的劑型相鄰部分發(fā)生材料局部彼此融合且在隨后該材料固化時(shí)在相鄰部分中間形成結(jié)合?？梢酝ㄟ^給裝配所述劑型時(shí)處于接觸狀態(tài)的所述劑型的組成部分施用粘合劑(例如可固化粘合劑，諸如UV可固化粘合劑)且然后導(dǎo)致或使粘合劑定型來進(jìn)行粘合劑熔接。
本發(fā)明的多組成部分劑型特別適合于使用超聲熔接的裝配。超聲熔接是已知技術(shù)，它包括應(yīng)用高頻聲能來軟化或熔化需要使用材料的連接處的位置上的熱塑性材料。對(duì)超聲熔接的一般描述例如可以在公開文獻(xiàn)“熱塑性材料的超聲熔接”(＂U1trasonic Welding of Thermoplastics＂)(TWI Ltd.，Abington，Cambridgeshire GB，(1997))中找到。使連接的部分在壓力下彼此固定且然后通常在20-40kHz頻率下進(jìn)行超聲振蕩。在連接位置上導(dǎo)致產(chǎn)熱的確切機(jī)理尚未得到充分了解。超聲熔接機(jī)包括5個(gè)主要部件，它們是能源、控制系統(tǒng)、熔接頭、固定所熔接固定物部分的和施加所需壓力的系統(tǒng)。所述能源將電轉(zhuǎn)化成驅(qū)動(dòng)例如壓電換能器這樣的轉(zhuǎn)換器的高頻電能，而所述的轉(zhuǎn)換器將例如來自主要能源的電能轉(zhuǎn)化成機(jī)械能、例如超聲能量。轉(zhuǎn)換器與所熔接部分之間裝有放大器和揚(yáng)聲器(horn)系統(tǒng)，它通常是用于放大超聲波(放大揚(yáng)聲器)、傳輸閉合壓力并將聲能輸送至所熔接層的金屬部件(sonotrode或熔接揚(yáng)聲器)。為了成功地進(jìn)行超聲熔接，重要的是對(duì)所熔接的部分進(jìn)行仔細(xì)設(shè)計(jì)并對(duì)熔接設(shè)備進(jìn)行設(shè)定。
另外優(yōu)選給相鄰亞單元裝配相應(yīng)的可互連的第一個(gè)和第二個(gè)可連接部分，使得在一個(gè)亞單元上的第一個(gè)可連接部分可以與所述劑型的相鄰部分，例如適宜結(jié)構(gòu)、例如上述線性結(jié)構(gòu)的相鄰亞單元上的第二個(gè)可連接部分連接。這種互連可以給通過熔接層形成的結(jié)合部分提供強(qiáng)度，或另外在形成熔接層之前和為準(zhǔn)備形成熔接層而輔助所述劑型的相鄰部分保持固定且例如通過可連接部分之間的保持性摩擦、彈性膜片、螺桿或其它類型的接頭使相鄰亞單元保持彼此相鄰?？梢詫⒖蛇B接部分照此有利于所述亞單元在優(yōu)選結(jié)構(gòu)中的彼此裝配，例如可以將一個(gè)或多個(gè)一種亞單元上的可連接部分照此僅與其它選擇的亞單元上的相應(yīng)可連接部分連接而不與其他亞單元上的不相應(yīng)的可連接部分連接。另一方面，所述亞單元上的可連接部分可以是常用的和可互換的，使得該亞單元可以以廣泛的組合中連接在一起。這一結(jié)果特別意味著其它不同的囊形隔室或固體亞單元具有可相互連接的部分，使得不同的囊形隔室或固體亞單元可以按照固體亞單元或固體亞單元和囊形隔室的不同組合連接在一起。
例如，在一種實(shí)施方案中，相應(yīng)的第一個(gè)和第二個(gè)可連接部分可以是分別聯(lián)鎖的部分。例如，第一個(gè)或第二個(gè)部分可以是套接部分且相應(yīng)的第二個(gè)或第一個(gè)可連接部分可以是借助于保持摩擦、彈性膜片、螺桿或其它類型的聯(lián)鎖接頭裝配入所述套接部分的相應(yīng)插塞部分。如果例如這些插塞和套接部分是常用的，那么任意固體亞單元或囊形隔室上的任意插塞部分均可以與另一個(gè)固體亞單元或囊形隔室上的任意套接部分互連。
例如在一種摩擦固定中，插塞部分可以稍長(zhǎng)于套接部分，使得需要應(yīng)用抵抗自然彈性和使插塞部分進(jìn)入套接部分的插塞和套接部分的接觸性摩擦的力且需要應(yīng)用使它們分離的相似力。例如在一種彈性膜片固定中，可以給插塞和套接部分分別裝配凹槽和相應(yīng)的凸?fàn)钗?，諸如脊和槽，它們?cè)诟鞑糠直舜说挚垢鞑糠值淖匀粡椥詴r(shí)彼此鎖定。這類脊和槽例如可以包括例如位于可連接插塞和套接部分周圍的共同運(yùn)轉(zhuǎn)的圓形或部分圓形的珠和槽。
上述第一個(gè)和第二個(gè)可連接部分有利于以各種方式進(jìn)行亞單元的裝配。
例如，在本發(fā)明包括線性排列的三個(gè)或三個(gè)以上、例如四個(gè)亞單元的劑型中，可以給中間的亞單元每端上裝配一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)可連接部分，它們可以與相鄰中間亞單元上的一個(gè)或多個(gè)可連接部分連接?？梢越o端亞單元裝配一個(gè)或多個(gè)可以與相鄰中間亞單元上的可連接部分連接的可連接部分和/或另一端亞單元上的一個(gè)或多個(gè)可連接部分。通過這種方式兩個(gè)端亞單元可以在包括兩個(gè)亞單元的劑型中連接在一起，或兩個(gè)端亞單元可以與一個(gè)或多個(gè)中間亞單元連接。通過使用所述亞單元上常用的第一個(gè)和第二個(gè)可連接部分可以制成不同的端和中間亞單元，使得它們可以以所裝配劑型的不同組合中連接在一起。
屬于囊形隔室的一個(gè)或多個(gè)亞單元例如可以基本上是桶形的，即具有由基體壁封閉的基體和從該基體壁延伸的側(cè)壁(本文稱作＂向上＂方向)以及上開口。具有這類構(gòu)造的囊形隔室可以通過適合相鄰第二個(gè)囊形隔室開口的第一個(gè)囊形隔室基體連接在一起，從而封閉相鄰囊形隔室的開口并使得第一個(gè)囊形隔室的基體壁實(shí)際上與各隔室分隔開。在這類構(gòu)造中，第一個(gè)隔室的基體包括插塞可連接部分且第二個(gè)隔室的開口包括套接可連接部分。
例如，該劑型可以包括位于一對(duì)相鄰的囊形隔室之間的一個(gè)或多個(gè)連接單元，優(yōu)選在該劑型中至少一個(gè)熔接層位于囊形隔室與連接單元之間。這類連接單元例如可以帶有可與上述相鄰囊形隔室上第一個(gè)和/或第二個(gè)可連接部分連接的可連接部分。為了適合有利于囊形隔室在該劑型中的線性裝配，連接單元可以在相對(duì)的直線面方向上帶有其可連接部分。這類連接單元可以適于包括用于囊形隔室開口的密封層，例如與以用于其開口的插塞或帽方式與所述囊形隔室連接并帶有能夠與相鄰亞單元，例如另一囊形隔室連接的可連接部分。如果囊形隔室由緩釋成分構(gòu)成，那么優(yōu)選這類連接層/密封層也由緩釋成分構(gòu)成，使得隔室和密封層的完整囊形隔室外殼是一種緩釋外殼。
在一種特定的形式中，所述的連接層可以帶有一個(gè)或兩個(gè)與囊形隔室開口連接的可連接部分。例如，這類連接層可以帶有相對(duì)的插塞物部分且可以以插塞和套接方式與兩個(gè)相對(duì)的囊形隔室開口連接的兩個(gè)可連接部分而由此形成囊-連接層-囊的組合。合適的是在這類劑型中可以在兩個(gè)囊形隔室之間形成例如超聲熔接層這樣的熔接層且在它們之間形成連接層。
例如，連接層可以包括用于囊形隔室開口的密封層且這種連接層可以帶有一個(gè)或多個(gè)第一個(gè)和/或第二個(gè)可連接部分，使得所述密封層上的第一個(gè)或第二個(gè)部分可以分別在合適的結(jié)構(gòu)中與相鄰囊形隔室上的第二個(gè)或第一個(gè)部分連接。
例如，在一種形式中，可以給這類連接層/封閉層可以裝配與相對(duì)囊形隔室開口連接的兩個(gè)相對(duì)插塞的可連接部分。這類密封層由此可以在囊形隔室-連接層-囊形隔室線性排列中起帶有相對(duì)的開口的兩個(gè)囊形隔室之間的連接層的作用。例如，這種排列可以是端隔室-連接層-端隔室的排列。
可以在本發(fā)明劑型中使用這類連接層的其它方式是顯而易見的。例如，中間囊形隔室一般可以是帶有兩個(gè)相對(duì)的開口端的圓柱形且兩個(gè)連接層可以分別通過其可連接部分中的每一個(gè)與該圓柱體的開口端連接，從而使另一可連接部分相應(yīng)地與另一個(gè)亞單元連接。
優(yōu)選所述連接層的可連接部分中的至少一個(gè)或兩個(gè)是以插塞-和-套接方式適合囊形隔室開口端的插塞部分。因此，這類插塞部分一般是圓柱形，接近相當(dāng)于與開口端相鄰的囊形隔室開口端的內(nèi)部形狀。
優(yōu)選所述的連接層是帶有相對(duì)插塞可連接部分的固體壁部分形式，即該插塞部分的相對(duì)端表面一般橫向延伸至所述連接層的縱向。優(yōu)選各插塞部分是適合于囊形隔室開口端的緊密摩擦部分。優(yōu)選給各插塞部分裝配鄰接表面以便在插塞部分延伸至適宜程度進(jìn)入囊口時(shí)確定并限制各插塞部分可以通過與延伸至囊形隔室開口端邊緣相對(duì)鄰接而延伸入囊形隔室開口端的程度。
在一種優(yōu)選的構(gòu)造中，所述的連接層包括一般為圓柱形的固體，其相對(duì)端是插塞部分，其中兩個(gè)相對(duì)鄰接表面各自是在該圓柱體的圓形周圍形成的突出部分表面且一般為與長(zhǎng)度方向平面垂直的平面。這類突出部分一般可以通過與所述囊的縱向平面垂直而呈環(huán)形。使用這類連接層的裝配劑型可以包括兩個(gè)囊形隔室，它們各自呈帶有一個(gè)開口端和一個(gè)密封端(例如上述桶形或斗形)的圓柱體形，其開口端相對(duì)、它們之間的連接層各自帶有以插塞-和-套接方式適于囊形隔室開口端的連接層的相對(duì)插塞部分，在插塞部分和/或連接層鄰接表面與例如開口端邊緣這樣的開口端鄰近處的隔室壁之間形成超聲熔接層。
多組成部分囊裝配的優(yōu)選構(gòu)造包括由緩釋成分構(gòu)成的囊形隔室、由即刻釋放成分構(gòu)成的囊形隔室和它們之間由緩釋成分構(gòu)成的連接層。在這類構(gòu)造中，所述的即刻釋放隔室可以破裂并釋放其內(nèi)含物而保留隔室的殼體和作為緩釋殼體的密封層以便例如在腸中釋放其內(nèi)含物。
在注射成型的方法中，在壓力下將流體聚合物注入模塊中精確制成的模頭腔。注射成型法可以通過緊密摩擦固定或緊密固定聯(lián)鎖以實(shí)現(xiàn)連接必不可少的精確度制成所述的亞單元并在相鄰部分之間維持適宜的接觸以有利于熔接。注射成型的合適技術(shù)是已知的，例如可以從生產(chǎn)小塑料部件、例如小LEGO_玩具零件的領(lǐng)域中找到?？梢詫⒅T如那些描述在Cuff.G和Raouf.F(文獻(xiàn)同上)的方法用于通過注射成型生產(chǎn)這類固體亞單元和囊形隔室。
因此，本發(fā)明還提供了成型方法，例如注射成型或粉末壓制法，其中包括劑型中的固體亞單元和囊形隔室在內(nèi)的亞單元在相應(yīng)的藥物上可接受的聚合物摻合物模腔中制成。
現(xiàn)在參照?qǐng)D3-11詳細(xì)描述上文涉及的多組成部分劑型。
就圖3而言，所示的劑型11包括在該裝配劑型中以線性排列的三個(gè)亞單元12、13、14，在排列中包括該排列相對(duì)端上的兩個(gè)端隔室12和14和一個(gè)中間固體亞單元13。隔室12和14以及亞固體亞單元13基本上是圓柱形的。隔室12和14基本上是桶形的；即它們各自帶有由基體壁12A、14A封閉的基體且它們各自帶有從基體壁12A、14A向上延伸的側(cè)壁12B、14B和上端開口。隔室12和14各自均由聚乙烯醇聚合物經(jīng)注射成型制成。
