專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的口服藥物制劑，其中含有一種堿性的低分子量凝血酶抑制劑。本發(fā)明還涉及制備這種制劑的方法和該制劑在治療血栓栓塞方面的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在EP-A1-0214735中公開(kāi)了一種受控釋放的藥物組合物。
堿性的低分子量肽凝血酶抑制劑(例如melgatran、伊諾加群和H376/95{EtO2C-CH2-RCgI-Aze-Pab-OH；見(jiàn)WO 97/23499的實(shí)施例17；[S-(R*，S*)]-N-[1-環(huán)己基-2-[[[[4-[(羥基亞氨基)氨甲基]苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-氧乙基]甘氨酸乙酯})對(duì)于治療許多以血凝性過(guò)高為特征的疾病有效。它們的特點(diǎn)是在堿性pH下分子不帶電，溶解度低。在酸性pH下處在質(zhì)子化形式，溶解度急劇增加。沿胃腸道(GI道)的pH變化使得堿性藥物在口服時(shí)顯示出在不同pH下有變化不定的溶解速度和飽和濃度。因此，在服用常規(guī)制劑(例如HPMC基質(zhì)的制劑)時(shí)，藥物在胃中(低pH)迅速釋放而在腸中(中性pH)的釋放顯著變慢。堿性藥物釋放行為的這種可變性作為安全、有效和方便的療法是不可接受的?；衔颒 376/95可以制備成許多種不同的結(jié)晶形式(見(jiàn)US 6 225 287和WO 00/14110)。
近年來(lái)，所謂改性釋放(MR)片劑有很大的發(fā)展與應(yīng)用。改性釋放劑型制劑是這樣一種制劑，其中對(duì)該制劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，使得在攝入和/或位于胃腸道中之后獲得用諸如溶液劑、膏劑或迅速溶解的劑型等常規(guī)劑型無(wú)法提供的藥物釋放特性，以實(shí)現(xiàn)治療或方便的目標(biāo)。為獲得藥物的改性釋放，有不同的配制原理(例如見(jiàn)，Larger和Wise編著“Medical applications of controlled release”，第I和II卷，CRC press Inc，Boca Raton，1984；Robinson和Lee編“Controlleddrug delivery-fundamentals and applications”，MarcelDekker，NY，1987；Bogentoft和Sjgren“Towards better safetyof drugs and pharmaceutical products”(編者Braimer)，Elsevier，1980)。一般，改性釋放是按照下面列出的一種原理或幾種原理的組合獲得的。對(duì)于給定的藥物，實(shí)際方法的選擇尤其取決于藥物的性質(zhì)。這些原理是1.將藥物配制在不溶性基質(zhì)中，以便使該溶脹的基質(zhì)的溶脹動(dòng)力學(xué)、藥物的溶解速度和藥物經(jīng)由基質(zhì)的擴(kuò)散都影響總釋放速度。同樣的原理也適用于藥物顆?；蚝兴幬锏暮诵挠靡环N不溶但是多孔的聚合物膜包衣的情形。
2.將藥物配制在一種受侵蝕的可溶性聚合物基質(zhì)中，藥物的釋放速度將取決于基質(zhì)的溶脹和侵蝕速度，和藥物的溶解與擴(kuò)散速度。
3.在藥片或藥物顆粒外圍放置一個(gè)半透膜，該膜允許水進(jìn)入(通過(guò)滲透)，水將藥物溶解，藥物溶液由于內(nèi)壓增高的結(jié)果經(jīng)由膜內(nèi)的孔中放出。膜內(nèi)的孔的大小控制了水經(jīng)由膜的流動(dòng)以及藥物溶液的釋放速度。
