專利名稱：無創(chuàng)傷自主(autonomic)神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測儀器系統(tǒng)及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用無創(chuàng)傷監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)的無創(chuàng)傷儀器系統(tǒng)，以及使用該系統(tǒng)監(jiān)測因藥物引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變的副作用或自主神經(jīng)系統(tǒng)老化程度及療效跟蹤的方法。
目前，世界各藥廠在新藥開發(fā)期間，都是利用動物實驗評估新藥的神經(jīng)毒性，通常只有低毒性的藥物才會進入人體實驗階段。而在人體臨床實驗期間，醫(yī)生僅能以口頭或問卷的方式，調(diào)查該藥物是否會影響到自主神經(jīng)的正常功能，例如失眠、臉紅、心悸或胘暈等現(xiàn)象，再配合血壓及心跳的測量，判斷該患者在自主神經(jīng)方面的反應。然而這種評估仍較局限，許多發(fā)生急性或慢性藥物副作用的案例，都是由于病人同時服用多種藥物，藥物-藥物間的交叉作用而引發(fā)或擴大副作用。由于臨床測試期間，不可能對所有藥物的合并使用進行試驗，因此副作用的問題仍層出不窮。
另外根據(jù)臨床經(jīng)驗，急性且較嚴重性的副作用案例僅占服藥病人的極少數(shù)(通常低于0.1％)。因此未達一千人的人體臨床試驗，在統(tǒng)計上將不會出現(xiàn)急性嚴重的自主神經(jīng)副作用病例；即使一萬人(很少藥廠會使用如此大規(guī)模人體試驗)的人體試驗，也僅會出現(xiàn)十個左右的嚴重病例。基于此種低于1％出現(xiàn)率的特殊病例，一般臨床試驗報告均以“原因不明”為理由，排除在正常分析討論的范圍，而未因此而放棄該藥上市的機會。然而當新藥上市時，服用病人動輒超過百萬人，急性副作用的病例突然增加(超過百人以上)，造成衛(wèi)生主管機關(guān)、藥廠及醫(yī)生的恐慌，甚至停止銷售。美國大藥廠American Home Product最近停止銷售的減肥藥-朋芬(Fen-Phen)，是于1996年經(jīng)美國食品藥物管理局(FDA)核準上市，在全球超過六百萬人使用，然而由于該藥嚴重破壞心閥及神經(jīng)系統(tǒng)，于1997年被禁賣，該公司亦已賠償一名美國婦女美金兩千七百萬，而后續(xù)的集體訴訟預估賠償金額將超過十億美金，可見藥物副作用不僅造成藥廠銷售利潤損失，而且還得負擔龐大的法律賠償費用。
另外，以口頭或問卷方式追蹤藥物的影響，因調(diào)查不夠頻繁(通常利用門診時進行)，所以對于急性副作用無法防止，而且病人在主觀上對自主神經(jīng)功能(例如夜晚是否盜汗、是否曾心律加速、是否眩暈等)的表現(xiàn)常有不正確的認知或記憶(尤其是年紀較大的病人)，因此常造成副作用案例的發(fā)生。
此外，隨著人口老年化，各種防止人體衰老的藥物或治療方法也逐漸普及，某些醫(yī)師們也認為可以減慢老化過程，甚至已老化的生理組織也可以經(jīng)治療再恢復功能。通?？估匣t(yī)師會先要求病人作一系列的體檢，估計其老化程度，例如病人血液中的生長激素及性激素的含量，若其比同年齡層正常人為低，則表示其“生理年齡”比“歲數(shù)年齡”高。醫(yī)生們也利用其它物理方式來檢測其生理機能，例如病人平躺一段時間后突然站立，觀察病人是否有眩暈或站立不穩(wěn)的現(xiàn)象；或醫(yī)生手持一張小紙(或鈔票)，突然放開，觀察病人等候在下端的手指能否迅速抓住小紙等試驗。進行上述檢查的理由是由于眩暈現(xiàn)象與人體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)血壓突然變化的功能有關(guān)，而抓小紙試驗則與人體腦部機能、神經(jīng)傳遞及肌肉收縮功能有關(guān)。然而，這些及其它物理性測試僅能作定性評估，無法將其數(shù)量化?？估匣t(yī)生常利用藥物(如激素)、物理治療、加強運動或補充營養(yǎng)等方法，協(xié)助病人延緩老化，甚至回復青春，然而在這些治療過程中，急需一個簡易且量化的測量方法，以追蹤療效。至于在抗老化診斷及治療方面的應用，目前文獻上并未發(fā)現(xiàn)有類似利用心律變異作為老化指標的方法或儀器系統(tǒng)。
