專利名稱：乳酸低聚物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物的制備方法，以及由該制備方法制備的鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物。
背景技術(shù)：
乳酸低聚物，可用作腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑(特開平3-193731號(hào)公報(bào))和抗惡性腫瘤劑(特開平9-227388號(hào)公報(bào))等的醫(yī)藥或其中間體等，是有用的化合物。
以往制備這種乳酸低聚物的方法為，在惰性氣氛中在加熱下使乳酸脫水縮合，然后從所得反應(yīng)生成物中分離回收低聚物成分的方法。
然而，以往的方法難以選擇性地生成乳酸低聚物，在乳酸的脫水縮合工序所得的乳酸低聚物含有高聚合物的分子量分布過寬，所以必須使用色譜法等分離方法分離回收乳酸低聚物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的課題為，提供可以有效制備鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物的新方法。本發(fā)明要解決的課題還有，提供制備其鏈狀乳酸低聚物的含量高于環(huán)狀乳酸低聚物含量的鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物的方法。此外，本發(fā)明要解決的課題還有，提供用上述方法制備的鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物。
本發(fā)明者為了實(shí)現(xiàn)上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使丙交酯在特定化合物的存在下聚合，由此可以有效制備鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物，從而完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，提供制備下通式(1)或(2)所示鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物的方法，其特征在于使丙交酯在下式(3)所示化合物的存在下聚合
(式中，m為1～30的整數(shù)、n為1～30的整數(shù))Me-N(R1)(R2) (3)(式中，Me表示堿金屬，R1和R2各自獨(dú)立地表示脂肪族基和芳香族基)。
優(yōu)選，通式(3)中Me為鋰。
優(yōu)選，通式(3)中R1和R2各獨(dú)立地表示碳數(shù)1到6的烷基。
優(yōu)選，通式(3)中Me為鋰、R1和R2各獨(dú)立地表示異丙基。
優(yōu)選，通式(1)中m為1～19的整數(shù)。
優(yōu)選，通式(1)中n為1～25的整數(shù)。
本發(fā)明的另一方面為，提供由上述制備方法制備的鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物。
附圖簡單說明

圖1為實(shí)施例1所得生成物的positive型FABMS(快原子轟擊質(zhì)譜)的整體圖，Rangem/z 10.0000～1305.5900。
圖2為實(shí)施例1所得生成物的negative型FABMS的整體圖，Rangem/z 10.0000～2000.0000。
圖3為實(shí)施例1所得生成物的negative型FABMS的放大圖，Rangem/z 10.0000～501.9260。
圖4為實(shí)施例1所得生成物的negative型FABMS的放大圖，Rangem/z 490.2980～1003.7700。
圖5為實(shí)施例1所得生成物的negative型FABMS的放大圖，Rangem/z 999.9500～1504.3400。
圖6為實(shí)施例1所得生成物的negative型FABMS的放大圖，Rangem/z 1484.5300～2000.0000。
圖7為實(shí)施例1所得生成物的NMR譜的整體圖。
實(shí)施發(fā)明的最佳方案以下，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施形態(tài)和實(shí)施方法作詳細(xì)說明。
本發(fā)明的制備鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物的方法，其特征在于使丙交酯在下式(3)所示化合物的存在下聚合，Me-N(R1)(R2)(3)(式中，Me表示堿金屬，R1和R2各自獨(dú)立地表示脂肪族基和芳香族基)。
本發(fā)明制備方法的原料為，2分子乳酸脫水縮合而得的丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)己烷-2，5-二酮)，使該丙交酯在上式(3)所示堿金屬化合物的存在下反應(yīng)。以下說明式(3)。
Me-N(R1)(R2)(3)式(3)中Me表示堿金屬。R1和R2表示各自獨(dú)立的脂肪族基或芳香族基。
本說明書中的脂肪族基可舉出，碳數(shù)1～12、優(yōu)選碳數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀或它們的組合的飽和或不飽和脂肪族烴基，具體的可舉出，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、辛基、十二烷基等烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)辛基、環(huán)十二烷基等環(huán)烷基。脂肪族基還可以為具有雙鍵或三鍵的不飽和烴基。