固體亞單元13基本上也是圓柱形的且?guī)в行纬赡軌蚪雍锨矣纱朔忾]隔室12或14之一開口的插塞形狀的其基體端13A。正如圖6中所示，固體亞單元13的基體端13A裝配到隔室14的開口中并與其嚙合。固體亞單元13上端帶有形成能夠與囊形隔室12或14的基體12A或14A形狀嚙合的套接連接的其上端13B。正如圖3中所示，固體亞單元13上端13B上的套接部分與隔室12的基體嚙合。
隔室12、14和固體亞單元13通過將隔室12的基體12A裝配入相鄰固體亞單元13的上部套接部分13B并將固體亞單元13的基體12A裝配入相鄰隔室14的開口以封閉其開口而相互連接。在這種亞單元12、13、14的裝配中，上部亞單元12、13的基體部分包括插塞部分和開口或下部亞單元13、14的上部套接分別包括套接部分。
隔室14是端隔室且?guī)в型ㄟ^固體亞單元13的基體端面13A封閉的其開口。另一上端隔室12被密封層15封閉，它帶有標(biāo)出尺寸以套接入隔室12開口的插塞部分16。
插塞部分16以及基體部分12A和13A分別裝配入隔室12的開口、固體亞單元13的套接部分和隔室14的開口。在插塞部分16、基體部分12A和13A與隔室12、14的相應(yīng)開口和上部套接部分以及這些部分接觸的區(qū)域上固體亞單元13之間形成熱熔接層。可以使基體部分12A、13中的每一個(gè)和插塞部分16以及隔室12、13、14的相應(yīng)各開口和上部套接部分另外具備諸如凸面圓形珠和該珠可以套接入的相應(yīng)圓形凹槽這樣的特征(未顯示)，使得基體部分12A、13A、隔室12和14的開口、上部套接部分13B和插塞部分16以及隔室12的開口可以通過緊密固定聯(lián)鎖銜接而連接在一起，從而克服了所述基體和開口的聚合物材料的天然回彈性。
可以在插塞部分16、基體部分12A和13A和隔室12、14和固體亞單元13的開口與上部套接部分之間形成熱熔接層，其通過使激光束定向于這些部分接觸的區(qū)域來實(shí)現(xiàn)。
隔室12、13、14的基體部分12A、13A、14A，隔室12和14的開口、上部套接部分13B和插塞16優(yōu)選為通用尺寸，以便隔室12和14及固體亞單元與其它線性組合一起裝配且使得可以將插塞物15用于封閉其它隔室14的開口。
類似地，可以按照與圖1中所示類似的方式使兩個(gè)或三個(gè)以上亞單元12、13或14連接在一起。
圖4表示另一種裝配劑型21。該裝配劑型21也包括線性組合方式的三個(gè)亞單元22、23、24，它們由端隔室22、中間隔室23和固體端亞單元24組成。中間隔室23由部分隔室殼23A和23B組成，23A和23B分別包括封閉端23C和23D以及帶有相對(duì)各封閉端23C和23D的開口的側(cè)壁23E和23F。給兩個(gè)部分殼23A和23B的開口分別配可連接的插塞和套接部分25和26。通過其相應(yīng)的插塞和套接部分25和26的銜接，這些部分殼23A、23B連接在一起成囊形隔室23。給封閉端23C、23D裝配外部可連接部分27、28。
端隔室22是桶形隔室的形式并帶有開口29，它包括在形狀上適合中間隔室23以便與所述裝配21連接在一起的可連接部分27的套接部分。
端固體亞單元24以基本上圓柱體形成，它帶有與中間囊形隔室23上的可連接部分27或28銜接的套接形式的可連接部分210。正如圖2中所示，固體亞單元24上的可連接部分210與囊形隔室23上的部分28連接。
關(guān)于圖3中的劑型，在部分25、26、27、29、28與210之間在它們接觸的區(qū)域上形成熱熔接層?？梢允惯@些部分25、26、27、29、28和210中的每一個(gè)另外具備諸如分別為凸面圓形珠和該珠可以套入的相應(yīng)圓形凹槽這樣的特征(未顯示)，使得這些聯(lián)鎖部分可以通過緊密固定聯(lián)鎖銜接而連接在一起。
圖5A表示另一種裝配劑型31。該裝配劑型31也包括線性組合方式的四個(gè)亞單元32、33、34、35，它們由端固體亞單元32、中間固體亞單元33、桶形中間囊形隔室34和端固體亞單元35組成。中間囊形隔室亞單元34帶有開口36且該開口36的緊密相鄰邊緣37作為插塞可連接部分形成。端固體亞單元35基本上呈半球形且作為用于桶形中間囊形隔室34的封閉帽形成，在其下端形成套接部分38，其以密封銜接方式與部分37連接。在隔室34的封閉下端外部裝配有套接可連接部分39。
中間固體亞單元33帶有作為與隔室34的部分39銜接的套接可連接部分310形成的其上端和作為套接可連接部分311形成的下端。
端固體亞單元32具有平底截去頂端的球形外部，它帶有在形狀上適合中間隔室33上的可連接部分311的插塞可連接部分312?？梢允惯@些部分37、38、39、310、311、312中的每一個(gè)另外具備諸如分別為凸面圓形珠和該珠可以套入的圓形凹槽這樣的特征(未顯示)，使得這些聯(lián)鎖部分可以通過緊密固定聯(lián)鎖銜接而連接在一起。
在圖5B中，將中間固體亞單元33的另一種構(gòu)造稱為參比號(hào)313，即通常帶有相應(yīng)編號(hào)的亞單元33的部分。該亞單元313具有圓柱形內(nèi)孔314，使得亞單元313一般為中空的圓柱形。內(nèi)膛314可選地是縱向錐形，例如一般為圓柱形。
通過不同可連接部分37、38、39、310、311、312的連接，裝配劑型31可以沿所示的軸連接在一起。
圖9表示包括呈直線排列在裝配劑型中的三個(gè)囊形隔室42、43、44的劑型41，這種排列包括在所述線性排列的相對(duì)端上的兩個(gè)端隔室42、44和一個(gè)中間隔室43。隔室42、43、44均基本上為圓柱形且沿縱軸帶有橢圓形橫截面。隔室42、43、44基本上呈桶形，即它們各自帶有由基體壁42A、43A、44A封閉的基體、從基體壁42A、43A、44A向上延伸的側(cè)壁42B、43B、44B和上部開口。隔室42、43和44中的每一個(gè)均由諸如Eudragit E100這樣的聚合物經(jīng)注射成型制成。
這些隔室通過分別套入相鄰的二個(gè)隔室43、44開口以封閉該開口的第一個(gè)隔室42、43的基體42A、43A連接在一起并使得第一個(gè)隔室42、43的基體壁42A、43A實(shí)際上與第一和第二隔室42、43和44分隔開。在這種隔室42、43、44的裝配中，上部隔室42、43的基體部分包括插塞部分且下部隔室43、44的開口分別包括套接部分。
隔室44是端隔室并帶有由隔室43的基體壁43A封閉的開口。另一端隔室42由帶有標(biāo)注尺寸以套接入隔室42開口的插塞部分46的密封層45封閉。
基體部分42A和43A以及插塞部分46套接入相應(yīng)的隔室43、44和42的開口。在基體部分42A和43A、插塞部分46與隔室43、44和42相應(yīng)的開口之間形成熔接層，其例如通過給這些部分接觸的區(qū)域上施加局部加熱或超聲波(未顯示)來實(shí)現(xiàn)?？梢允够w部分42A、43A中的每一個(gè)和插塞部分46以及隔室43、44、42的相應(yīng)開口另外具備諸如凸面圓形珠和該珠可以套入的相應(yīng)圓形凹槽這樣的特征(未顯示)，使得基體部分42A、43A以及隔室42和44的開口以及插塞部分46和隔室42的開口可以通過緊密固定聯(lián)鎖銜接而連接在一起，從而克服了所述基體部分和開口的聚合物材料的天然回彈性。
這些隔室的基體部分42A、43A、44A和隔室42、43、44的開口與插塞部分46均為常用尺寸以便隔室42、43和44可以以其它線性組合彼此裝配且使得可以將插塞45用于封閉隔室42、43或44中任意一個(gè)的開口。
類似地，可以按照與圖4中所示類似的方式使兩個(gè)或三個(gè)以上隔室42、43或44連接在一起。
圖7表示另一種裝配劑型51。該裝配劑型51也包括兩個(gè)端隔室52、54和一個(gè)中間隔室53呈線性組合方式的三個(gè)隔室52、53、54。中間隔室53由兩個(gè)殼體部分53A和53B構(gòu)成，殼體部分53A包括封閉端53C和側(cè)壁53E且殼體部分53B包括封閉端53D和側(cè)壁53F。各殼體部分帶有面對(duì)其封閉端的開口。兩個(gè)殼體53A和53B的開口分別配有插塞可連接部分55和套接可連接部分56。這些殼體部分的相應(yīng)插塞和接套部分連接在一起成囊形隔室53。給封閉端53C、53D的外部均裝配可連接的插塞部分57、58。
各端隔室52、54是桶形隔室且?guī)в虚_口、例如隔室52的開口59，它包括形狀上與中間隔室53上可連接插塞部分57、58適合的套接部分以使裝配劑型51各部分連接在一起。
關(guān)于圖6的劑型，在部分55、56、57、58與隔室52、54相應(yīng)的開口之間形成熔接層，其通過給這些部分接觸的區(qū)域上施加局部加熱或超聲波(未顯示)來實(shí)現(xiàn)?？梢允惯@些部分55、56、57、58中的每一個(gè)和隔室52、54的相應(yīng)開口另外具備諸如分別為凸面圓形珠和該珠可以套入的相應(yīng)圓形凹槽這樣的特征(未顯示)，使得這些聯(lián)鎖部分可以通過緊密固定聯(lián)鎖銜接而連接在一起。
圖6和7中的隔室42、43、44、52、54中的每一個(gè)均由相同或不同的聚合物制成且可以具有相同或不同的藥物釋放特性。如果在中間隔室溶解或破裂之前可以出現(xiàn)端隔室溶解或破裂而不干擾中間隔室，那么圖3和4的中間隔室各自更適合于改進(jìn)的釋放隔室。
圖6和7中的隔室42、43、44、53、54和55可以含有相同或不同的藥物物質(zhì)和/或制劑。所述的藥物物質(zhì)或制劑例如可以是粉末、顆粒或其它固體形式。另一方面，這些隔室可以含有液體、凝膠或類似制劑(未顯示)。
圖8A、8B和8C表示另一種裝配劑型61。正如圖8A中的縱截面和圖8B中的橫截面所示，該劑型是由呈線性排列的端囊形隔室62、連接層63和另一端囊形隔室64組合構(gòu)成的。每一端隔室62、64均帶有一個(gè)開口端和一個(gè)封閉端且一般為圖8A中所示隔室的圓柱形的形狀，它稍具圓錐形，橫截面在開口端最大。封閉端是具有圓形邊的使隔室形成＂桶＂或＂槽＂形開口的端壁形式。使各隔室圓形邊緣的中心部分(就隔室62而言稱為65)在端表面積的至少5％平整以有利于在熔接操作中施加超聲能量。各囊形隔室62、64的壁在隔室側(cè)壁上的厚度約為0.4±0.05mm。
固體壁形式的連接層63是帶有一般橫向延伸至該連接層縱向的相對(duì)面66、67的。這些相對(duì)的面是在連接層各縱向端上形成的相對(duì)的插塞可連接部分68、69的端表面。連接層63是一般在其長(zhǎng)度方向上平整的圓柱體，其直徑∶長(zhǎng)度約為3∶1。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，連接層63的直徑約為7.5mm且其長(zhǎng)度約為3.0mm。端表面66、67基本上至少超過其范圍50％是平面以有利于在熔接操作中施加超聲能量。表面67是圍繞中心凹陷610的平面環(huán)形表面。除此之外，表面66在存在注射成型流道的剩余部分611的中心槽內(nèi)是相似的。平面66、67連續(xù)擴(kuò)展至少2mm尺寸以上，即具有至少4mm的表面積。每一插塞部分68、69以摩擦力緊密套接入囊形隔室62、64的開口端。每一插塞部分68、69裝配有由圓柱體63圓周周圍形成的邊緣構(gòu)成的鄰接表面612。鄰接表面612是與其垂直所述囊縱向的平面成環(huán)形。鄰接表面612確定并限制了各插塞部分68、69可以通過與囊形隔室62、64開口端邊緣相對(duì)鄰接而延伸入囊形隔室62、64開口端的程度。在所示的特定實(shí)施方案中，鄰接表面612約為確定橫跨長(zhǎng)度方向的0.3mm寬。