因此，醫(yī)學界極需一個無創(chuàng)傷、操作簡便、且能監(jiān)測其自主神經(jīng)功能及數(shù)量化老化生理狀態(tài)的方法與儀器，以避免藥物嚴重的副作用或協(xié)助抗老化醫(yī)師的病情診斷及療效評價。
近年來，歐洲心血管協(xié)會和北美起搏與電生理協(xié)會(心率變異性測量標準、生理解釋和臨床應用；Circulation 931043-1065；1996)及Malliani等人(在心跳頻率領(lǐng)域探測心血管神經(jīng)調(diào)節(jié)；Circulation84482-492；1991)發(fā)現(xiàn)心率變異性(Heart Rate Variability)除了受呼吸波動的影響外，還反應了自主神經(jīng)的功能。所謂心率變異性是指心臟跳動的速率(即心率)，除了靜態(tài)情況下維持在每分鐘60-90次外，還隱藏了一些規(guī)則或不規(guī)則的波動。由于這些波動的幅度太小，過去傳統(tǒng)的分析方式無發(fā)進行精確的分析。直到計算機及頻譜分析的技術(shù)出現(xiàn)后，Akselrod等人(心率波動的能量波譜分析一種控制心跳的心血管控制；Science；213220-222；1981及心血管參數(shù)中的波譜分析一種定量研究自律控制的工具；Trends in PharmacologicalScience；96-9；1988)及Kuo等人(使用私人計算機對動脈血壓進行連續(xù)、在線、即時的波譜分析；American Journal of Physiology；264H2208-H2213；1993)借助頻譜分析的協(xié)助，發(fā)現(xiàn)心率變異性中微小的波動可區(qū)分為兩群，一般稱為高頻(High Frequency，HF)和低頻(Low Frequence，LF)變異性，并進一步將低頻變異性細分為極低頻和低頻變異性。De Boer等人(人血液動力學波動和壓力感受器反射敏感性一種心跳模型；美國生理期刊；253H680-H689；1987)經(jīng)由動物及人體實驗，證實心率變異性中的變異度(Variance)，總頻譜功率(Total Power，TP)或高頻變異性(HP)代表副交感神經(jīng)功能，而低頻變異性與高頻變異性的比值(LF/HF)或低頻變異性的比例(LF％)則反應了交感神經(jīng)活性。
測量心率及其變異性的方法很多，最常見的有兩種，一種是測量患者的動脈血壓信號，該測量可以是有創(chuàng)性(壓力感應器植入人體內(nèi)部的動脈)，也可以是無創(chuàng)傷的(壓力感應器置于動脈附近的皮膚表面)，另一種則是利用電極片貼于患者胸前，測量其心電信號，再換算為心率，將量得血壓或心電波動中的峰-峰間距或谷-谷間距用倒數(shù)換算即可得到心率(Heart Rate，HR)，而心率隨時間所產(chǎn)生的微小波動，可利用傅立葉轉(zhuǎn)換法(Fourier Transform)轉(zhuǎn)換成頻譜，并依定義分出高頻、低頻及極低頻變異性，再由2D頻譜圖(Power SpectrumDensity-Frequency)在其相對應的頻率范圍內(nèi)積分獲得每一變異性的功率(power)。Yang等人(體外循環(huán)過程中連續(xù)、在線、即時的SAP信號波譜分析；美國生理期刊；268H2329-H2335；1995)將人類頻率范圍定義為高頻(0.15-0.40Hz)、低頻(0.04-0.15Hz)及極低頻(0.003-0.04Hz)。
中國臺灣公告號第363404號專利揭示了利用心率變異分析心電轉(zhuǎn)換器(內(nèi)含電極片)，測量病人心臟收縮時所發(fā)出的電位信號，再以傅立葉轉(zhuǎn)換法(Fourier Transform)及頻譜分析計算出心律變異性，但是該發(fā)明的目的在于提供一種新型的心率變異分析心電轉(zhuǎn)換器，且其特征在于新型軟硬件的設(shè)計及儀器系統(tǒng)。
前述已有技術(shù)中尚未發(fā)現(xiàn)揭示或建議本發(fā)明監(jiān)測藥物引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用，以及測量“生理年齡”的用途。