普通的改性釋放制劑常常不適合顯示出pH依賴性溶解行為的活性物質(zhì)(G.S.Banker，Medical Application of Controlled Release(Langer和Wise編)，CRC press Inc，Boca Raton，1984；p1，vol.II)。在所有以上討論的制劑中，具有pH依賴性溶解度的藥物會(huì)產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)、無(wú)法控制和不能接受的釋放特性。
在文獻(xiàn)中已描述了幾種實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)的與pH無(wú)關(guān)的釋放的方法。Kohri等(Int，J.Pharmaceutics68，225(1991)利用在PVP(聚乙烯吡咯烷酮)聚合物基質(zhì)中加入檸檬酸在基質(zhì)中創(chuàng)造了合適pH的微環(huán)境。然而，這種外加物質(zhì)向基質(zhì)外的擴(kuò)散會(huì)太快，無(wú)法將所要的微觀pH保持較長(zhǎng)時(shí)間。
或者是，可以將具有不同性質(zhì)的聚合物相組合，從而可以使溶解速度提高和降低(Kohri等，Int.J.Pharmaceutics81，4(1992)；Giunchedi P.等，Int.J.Pharmacentics85，141(1992))。Feely等(Int.J.Pharmaceutics44，，131(1988))表明，向非離子型聚合物基質(zhì)中加入帶電的聚合物會(huì)造成與所加的帶電聚合物的電荷符號(hào)相反的活性物質(zhì)溶解速度減小。
Smith和Macrae描述(Proc 2ndWorld Meeting APGI/APV，Paris1998，p.325)了一種HPMC和低分子量PEO的親水性基質(zhì)，它們的侵蝕速度隨時(shí)間增加。這種制劑可用來(lái)使弱堿性藥物在通過(guò)胃腸道時(shí)實(shí)現(xiàn)與pH無(wú)關(guān)的釋放。
表面活性劑在親水性基質(zhì)中的作用可以是多重的。由表面活性劑形成的聚集體是高度帶電的，就這一點(diǎn)而言，與帶電大分子起同樣的作用。因?yàn)槟z束在聚合物基質(zhì)內(nèi)的擴(kuò)散被大大減慢，所以預(yù)期被靜電“束縛”或增溶的藥物同樣會(huì)擴(kuò)散緩慢，導(dǎo)致延緩釋放。另外，在表面活性劑溶解期間，可能必須經(jīng)過(guò)該表面活性劑的或多或少慢慢溶解的幾個(gè)不同的液晶相。這由該表面活性劑的相圖決定，是表面活性劑的固有特性。這些相的緩慢溶解可能也對(duì)所結(jié)合的藥物的較慢擴(kuò)散有貢獻(xiàn)，結(jié)果造成延緩釋放。最后，在藥物/表面活性劑、藥物/聚合物/表面活性劑或者表面活性劑/聚合物之間可能形成更容易或者更不容易溶解的復(fù)合物。
表面活性劑已知最適合使水溶性低的物質(zhì)的溶解度或溶解速度提高。然而，一些作者也使用表面活性物質(zhì)或脂質(zhì)體系來(lái)控制水溶性藥物的釋放速度。Feely等(Int.J.Pharmaceutics41，83(1988)和Ford等(Int.J.Pharmaceutics71，213(1991))研究了侵蝕控制的釋放，指出與藥物電荷相反的表面活性劑會(huì)顯著地延緩藥物由親水性聚合物基質(zhì)中的釋放。他們假設(shè)在HPMC基質(zhì)內(nèi)形成了水溶性低的藥物與表面活性劑之間的復(fù)合物，于是藥物的釋放主要由基質(zhì)的侵蝕速度決定。US 4 834 965提出了相似的看法，在該專利中藥物與陰離子表面活性劑之間形成了水溶性復(fù)合物。該專利聲稱藥物從結(jié)合在聚合物基質(zhì)中的復(fù)合物的釋放是與pH無(wú)關(guān)的。然而，從該基質(zhì)中的釋放不是恒定的。另外，該專利中沒(méi)有提到所用的藥物具有pH依賴性溶解度。表面活性劑還在親水性基質(zhì)中作為單純的粘度提高劑使用[US 4540 566]，或者作為保護(hù)摻加到晶態(tài)聚合物基質(zhì)中的活性物質(zhì)免遭環(huán)境水解的一種手段[WO 89/09066]。