在各插塞部分68、69和/或連接層63的鄰接表面612與開口端的鄰接表面、例如開口端邊緣上的隔室壁62、64之間形成超聲熔接層。下部隔室64按照所示方式形成，上部隔室62如所示的打開。
為了在囊形隔室62、64的相鄰接觸部分與連接層63之間形成超聲熔接層，使這些部分成型并定其尺寸以有利于超聲剪切連接，正如圖8C中放大部分中所示的?？蛇B接插塞部分68和套接613包括聯(lián)鎖榫部分614、615，其中一個(gè)榫614的長(zhǎng)度(D1約為0.2-0.3mm)小于另一個(gè)榫部分615的長(zhǎng)度(D2約為0.5-0.6mm)，且在超聲熔接操作的條件下，616區(qū)中的囊形隔室62的材料可以分解至所述榫部分以縱向銜接成囊形隔室62與連接層63之間的超聲熔接層。按照類似方式形成連接層63與隔室64之間的熔接層。
約為0.55mm的插塞部分的D2長(zhǎng)度約為端表面66與67之間的連接層63總長(zhǎng)度的20％。
圖9表示用于圖8A劑型的典型裝配過程。該過程包括下列步驟(1)第一個(gè)囊形隔室64以其開口向上的適宜固定方式定位并支撐且囊形隔室64中填充了適量的藥物物質(zhì)。
(2)將連接層63的第一個(gè)插塞部分69(參見圖8A)插入第一個(gè)囊形隔室64的開口端。在這種方式中，連接層63成為用于囊形隔室64開口端的密封層。
(3)將向下指向的超聲揚(yáng)聲器(horn)(未顯示)施加于所述連接層表面66，即施加于面對(duì)第一個(gè)插塞部分69的連接層的邊緣上的表面并在連接層63與第一囊形隔室64之間形成超聲熔接層。
(4)將形成的第一個(gè)囊形隔室64與連接層63的組合互換位置，使得插塞部分68(參見圖8A)向上。
(5)按照與步驟1類似的方式使第二個(gè)囊形隔室62以其開口向上的適宜固定方式定位并支撐且第二個(gè)囊形隔室62中填充了適量的藥物物質(zhì)。
(6)將連接層63的插塞部分68插入第二個(gè)囊形隔室62的開口端。
(7)將超聲揚(yáng)聲器(未顯示)施加于來自下面的第二個(gè)隔室62的外表面。在連接層63與第二個(gè)囊形隔室62之間形成超聲熔接層。
在如步驟(8)所示的另一種熔接方式中，如箭頭所示從側(cè)面將超聲揚(yáng)聲器(未顯示)施加于囊形隔室64與連接層63之間的接觸區(qū)側(cè)面。
在其它可選的方式中(未顯示)，可以在囊形隔室62和64與連接層63之間形成熱、激光或粘合劑熔接層。
圖1和10中隔室和亞單元中的每一個(gè)均可以由相同或不同的聚合物制備且可以具有相同或不同的藥物釋放特性。如果在中間隔室破裂或溶解前可以出現(xiàn)端隔室的溶解或破裂而不干擾這些中間隔室，那么中間囊形隔室更適合于改進(jìn)的釋放隔室。
所述的固體亞單元更適合于用作緩釋亞單元，因?yàn)榛|(zhì)聚合物的溶解可能比囊形隔室薄壁的破裂發(fā)生得更為緩慢。單元313中空孔(圖5B)使固體亞單元313的溶出速率趨向于一級(jí)溶出動(dòng)力學(xué)特性。
亞單元12、13、14、22、23、24、32、33、34、35中的每一個(gè)均可以含有相同或不同的藥物物質(zhì)和/或制劑。它們例如可以是粉末、顆粒形式或其它固體形式。另一方面，囊形隔室12、14、22、34可以含有液體、凝膠等制劑(未顯示)。端亞單元35可以含有藥物物質(zhì)或可選地可以單純包括不含藥物物質(zhì)的固體聚合物封端劑。
正如圖10中所示，具有用于快速溶出而又避免壁過薄缺陷的優(yōu)點(diǎn)的優(yōu)選囊殼由多個(gè)通過加強(qiáng)肋隔開的薄板條組成。正如圖10中所示，該囊由三個(gè)主要部分組成，即一般呈frusto-圓錐形狀的側(cè)壁106、一般呈半球形的穹頂108和環(huán)形邊緣110。(除非另有說明，本文所用的術(shù)語＂frusto-圓錐＂包括圓柱形，即具有零錐形的截頭錐體。)側(cè)壁106由帶有加強(qiáng)肋114的多個(gè)薄壁板條112組成，其中所述的加強(qiáng)肋在側(cè)壁106的外部整體形成，所述的側(cè)壁106插在相鄰板條之間。所述的肋可以部分延伸超過穹頂108并優(yōu)選在116上厚度逐漸變細(xì)，使得它們與穹頂部平滑地融合。這些肋可以具有如所示的不同寬度。
環(huán)形邊緣110外表面中至少部分118優(yōu)選是錐形，邊緣110最外側(cè)的延伸部分frusto-圓錐表面118和可選的部分120可以是圓柱形。部分110從壁106的下部向外延伸至優(yōu)選等于其下端上邊緣的厚度的距離，使得與錐形部分118連接的肋與環(huán)形邊緣平滑地融合。
具有如圖10中所示構(gòu)造的囊殼可以用作單劑量膠囊的組成部分和圖3-9中所示的多劑型的組成部分。它具有的優(yōu)點(diǎn)在于為了快速溶解而通過其加強(qiáng)肋耐破裂和斷裂，其壁的板條可以極薄，例如在約0.2-0.3mm的范圍。在圖10中所示的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述囊殼構(gòu)造不具有銳利的邊緣或可以導(dǎo)致使用或吞咽困難的其它外部部分。
為了本發(fā)明的目的，適合于注射成型為單一或多組成部分劑型并用于藥物應(yīng)用的聚合物的有代表性的實(shí)例包括但不限于聚(乙烯)氧化物(PEO)；聚乙二醇(PEG)；PEG和PEO的混合物；聚乙烯醇(PVA)；聚乙酸乙烯酯；聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)；纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、非晶纖維素；淀粉及其衍生物，諸如羥乙基淀粉、羥基乙酸淀粉鈉；天然聚合物(諸如多糖類，如普魯蘭、角叉菜聚糖、黃原膠、脫乙酰殼多糖或瓊脂樹膠)；聚丙烯酸酯和聚(甲基)丙烯酸酯及其衍生物，諸如獲自Roehm Pharma的Eudragit族聚合物；聚(α-羥基酸)及其共聚物，如聚(己內(nèi)酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(α-氨基酸)及其共聚物；聚糖解甘油酯類(polyglycolysedglycerides)(諸如Gelucire_44/14、Gelucirc_50/02、Gelucir_50/13和Gelucire_53/10)；羧基乙烯基聚合物(諸如卡波姆類)；和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(諸如伯洛沙姆188TM)；及其組合物或混合物。
可能適用于本發(fā)明的其它聚合物是聚(原酸酯類)、聚磷腈、聚(磷酸酯類)和聚酐類；且它們的組合物或混合物。
另外，透明質(zhì)酸、藻酸鹽、角叉菜聚糖、膠原蛋白、明膠和蛋清清蛋白也可單獨(dú)或以與另一種聚合物的摻合物形式適合于本文的注射成型。認(rèn)為如果沒有得到世界調(diào)控代理商的預(yù)先批準(zhǔn)，那么對(duì)聚合物的最佳選擇可以在一般視為批準(zhǔn)的安全(GRAS)的目錄中找到。最佳的情況是，如果聚合物不溶解而釋放所述組成部分或亞單元中的內(nèi)含物，那么該組成部分可以含有形成孔的試劑以使胃腸道中的內(nèi)含物進(jìn)入所述亞單元并溶解其中的活性劑。在這類腔中，亞單元或劑型更起到轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的作用而不作為囊或控釋調(diào)節(jié)試劑。認(rèn)為對(duì)聚合物的選擇取決于所需的結(jié)果和尋求批準(zhǔn)的調(diào)控代理商。
更適宜的情況是，甲基丙烯酸共聚物(諸如Eudragit E_、EudragitE100_Eudragit_L和/或Eudragit_S)、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、諸如Eudragit_4135F和甲基丙烯酸銨共聚物(諸如Eudragit_RL和/或Eudragit_RS)適合于注射成型。聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的組、諸如Eudragit_100是本發(fā)明的優(yōu)選方面。
Eudragit E100也稱作丁基甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1∶2∶1)，它是基于(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，具有約150,000平均分子量。它在干物質(zhì)中含有不低于20.8％且不高于25.5％的二甲氨基乙基基團(tuán)。Eudragit由德國的Roehm GmbH生產(chǎn)。
溶于腸液且可以形成膠囊的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物例如公開在美國專利US 5,705,189(Roehm GmbH)中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。這些聚(甲基)丙烯酸酯共聚物是可擠壓的且將它們注射成型為半個(gè)膠囊，其中該共聚物中丙烯酸和/或甲基丙烯酸之比一般為20％w/w或20％w/w以上(實(shí)施例1-8)。在這些實(shí)施例中，添加基于所述聚合物基質(zhì)3-5％wt的甘油單硬脂酸酯作為脫模劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)公開在美國專利US5,705,189中的特定聚合物乳劑E2即屬于甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯(適宜比例為10∶25∶65)共聚物(第6列，第10行)是用于本發(fā)明的作為另外的亞單元組分的優(yōu)選聚合物。這種比例的成分也稱作Eudragit_4135F且是獲自Eudragit FS 30D的固體產(chǎn)品且如上所述它商購自Roehm Pharma，德國。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)未摻合的單獨(dú)的聚合物不適合于注射成型，而必須按照本文的教導(dǎo)進(jìn)行摻合以產(chǎn)生合適的注射成型的未破裂、未變形的膠囊/亞單元組成部分以裝配成單一膠囊或多組成部分劑型。
就聚合物E4135F而言，至少一種潤(rùn)滑劑和一種溶出調(diào)節(jié)劑對(duì)獲得易于從注射模中脫去的優(yōu)質(zhì)未破裂成型的組成部分而言是必不可少的。美國專利US5,705,189中的典型聚合物相對(duì)于本發(fā)明中所用的摻合組合物而言均具有增加了的粘度。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是使這種聚合物適合于注射成型為膠囊和多隔室單元的賦形劑的新型摻合方法。
優(yōu)選的聚合物是優(yōu)先在消化道中的不同部位上溶解或崩解的材料。如上所述，這類聚合物包括已知基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的溶于腸液的聚合物，例如EudragitTM系列的商購聚合物。它們的實(shí)例包括Eudragit ETM，諸如Eudragit E100TM，它優(yōu)先在更高酸性的胃pH下溶解；或腸溶聚合物，諸如Eudragit LTM和/或Eudragit STM，它們優(yōu)先在更高堿性的腸pH下溶解。