本發(fā)明的目的是提供一種可以隨時監(jiān)測自主神經(jīng)副作用的發(fā)生，并于初期即發(fā)現(xiàn)而提出警告，以避免嚴重副作用的儀器系統(tǒng)及方法；并通過監(jiān)測自主神經(jīng)活性，跟蹤自主神經(jīng)系統(tǒng)老化的防治。
具體講，本發(fā)明涉及一種用于監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)的無創(chuàng)傷儀器系統(tǒng)，它包括(a)測量動脈血壓脈波或心臟電位信號的感應器，并產(chǎn)生代表血壓脈波或心臟電位的電波；及(b)接受來自(a)的電波的分析器，它可根據(jù)傅立葉轉(zhuǎn)換法或快速傅立葉轉(zhuǎn)換法，以及頻譜分析法計算出該電波中心律變異參數(shù)值。
根據(jù)本發(fā)明的儀器系統(tǒng)，它用于監(jiān)測因藥物引發(fā)的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變副作用，以及監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)老化程度及其療效跟蹤。所述的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變副作用及老化的癥狀包括高(低)血壓、心律不整、失眠、體溫調(diào)節(jié)不良、臉紅、暈眩、嘔吐及盜汗。
所述的感應器為壓力感應器或一或多個電極片，它為配帶于手腕并測量手橈動脈的血壓脈波的裝置。
所述的心率變異參數(shù)值選自心率周期、變異度、總頻譜功率、極低頻變異性、低頻變異性、高頻變異性、低頻變異性/高頻變異性比率、低頻變異性百分比及高頻變異性百分比所組成的群體。
所述的分析器進一步包含一顯示板，它可以顯示紀錄在分析器中的分析數(shù)據(jù)及結(jié)果。分析器視需要包括報警裝置以發(fā)出警告信息。分析器還進一步包括可將測量及分析所得結(jié)果傳輸至醫(yī)院或醫(yī)生終端的裝置，且該裝置進一步包括可接收由醫(yī)院或醫(yī)生終端傳輸?shù)男畔?。該信息通過有線或無線的方式傳輸。
本發(fā)明還涉及一種用于監(jiān)測由藥物引發(fā)的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變副作用的方法，它包括在服藥前后分別利用本發(fā)明所述的儀器系統(tǒng)監(jiān)測并計算出心律變異參數(shù)值。如果在服藥前后，所測的心律變異參數(shù)值的變化量低于某一預定數(shù)值，則表示該藥物并未引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用；如果所測的心律變異參數(shù)值的變化量介于某兩預定數(shù)值之間，表示藥物已引發(fā)相當程度的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變；如果所測的心律變異參數(shù)值的變化量高于某預定值，表示藥物已引發(fā)嚴重的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變。
本發(fā)明進一步涉及一種用于監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)老化程度及跟蹤療效的方法，它包括利用本發(fā)明所述的儀器系統(tǒng)監(jiān)測并計算出心律變異參數(shù)值，并將該參數(shù)值與同年齡正常人的參數(shù)值作比較，以判定其自主神經(jīng)系統(tǒng)的老化程度及跟蹤治療效果。
圖2顯示大鼠經(jīng)氯壓胍處理后，其心律變異性參數(shù)值的變化。
圖3顯示大鼠經(jīng)育享賓寧處理后，其心律變異性參數(shù)值的變化。
圖4顯示病人服用降血壓藥物前后，其心律變異性參數(shù)值的變化。
圖5顯示對照組與實驗組的變異度，及其與年齡間的關(guān)系。
圖6顯示對照組與實驗組的高頻變異性，及其與年齡間的關(guān)系。
圖7顯示對照組與實驗組的低頻變異性，及其與年齡間的關(guān)系。
圖8顯示對照組與實驗組的極低頻變異性，及其與年齡間的關(guān)系。