與作用機(jī)制無(wú)關(guān)，可溶性藥物(對(duì)于我們的藥物，這在酸性pH下適用)自親水性基質(zhì)中的釋放在加入表面活性劑時(shí)會(huì)減緩，釋放速度將會(huì)變化。在所討論的任何先有技術(shù)中都未說(shuō)明能夠在以含有pH依賴性溶解速度的堿性藥物和表面活性劑的聚合物基質(zhì)為基礎(chǔ)的制劑中，實(shí)現(xiàn)與pH無(wú)關(guān)的具有恒定釋放速度的藥物釋放。
現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，一種具有pH依賴性溶解度的水溶性低分子量肽類凝血酶抑制劑，可以與一種表面活性劑一起配制在聚合物基質(zhì)中，以得到一種改性的釋放體系，其特征是凝血酶抑制劑的釋放基本上與pH無(wú)關(guān)。另外，還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，獲得了與pH無(wú)關(guān)的恒定的釋放速度。
恒定釋放速度在某種意義上定義為在所研究的各個(gè)時(shí)間內(nèi)釋放出的物質(zhì)數(shù)量的實(shí)驗(yàn)值與利用線性回歸法對(duì)于特定時(shí)間內(nèi)得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合得到的直線偏差不超過(guò)±5％。對(duì)于8小時(shí)片劑，這意味著在0至8小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的相對(duì)殘差小于±5％(當(dāng)擬合成直線時(shí))。
因此，本發(fā)明提供了一種用于口服的藥物制劑，其中含有H376/95、十二烷基硫酸鈉(SDS)和選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)和聚氧乙烯(PEO)的一種聚合物。{注意，十二烷基硫酸鈉與下列物質(zhì)是同一化學(xué)實(shí)體月桂基硫酸鈉(SLS)、單十二烷基硫酸鈉、單月桂基硫酸鈉(見(jiàn)Handbook ofPharmaceutical Etcipients，2nd edition，The PharmacaeuticalPress(1994))}。
可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的各種制劑是(1)基于親水性和/或疏水性形成基質(zhì)賦形劑的侵蝕性和非侵蝕性制劑；(2)擴(kuò)散和/或滲透壓控制的包膜制劑；和(3)這些原理的組合。
基質(zhì)制劑和包膜制劑可以是整體的，例如片劑或膠囊，或者是以片劑、膠囊或者囊劑形式服用的多重制劑。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種藥物制劑，其中H 376/95的含量為1-50％w/w(優(yōu)選20-40％w/w)。
HPMC是例如HPMC 50cps或HPMC 6cps。“HPMC 50cps”在20℃用毛細(xì)管粘度計(jì)(Ubbelohde型或等同物)測(cè)定其2％(w/w)水溶液(參照干物質(zhì)計(jì)算)時(shí)，表觀粘度為40-60mPa.s(或40-60cps)?！癏PMC 6cps”在20℃用毛細(xì)管粘度計(jì)(Ubbelohde型或等同物)測(cè)定其2％(w/w)水溶液(參照干物質(zhì)計(jì)算)時(shí)，表觀粘度為4.8-7.2mPa.s(或4.8-7.2cps)。其它等級(jí)的HPMC包括例如“HPMC 10000”或“HPMC 15000cps”，在20℃用毛細(xì)管粘度計(jì)(Ubbelohde型或等同物)測(cè)定其2％(w/w)水溶液(參照干物質(zhì)計(jì)算)時(shí)，表觀粘度分別為7500-14000mPs.s(或7500-14000cps)和11250-21000mPa.s(或11250-21000cps)。
