專利名稱：炎性疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及炎性疾病的治療。
背景技術(shù)：
細胞因子屬于一大組多肽或糖肽信號分子，其以極低濃度作為細胞生長的調(diào)節(jié)劑和炎癥與免疫反應(yīng)的基本介質(zhì)。細胞因子的產(chǎn)生和功能被細胞因子本身和幾種其它因子精密調(diào)節(jié)。大多數(shù)細胞因子作用于局部，并與許多炎癥病狀相關(guān)。這些病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，骨關(guān)節(jié)炎(OA)，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎和克隆氏病。
眾所周知，抗瘧疾化合物氯喹和羥化氯喹是具有廣泛活性、作用溫和的細胞因子抑制劑。這些抗瘧疾藥物已經(jīng)成為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性疾病的重要的第二線疾病修飾抗類風(fēng)濕藥(DMARD)。這一類的其它藥物包括金、青霉胺、氨甲蝶呤和環(huán)孢霉素，它們均具有潛在活性。然而，后面這些藥物用于治療諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一類慢性病方面因為其嚴(yán)重的副作用而受到限制。抗瘧疾藥物在DMARD族中被認(rèn)為是具有較溫和的副作用，但同時也可能缺乏其他藥物的效力的藥物。然而，氯喹和羥化氯喹都有一些眼科副作用。因此，需要一種用于治療關(guān)節(jié)炎的具有比羥化氯喹的副作用小但效力改善的藥物，在DMARD中最顯著的抗瘧疾藥可能是最有臨床潛力的。
在關(guān)于抗瘧疾方面，甲氟喹在預(yù)防和治療方面是最有效的藥物之一，并具有用于對氯喹耐藥的瘧疾方面的特殊用途。氯喹是抗虐治療和預(yù)防中的主力，但在惡性瘧原蟲，一種最具致死性的菌株中出現(xiàn)了對氯喹耐藥的情況，這開始對它的使用進行限制。所以在預(yù)防和治療惡性瘧疾方面甲氟喹開始作為首選化合物。
在動物模型上已經(jīng)評估了甲氟喹對映體抗瘧原蟲屬的效力。這些研究結(jié)果顯示對映體之間在抗瘧疾方面沒有明顯差異。
發(fā)明概述出人意料地發(fā)現(xiàn)(+)-甲氟喹具有抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用。使用基本上純的對映體可發(fā)揮最大效力，且減少不希望的副作用。(+)-紅-甲氟喹是與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細胞因子的較有力的抑制劑。(+)-紅-甲氟喹抑制人體淋巴細胞增殖。
本發(fā)明描述本發(fā)明至少部分基于一個發(fā)現(xiàn)，即甲氟喹顯示廣泛的細胞因子抑制作用，這與抗瘧疾RA治療一致。另外，還顯示甲氟喹的異構(gòu)體具有良好的抗白細胞介素-8(IL-8)的活性。而氯喹和羥化氯喹都沒有抗IL-8的作用，IL-8與RA和OA病程中固有的炎癥和組織損傷的進展有關(guān)。這是甲氟喹異構(gòu)體在治療炎性疾病中最有力的一個方面。另外，如表1所示，甲氟喹的異構(gòu)體在抗IL-2、與RA和OA中結(jié)締組織損傷相關(guān)的細胞因子方面具有優(yōu)于氯喹和羥化氯喹的活性。
表1 抑制特點(IC50，μM)
這些抑制特點已經(jīng)顯示在預(yù)臨床、體外分析牛鼻軟骨模型的組織損傷方面明顯的活性。結(jié)果顯示在表2。
表2.對IL-2刺激的牛鼻軟骨破壞的抑制
關(guān)于本發(fā)明的使用，活性劑可以與載體、賦形劑或稀釋劑一同配制，并通過本領(lǐng)域熟知的途徑，包括那些已經(jīng)推薦用于外消旋體的途徑使用。應(yīng)根據(jù)計劃給藥的途徑來選擇適宜的組合物，例如可以是口服、局部、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、舌下、頰內(nèi)或透皮給藥。也可以使用持續(xù)、延遲、定時或立即釋放組合物。
藥劑服用的量應(yīng)該由技術(shù)人員考慮到一些常規(guī)因素，例如病人的類型、要治療的疾病的性質(zhì)，以及給藥的途徑等很容易地確定。對映體的量可高于或等于外消旋體的量，或者可以根據(jù)共同服用的其他藥物來調(diào)節(jié)。
要治療的癥狀包括涉及軟骨破壞、炎癥、和由IL-2和IL-6介導(dǎo)的那些，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病、腸道易激綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。其他相關(guān)疾病包括潰瘍性結(jié)腸炎、COPD和哮喘。病人傾向于CNS副作用，和/或可與其他藥物同時治療。
根據(jù)各個對映體的相關(guān)活性，可優(yōu)選使用一種混合物，例如外消旋體、或基本上是一種對映體的混合物。所需的對映體可以超過其他種類至少50％、70％、90％、95％或99％。活性劑可以任何活性形式，例如鹽或非鹽的形式使用。
優(yōu)選使用(+)-紅-甲氟喹。已經(jīng)顯示該化合物在提供所需的作用方面特別有效，而沒有組織損傷，并可以相對較高的劑量安全服用。
權(quán)利要求
1.甲氟喹在制備用于治療炎性疾病或自身免疫性疾病的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中甲氟喹是以(+)-紅-甲氟喹，基本上游離的(-)-紅-甲氟喹形式使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克隆氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、COPD或哮喘。
4.-種治療患者中炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，它包括給患者施用甲氟喹。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，它包括給患者施用(+)-紅-甲氟喹，基本上游離的(-)-紅-甲氟喹。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克隆氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、COPD或哮喘。
全文摘要
一種治療患者的炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，包括給病人施用甲氟喹。炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克隆氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、COPD或哮喘。
文檔編號A61P29/00GK1452488SQ0181520
公開日2003年10月29日 申請日期2001年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月5日
發(fā)明者B·M·斯科德, R·M·巴尼斯特, A·羅薩爾 申請人:阿拉凱斯有限公司