自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)負責調(diào)節(jié)血壓上升，心率加快，血管收縮，瞳孔放大，排汗增加，血糖增加，皮膚收縮，降低腸胃蠕動，及加快新陳代謝等功能；而副交感神經(jīng)系統(tǒng)則負責調(diào)節(jié)血壓下降，減慢心率，擴充血管，縮小瞳孔，收縮支氣管，降低血糖，增加腸胃蠕動，及減慢新陳代謝等功能。如果自主神經(jīng)系統(tǒng)因藥物的影響或因神經(jīng)系統(tǒng)老化而發(fā)生功能改變，將出現(xiàn)包括高(低)血壓、心律不整、失眠、體溫調(diào)節(jié)不良、臉紅、暈眩、嘔吐或盜汗等癥狀。
根據(jù)本發(fā)明，其中的感應器可為，但不限定為壓力感應器或電極片。該壓力感應器可以是任何已知用于測量血壓脈波的感應器，例如利用一個壓電片(Pressure Sensor)或一個拉力測量儀(StrainGuage)。該感應器可置于病人動脈附近的皮膚表面，例如頭部、頸部、手指、手腕、手臂及股部，或肩膀，大腿，小腿，腳部等部位，其中優(yōu)選為配帶于手腕并測量手橈動脈的血壓脈波的裝置。而該電極片(一個或多個)可置于受測者心臟附近的皮膚表面測量心臟電位脈波。
根據(jù)本發(fā)明，其中的分析器為可利用任何已知方法(例如De Boer等人(1987)、Yang等人(1995)及中國臺灣公告號第363404號專利)將感應器所測得血壓脈波或心臟電位脈波，以傅立葉轉(zhuǎn)換法或快速傅立葉轉(zhuǎn)換法轉(zhuǎn)換成頻譜，再利用頻譜分析法計算心率變異性參數(shù)值。
根據(jù)本發(fā)明，其中該心律變異性參數(shù)值包括下表一所定義的各參數(shù)值表一


根據(jù)本發(fā)明，其中該分析器可以是，但不限定為一般小型計算機或示波器，而內(nèi)含軟硬件組件，它可以將來自感應器的血壓脈波或心電信號加以接收、儲存、分析及顯示。
根據(jù)本發(fā)明，其中該分析器進一步包含一顯示器，它可以顯示紀錄在分析器中的分析數(shù)據(jù)及結(jié)果。該顯示板可以是，但不限定為液晶顯示器LCD，示波器，數(shù)字顯示板LED(Light-emitting diode)，計算機顯示器CRT(cathode-ray tube)或打印機。
根據(jù)本發(fā)明，其中該分析器進一步包括可將測量及分析所得結(jié)果的信息傳輸至醫(yī)院或醫(yī)生終端的裝置，且該裝置進一步包括可接收由醫(yī)院或醫(yī)生端所傳輸?shù)男畔?。該信息傳輸裝置可通過有線或無線的方式傳輸信息，可以是電話、網(wǎng)絡(luò)衛(wèi)星及無線通訊等傳輸方式。
根據(jù)本發(fā)明，需要時，該分析器有發(fā)出警告信號的報警裝置。該警告信號可為聲音或視覺信號。該報警裝置可根據(jù)分析器所分析的結(jié)果或醫(yī)院或醫(yī)生所傳輸?shù)男畔l(fā)出警告信號。該警告裝置可以是，但不限定為聲音、顯示器上的文字或圖形或閃爍燈等。
本發(fā)明還提供了一種用于監(jiān)測因藥物引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變等副作用的方法，它包括在藥物服用前后分別利用本發(fā)明儀器系統(tǒng)監(jiān)測并計算出心律變異性參數(shù)值；如果在藥物服用前后，任一或某些心律變異性參數(shù)值的變化量低于某一預定數(shù)值，表示該藥物并未引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用；如果任一或某些心律變異性參數(shù)值的變化量介于兩預定數(shù)值之間，表示藥物已引發(fā)相當程度的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變；如果任一或某些心律變異性參數(shù)值的變化量高于較高的預定值，表示藥物已引發(fā)嚴重的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施方案，經(jīng)過以下步驟可有效監(jiān)測并防止藥物引發(fā)患者發(fā)生自主神經(jīng)功能副作用(I)定期測量患者服藥前及服藥期間的心率變異性參數(shù)值，其中的定期測量可為每天、每星期或其它特定間隔；(II)根據(jù)依據(jù)步驟(I)中所得數