HEC是例如得自Hercules Incorporated(Aqualon)的HEC“Natrosol 250 pharma，type G”用Brookfield Synchro LectricLVF型儀器，2號(hào)轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速60rpm，因子5，在25℃對(duì)2％濃度的溶液測(cè)得的典型的Brookfield粘度為500mPa.s(max)；或者是HEC“Natrosol 250 pharma，type M”，用同一儀器，4號(hào)轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速60rpm，因子100，在25℃對(duì)2％濃度的溶液測(cè)得的典型的Brookfield粘度為10000mPa.s(max)。其它級(jí)別的HEC包括例如HEC，“Natrosol250 pharma，type HH”，用同一儀器，4號(hào)轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速30rpm，因子200，在25℃對(duì)1％濃度的溶液測(cè)得的典型的Brookfield粘度為20,000mPa.s(max)。
PEO具有例如≥400,000的分子量{相應(yīng)于水溶液粘度為2250-3350cps，在25℃對(duì)5％水溶液用Brookfield RVF粘度計(jì)，1號(hào)轉(zhuǎn)子，在2rpm下測(cè)得}，尤其是MW≥900,000(相應(yīng)于水溶液粘度為8800-17600cps，在25℃對(duì)5％水溶液用Brookfield RVF粘度計(jì)，2號(hào)轉(zhuǎn)子，在2rpm下測(cè)得}。其它等級(jí)的PEO可以包括MW≥4000,000(4M){相應(yīng)于水溶液粘度為1650-5500cps，對(duì)1％水溶液在25℃用Brookfield粘度計(jì)，2號(hào)轉(zhuǎn)子，在2rpm下測(cè)得}；例如MW在5×106(5M)左右的PEO{相應(yīng)于水溶液粘度為5500-7500cps}或8×106(8M)左右的PEO{相應(yīng)于水溶液粘度為10000-15000cps}。
本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物制劑，其中HPMC、HEC或PEO的含量范圍為10-80％w/w(優(yōu)選15-70％w/w)。
本發(fā)明的又一方面提供了一種藥物制劑，其中聚合物(例如HPMC、HEC或PEO)的含量使得聚合物H 376/95之重量比為3∶1至1∶4(例如在2∶1至1∶3的范圍，如約3∶2或約1∶1)。在本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物制劑，其中SDS的含量使得SDS∶H 376/95的摩爾比為3∶1至1∶4(例如1∶1至1∶3，如約2∶3或約1∶1)。制劑中SCS的用量可以通過(guò)在決定所要求的H376/95自制劑中的釋放速度后，試驗(yàn)用不同量的SCS得到具有所要釋放速度的制劑來(lái)進(jìn)行最優(yōu)化。SDS∶H376/95的優(yōu)選比例按電荷計(jì)為2∶1，或者是任何實(shí)施例中列舉的比例。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，使用了一種選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)和聚氧乙烯(PEO)的聚合物。
在本發(fā)明的另一方面，可以使用聚合物的混合物，例如HPMC、HEC和PEO中的兩種或三種的混合物。在這些混合物中，各聚合物的濃度可以不同，例如，由1％w/w的一種聚合物到50％-50％的兩種聚合物的混合物，或是所有三種聚合物的均等混合物。在本文所述的本發(fā)明制劑中使用的聚合物總濃度適用于使用單獨(dú)一種聚合物或者使用聚合物混合物的情形。
