專利名稱：含有司他夫定和雙脫氧肌苷的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在單一劑型中含有司他夫定和雙脫氧肌苷藥物的新的藥用組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物包括人的疾病。本發(fā)明特別用于治療病毒感染，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括人類免疫缺陷病毒(HIV)的感染。
背景技術(shù)：
近年來，人類免疫缺陷病毒(HIV)在全世界范圍的迅速流行，已造成嚴(yán)重的社會(huì)問題。HIV屬逆轉(zhuǎn)錄病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒可經(jīng)病毒本身含有的逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄成互補(bǔ)的單股DNA，再轉(zhuǎn)為雙股DNA，環(huán)化后整合入細(xì)胞染色體，隨細(xì)胞分裂傳遞到子細(xì)胞，整合的病毒DNA可轉(zhuǎn)錄病毒mRNA，翻譯蛋白質(zhì)。HIV能引起多種臨床癥狀，包括獲得性免疫綜合癥(AIDS)及慢性神經(jīng)紊亂。目前還沒有能完全去除人體內(nèi)的HIV的藥物，臨床用的單一藥物都只有抑制HIV復(fù)制，改善艾滋病患者臨床癥狀，延長(zhǎng)艾滋病患者生存期的作用。
司他夫定，化學(xué)名2’-3’-雙脫氫-3’-脫氧胸苷，是胸腺嘧啶核苷的類似物，能抑制試管內(nèi)人類細(xì)胞中HIV復(fù)制。
雙脫氧肌苷，化學(xué)名為2’-3’-雙脫氧肌苷，為脫氧腺嘌呤核苷類似物，1991年被美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)作為一種治療晚期HIV感染的單一療法的的藥物。用雙脫氧肌苷治療艾滋病時(shí)，HIV也可以產(chǎn)生耐藥株，但其耐藥程度沒有齊多夫定大。
單藥治療方案一般需要長(zhǎng)期治療，增加了不需要的副作用的發(fā)生率。而且，單一藥物治療尤其易致HIV病毒突變，而產(chǎn)生HIV耐藥變體?；颊叩牟灰缽男允莻€(gè)嚴(yán)重的問題，因?yàn)檫@種不依從性可能導(dǎo)致產(chǎn)生HIV多重抗藥性毒性。
發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種包含活性成分司他夫定和雙脫氧肌苷，或其藥學(xué)上可接受的衍生物的足夠均勻形式的藥用組合物。實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥方案，以消除體內(nèi)HIV的時(shí)間內(nèi)抑制HIV病毒的復(fù)制，起到簡(jiǎn)化HIV或其它病毒的治療方案，以達(dá)到提高患者依從性的目的。
本發(fā)明提供的藥用組合物，它包括i)安全及治療有效量的司他夫定或其藥學(xué)上可接受的衍生物；ii)安全及治療有效量的雙脫氧肌苷或其藥學(xué)上可接受的衍生物；iii)藥學(xué)上可接受的輔料。
其中藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑。填充劑選自淀粉、可壓性淀粉、乳糖、糖粉、微晶纖維素、硫酸鈣、微粉纖維素、碳酸鈣，其中粘合劑選自淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羧丙基纖維素鈉、甲基纖維素，其中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、硅酸鋁、氧化鎂、碳酸鎂，其中崩解劑選自淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。其中優(yōu)選淀粉、糖粉、微晶纖維素；粘合劑優(yōu)選淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素；潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠，其中崩解劑選自淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素。
藥用組合物中司他夫定的用量是每單位劑型5～500mg。其中司他夫定的用量?jī)?yōu)選為每單位劑型15～50mg。
藥用組合物中雙脫氧肌苷的用量是每單位劑型10～600mg。其中雙脫氧肌苷的用量?jī)?yōu)選為每單位劑型50～150mg。
藥用組合物中存在的藥學(xué)上可接受的輔料的重量是25％～45％總重量。
此處所用術(shù)語“安全及治療有效量”是指能減輕或逆轉(zhuǎn)或治療人體或其它哺乳動(dòng)物的疾病而且所服用的藥物或藥劑對(duì)哺乳動(dòng)物的組織并無嚴(yán)重傷害的藥物、化合物、組合物、產(chǎn)品或藥劑的足夠用量。
此處所用短語“藥學(xué)上可接受的衍生物”是指其任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、脂、或這些脂的鹽、或在給接受者用藥時(shí)，能夠提供(直接或間接)所要得活性成分或其任何活性成分或其任何活性代謝物或殘留物的任何其它化合物。
此處藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑。其中填充劑優(yōu)選淀粉、糖粉、微晶纖維素，粘合劑優(yōu)選淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素，潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠，崩解劑優(yōu)選淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素。