(shù)據(jù)，算出服用藥物后所引起的自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能改變，此改變包括服藥前后心率變異性中的高頻、低頻及極低頻變異性的變化；及(III)將步驟(II)中所測得的數(shù)據(jù)變化根據(jù)臨床實驗結(jié)果定義為三種范圍(a)低于某特定數(shù)值表示該藥物呈現(xiàn)正常作用；(b)介于某兩數(shù)值的間表示該藥物已引起自主神經(jīng)功能改變，應嚴密監(jiān)控，并對患者及/或醫(yī)生發(fā)出預警；及(c)高于某數(shù)值表示該藥物所引起自主神經(jīng)功能的改變已嚴重影響患者健康，應立刻停止用藥。
根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案，其中該方法及儀器系統(tǒng)可供家庭使用，患者可每天以連續(xù)的方式監(jiān)測，所得數(shù)據(jù)通過分析器中的信息傳輸裝置傳至醫(yī)生處，以使醫(yī)生了解患者的狀況，并可進一步作適當?shù)奶幹?。例?br>
圖1中的腕式血壓脈波測量器是利用壓力感應器將患者橈動脈的血壓脈波轉(zhuǎn)換成電波，該電波信號經(jīng)放大、過濾及模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換后，傳至床邊記錄分析器，該分析器含一小型計算機，負責記錄血壓脈波及分析心率變異性，并將資料在分析器的顯示器中顯示并傳輸至醫(yī)院或診所端的病人信息服務器及終端機，該服務器及終端機負責記錄患者終端傳來的信息，分析對比并將醫(yī)生的指示回傳至患者端的床邊記錄分析器。
本發(fā)明進一步提供一種用于監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)老化程度及跟蹤療效的方法，包括利用本發(fā)明的儀器系統(tǒng)監(jiān)測并計算出心律變異性參數(shù)值，并將該參數(shù)值與同性別及同年齡正常人的參數(shù)值作比較，以判定自主神經(jīng)系統(tǒng)老化的程度及跟蹤治療的結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，可利用以下步驟判定自主神經(jīng)系統(tǒng)老化的程度及跟蹤療效(I)選擇一群身心健康，男女數(shù)目各具統(tǒng)計性意義，但年齡不等的受測者，利用本發(fā)明的儀器系統(tǒng)計算出每位受測者的心律變異性參數(shù)值；(II)將步驟(I)中的心律變異性參數(shù)值依性別分成兩組，每組受測者的參數(shù)值對年齡作圖，并將這些圖依統(tǒng)計曲線平滑步驟(Curve Smoothing)，分別定義出平均心率變異參數(shù)-年齡關(guān)系曲線及曲線上各年齡點的標準偏差；(III)將接受診斷的病人依步驟(I)中所述方法測得其心律變異性的參數(shù)值，并依該病人的性別及年齡，在步驟(II)中所述的關(guān)系曲線中，取得相對應于正常人的平均參數(shù)值的平均值及標準偏差，若病人的任一心律變異性參數(shù)值與相對于正常人之間的差異大于一個標準偏差或其它特定值時，則該病人被判定為不正常，反的則判定為正常；或(IV) 將接受抗老化治療的病人依步驟(I)中所述方法定期測量其心律變異性參數(shù)值，并將此參數(shù)值依步驟(III)所述的方法，與正常人作比較，若其間的差異隨治療時間縮小，則判定治療有效，反的則無效；視需要，治療期間所得結(jié)果也可與患者本身未治療前者作比較，以作為判斷患者病情是否穩(wěn)定、改善或惡化的指標。
下述實施方案僅用于闡述本發(fā)明，而非限定本發(fā)明。