本發(fā)明的制劑還可以包含一種緩沖劑(例如磷酸鹽緩沖劑，如磷酸二氫鈉(NaH2PO4)、磷酸氫二鈉(Na2HPO4)或檸檬酸一水合物)。該緩沖劑可以在用于制備本發(fā)明的藥物制劑之前先研磨至平均粒度很小。
本發(fā)明的藥物制劑還可包含填料。合適的填料包括例如甘露醇、微晶纖維素或磷酸二鈣。
本發(fā)明的藥物制劑還可以包含可溶于合適溶劑(例如水或乙醇)的粘合劑。合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本發(fā)明的藥物制劑還可以包含穩(wěn)定劑。合適的穩(wěn)定劑包括沒(méi)食子酸丙酯、丁基化的羥基甲苯(BHT)或維生素E。
當(dāng)本發(fā)明的藥物制劑是片劑形式時(shí)，優(yōu)選該制劑中另含潤(rùn)滑劑。合適的潤(rùn)滑劑包括PRUVTM、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂和滑石。如果存在潤(rùn)滑劑，其用量?jī)?yōu)選為0.5-1.5％w/w。
本發(fā)明的藥物制劑還可以含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是例如加工添加劑、增塑劑、著色劑或表面活性劑。
本發(fā)明的藥物制劑的劑型可以是用已知技術(shù)制備的固體、半固體或液體制劑。例如，藥物制劑可以是片劑或膠囊形式，或是以片劑、膠囊或者囊劑形式服用的多重制劑的形式。本發(fā)明制劑可以用多種已知方法得到，例如，成粒、壓制、微膠囊化或噴霧涂布。
SDS在用于制備本發(fā)明的藥物制劑之前可以先研磨至很小的平均粒子大小。
片劑可以通過(guò)直接壓制或者濕法成粒技術(shù)來(lái)制備。
對(duì)于直接壓制技術(shù)，將H 376/95與HPMC、HEC或PEO以及SDS和任何輔助的賦形劑充分混合。將潤(rùn)滑劑(例如研脂酰富馬酸鈉或PRUTTM)過(guò)篩并加到H 376/95混合物中，然后進(jìn)一步混合。形成的混合物再壓制成片劑。
對(duì)于濕法成粒技術(shù)，將H 376/95與HPMC、HEC或PEO，SDS以及任選加入的一種或多種填料或一種或多種賦形劑充分混合。然后用以下物質(zhì)將形成的混合物濕化·溶于合適溶劑(例如乙醇或水)中的合適粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的溶液；或，·合適的溶劑(例如乙醇或水)；所形成的摻混物用標(biāo)準(zhǔn)的或改進(jìn)的?；襟E成粒(例如噴霧造粒)。將得到的粒子于合適的溫度(例如約50℃)干燥(例如在烘箱或流化床中)合適的時(shí)間(例如20-24小時(shí))后，將粒子研磨(例如干法或濕法研磨)，與潤(rùn)滑劑(例如PRUVTM，硬脂酰富馬酸鈉，硬脂酸鎂或滑石)混合，并將得到的組合物壓制成片。干燥過(guò)的顆粒也可以用來(lái)填充膠囊(例如明膠制成的膠囊)。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備如上所述的本發(fā)明藥物制劑的方法。例如，該方法包括將H 376/95、SDS和聚合物(該聚合物是選自HPMC、HEC和PEO)混合以形成粉末混合物，并將該粉末混合物壓制成一個(gè)或多個(gè)藥片。
本發(fā)明的又一方面提供了如上所述的用于治療的藥物制劑(例如，作為心血管病如血栓栓塞的藥物)。
本發(fā)明的另一方面提供了如上所述的藥物制劑在制造用于預(yù)防和/或治療心血管病(例如血栓栓塞)的藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的再一方面提供了用于預(yù)防和/或治療心血管病(例如血栓栓塞)的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物(例如人)施用治療有效量的上述藥物制劑。