其它優(yōu)選的聚合物還包括在消化道中不溶但以受控速率、例如預(yù)定速率水合的聚合物，諸如Eudragit RLTM，例如Eudragit RL 100TM和/或EudragitRSTM，例如Eudragit R100TM；和/或這類EudragitTM聚合物的摻合物。一種推薦的聚合物摻合物可以是Eudragit RL和RS與必不可少的助流劑和賦形劑的組合。
聚合物Eudragit 4135FTM僅在高于pH 7、例如結(jié)腸中溶解且由此適合于配制成緩釋成分。相反，應(yīng)注意的是聚合物Eudragit E100TM溶于酸，由此適合于用作即刻釋放成分。
這些藥物上可接受的聚合物中的大部分具體描述在美國藥物協(xié)會(huì)(American Pharmaceutical association)和英國藥物協(xié)會(huì)(Pharmaceuticalsociety of Britain)聯(lián)合出版的《藥物賦形劑手冊(cè)》(Handbook ofPharmaceutical excipients)中。
優(yōu)選將聚合物載體分成三類(1)用于快速溶解和即刻釋放活性劑的水溶性聚合物；(2)用于控制釋放活性劑的水不溶性聚合物；和(3)脈動(dòng)或靶向釋放活性劑的pH敏感性聚合物。認(rèn)為在本文中可以使用兩種聚合物載體的組合。還認(rèn)為聚(甲基)丙烯酸酯類中的幾種對(duì)溶解性而言是pH依賴性的且可以分屬兩類。
水溶性聚合物一般包括但不限于聚環(huán)氧乙烷；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；透明質(zhì)酸；藻酸鹽；角叉菜聚糖；纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素；淀粉及其衍生物，諸如羥乙基淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、糊精、脫乙酰殼多糖及其衍生物；蛋清清蛋白；玉米蛋白；明膠；和膠原蛋白。
優(yōu)選本文用作基體聚合物材料或用作溶出調(diào)節(jié)劑的水溶性聚合物是聚環(huán)氧乙烷，諸如商標(biāo)名POLYOX_。認(rèn)為可以使用不同分子量的聚合物，其中所用一種聚合物的分子量組合為100K、200K、300K、400K、900K和2000K。Sentry POLYOX是水溶性樹脂，它列在NF中且具有約100K-900K和1000K-7000K的分子量。優(yōu)選的聚環(huán)氧乙烷是POLYOX WSR-80或POLYOXWSR-205。
水不溶性聚合物一般包括但不限于聚乙酸乙烯酯；甲基纖維素；乙基纖維素；非晶纖維素；聚丙烯酸酯類及其衍生物，諸如上述Eudragit族聚合物，聚(α-羥基酸類)及其共聚物，諸如聚(ε-己內(nèi)酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(α-氨基酸類)及其共聚物；聚(原酸酯類)；聚磷腈類；聚(磷酸酯類)和聚酐類。
這些藥物上可接受的聚合物及其衍生物是商購的和/或通過本領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備。所謂衍生物指的是不同分子量的聚合物、對(duì)該聚合物官能基進(jìn)行修飾的修飾物或這些試劑的共聚物或其混合物。
此外，可以使用兩種或多種聚合物的組合來形成具有所需特性的摻合物，所需的特性諸如增強(qiáng)的流動(dòng)性、成型中的柔韌性或所需的藥物釋放分布。
認(rèn)為首先在熱熔擠壓過程中熔化的聚合物組合物還可以含有其它添加劑或賦形劑以輔助熔化流動(dòng)性、強(qiáng)度、脆性和其它成型特性，這些附加的賦形劑包括但不限于增塑劑、吸收促進(jìn)劑、其它表面活性劑、調(diào)味劑、染料等。
盡管可以將本文所述的組合物成型成不同的壁厚，但是優(yōu)選囊或組成部分具有約0.3-約0.8mm的壁厚。然而，溶出特性更適于滿足依賴于所需釋放分布的壁厚。壁厚的增加對(duì)減少組成部分的變形而言是必不可少的或除此之外對(duì)附加賦形劑的改變是必須的。
所述的聚合物材料可以包括其它物質(zhì)以改變其特性并使其適合于不同的應(yīng)用，它們包括但不限于表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、溶出調(diào)節(jié)劑、加工助劑、著色劑、調(diào)味劑和增甜劑。
將表面活性劑混入制劑是必不可少的或需要其降低制劑/摻合物的粘度和表面張力，然而，使用較高的用量可能對(duì)所得劑型的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。表面活性劑的選擇可以由HLB值來指導(dǎo)，但它并非必須的可用標(biāo)準(zhǔn)。盡管已經(jīng)在本文中應(yīng)用了HLB表面活性劑，諸如Tween_80(HLB＝10)、伯洛沙姆F68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)，但是也可以使用具有較低HLB值的表面活性劑，諸如伯洛沙姆F92。
表面活性劑也稱作低聚表面改性劑且包括但不限于伯洛沙姆_(氧化乙烯與氧化丙烯的嵌段共聚物)；卵磷脂；Aerosol OT_(琥珀酸二辛酯磺酸鈉)；十二烷基硫酸鈉；Polyoxyl 40TM氫化蓖麻油；聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯類，即聚山梨醇酯類，諸如Tween_，諸如Tween 20、60 & 80；失水山梨糖醇脂肪酸酯類，即失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯等，諸如Span_或Arlacel_、Emsorb_、Capmul_或Sorbester_；Triton X-200；聚乙二醇類；甘油單硬脂酸酯；維生素E-TPGS_(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；蔗糖脂肪酸酯類，諸如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等；和其組合物和混合物。優(yōu)選的表面活性劑是維生素E-TPGS_、月桂基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂；和伯洛沙姆族。合適的是制劑中含有約0-約10％w/w的表面活性劑。優(yōu)選的表面活性劑是環(huán)氧乙烷與氧化丙烯的嵌段共聚物。環(huán)氧乙烷與氧化丙烯的嵌段共聚物的優(yōu)選含量為約0.25-5％、更優(yōu)選0.5-2％w/w。
如果適當(dāng)選擇，那么聚合物載體或第二種低聚表面改性劑自身可以起吸收促進(jìn)劑的作用。本文所用的吸收促進(jìn)劑包括但不限于脫乙酰殼多糖；卵磷脂；外源凝集素；蔗糖脂肪酸酯類，諸如來源于硬脂酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸的蔗糖脂肪酸酯類；和維生素E-TPGS；及其組合物或混合物。所述的吸收促進(jìn)劑的合適含量范圍約為0-20％w/w。
增塑劑應(yīng)用輔助組合物的熔化特性。可以用于本發(fā)明的增塑劑的典型實(shí)例是檸檬酸三乙酯(TEC)、三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、檸檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、鄰苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油及其組合物或混合物。聚合物材料將決定適合于應(yīng)用的增塑劑。例如，對(duì)使用約5％w/w濃度的E100或4135F并不優(yōu)選使用三醋精，但它可以適用于Eudragit RS或RL，或PVA。增塑劑合適含量約為0-約20％w/w。優(yōu)選約0-約5％w/w。
輔助釋放調(diào)節(jié)的溶出調(diào)節(jié)劑或物質(zhì)也稱作親水性賦形劑。這些賦形劑可以改變殼體的溶脹、侵蝕或溶出特性?？梢允褂迷S多不同類的試劑，諸如已知的由“Explotab”(羥基乙酸淀粉鈉)、“Kollidon-CL”(交聯(lián)PVP)、商購自BASF的Kollidon VA 64(copovidone)代表的崩解劑；諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也稱作聚維酮，USP)這樣由ISP-Plasdone或BASF-Kollidon生產(chǎn)的、主要具有低K值(K-15、K-25、還有K-30-K-90)的溶脹劑；纖維素衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素(HPLC)；諸如低分子量溶質(zhì)這樣的芯吸劑，例如甘露糖醇、乳糖和淀粉；無機(jī)鹽，諸如氯化鈉(一般為5-10％)；及其組合物和混合物。然而，尚未發(fā)現(xiàn)羥基乙酸淀粉鈉與作為單一聚合物的EudragitE100的應(yīng)用對(duì)注射成形而言是相容的。這些溶出調(diào)節(jié)賦形劑在約2.5％-約70％w/w的范圍內(nèi)。
更具體地說，稱作可溶脹固體用作溶出調(diào)節(jié)劑類型的試劑包括但不限于聚環(huán)氧乙烷；羥丙基甲基纖維素；和其它羥基烷基纖維素衍生物。尚未發(fā)現(xiàn)羥丙基纖維素的應(yīng)用可與作為單一聚合物的E100一起產(chǎn)生合適的可模壓的囊殼。合適的是用作溶出調(diào)節(jié)賦形劑的可溶脹固體在約5％-約60％w/w的范圍，優(yōu)選約5-30％。
其他適合的溶出調(diào)節(jié)賦型劑包括但不限于非還原糖類，例如木糖醇或甘露糖醇，其含量約2.5-15％w/w，優(yōu)選5-10％w/w。還包括水溶性類填料，諸如乳糖，其適宜含量約5-20％，優(yōu)選5-10％w/w。
另一組合適的溶出調(diào)節(jié)賦形劑是一般稱作崩解劑的試劑，諸如交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)和商購自BASF的Kollidon VA 64(copovidone)及其組合物或混合物。Kollidon VA 64或copovidone也稱作copolyvidone、copovidonum、copovidone或copovidon。其中乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯基酯兩種單體有一定比例。
合適的該類崩解劑的含量在約5-50％、優(yōu)選10-40％w/w的范圍。認(rèn)為可以單獨(dú)使用多類溶調(diào)節(jié)賦形劑中的一種或使用它們混合物的組合形式，使其含量在約2.5-70％w/w的范圍。