實例1藥物改變自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的監(jiān)測將成熟雄性Sprague-Dawley大鼠(體重250-350公克)先以巴比妥鈉(pentobarbital sodium)(50毫克/公斤)利用腹腔注射進行麻醉誘導，再持續(xù)滴注巴比妥鈉(15毫克/公斤/小時)進行全身麻醉。于雙側(cè)股靜脈實施插管手術(shù)，一側(cè)用于持續(xù)滴注麻醉劑，另一側(cè)用于使用實驗藥劑。給大鼠行氣管插管并接上呼吸器(Havard 683)施行人工呼吸，且以溴化雙哌雄雙酯(pancuronium)將動物全身骨骼肌麻痹。為記錄體動脈壓，在大鼠右側(cè)股動脈進行插管，以預先充填肝素化生理鹽水(heparinized saline)(200單位/毫升)的針筒，將PE-50導管連接至右側(cè)股動脈，利用管內(nèi)的壓力感應器(1290C，Hewlett-Packard)記錄體動脈壓并算得心跳速率。所記錄的動脈壓，經(jīng)壓力轉(zhuǎn)換器(Statham，P23ID，頻率反應范圍DC至200Hz)轉(zhuǎn)換，由前置放大器(Gould，G-13-4615-52)放大并濾波(DC至100Hz)。以第二導程心電記錄方式，記錄心電信號。由前置放大器(Gould G-20-4615-58)將信號放大并濾波(3-300Hz)，同時與動脈壓信號一起由另一臺分析計算機的12bit模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器，以每頻道每秒256點進行擷取。所用計算機為IBM-PC兼容機型，其中含有Intel80486微處理器及4 MB的內(nèi)存。心率信號(數(shù)字化的血壓信號或心電信號)以在線、即時及連續(xù)的方式進行快速符立爾轉(zhuǎn)換頻譜分析，并利用積分的方式來定量每一個特定頻率區(qū)間的功率。以頻譜分析的高頻(頻率范圍0.5至2.4Hz)做為副交感神經(jīng)活性的指標，低頻％(＝100x低頻/(高頻+低頻))作為交感神經(jīng)活性的指標(其中低頻頻率范圍為0.01至0.5Hz)，并計算平均心率周期和心率變異度作為參考資料。
受測的老鼠先分成三組，每組動物為4至6只，其中一組以靜脈注射的方式投予的育享賓寧(yohimbine)(1毫克/公斤)，一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2感受器的阻斷劑，可興奮交感神經(jīng)活性，并抑制副交感神經(jīng)活性；另一組則給予氯壓胍(guanabenz)(100微克/公斤)，一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2感受器的激動劑，可抑制交感神經(jīng)活性，并興奮副交感神經(jīng)活性；而實驗對照組則給予同體積的生理鹽水。
給藥前，先測量其基礎(chǔ)血壓、平均心率周期及頻譜分析等信號約10分鐘，再進行靜脈注射給藥，記錄藥物作用30分鐘。圖2顯示氯壓胍可增加心率周期、心率總變異量和高頻，并明顯抑制低頻％，并增加高頻，因氯壓胍會降低交感神經(jīng)作用，并興奮副交感神經(jīng)活性，故低頻％可作為交感神經(jīng)活性的指標，而高頻可為副交感神經(jīng)活性的指標。于另一組實驗中(圖3)，育享賓寧則相反地明顯增加低頻％，而降低心率周期及高頻，因育享賓寧會增加交感神經(jīng)作用，并抑制副交感神經(jīng)活性，故低頻％可作為交感神經(jīng)活性的指標，而高頻可作為副交感神經(jīng)活性的指標再度獲得支持。
實例2藥物改變自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的監(jiān)測本實施例以人體實驗的方法，證實病人服用藥物所引起的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變，可經(jīng)由本發(fā)明的無創(chuàng)傷儀器系統(tǒng)加以監(jiān)測。4位腦出血并發(fā)高血壓患者(2位女性與2位男性)，年齡77.3±8.8(平均±標準差)歲，參與這項研究。實驗分為以下兩組(1)對照組及(2)柳胺心定(Labetalol)組(實驗組)。每位病人給予藥物前5分鐘為對照組，的后由醫(yī)師給予柳胺心定(12.5毫克)，待藥物注射后5分鐘后則為柳胺心定組。柳胺心定為一降血壓藥，其藥物分類為一種α及β合并的腎上腺素能拮抗劑(交感神經(jīng)荷爾蒙腎上腺素阻斷劑)。心電信號ECG的處理及分析方法與實例1類似，但頻率范圍的介定則以人體為基礎(chǔ)；通過積分的方式定量功率密度頻譜中各頻帶的功率，包括變異度，低頻功率(0.04-0.15Hz)、高頻功率(0.15-0.4Hz)。同時求出低頻/高頻功率比值(LF/HF ratio)與低頻功率比例(LF％)等量化參數(shù)。