實(shí)施例2、3、5、7和8示例說(shuō)明了本發(fā)明。實(shí)施例1、4和6的列入只是作為對(duì)照。在附圖中
圖1制劑中無(wú)SDS時(shí)H 376/95在pH1和pH6.8的釋放情況比較。
圖2制劑中有SDS和緩沖劑時(shí)H 376/95在pH1和pH6.8的釋放情況比較。
在實(shí)施例1至7中，制備的藥片利用USP溶解裝置No.2(漿片+籃筐)在50rpm下分析H 376/95的釋放，先在500mL 0.1M HCl中2小時(shí)，隨后在900mL磷酸鹽緩沖液pH6.8(離子強(qiáng)度(I)0.1)中試驗(yàn)，以模擬體內(nèi)的pH變化。釋放出的H 376/95的數(shù)量用UV光度計(jì)測(cè)定。
實(shí)施例1實(shí)施例1說(shuō)明了在SDS不存在時(shí)H 376/95從羥丙基甲基纖維素基質(zhì)中的釋放。
晶態(tài)H 376/95 53.5mg羥丙基甲基纖維素50cps105mg硬脂酰富馬酸鈉 1.5mg藥片重量 160mg晶態(tài)H 376/95與羥丙基甲基纖維素手工混合。將該粉末混合物過(guò)篩并與潤(rùn)滑劑硬脂酰富馬酸鈉混合。用單沖程壓片機(jī)壓制成片。
表1列出了上述分析的結(jié)果。這些結(jié)果清楚地表明，在低pH時(shí)H376/95被質(zhì)子化且高度可溶，因此迅速釋放，而在高pH時(shí)該藥物不離子化，由于這種形式的藥物的溶解度低所以釋放緩慢。
實(shí)施例2實(shí)施例2說(shuō)明了在SDS存在下H 376/95自羥丙基甲基纖維素基質(zhì)中的釋放。
晶態(tài)H 376/95 50.8mg羥丙基甲基纖維素50cps 100mg硬脂酰富馬酸鈉2.2mg十二烷基硫酸鈉60mg片重 213mg將晶態(tài)H 376/95與羥丙基甲基纖維素及十二烷基硫酸鈉手工混合。將該粉末混合物過(guò)篩并與潤(rùn)滑劑硬脂酰富馬酸鈉混合。用單沖程壓片機(jī)將最終混合物壓制成片。
上述的分析結(jié)果列在表1。將這些結(jié)果與實(shí)施例1的結(jié)果比較可見(jiàn)，包含SDS提供了H 376/95基本上與pH無(wú)關(guān)的釋放。
實(shí)施例3此實(shí)施例比較了H 376/95在3小時(shí)內(nèi)自羥丙基甲基纖維素基質(zhì)中的釋放。
羥丙基甲基纖維素基質(zhì)(無(wú)SDS)晶態(tài)H 376/95 50.2mg羥丙基甲基纖維素50cps 80.2mg硬脂酰富馬酸鈉1.6mg片重 132mg羥丙基甲基纖維素基質(zhì)(SDS)晶態(tài)H 376/95 50.3mg羥丙基甲基纖維素50cps 80.5mg硬脂酰富馬酸鈉2.0mg十二烷基硫酸鈉30.2mg片重 163mg將晶態(tài)H 376/95與羥丙基纖維素和十二烷基硫酸鈉手工混合。將該粉末混合物過(guò)篩并與潤(rùn)滑劑硬脂酰富馬酸鈉混合。用單沖程壓片機(jī)將最終混合物壓制成片。
由表2可見(jiàn)，若是配方中有十二烷基硫酸鈉，則藥片的3小時(shí)釋放達(dá)到了與pH無(wú)關(guān)的線性釋放。
實(shí)施例4此實(shí)施例說(shuō)明了在SDS不存在時(shí)H 376/95自聚氧乙烯基質(zhì)中的釋放。
晶態(tài)H 376/95 2.55g聚氧乙烯MW 900,000 5.00g沒(méi)食子酸丙酯 0.008g硬脂酰富馬酸鈉 0.008g片重 153mg將晶態(tài)H 376/95與聚氧乙烯及沒(méi)食子酸丙酯混合。將該混合物過(guò)篩并與潤(rùn)滑劑硬脂酰富馬酸鈉混合。用單沖程壓片機(jī)將最終混合物壓制成片。
列在表3中的結(jié)果表面該藥物由此制劑中的釋放與pH無(wú)關(guān)。在低pH下藥物被質(zhì)子化，是高度可溶的，因此迅速釋放。在高pH下藥物不離子化，由于藥物的低溶解度而緩慢釋放。
實(shí)施例5此實(shí)施例說(shuō)明了在SDS存在下H 376/95自聚氧乙烯基質(zhì)中的釋放。