優(yōu)選的溶出調(diào)節(jié)賦形劑是使用范圍在約5-60％w/w、優(yōu)選約20-30％w/w的POLYOX。POLYOX與一種或多種溶出調(diào)節(jié)賦形劑、如淀粉1500、copovidone、乳糖或HMPC的組合物或混合物也是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
可以將POLYOX看作在諸如約100℃或100℃以上(100-190℃、優(yōu)選約100-140℃)這樣聚合物摻合物的擠出溫度下熔化的一組親水性非離子型聚合物的代表。例如，Polyox N-80在100℃下熔化。聚環(huán)氧乙烷在本文中也稱作熔融加工助劑且有助于減少所述聚合物在塑模中的粘著。因此，它起擠出助劑和潤(rùn)滑劑的作用。
一般分類為加工助劑的其它試劑包括補(bǔ)強(qiáng)劑，諸如滑石。合適的加工助劑的含量約為約0-10％w/w、優(yōu)選5-10％w/w。
本發(fā)明的優(yōu)選制劑使用滑石與POLYOX和其它賦形劑、諸如潤(rùn)滑劑的組合物。另一種優(yōu)選的制劑是使用POLYOX和滑石與co-povidone的組合物。
本文所用的合適的成型加工潤(rùn)滑劑或助流劑包括但不限于十八烷醇、硬脂酸、甘油單硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸鎂、二氧化硅、無定形硅酸和熱解法二氧化硅及其組合物或混合物。它們主要起組合物的流動(dòng)促進(jìn)劑的作用。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是十八烷醇或GMS。本文優(yōu)選使用的是商品級(jí)十八烷醇，諸如Crodacol S95(Croda Oleochemicals)。這種材料應(yīng)適合于磨碎。
潤(rùn)滑劑在制劑中的合適含量約為0-約30％w/w、優(yōu)選約10-約25％w/w且更優(yōu)選10-15％w/w。
如果在本發(fā)明的配方中使用十八烷醇，那么優(yōu)選約10-15％w/w、更優(yōu)選10-12％w/w。
還發(fā)現(xiàn)POLYOX與十八烷醇的組合可與聚合物Eudragit E100有效聯(lián)用。
十八烷醇具有起成型加工潤(rùn)滑劑作用、但因使用了使摻合物流動(dòng)性更佳的潤(rùn)滑劑而不會(huì)使模型變形的優(yōu)點(diǎn)，即當(dāng)將熱軟殼體從模型中取出時(shí)，多劑量隔室殼不會(huì)破裂。可用作潤(rùn)滑劑/流動(dòng)促進(jìn)劑的另一種替代材料是卵磷脂(天然產(chǎn)物)。合適的情況是本文所用的潤(rùn)滑劑不會(huì)引入任何金屬離子污染物。
發(fā)現(xiàn)所選擇的優(yōu)選配方包括聚合物Eudragit E100、諸如十八烷醇這樣的潤(rùn)滑劑、聚環(huán)氧乙烷、優(yōu)選Polyox N-80這樣的溶出調(diào)節(jié)劑、任選的諸如滑石這樣的補(bǔ)強(qiáng)劑和任選的Kollidon VA 64。本發(fā)明已經(jīng)確定配方成分不需要包括增塑劑來使所需組分成型。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)E-100是pH依賴性的而與配方成分無關(guān)。
更優(yōu)選的制劑包括約30-60％w/w的聚合物Eudragit E100，約10-12％w/w的十八烷醇，約10-20％w/w的Polyox N-80，約0-10％、優(yōu)選5-10％的滑石和/或約0-35％，優(yōu)選5-35％的Kollidon VA 64。
本發(fā)明的終產(chǎn)品即膠囊和或組成部分或亞單元可以另外包括聚合物材料形式的材料，在這些材料中，制備它們是為了強(qiáng)化它們可以彼此熔接的簡(jiǎn)易性。亞單元可以另外具備構(gòu)造特征和/或包括聚合物材料形式的材料，在這些材料中，制備它們是為了強(qiáng)化它們可以彼此熔接的簡(jiǎn)易性，例如遮光劑材料，諸如碳(例如0.2-0.5％)、氧化鐵或二氧化鈦(例如0.5-1％)，從而輔助所述聚合物吸收激光能量。一般將這類遮光劑材料看作是安全的。
例如，如囊形隔室、固體亞單元或其組合這樣的多個(gè)亞單元中的每一種可以包括相同或不同的聚合物。例如，如囊形隔室、固體亞單元或其組合這樣的多個(gè)亞單元中的每一種可以包括相同或不同的藥物物質(zhì)。例如，各亞單元可以含有相同的藥物物質(zhì)而在對(duì)患者給藥后以不同的速率在不同的時(shí)間將內(nèi)含物釋放入患者胃腸道或患者胃腸系統(tǒng)的不同部位。另一方面，各亞單元可以含有不同的藥物物質(zhì)，這些藥物中的每一種在給藥后以相同或不同的速率或時(shí)間釋放或在患者胃腸系統(tǒng)中的部位上釋放。
例如，兩個(gè)或多個(gè)亞單元、例如兩個(gè)囊形隔室可以各自含有不同的藥物物質(zhì)和/或不同的藥物物質(zhì)制劑和/或不同制劑中的相同藥物，使得可以將兩種或更多種藥物物質(zhì)或制劑的組合對(duì)患者給藥。
本發(fā)明的劑型能夠使藥物內(nèi)含物和/或藥物內(nèi)含物釋放特性不同的亞單元彼此裝配而形成適于特定給藥需要的劑型。
可以通過劑型中含有的材料的性質(zhì)和質(zhì)量和所用的給藥方式和針對(duì)的接受者來確定各亞單元總體裝配的劑型的尺寸和形狀。例如，用于口服給藥的劑型可以與用于口服給藥用已知的膠囊的形狀和大小相似。
該劑型特別適合于作為含有一種或多種適合于口服給藥的藥物物質(zhì)的口服劑型且看起來適合于所有類型的這類藥物物質(zhì)。
在任意囊形隔室中包含的藥物物質(zhì)可以以適宜形式存在，例如以粉末、顆粒、壓緊物、微囊、凝膠、糖漿或液體形式存在，條件是該囊形隔室壁的材料對(duì)后三種形式的液體內(nèi)含物而言具有足夠的惰性。可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法將隔室的內(nèi)含物、例如藥物物質(zhì)導(dǎo)入所述隔室，所述的方法諸如那些常用于填充膠囊的方法，諸如dosating針或模頭填充法。
所述亞單元在其藥物內(nèi)含物釋放特性方面可以彼此不同且可以使用各種方式達(dá)到這一目的。例如，一個(gè)或多個(gè)固體亞單元和/或囊形隔室可以基本上是即刻釋放的，即基本上在攝入或在達(dá)到胃部時(shí)即刻釋放其藥物內(nèi)含物.例如，可以使用基質(zhì)聚合物或囊形隔室壁溶解、崩解、否則就是破裂以便基本上即刻釋放藥物內(nèi)含物來實(shí)現(xiàn)這一目的。一般來說，優(yōu)選給即刻釋放亞單元裝配囊形隔室。
例如，一個(gè)或多個(gè)固體亞單元和/或囊形隔室可以是緩釋亞單元。優(yōu)選它們是固體亞單元，此時(shí)，批量基質(zhì)聚合物能夠更為緩慢地溶解或分散以釋放其薄壁囊中的藥物內(nèi)含物。
例如，一個(gè)或多個(gè)固體亞單元和/或囊形隔室可以是脈動(dòng)釋放的亞單元，例如在患者胃腸系統(tǒng)中的特定預(yù)定部位上釋放其藥物內(nèi)含物?？梢酝ㄟ^使用僅在確定pH環(huán)境下溶解或分散的聚合物材料、諸如上述Eudragit_聚合物來實(shí)現(xiàn)這一目的。例如，E100是遇酸不穩(wěn)定的。
例如，在上述囊形隔室-連接層-囊形隔室劑型中，一個(gè)囊形隔室實(shí)際上可以是即刻釋放的，而另一個(gè)可以是持續(xù)、延緩或脈動(dòng)釋放的。為了實(shí)現(xiàn)這一目的，例如，一個(gè)囊形隔室可以由使該囊形隔室在胃中或在消化道上部釋放其藥物內(nèi)含物的聚合物材料構(gòu)成，而連接層(起第二隔室封閉物的作用)和第二個(gè)隔室自身可以由例如上述腸溶聚合物這樣僅在腸環(huán)境中釋放其藥物內(nèi)含物的材料構(gòu)成。
例如，可以通過亞單元材料、例如固體亞單元基質(zhì)聚合物或囊形隔室壁材料的性質(zhì)來確定亞單元在胃腸道內(nèi)釋放其藥物物質(zhì)內(nèi)含物的時(shí)間或位置；或就由封閉物封閉的端隔室而言，通過封閉物材料的性質(zhì)來確定上述時(shí)間或位置。例如，不同隔室的壁、例如鄰接壁可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物構(gòu)成以便使不同的隔室具備不同的藥物釋放特性。類似地，例如，不同固體亞單元的聚合物基質(zhì)材料，例如鄰接的固體亞單元的聚合物基質(zhì)材料可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物構(gòu)成以便使不同的固體亞單元具備不同的藥物釋放特性。
例如，所述的基質(zhì)、壁或封閉物材料可以是在胃pH下溶解或分散的腸溶聚合物以便在胃中釋放所述的藥物物質(zhì)。另一方面，不同隔室的壁材料可以不同，使得不同的隔室具備不同的釋放特性。
例如，固體亞單元或囊形隔室可以分別含有包括在小腸或大腸pH下溶解或分散以便在腸中釋放藥物物質(zhì)的腸溶聚合物的基質(zhì)或壁或封閉物。上面描述了合適的這類聚合物，例如參見US 5,705,189。
另外，所述的壁材料在隔室之間的厚度方面可以不同，使得較厚壁的隔室比較薄壁的隔室破裂得更為緩慢。
另外，所述隔室壁或封閉物可以具有優(yōu)先溶解的薄區(qū)域或點(diǎn)且由此可以確定藥物物質(zhì)內(nèi)含物釋放開始的時(shí)間和/或釋放速率。例如，這類薄點(diǎn)可以包括孔，例如小孔，例如隔室壁或封閉物上的激光鉆孔，這些孔被在消化道預(yù)定部位上溶解的聚合物材料、例如腸溶聚合物材料的薄膜封閉或覆蓋。例如，這類薄點(diǎn)可以在形成囊形隔室的模壓操作過程中形成的囊形隔室薄壁上包括變薄的部分。
所述的亞單元可以另外具有改變其藥物釋放特性的表面或其他構(gòu)造特征。例如，可以給固體亞單元裝配內(nèi)槽或通道以產(chǎn)生較大的表面積。例如，固體亞單元可以是中空?qǐng)A柱體、空殼或環(huán)形室形式，已知這些形狀在液體介質(zhì)中趨向于一級(jí)溶解或磨耗且相應(yīng)趨向于以一級(jí)方式釋放其中分散的藥物內(nèi)含物。
本文所用的藥物上可接受的活性劑、活性物質(zhì)或藥物指的是包括對(duì)哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人具有藥理活性的活性劑。所述的藥理活性可以是預(yù)防或治療疾病情況的活性。
本文所用的術(shù)語“活性劑”、“藥物部分”或“藥物”可以互換使用。
活性劑的水溶性由美國藥典規(guī)定。因此，滿足本文所規(guī)定的很易溶、易溶、可溶和難溶標(biāo)準(zhǔn)的活性劑均包括在本發(fā)明中。
合適的藥物物質(zhì)可以選自不同的已知類型的藥物，包括但不限于止痛藥、消炎藥、驅(qū)蟲藥、抗心律不齊藥、抗生素(包括青霉素類)、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組織胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌藥、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和安定藥)、收斂劑、β-腺受體阻斷劑、血液制品和替代物、增強(qiáng)心收縮力藥、皮質(zhì)激素、鎮(zhèn)咳藥(祛痰藥和粘液溶解藥)、診斷試劑、利尿藥、多巴胺能藥(抗震顫麻痹藥)、止血藥、免疫藥、脂調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和二膦酸酯、前列腺素、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和減食欲藥、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥、PDE IV抑制劑、NK3抑制劑、CSBP/RK/p38抑制劑、抗精神病藥、血管舒張藥和黃嘌呤。