其中變異度、LF、HF和LF/HF指標經(jīng)過對數(shù)轉(zhuǎn)換(logarithmic transform)以校正其分布的偏移。所有數(shù)據(jù)以平均值±標準差(mean±SD)表示，并以配對t-檢驗(paired t-test)判斷實驗組與對照組的差異，P＜0.05表示具有統(tǒng)計意義。實驗結(jié)果(圖4)發(fā)現(xiàn)心率周期隨著柳胺心定的給予而增加(即心率下降；P＜0.05)，而LF％與LF/HF(為心臟交感神經(jīng)活性的指標)隨著柳胺心定的給予而減少(P＜0.05)。變異度和HF的反應不確定(P＞0.05)。以上實驗結(jié)果證實病人服用藥物所引起的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變，可經(jīng)過本發(fā)明的無創(chuàng)傷儀器系統(tǒng)加以監(jiān)測。
實例3自主神經(jīng)系統(tǒng)老化的監(jiān)測本實施例以人體實驗的方法，證實心律變異性能成為人體自主神經(jīng)功能老化的指標，并依此作為診斷及治療老化的依據(jù)。本實驗分為對照組(男性及女性健康志愿者各四十人)及老化診斷組(男女志愿者各一人)。對照組志愿者排除任何具有高低血壓及心臟疾病者，老化診斷組男志愿者(50歲)在實驗前曾口述常有眩暈現(xiàn)象，而女志愿者(60歲)則具有較同年齡人士較高的活力。受測者在測試前平躺十分鐘后以心電圖機記錄其心電圖(ECG)，歷時五分鐘，心電信號利用8-bit模擬至數(shù)交位轉(zhuǎn)換器測量，采樣速度為256Hz，計算機分析器首先依心電圖QRS波標準鑒定步驟偵測出所有波峰，及平均心率周期間距，并采用快速傅立葉轉(zhuǎn)換法作頻譜分析，其中高頻定義為0.15至0.40Hz，低頻為0.04至0.15Hz；而極低頻為0.003至0.04Hz。分析程序首先依原始平均心率周期間距數(shù)據(jù)點加以過濾后，算出各成份相對應的頻譜功率密度(Power Spectral Density)，再依頻率范圍積分得到各成份的功率(Power；(ms)2)，而對整個頻率范圍加以積分得到變異度。在對照組中，受測者依年齡細分為40至44、50至54、55至59及60至64歲等共4個小組，每個小組算出各心率變異參數(shù)的平均值及標準差(兩者均取自然對數(shù)(Ln))，而老化診斷組(男性(50歲)及女性(60歲)各一人)的心率變異性各參數(shù)與對照組相對應的參數(shù)曲線加以比較，其結(jié)果如圖5至圖8所示。實驗結(jié)果顯示，對照組(正常受測者)的變異度、高頻、低頻及極低頻變異性均隨年齡而下降，故各心率變異參數(shù)均與年齡具高度的關(guān)連性。此外，老化診斷組中的男性受測者(50歲)，其各心率變異性參數(shù)值(變異度、高頻、低頻及極低頻變異性)均低于50歲男性正常人曲線的相對應值，顯示其生理年齡較歲數(shù)年齡為高；相反地，診斷組中的女性受測者(60歲)，其各心率變異性參數(shù)值均高于60歲女性正常人曲線的相對應值，顯示其生理年齡較歲數(shù)年齡為低。此外，從圖5至圖8中可知男女性別在老化現(xiàn)象上確有變異，因此，診斷及治療跟蹤時應將不同性別分開作比較。
權(quán)利要求
1一種用于監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)的無創(chuàng)傷儀器系統(tǒng)，它包括(a)測量動脈血壓脈波或心臟電位信號的感應器，并產(chǎn)生代表血壓脈波或心臟電位的電波；及(b)接受來自(a)的電波的分析器，它可根據(jù)傅立葉轉(zhuǎn)換法或快速傅立葉轉(zhuǎn)換法，以及頻譜分析法計算出該電波中心律變異參數(shù)值。
2根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于用于監(jiān)測因藥物引發(fā)的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變副作用，以及監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)老化程度及其療效跟蹤。