晶態(tài)H 376/952.55g聚氧乙烯900,000 5.00g沒(méi)食子酸丙酯0.011g十二烷基硫酸鈉 3.00g硬脂酰富馬酸鈉 0.11g片重213mg晶態(tài)H 376/95與聚氧乙烯、沒(méi)食子酸丙酯及十二烷基硫酸鈉混合。將混合物過(guò)篩并與潤(rùn)滑劑硬脂酰富馬酸鈉混合。最終混合物用單沖程壓片機(jī)壓制成片。
結(jié)果也列在表3。將這些結(jié)果與SDS不存在時(shí)得到的結(jié)果(實(shí)施例4)相比，可以清楚地看出SDS造成了H 376/95的pH不依賴性釋放。
實(shí)施例6此實(shí)施例說(shuō)明在SDS不存在時(shí)H 376/95自羥乙基纖維素基質(zhì)中的釋放。
晶態(tài)H 376/950.5g羥乙基纖維素(NATROSOL G)0.5g硬脂酰富馬酸鈉 0.013g片重100mg晶態(tài)H 376/95與羥乙基纖維素手工混合。將粉末混合物過(guò)篩并與潤(rùn)滑劑硬脂酰富馬酸鈉混合。最終混合物用單沖程壓片機(jī)壓制成片。
列在表4的結(jié)果清楚地表明H 376/95由此制劑中的釋放具有不可接受的pH依賴性。在低pH時(shí)該藥物被質(zhì)子化且高度可溶，因此迅速釋放。在高pH時(shí)藥物不離子化，由于溶解度低而緩慢釋放。
實(shí)施例7此實(shí)施例說(shuō)明在SDS存在下H 376/95自羥乙基纖維素基質(zhì)中的釋放。
晶態(tài)H 376/950.50g羥乙基纖維素(NATROSOL G)0.50g十二烷基硫酸鈉 0.30g硬脂酰富馬酸鈉 0.013g片重132mg晶態(tài)H 376/95與羥乙基纖維素及SDS手工混合。將粉末混合物過(guò)篩并與潤(rùn)滑劑硬脂酰富馬酸鈉混合。最終混合物用單沖程壓片機(jī)壓制成片。
結(jié)果列在表4。可以斷定SDS的加入造成了H 376/95與pH無(wú)關(guān)的釋放。
實(shí)施例8此實(shí)施例比較了H 376/95在4小時(shí)內(nèi)自羥丙基甲基纖維素基質(zhì)中的釋放。
羥丙基甲基纖維素基質(zhì)(無(wú)SDS)每片晶態(tài)H 376/95 50mg羥丙基甲基纖維素50cps 44mg硬脂酰富馬酸鈉4mgMCC(微晶纖維素) 3mg甘露醇84mg鋁硅酸鈉 47mgHPC(乙醇溶液，10％w/w)20mg片重 252mg
羥丙基甲基纖維素基質(zhì)(有SDS)每片晶態(tài)H 376/9550.5mg羥丙基甲基纖維素50cps 60mgSDS 20mg硬脂酰富馬酸鈉 2.5mg甘露醇 50mgNaH2PO4(緩沖劑) 75mgHPC(乙醇溶液，10％w/w) 13mg片重271mg用濕法造粒法制片。將晶態(tài)H 376/95、羥丙基纖維素50cps和甘露醇與微晶纖維素和鋁硅酸鈉或十二烷基硫酸鈉及磷酸二氫鈉二水合物手工混合。在加入磷酸二氫鈉二水合物之前，先將該緩沖劑研磨和/或過(guò)篩以減小賦形劑的粒子大小。在實(shí)現(xiàn)物理混合之后，將粉末混合物用造粒溶液濕化并混合，直至均勻。如有必要，加入更多的乙醇。將顆粒在盤(pán)式烘箱中干燥后，經(jīng)合適的篩過(guò)篩。然后通過(guò)人工攪拌將顆粒用硬脂酰富馬酸鈉潤(rùn)滑。最終混合物用單沖程壓片劑壓制成片。
制得的藥片用USP溶解裝置No.2(漿片+籃筐式)在50rpm下分析H 376/95在900mL 0.1M HCl和900mL磷酸鹽緩沖液pH 6.8(I＝0.1)中的釋放4小時(shí)，以模擬體內(nèi)的pH變化。H 376/95的釋放量用UV光度計(jì)測(cè)定。
示于圖1和2的結(jié)果對(duì)比了這些制劑的pH依賴性或非依賴性。在圖1中觀察到pH依賴性釋放，因?yàn)镠 376/95在pH1時(shí)由于其離子化狀態(tài)(溶解度較高)釋放明顯要快。圖2表明，制劑中SDS的存在造成了釋放的pH依賴性較小，尤其是在較短的時(shí)間。SDS看來(lái)在低pH下有延緩作用，在高pH下有增強(qiáng)作用。在特定時(shí)間后H376*95釋放量的近似值可以由圖1和2導(dǎo)出，誤差限度約為±5％。