本說明書中的芳香族基可舉出，碳數(shù)6～30、優(yōu)選6～20、更優(yōu)選6～12、更進(jìn)一步優(yōu)選6～10的芳基和芳基烷基。作為芳基可舉出，苯基、甲苯基、萘基等；芳基烷基可舉出，芐基、苯乙基、萘甲基等。
脂肪族基和芳香族基還可具有1以上的取代基。取代基的種類沒有特別限定，例如可舉出，直鏈或支鏈、鏈狀或環(huán)狀的烷基、直鏈或支鏈、鏈狀或環(huán)狀的烯基、直鏈或支鏈、鏈狀或環(huán)狀的炔基、芳基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、氨基甲酰氧基、碳酰胺基(カルボソアミド基)、氨磺?；?スルホソアミド基)、氨基甲?；?、氨磺?；?、烷氧基、芳氧基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、N-?；被酋；-氨磺酰氨甲?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、氨基、アソモニオ基、氰基、硝基、羧基、羥基、磺基、巰基、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷基硫基、芳基硫基、脲基、雜環(huán)基(例如，含有至少一個(gè)以上的氮、氧和硫等、3～12員環(huán)的單環(huán)、縮合環(huán))、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、酰基、氨磺酰基氨基、甲硅烷基、鹵原子等。上述中烷基、烯基、炔基和烷氧基的碳數(shù)通常為1～12、優(yōu)選1～6，芳基的碳數(shù)通常為6～20、優(yōu)選6～10。
通式(3)中，Me表示堿金屬。堿金屬例如可舉出Li、Na或K，優(yōu)選Li。
通式(3)中所示化合物具有不對(duì)稱碳時(shí)，分別有(R)型和(S)型，(R)、(S)型都可以。
通式(3)所示堿金屬化合物的得到方法沒有特別限制，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)玫降募纯??？梢酝ㄟ^使二異丙基胺等二烷基胺和正丁基鋰等烷基化堿金屬反應(yīng)而得到。更具體的，該反應(yīng)例如可以在氮氛圍氣下等對(duì)反應(yīng)惰性的條件下，使在THF等惰性溶劑中含有二烷基胺的溶液和在己烷等惰性溶劑中含有烷基化堿金屬的溶液混合、攪拌而進(jìn)行。反應(yīng)溫度沒有特別限制，只要反應(yīng)可以進(jìn)行即可，優(yōu)選從-78℃到室溫。反應(yīng)時(shí)間可以適當(dāng)設(shè)定。
根據(jù)本發(fā)明方法，在通式(3)化合物的存在下，使丙交酯聚合時(shí)，通式(3)化合物(Me-N(R1)(R2))的用量為，相對(duì)于每1摩爾丙交酯優(yōu)選為1～0.1摩爾、更優(yōu)選0.2～0.3摩爾。
進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)的反應(yīng)溫度沒有特別限制，只要是反應(yīng)可以進(jìn)行即可，優(yōu)選為-100℃～室溫、更優(yōu)選為-78℃～室溫。
本發(fā)明方法中丙交酯的聚合反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)溶劑存在下實(shí)施。反應(yīng)溶劑只要是對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑即可，沒有特別的限制，優(yōu)選可以使用四氫呋喃等環(huán)狀醚、二乙基醚、二甲氧基乙烷等。作為反應(yīng)氛圍氣，可以使用氮?dú)夂蜌鍤獾榷栊詺怏w氛圍氣。反應(yīng)壓力沒有特別限制，優(yōu)選為常壓。
本發(fā)明方法所得鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物的組成，因用作反應(yīng)助劑的通式(3)化合物的種類和反應(yīng)條件等而變化，優(yōu)選鏈狀乳酸低聚物含量高于環(huán)狀乳酸低聚物含量。
根據(jù)本發(fā)明的方法，制得下式(1)或(2)所示的鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物，
(式中，m表示1～30的整數(shù)，n表示1～30的整數(shù))。
本發(fā)明方法的反應(yīng)生成物，通常為m表示1～30、例如1～28、1～25、1～21或1～19等整數(shù)的環(huán)狀乳酸低聚物與n表示1～30、例如1～28或1～25等整數(shù)的鏈狀乳酸低聚物的混合物。本發(fā)明提供由上述本發(fā)明制備方法所制得的鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物。
本發(fā)明方法所制得的鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物(或由該混合物精制的單一物質(zhì)構(gòu)成的乳酸低聚物)作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑、抗惡性腫瘤劑、癌轉(zhuǎn)移預(yù)防劑、癌患者的QOL改善劑、免疫活化劑等是有用的，還有，因?yàn)槠渚哂薪档脱堑淖饔?，所以可用于預(yù)防和/或糖尿病或糖尿病并發(fā)癥。此外，由本發(fā)明方法制得的環(huán)狀乳酸低聚物混合物(或由該混合物精制的單一物質(zhì))具有抑制食欲過剩、增進(jìn)基礎(chǔ)代謝的作用，可以作為對(duì)改善和/或預(yù)防肥胖以及增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)療法效果的有用的藥物使用，此外，還可用作糖原蓄積促進(jìn)劑和體力增進(jìn)劑。