3根據(jù)權(quán)利要求2所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于所述的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變副作用及老化的癥狀包括高(低)血壓、心律不整、失眠、體溫調(diào)節(jié)不良、臉紅、暈眩、嘔吐及盜汗。
4根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于所述的感應器為壓力感應器或一或多個電極片。
5根據(jù)權(quán)利要求4所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于所述的壓力感應器為配帶于手腕并測量手橈動脈的血壓脈波的裝置。
6根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于所述的心率變異參數(shù)值選自心率周期、變異度、總頻譜功率、極低頻變異性、低頻變異性、高頻變異性、低頻變異性/高頻變異性比率、低頻變異性百分比及高頻變異性百分比所組成的群體。
7根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于所述的分析器進一步包含一顯示板，它可以顯示紀錄在分析器中的分析數(shù)據(jù)及結(jié)果。
8根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于所述的分析器視需要包括報警裝置以發(fā)出警告信息。
9根據(jù)權(quán)利要求1所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于所述的分析器進一步包括可將測量及分析所得結(jié)果傳輸至醫(yī)院或醫(yī)生終端的裝置，且該裝置進一步包括可接收由醫(yī)院或醫(yī)生終端傳輸?shù)男畔ⅰ?br> 10根據(jù)權(quán)利要求9所述的儀器系統(tǒng)，其特征在于所述的信息通過有線或無線的方式傳輸。
11一種用于監(jiān)測由藥物引發(fā)的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變副作用的方法，其特征在于它包括在服藥前后分別利用如權(quán)利要求1至10項中任一項所述的儀器系統(tǒng)監(jiān)測并計算出心律變異參數(shù)值。如果在服藥前后，所測的心律變異參數(shù)值的變化量低于某一預定數(shù)值，則表示該藥物并未引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用；如果所測的心律變異參數(shù)值的變化量介于某兩預定數(shù)值之間，表示藥物已引發(fā)相當程度的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變；如果所測的心律變異參數(shù)值的變化量高于某預定值，表示藥物已引發(fā)嚴重的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變。
12一種用于監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)老化程度及跟蹤療效的方法，其特征在于它包括利用如權(quán)利要求1至10項中任一項所述的儀器系統(tǒng)監(jiān)測并計算出心律變異參數(shù)值，并將該參數(shù)值與同年齡正常人的參數(shù)值作比較，以判定其自主神經(jīng)系統(tǒng)的老化程度及跟蹤治療效果。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用無創(chuàng)傷監(jiān)測自主神經(jīng)系統(tǒng)的無創(chuàng)傷儀器系統(tǒng)，以及使用該系統(tǒng)監(jiān)測因藥物引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變的副作用或自主神經(jīng)系統(tǒng)老化程度及療效跟蹤的方法。
文檔編號A61B5/00GK1444901SQ0210731
公開日2003年10月1日 申請日期2002年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者孫德銓, 郭博昭 申請人:財團法人工業(yè)技術(shù)研究院, 郭博昭