優(yōu)選的藥物物質(zhì)包括那些用于口服給藥和靜脈內(nèi)給藥的藥物。這些類藥物的描述和種類的目錄可以在Martindale的《藥典附錄》(The ExtraPharmacopoeia)第29版，The Pharmaceutical Press，London，1989中找到，將該文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。所述的藥物物質(zhì)是商購的和/或可以通過本領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備。
所述的聚合物摻合物可以優(yōu)選自已知的藥物聚合物。這些聚合物的理化特性和注射成型組成部分的最佳厚度可以指導(dǎo)對(duì)劑型的設(shè)計(jì)，諸如快速溶解、即刻釋放、延緩釋放、諸如緩釋這樣的改進(jìn)釋放、控釋或脈動(dòng)釋放等。
所述的聚合物摻合物可以通過用于生產(chǎn)熱熔擠壓物的眾所周知的方法來制成，其中在熱熔擠壓過程中將所選擇的組分裝入擠壓機(jī)的進(jìn)料斗中。合適的眾所周知的設(shè)備是用于生產(chǎn)本文所述摻合物的熱熔擠壓物的易得到的設(shè)備。
正如圖11中所示，所示的熱熔擠壓機(jī)70產(chǎn)生由聚合物(Eudragit E100)和賦形劑組合物的均勻混合物組成的線材72。該擠壓機(jī)是雙螺桿擠壓機(jī)(顯示了一個(gè)螺桿74)。這些螺桿由電動(dòng)機(jī)76驅(qū)動(dòng)。將聚合物和賦形劑組合物分別通過料斗78和80導(dǎo)入。料斗同時(shí)且基本上在相同位置上將聚合物和賦形劑裝入接近遠(yuǎn)離模頭82的擠壓機(jī)邊緣的位置上的擠壓機(jī)桶的內(nèi)部。將聚合物和賦形劑組合物均在基本上相同的位置上導(dǎo)入這一步驟確保了所擠壓的線材72在組成上的高度均勻性，如上所述這對(duì)薄壁囊形隔室的情況而言尤為重要。將混合部件88安裝在沿螺桿的間隔層以便在將材料通過擠壓機(jī)桶推進(jìn)時(shí)捏合它。
線材72通過傳送帶90被輸送至包括一對(duì)轉(zhuǎn)輥94和旋轉(zhuǎn)切刀96的制粒機(jī)92。該制粒機(jī)將線材72切成顆粒98，收集這些顆粒并將其輸送至注射成型機(jī)(未顯示)。
在熱熔擠壓機(jī)中，通過于100、102和104上所示的加熱線圈來逐步加熱所述的聚合物-賦形劑混合物。優(yōu)選將模頭單獨(dú)加熱。優(yōu)選將加熱線圈和模頭加熱器進(jìn)行設(shè)定，使得熱熔擠壓機(jī)中的溫度在導(dǎo)入聚合物和賦形劑組合物位置上從例如50℃的相對(duì)低的溫度逐步增加至約105℃-約125℃范圍的模頭溫度。將最高溫度優(yōu)選維持在不超過120℃的水平，不過，125℃的溫度可以被包括甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚環(huán)氧乙烷、滑石和十八烷醇的組合物所耐受。
正如圖12中所示，比較Eudragit E100基質(zhì)聚合物與實(shí)施例1制劑的流變圖顯示添加作為加工助劑的聚環(huán)氧乙烷、滑石和十八烷醇在給定剪切速率下減小了粘度并使所成型的組分處于低于其降解速率的溫度下，從而沒有產(chǎn)生降解的問題。
快速釋放/脈動(dòng)釋放膠囊或組成部分為了生產(chǎn)早期釋放/脈動(dòng)釋放多劑量膠囊中的膠囊或組成部分(諸如2-4小時(shí)窗)，和在1小時(shí)以下即刻釋放對(duì)照，而合適的聚合物由本文說明，商購的Eudragit E100(Rohm)是用于即刻釋放特性的優(yōu)選聚合物。為了將這種聚合物擠壓入薄壁組成部分殼(諸如0.5mm壁厚)，可以將E100與本文所述的幾種賦形劑摻合。
優(yōu)選將Eudragit E100與諸如POLYOX這樣的溶出調(diào)節(jié)劑和諸如十八烷醇或GMS這樣的潤(rùn)滑劑摻合。
緩慢/延緩釋放/脈動(dòng)釋放膠囊或組成部分為了生產(chǎn)多劑量膠囊中緩慢釋放或延緩釋放的膠囊或組成部分，優(yōu)選如上所述的聚合物Eudragit 4135F(R_hm)。使用在未配制狀態(tài)下的Eudragit_4135F的主要難題在于其高溶出時(shí)間，在含水介質(zhì)中、例如在SIF(人工腸液)中超過30小時(shí)。因此，為了改進(jìn)其溶出時(shí)間，將該聚合物與一種或多種親水性賦形劑摻合。該步驟促進(jìn)了Eudragit 4135F聚合物對(duì)水的吸收且由此加速了摻合聚合物在吸水時(shí)溶脹的速率。正如本文實(shí)驗(yàn)部分所注意到的，溶出調(diào)節(jié)賦形劑、優(yōu)選可溶脹固體賦形劑和任選的第二種溶出調(diào)節(jié)賦形劑、諸如崩解劑、潤(rùn)滑劑且如果需要還有表面活性劑會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的注射成型組成部分，它們可以可靠地再生并從帶有減小的或殼體無扭曲的壓模中注射。
優(yōu)選的多組成部分劑型公開在2000年7月27日提交的PCT/EP00/07295即2001年2月8日公布的WO01/08666中，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。本申請(qǐng)多組成部分劑型優(yōu)選使用超聲熔接而使各組成部分彼此密封.Eudragit 4135F通過在超聲熔接區(qū)域上溶脹而開放以釋放其內(nèi)含物，從而在熔接處分離。
盡管由Dow and Union Carbide生產(chǎn)的PEG(聚乙二醇)、諸如PEG 4000、6450、8000可以是可接受的與Eudragit 4135F組合的溶出調(diào)節(jié)賦形劑，但是發(fā)現(xiàn)其作用極其類似于潤(rùn)滑劑且當(dāng)將它們從模型中取出時(shí)導(dǎo)致熱成型的殼的模型扭曲。Gelucire(脂肪酸PEG酯)可能產(chǎn)生相似的問題，這是因?yàn)镚elucire中存在微量的PEG。
優(yōu)選親水性賦形劑是在擠出溫度下不會(huì)熔化的賦形劑，例如乳糖、無機(jī)鹽、HPC、HPMC、諸如Pharmacoat 603(具有175℃玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的HPMC)。
如上所述，可溶脹固體是按照許多分子量等級(jí)商購的，例如95K或80K等級(jí)的HPC。例如，HPC分子量上的改變應(yīng)保持水合殼體的能力，但水合速率可能較緩慢，即膨脹速率會(huì)降低。因此，可以發(fā)生殼體和其中成分的釋放的溶出時(shí)間較長(zhǎng)。
間隔層組成部分這是封閉并連接膠囊的兩個(gè)端隔室(諸如即刻釋放和緩慢/緩釋隔室)的類似于連接層的插塞。它可以由與緩慢/延緩釋放成分等相同的聚合物摻合物(4135下?lián)胶衔?構(gòu)成，不過，也可以同樣良好地由4135F與諸如十八烷醇這樣適宜的潤(rùn)滑劑的摻合物構(gòu)成而不含其它親水性賦形劑。通過在間隔層中不包括親水性賦形劑，緩慢/延緩釋放組成部分的開口可以得到改善，這是因?yàn)樵谒謱?duì)緩慢/延緩釋放組成部分和起隔室的插塞封閉物作用的間隔層的干擾與由此它們產(chǎn)生的不同溶脹中發(fā)生不匹配所導(dǎo)致的。
優(yōu)選形成屬于多組成部分劑型部分的緩慢/延緩釋放組成部分或亞單元的延緩釋放聚合物的應(yīng)用為通過殼體的侵蝕/溶出或熔接層破裂而釋放亞單元中的內(nèi)含物提供了手段，此時(shí)疊加在連接層插塞上的端帽隔室的薄壁區(qū)快速溶脹并從相鄰間隔層中拉出，由此使亞單元內(nèi)含物進(jìn)入胃腸液。
可以按照本文的描述和實(shí)施例生產(chǎn)本發(fā)明的多劑量組成部分。實(shí)施例1提供了對(duì)擠壓過程的一般性概述和用于Eudragit E100的成型參數(shù)。
然而，一般來說，將擠壓機(jī)預(yù)熱至適宜溫度，約95-120℃、優(yōu)選110℃。將注射成型機(jī)預(yù)熱至適宜溫度，經(jīng)過螺桿/機(jī)桶的溫度約為110-130℃且熱頂端/噴嘴上的溫度為130-150℃、優(yōu)選140℃，應(yīng)在整個(gè)生產(chǎn)過程中維持這些溫度。
實(shí)施例現(xiàn)在參照下列實(shí)施例來描述本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于解釋而不用來限定本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所有溫度均為攝氏溫度；所有溶劑均為商購的最高純度溶劑。
實(shí)施例1使用如本文所述的藥物上可接受的聚合物組合物制備多組成部分藥物劑型。實(shí)施例1描述了用于成型不同的多組成部分膠囊和適宜亞單元的一般方法。其它藥物組成如下所示和所述。
項(xiàng)目序號(hào) 材料 ％w/w1. 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(Eudragit E100)60.02. 聚環(huán)氧乙烷(PolyOx WSR N-80) 20.03. 滑石(NF) 10.04. 磨碎的十八烷醇 10.0總計(jì) 100使用適宜的摻合機(jī)將下列組分混合2項(xiàng).聚環(huán)氧乙烷(PolyOx WSR N-80)3項(xiàng).滑石(NF)4項(xiàng).磨碎的十八烷醇形成均勻的粉末摻合物。
調(diào)定帶有顆粒進(jìn)料器和粉末進(jìn)料器以及線材冷卻設(shè)備和制粒機(jī)的合適的共旋轉(zhuǎn)雙螺桿熱熔擠壓機(jī)。將選擇的成型物固定入注射成型機(jī)。實(shí)施例加工參數(shù)如下擠壓機(jī)螺桿速度 150rpm(范圍125-175rpm)1區(qū)溫度(進(jìn)料區(qū))50℃(范圍40-70℃)2區(qū)溫度95℃(范圍85-105℃)3區(qū)溫度100℃(范圍90-110℃)4區(qū)溫度105℃(范圍95-115℃)模頭溫度 110℃(范圍100-120℃)聚合物線材溫度 116℃(范圍105-125℃)顆粒進(jìn)料器 1.20kg/小時(shí)(1.0-1.4kg/小時(shí))粉末進(jìn)料器 0.80kg/小時(shí)(0.60-1.0kg/小時(shí))線材冷卻設(shè)備 對(duì)于所用擠壓速率合適的設(shè)備制粒機(jī)對(duì)于所用的擠壓速率合適的設(shè)備注射成型機(jī)合適的注射/冷卻時(shí)間、溫度和注射壓力，這取決于機(jī)器類型和顆粒配方。