司他夫定，化學(xué)名2’-3’-雙脫氫-3’-脫氧胸苷，是胸腺嘧啶核苷的類似物，能抑制試管內(nèi)人類細(xì)胞中HIV復(fù)制。司他夫定由細(xì)胞內(nèi)激酶磷酸化而變成三磷酸司他夫定產(chǎn)生抗病毒作用。三磷酸司他夫定抑制HIV復(fù)制的機(jī)理有兩種①與天然三磷酸脫氧嘧啶競(jìng)爭(zhēng)性與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合而產(chǎn)生抑制作用②司他夫定無3’羥基，可引起病毒DNA鏈中斷，因此抑制病毒DNA合成。
雙脫氧肌苷，化學(xué)名為2’-3’-雙脫氧肌苷。當(dāng)它進(jìn)入細(xì)胞后，被細(xì)胞酶促轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的代謝產(chǎn)物二脫氧三磷酸腺苷，二脫氧三磷酸腺缺乏3’羥基團(tuán)，在核酸復(fù)制中，自然產(chǎn)生成的3’羥基團(tuán)是以后的5’單磷酸核苷的接受體，因此它的存在是DNA鏈延伸的必要條件，由于二脫氧三磷酸腺苷缺乏3’羥基團(tuán)，二脫氧三磷酸腺苷與病毒的DNA結(jié)合導(dǎo)致鏈延伸的中斷，從而抑制病毒復(fù)制。
本發(fā)明的組合物使用安全及治療有效量的2’-3’-雙脫氫-3’-脫氧胸苷及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、脂、或其衍生物，安全及治療有效量的2’-3’-雙脫氧肌苷及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、脂、或其衍生物，以及安全及有效量藥學(xué)上可接受的輔料。
本發(fā)明的組合物用于制備適于口服給藥的藥物制劑。這些制劑一般是含有預(yù)定活性成分劑量的獨(dú)立的單位形式如片劑、膠囊劑。在每單位劑型中，優(yōu)選含有15～50mg的司他夫定和50～150mg雙脫氧肌苷，以及占單位劑型總重量25％～45％的藥學(xué)上可接受的輔料。
上述藥用組合物的用途，用于治療病毒感染，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括人類及哺乳動(dòng)物免疫缺陷病毒的感染，口服劑量是成人體重60kg者每日口服含司他夫定20～60mg、含雙脫氧肌苷100～300mg，特別是以適當(dāng)間隔的分劑量形式給藥，如每日二、三、四次，體重小于60kg者及兒童的劑量，按體重比例減少。
此處所用短語“安全及有效量”是指能執(zhí)行研究者或臨床醫(yī)生所觀測(cè)的作用而且所給予的藥劑對(duì)哺乳動(dòng)物的組織并無嚴(yán)重傷害的該藥劑的所需用量。
此處所用短語“單位劑型”是指一種劑型的獨(dú)立的單位形式，如一個(gè)片子、一粒膠囊，包括按此配比放大或縮小。
本發(fā)明的組合物能使患者擺脫多種劑型給藥方案，減輕患者需要努力記注每日服藥次數(shù)和復(fù)雜程序的負(fù)擔(dān)，增加患者對(duì)治療HIV感染的依從性，減少產(chǎn)生HIV多重抗藥毒性的可能性。
具體實(shí)施方案下面的非限定性實(shí)施例進(jìn)一步說明及證實(shí)本發(fā)明范圍內(nèi)的具體實(shí)施方案
成分 每片含量(mg)活性成分司他夫定 25雙脫氧肌苷80藥用輔料淀粉 36羥丙甲纖維素 3羧甲基淀粉鈉 3微粉硅膠 2硬脂酸鎂 1實(shí)施例2片劑處方(萬片量)司他夫定 300g雙脫氧肌苷 700g 微晶纖維素 400g淀粉漿(10％) 60g 低取代羥丙基纖維素 30g硬脂酸鎂 15g制法先將原輔料過100目篩，再分別稱取司他夫定、雙脫氧肌苷、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素，放入混合攪拌機(jī)中，混合15～30min，加入淀粉漿繼續(xù)攪拌制成軟材，經(jīng)搖擺顆粒機(jī)過16目篩制粒，濕顆粒于50～60℃干燥，干顆粒與硬脂酸鎂總混均勻后，再經(jīng)16目篩整粒，測(cè)定含量后，計(jì)算出片重，選擇Φ7.5mm淺凹或平?jīng)_模壓片即得。實(shí)施例3膠囊處方(萬粒量)司他夫定 300g 雙脫氧肌苷1000g微晶纖維素 680g 硬脂酸鎂20g制法先將司他夫定、雙脫氧肌苷、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過100目篩，再分別稱取，放入混合攪拌機(jī)中，混合15～30min，取出，選擇2號(hào)膠囊，充填藥粉。
本發(fā)明的組合物用于制備適于口服給藥的藥物制劑。這些制劑一般是含有預(yù)定活性成分劑量的獨(dú)立的單位形式如片劑、膠囊劑。在每單位劑型中，優(yōu)選含有15～50mg的司他夫定和50～150mg雙脫氧肌苷，以及占單位劑型總重量25％～45％的藥學(xué)上可接受的輔料。
由本發(fā)明的組合物制備的片劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟知的不干擾片劑釋放性質(zhì)或本發(fā)明的其它物理和化學(xué)性質(zhì)的任何方法來包衣。若需要，也可用本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員已知的任何方法將以上劑型改良達(dá)到活性成分的持續(xù)釋放，這些制劑也可含有安全及有效量的其它活性成分，如抗菌劑或防腐劑。