表1表1表示H 376/95由實(shí)施例1中所述的HPMC基質(zhì)中和由實(shí)施例2中所述的通過(guò)加入SDS改性的HPMC基質(zhì)中的累積釋放。
表2表2表示H 376/95自實(shí)施例3中所述的有和沒(méi)有SDS的HPMC基質(zhì)中的3小時(shí)累積釋放。
表3化合物A由實(shí)施例4中所述的聚氧乙烯(PEO)基質(zhì)和實(shí)施例5中所述的加入SDS改性的PEO基質(zhì)中的釋放。
表4化合物A由實(shí)施例6所述的羥乙基纖維素(HEC)基質(zhì)和實(shí)施例7中所述的加入SDS改性的HEC基質(zhì)中的釋放。
權(quán)利要求
1.一種用于口服的藥物制劑，其中含有H 376/95，十二烷基硫酸鈉(SDS)，和選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)和聚氧乙烯(PEO)的一種聚合物。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中聚合物是羥乙基纖維素(HEC)。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中聚合物是聚氧乙烯(PEO)。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑用于治療。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑的制造用于預(yù)防和/或治療心血管病的藥物中有應(yīng)用。
7.一種預(yù)防和/或治療心血管病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的藥物制劑。
8.一種制備權(quán)利要求1的藥物制劑的方法，該方法包括將H376/95、十二烷基硫酸鈉(SDS)和聚合物(該聚合物是選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)和聚氧乙烯(PEO))混合形成粉末混合物，并將該粉末混合物壓制成一個(gè)或多個(gè)藥片。
9.一種制備權(quán)利要求1的藥物制劑的方法，其中包括(1)將H 376/95、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚合物(該聚合物是選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)和聚氧乙烯(PEO))以及任選加入的一種或多種填料或一種或多種賦形劑混合；(2)將得到的混合物用以下物質(zhì)濕化a.溶于合適溶劑中的合適粘合劑的溶液；或b.合適的溶劑；(3)將得到的摻混物成粒。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于口服的藥物制劑，制備這種制劑的方法，和該制劑在治療血栓栓塞中的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，所述制劑含有H 376/95、十二烷基硫酸鈉(SDS)和選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)及聚氧乙烯(PEO)的一種聚合物。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1564695SQ02819585
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2002年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月9日
發(fā)明者阿拉米 S·阿布拉姆森, A·拉松, J·－E·勒夫羅斯, A·羅辛斯基 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司