使所述擠壓機(jī)預(yù)熱至適宜溫度。給顆粒進(jìn)料器加甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(Eudragit E100)并給粉末進(jìn)料器加所述摻合物。啟動(dòng)擠壓機(jī)旋轉(zhuǎn)螺桿且然后啟動(dòng)兩個(gè)進(jìn)料器。在操作條件下已經(jīng)發(fā)現(xiàn)模頭前的開口部分開啟至大氣條件以便壓出擠壓過程中出現(xiàn)的任何水/蒸氣。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的E100制劑在注射成型時(shí)看起來不存在任何水分過量的問題。
沿冷卻設(shè)備處理擠壓的線材而進(jìn)入制粒機(jī)并收集形成的顆粒。
輸入適宜的機(jī)器設(shè)定值并預(yù)熱注射成型機(jī)。給料斗加顆粒并成型多組成部分單元。
已經(jīng)使用相同工藝步驟和如下所示的不同配方制備了其它實(shí)施例或本實(shí)施例的其它實(shí)施方案。
*實(shí)施例20-38在140℃下成型
實(shí)施例42
按照實(shí)施例1的一般描述、使用如下所示和所述的藥物組合物的實(shí)例來生產(chǎn)使用Eudragit 4135F作為藥物上可接受聚合物的多組成部分藥物劑型
使用適宜的摻合機(jī)將下列組分混合2項(xiàng).羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat 603)3項(xiàng).乳糖一水合物4項(xiàng).磨碎的十八烷醇形成均勻的粉末摻合物。
調(diào)定帶有顆粒進(jìn)料器和粉末進(jìn)料器以及線材冷卻設(shè)備和制粒機(jī)的合適的共旋轉(zhuǎn)雙螺桿熱熔擠壓機(jī)。將選擇的成型物固定入注射成型機(jī)。實(shí)施例加工參數(shù)如下擠壓機(jī)螺桿速度 就19mm擠壓機(jī)而言為150rpm(范圍125-175rpm)或在16mm擠壓機(jī)上為200rpm(100-300rpm)1區(qū)溫度(進(jìn)料區(qū)) 60℃(范圍30-75℃)2區(qū)溫度 115℃(范圍85-130℃)3區(qū)溫度 120℃(范圍90-135℃)4區(qū)溫度 125℃(范圍95-140℃)5區(qū)溫度 130℃(范圍105-150℃)
線材模頭溫度 135℃(范圍105-150℃)顆粒進(jìn)料器1.6kg/小時(shí)(0.7-2.1kg/小時(shí))粉末進(jìn)料器0.6kg/小時(shí)(0.26-0.79kg/小時(shí))線材冷卻設(shè)備 對(duì)于所用擠壓速率合適的設(shè)備制粒機(jī)對(duì)于所用的擠壓速率合適的設(shè)備注射成型機(jī)合適的注射/冷卻時(shí)間、溫度和注射壓力，這取決于機(jī)器類型和顆粒配方。
使所述擠壓機(jī)預(yù)熱至適宜溫度。給顆粒進(jìn)料器加甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit 4135F)并給粉末進(jìn)料器加所述摻合物。啟動(dòng)擠壓機(jī)旋轉(zhuǎn)螺桿且然后啟動(dòng)兩個(gè)進(jìn)料器。使擠壓的線材延冷卻設(shè)備進(jìn)入制粒機(jī)并選擇形成的顆粒。
輸入適宜的機(jī)器設(shè)定值并預(yù)熱注射成型機(jī)。給料斗加顆粒并成型多組成部分單元。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)本發(fā)明有代表性的制劑在溶出測(cè)試中顯示當(dāng)在pH 1.2的人工胃液(SGF)中和攪棒速度為25rpm(USP2條件)下進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，令人滿意的體外溶出指標(biāo)＜45分鐘。
實(shí)施例2、8、9和39證實(shí)溶出時(shí)間＜25分鐘。實(shí)施例20-38證實(shí)溶出時(shí)間＜30分鐘。實(shí)施例19證實(shí)溶出時(shí)間＜40分鐘，而實(shí)施例5、10、14、15和17證實(shí)溶出時(shí)間＜45分鐘。
將包括但不限于專利和專利申請(qǐng)?jiān)趦?nèi)的本說明書中引用的全部公開文獻(xiàn)引入本文作為參考，就如同具體和分別將各公開文獻(xiàn)中所述的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考那樣。
上述說明完全公開了包括優(yōu)選實(shí)施方案在內(nèi)的本發(fā)明。特別公開的對(duì)這些實(shí)施方案的修改和改進(jìn)在下列權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。盡管沒有進(jìn)一步闡明，但是認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用上述描述而將本發(fā)明應(yīng)用至最大的程度。因此，本文中的實(shí)施例僅用來解釋而不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。將要求保護(hù)的排他性的所有權(quán)或?qū)Ｓ袡?quán)的本發(fā)明實(shí)施方案限定如下。
權(quán)利要求
1.用于成型膠囊的藥物組合物，包括含量約30-90％w/w的EudragitE100、含量約0-約30％w/w的潤(rùn)滑劑、含量約5-70％w/w溶出調(diào)節(jié)賦形劑以及任選的含量約0-5％w/w的增塑劑和/或含量約0-10％w/w的加工助劑。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述Eudragit E100的含量為50-90％w/w。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑為十八烷醇、甘油單硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸鎂、二氧化硅、無定形硅酸或熱解法二氧化硅，及其組合物或混合物。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑是十八烷醇或甘油單硬脂酸酯。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑的含量約為5-15％w/w。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑為十八烷醇且其含量約為10-12％w/w。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的溶出調(diào)節(jié)賦形劑是聚環(huán)氧乙烷、硬脂酸、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乳糖、淀粉1500、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、copovidone或交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)及其組合物或混合物。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述的溶出調(diào)節(jié)賦形劑是聚環(huán)氧乙烷、乳糖、HPMC或copovidone或其組合物或混合物。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的溶出調(diào)節(jié)賦形劑含量約為5-30％w/w的聚環(huán)氧乙烷。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述的聚環(huán)氧乙烷的含量約為10-20％w/w。
11.權(quán)利要求8所述的組合物，其中的組合物是環(huán)氧乙烷與乳糖、HPMC或copovidone中的至少一種的組合物。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中的組合物是環(huán)氧乙烷與copovidone的組合物。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的聚環(huán)氧乙烷的含量約為10-20％w/w且copovidone的含量為5-35％w/w。
14.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?ATEC)、乙?；鶛幟仕崛□?ATBC)、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、鄰苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷失水山梨糖醇單月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油，及其組合物或混合物。
15.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的加工助劑是滑石。
16.權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述的滑石的含量為5-10％w/w。
17.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述的加工助劑是含量為5-10％w/w的滑石且所述的潤(rùn)滑劑是含量為10-12％w/w的十八烷醇。
18.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包括表面活性劑。
19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述的表面活性劑是環(huán)氧乙烷與氧化丙烯的嵌段共聚物、卵磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、氫化蓖麻油、聚環(huán)氧乙烷失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、甘油單硬脂酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、蔗糖脂肪酸酯，及其組合物和混合物。
20.權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述的表面活性劑是環(huán)氧乙烷與氧化丙烯的嵌段共聚物。
21.權(quán)利要求19或20所述的組合物，其中所述表面活性劑的含量約為0.25-5％w/w。
22.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它是
23.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它是