本發(fā)明的這些組合物尤其適合通過口服給藥途徑給予人或哺乳動(dòng)物。也可以是醫(yī)生或藥物給藥領(lǐng)域技術(shù)熟練的其他人員如藥劑師及護(hù)士使用的其它途徑，如將固體劑型粉碎，與適當(dāng)?shù)慕o藥介質(zhì)混合，再以灌腸的形式直腸給藥，局部給藥及吸入給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員知道用于治療所需的活性成分的量將隨各種因素而變化，包括所治療疾病的性質(zhì)及患者的年齡及病情，最終由主治醫(yī)生或保健員來判斷。但是，一般地，目前推薦的用于治療病毒感染，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括人類及哺乳動(dòng)物免疫缺陷病毒的感染的口服劑量是成人體重60kg者每日口服含司他夫定20～60mg、含雙脫氧肌苷100～300mg，特別是以適當(dāng)間隔的分劑量形式給藥，如每日二、三、四次，體重小于60kg者及兒童的劑量，按體重比例減少。
由本發(fā)明的組合物制備的適于口服的固體劑型可用本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟知的不降解本發(fā)明成分的包裝片劑、膠囊、或其它適于口服的固體劑型的方法包裝。包裝材料可以是玻璃瓶或塑料瓶，最好是用單位劑量的氣泡眼包裝。
本發(fā)明的組合物可用適于該組合物物理和化學(xué)性質(zhì)且是本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員制備口服劑型常用的方法和技術(shù)來配制。
人或其它哺乳動(dòng)物按此所述以安全及有效的量服用本發(fā)明中的組合物。這些安全及有效的量將根據(jù)所治療的哺乳動(dòng)物的類型和大小及所要求的治療結(jié)果而變化。
權(quán)利要求
1.一種含有司他夫定和雙脫氧肌苷藥物的藥用組合物，主要包括iv)安全及治療有效量的司他夫定或其藥學(xué)上可接受的衍生物，v)安全及治療有效量的雙脫氧肌苷或其藥學(xué)上可接受的衍生物，vi)藥學(xué)上可接受的輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的藥用組合物，其中藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑，其中填充劑選自淀粉、可壓性淀粉、乳糖、糖粉、微晶纖維素、硫酸鈣、微粉纖維素、碳酸鈣，其中粘合劑選自淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羧丙基纖維素鈉、甲基纖維素，其中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、硅酸鋁、氧化鎂、碳酸鎂，其中崩解劑選自淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥用組合物，其中填充劑優(yōu)選淀粉、糖粉、微晶纖維素，其中粘合劑優(yōu)選淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素，其中潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠，其中崩解劑選自淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中之一的藥用組合物，其中司他夫定的用量是每單位劑型5～500mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥用組合物，其中司他夫定的用量?jī)?yōu)選為每單位劑型15～50mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中雙脫氧肌苷的用量是每單位劑型10～600mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥用組合物，其中雙脫氧肌苷的用量?jī)?yōu)選為每單位劑型50～150mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中存在的藥學(xué)上可接受的輔料的重量是25％～45％總重量。
9.權(quán)利要求1～8的藥用組合物的用途，用于治療病毒感染，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括人類及哺乳動(dòng)物免疫缺陷病毒的感染，口服劑量是成人體重60kg者每日口服含司他夫定20～60mg、含雙脫氧肌苷100～300mg，特別是以適當(dāng)間隔的分劑量形式給藥，如每日二、三、四次，體重小于60kg者及兒童的劑量，按體重比例減少。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含活性成分司他夫定和雙脫氧肌苷,或其藥學(xué)上可接受的衍生物的足夠均勻形式的藥用組合物。包括:安全及治療有效量的司他夫定或其藥學(xué)上可接受的衍生物、安全及治療有效量的雙脫氧肌苷或其藥學(xué)上可接受的衍生物、藥學(xué)上可接受的輔料。其中司他夫定的用量是每單位劑型5～500mg,優(yōu)選為10～100mg,更優(yōu)選為20～30mg。雙脫氧肌苷的用量是每單位劑型10～600mg,優(yōu)選為20～300mg,更優(yōu)選為50～100mg。可接受的輔料的重量是25%～45%總重量。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥方案,以消除體內(nèi)HIV的時(shí)間內(nèi)抑制HIV病毒的復(fù)制,簡(jiǎn)化HIV或其它病毒的治療方案,提高患者依從性的目的。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1370538SQ02115500
公開日2002年9月25日 申請(qǐng)日期2002年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日
發(fā)明者萬定啟 申請(qǐng)人:武漢春天生物工程股份有限公司