由本發(fā)明方法制得的鏈狀或環(huán)狀乳酸低聚物混合物(或由該混合物精制的單一物質(zhì)構(gòu)成的乳酸低聚物)不僅可以用于醫(yī)藥品，還可用于通常稱為清涼飲料、飲劑、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、營養(yǎng)補(bǔ)助食品、補(bǔ)充物、飼料、飼料添加物等的、包括飲料的健康食品或補(bǔ)助食品等。
需要說明的是，本發(fā)明主張日本專利申請(qǐng)?zhí)卦?001-78215號(hào)的優(yōu)選權(quán)，其中所記載的全部內(nèi)容，作為本說明書內(nèi)容的一部分一并引入本說明書中。
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步具體說明本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，不言自明的是，以下實(shí)施例所示的材料、用量、比例、處理內(nèi)容、處理步驟等只要不脫離本發(fā)明的主旨可以作適當(dāng)?shù)母淖儯员景l(fā)明的范圍并不限于以下的實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例1實(shí)施例1的反應(yīng)圖如下所示。
二異丙基氨基鋰(LDA) 在氮氛圍氣下、0℃下向二異丙基胺0.101g(1mmol)的5mL THF溶液中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液)0.63mL(1mmol)，攪拌10分鐘，得到二異丙基氨基鋰(LDA)后，加入L-(-)-丙交酯0.577g(4mmol)的4mL THF溶液，攪拌15分鐘使之反應(yīng)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液20mL，處理反應(yīng)，再加入10mL水。用THF(50mL)萃取5次，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾無水硫酸鈉后，減壓濃縮有機(jī)溶劑，得到粗生成物0.53g。將所得粗生成物加入醚6mL，在超聲波清洗器中浸漬10分鐘，過濾，得到熔點(diǎn)125～129℃的白色固體生成物0.39g。
所得生成物的物性數(shù)據(jù)示于圖1～圖7中。由圖1～7中所示FABMS和NMR數(shù)據(jù)可以確認(rèn)，固體生成物中含有3聚體～21聚體的環(huán)狀乳酸低聚物和3聚體～27聚體的鏈狀乳酸低聚物。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明的制備鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物的方法，可以以良好收率制得乳酸低聚物，其產(chǎn)業(yè)意義很大。此外，由本發(fā)明方法制得的鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑、抗惡性腫瘤劑、癌轉(zhuǎn)移預(yù)防劑、癌患者的QOL改善劑、免疫活化劑、糖尿病治療劑、抗肥胖劑、糖原蓄積促進(jìn)劑和體力增進(jìn)劑等是有用的，此外，不僅可以用于醫(yī)藥品，還可用于包括清涼飲料、飲劑、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、營養(yǎng)補(bǔ)助食品、補(bǔ)充物、飼料、飼料添加物等的各種健康食品或補(bǔ)助食品等。
權(quán)利要求
1.制備下述通式(1)或(2)所示鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物的方法，其特征在于使丙交酯在下述通式(3)所示化合物的存在下聚合 (式中，m為1～30的整數(shù)、n為1～30的整數(shù))Me-N(R1)(R2) (3)(式中，Me表示堿金屬，R1和R2各自獨(dú)立地表示脂肪族基和芳香族基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，通式(3)中Me為鋰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，通式(3)中R1和R2各獨(dú)立地表示碳數(shù)1到6的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的方法，通式(3)中Me為鋰、R1和R2各獨(dú)立地表示異丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的方法，通式(1)中m為1～19的整數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的方法，通式(2)中n為1～25的整數(shù)。
7.使用權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述制備方法制備的鏈狀和環(huán)狀的乳酸低聚物混合物。
全文摘要
本發(fā)明目的在于，提供可以有效制備鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物的新方法。根據(jù)本發(fā)明，其為制備下述通式(1)或(2)所示的鏈狀和環(huán)狀乳酸低聚物混合物的方法，其特征在于使丙交酯在下述通式(3)所示化合物的存在下聚合(式中，m為1～30的整數(shù)、n為1～30的整數(shù))Me－N(R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1498237SQ0280689
公開日2004年5月19日 申請(qǐng)日期2002年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月19日
發(fā)明者渡邊干夫, 村上正裕, 裕 申請(qǐng)人:天藤制藥株式會(huì)社