24.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括第二種共聚物，它是Eudragit RL 100或Eudragit RS 100。
25.權(quán)利要求24所述的藥物組合物，它是
26.含有如權(quán)利要求1-25中任意一項(xiàng)所限定的注射成型的囊殼、連接層或間隔層。
27.含有如權(quán)利要求1-25中任意一項(xiàng)所限定的組合物的多組成部分注射成型的囊殼、連接層或間隔層。
28.含有如權(quán)利要求1-25中任意一項(xiàng)所限定的組合物的熔接的多組成部分注射成型的囊殼、連接層或間隔層。
29.包括多個(gè)亞單元的多組成部分藥物劑型，各亞單元選自a)在患者的胃腸環(huán)境中可溶或可崩解的含藥物物質(zhì)的囊形隔室以釋放該囊形隔室中包含的藥物物質(zhì)；和b)包括聚合物和藥物物質(zhì)的固體基質(zhì)，所述的聚合物在患者的胃腸環(huán)境中可溶、可分散或可崩解以釋放該固體基質(zhì)中包含的藥物物質(zhì)；且其中至少在對(duì)患者給藥前所述的亞單元在所裝配劑型中彼此熔接。
30.權(quán)利要求29的多組成部分藥物劑型，其中至少一種亞單元是一種固體基質(zhì)，它包括含量約為50-90％w/w的Eudragit E100和含量約為10-約30％的溶出調(diào)節(jié)賦形劑。
31.權(quán)利要求30的多組成部分藥物劑型，其中所述的固體基質(zhì)中還包括含量高達(dá)約15％w/w的潤(rùn)滑劑。
32.權(quán)利要求31的多組成部分藥物劑型，其中所述的潤(rùn)滑劑是十八烷醇和/或甘油單硬脂酸。
33.權(quán)利要求30的多組成部分藥物劑型，其中所述的固體基質(zhì)中還包括含量高達(dá)約10％w/w的加工助劑。
34.權(quán)利要求33的多組成部分藥物劑型，其中所述的加工助劑是滑石。
35.權(quán)利要求30所述的多組成部分藥物劑型，其中所述的溶出調(diào)節(jié)賦形劑是聚環(huán)氧乙烷。
36.權(quán)利要求30所述的多組成部分藥物劑型，其中所述的溶出調(diào)節(jié)賦形劑是聚環(huán)氧乙烷與滑石、淀粉1500、乳糖、羥丙基甲基纖維素和/或co-vidone的組合物。
37.權(quán)利要求36所述的多組成部分藥物劑型，其中所述的潤(rùn)滑劑是十八烷醇。
38.權(quán)利要求29的劑型，包括多個(gè)含有藥物物質(zhì)的囊形隔室，各隔室通過由藥物上可接受的聚合物材料制成的壁而實(shí)際上與至少一個(gè)相鄰隔室分隔開。
39.權(quán)利要求38的多組成部分藥物劑型，其中所述的壁包括含量約30-90％w/w的Eudragit 4135F和含量約10-約30％的溶出調(diào)節(jié)賦形劑。
40.權(quán)利要求39的多組成部分藥物劑型，其中所述的壁中還包括含量高達(dá)約15％w/w的潤(rùn)滑劑。
41.權(quán)利要求39的多組成部分藥物劑型，其中所述的壁中還包括含量高達(dá)約10％w/w的增塑劑。
42.權(quán)利要求39的多組成部分藥物劑型，其中所述的壁中還包括含量高達(dá)約10％w/w的加工助劑。
43.權(quán)利要求29的劑型，其中所述亞單元中的至少一個(gè)是含有藥物物質(zhì)的具有厚度約0.3-0.8mm壁的囊形隔室。
44.權(quán)利要求29的劑型，其中所述亞單元中的至少一個(gè)是基本上即刻釋放的亞單元。
45.權(quán)利要求29的劑型，其中所述亞單元中的至少一個(gè)是緩釋或脈動(dòng)釋放的亞單元。
46.一套多組成部分劑型，各自包括多個(gè)亞單元，每個(gè)亞單元選自a)在患者的胃腸環(huán)境中可溶或可崩解的含藥物物質(zhì)的囊形隔室以釋放該囊形隔室中包含的藥物物質(zhì)；和b)包括聚合物和藥物物質(zhì)的固體基質(zhì)，所述的聚合物在患者的胃腸環(huán)境中可溶、可分散或可崩解以釋放該固體基質(zhì)中包含的藥物物質(zhì)，其中該套劑型中的至少一種劑型包括至少一個(gè)所述的含有藥物物質(zhì)的囊形隔室且該套劑型中的至少一個(gè)另外劑型包括至少一種所述的固體基質(zhì)；及其中所述劑型中的至少一種的含有藥物物質(zhì)的囊形隔室可與所述至少一個(gè)另外劑型中的所述固體基質(zhì)互換；且其中至少在對(duì)患者給藥前，各劑型的亞單元彼此熔接以形成裝配的劑型。
47.藥物劑型的制備方法，包括下列步驟a)將Eudragit E100和賦形劑組合物同時(shí)且基本上在同一位置上導(dǎo)入伸長(zhǎng)的熱熔擠壓機(jī)中；b)在該熱熔擠壓機(jī)中混合所述的Eudragit E100和所述的賦形劑組合物以便在其中形成均勻組合物并從所述的熱熔擠壓機(jī)中通過位于遠(yuǎn)離所述導(dǎo)入Eudragit E100和所述賦形劑組合物相同位置的位置上的模頭擠出線狀的均勻組合物；c)將所述線狀物切成顆粒；d)將所述的顆粒導(dǎo)入注射成型機(jī)并通過注射成型由所述的顆粒形成薄壁囊形隔室。
48.權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的賦形劑組合物包括溶出調(diào)節(jié)賦形劑。
49.權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的賦形劑組合物包括聚環(huán)氧乙烷。
50.權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的賦形劑組合物包括潤(rùn)滑劑。
51.權(quán)利要求47所述的方法，其中將所述的熱熔擠壓機(jī)維持在不超過約125℃的溫度下。
52.權(quán)利要求47所述的方法，其中將所述的熱熔擠壓機(jī)維持在不低于Eudragit E100和所述賦形劑組合物熔點(diǎn)的溫度下。
53.權(quán)利要求47所述的方法，其中熱熔擠壓機(jī)中的溫度沿該熱熔擠壓機(jī)的長(zhǎng)度從導(dǎo)入Eudragit E100和賦形劑組合物的所述相同位置至模頭逐步增加，最高溫度不超過約125℃。
54.權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的熱熔擠壓機(jī)包括帶有第一和第二相對(duì)端面的伸長(zhǎng)的機(jī)桶和該桶內(nèi)用于沿機(jī)筒內(nèi)部長(zhǎng)度推進(jìn)EudragitE100和所述賦形劑組合物的雙螺桿，所述的基本上與導(dǎo)入Eudragit E100和所述賦形劑組合物相同的位置與所述機(jī)桶的第一端面鄰接且所述的模頭與所述機(jī)桶的第二端面鄰接。
55.權(quán)利要求47所述的方法，其中使用帶有機(jī)桶和噴嘴的注射成型機(jī)進(jìn)行薄壁囊形隔室的注射成型，同時(shí)將所述注射成型機(jī)機(jī)筒的溫度維持在約110℃-130℃的范圍。
56.權(quán)利要求47所述的方法，其中使用帶有機(jī)桶和噴嘴的注射成型機(jī)進(jìn)行薄壁囊形隔室的注射成型，同時(shí)將所述注射成型機(jī)噴嘴的溫度維持在約130℃-150℃的范圍。
57.權(quán)利要求47所述的方法，其中使用帶有機(jī)桶和噴嘴的注射成型機(jī)進(jìn)行薄壁囊形隔室的注射成型，同時(shí)將所述注射成型機(jī)噴嘴的溫度維持在約140℃下。
58.權(quán)利要求47所述的方法，其中使用帶有機(jī)桶和噴嘴的注射成型機(jī)進(jìn)行薄壁囊形隔室的注射成型，同時(shí)將所述注射成型機(jī)機(jī)桶的溫度維持在約110℃-130℃的范圍并將該注射成型機(jī)噴嘴的溫度維持在約130℃-150℃的范圍。
59.權(quán)利要求47所述的方法，其中使用所述囊形隔室作為所述劑型的組成部分裝配所述的藥物劑型。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中所述裝配劑型的所述囊形隔室通過所述組成部分的相鄰部分接觸的至少一個(gè)熔接層連接在一起。
61.權(quán)利要求60所述的方法，其中通過熱熔接、超聲熔接、感應(yīng)熔接或粘合劑熔接產(chǎn)生所述的熔接層。
62.成型的藥物膠囊的組成部分，它由一般為frusto-圓錐形側(cè)壁、位于該側(cè)壁一端且與其連接的穹頂形端壁和排列在該側(cè)壁對(duì)側(cè)端的環(huán)形邊緣部分確定，所述的側(cè)壁、穹頂和環(huán)形邊緣部分一起形成具有內(nèi)部和外部的空心容器以及面對(duì)穹頂形端壁的開口端，該側(cè)壁由各自具有約0.2-0.3mm厚度的多個(gè)板條和與該板條整體成型的強(qiáng)化肋條構(gòu)成，各板條位于一對(duì)強(qiáng)化肋條之間。
63.權(quán)利要求62的成型的藥物膠囊組成部分，其中在所述的空心容器的外部上形成所述的強(qiáng)化肋條。
64.權(quán)利要求62的成型的藥物膠囊組成部分，其中所述的強(qiáng)化肋條在至少部分穹頂形端壁上延伸。
65.權(quán)利要求62的成型的藥物膠囊組成部分，其中穹頂形端壁帶有位于中心位置的頂端且其中所述的強(qiáng)化肋條在至少部分穹頂形端壁上向所述頂端延伸且當(dāng)它們達(dá)到頂端時(shí)厚度逐步減小。
66.權(quán)利要求62的成型的藥物膠囊組成部分，其中所述的環(huán)形邊緣部分以放射狀超過板條向外延伸且其中所述的強(qiáng)化肋條帶有接觸所述環(huán)形邊緣部分并與之連接的端。
67.權(quán)利要求62的成型的藥物膠囊組成部分，其中所述的環(huán)形邊緣部分以放射狀超過板條向外延伸且其中所述的強(qiáng)化肋條帶有接觸所述環(huán)形邊緣部分并與之連接的端；所述端上的肋條的厚度基本上等于所述環(huán)形邊緣部分以放射狀超過所述板條的距離，使得所述肋條與所述邊緣部分均勻融合。
68.權(quán)利要求62的成型的藥物膠囊組成部分，其中所述的環(huán)形邊緣部分向外以放射狀超過所述板條且包括截頭frusto-圓錐體外表面；且其中所述的強(qiáng)化肋條帶有接觸所述環(huán)形邊緣部分的截頭frusto-圓錐體表面并與之連接的端，所述端上的肋條的厚度基本上等于所述環(huán)形邊緣部分向外延伸超過所述板條的距離，使得所述肋條與所述邊緣部分均勻融合。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于注射成型的單一組成部分或多組成部分藥物劑型的藥物上可接受的聚合物組合物，包括多個(gè)含有藥物物質(zhì)的囊形隔室的亞單元和/或包括含有藥物物質(zhì)的聚合物的固體基質(zhì)的固體亞單元，所述的亞單元通過所裝配劑型的各部分之間的熔接層在該裝配劑型中連接在一起。
文檔編號(hào)A61K47/22GK1529588SQ02806964
公開日2004年9月15日 申請(qǐng)日期2002年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月30日
發(fā)明者斯蒂芬·M·麥卡利斯特, 小羅納德·K·雷比, 阿德里安·布朗, 阿倫·J·克拉克, J 克拉克, 安 布朗, 德 K 雷比, 斯蒂芬 M 麥卡利斯特 申請(qǐng)人:史密斯克萊·比奇曼公司, 史密斯克萊 比奇曼公司