專利名稱：2－吡啶基－6,7,8,9－四氫嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氫咪唑 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作預防和/或治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病的藥物活性成分的化合物。
有趣的是，GSK3β的蛋白質激酶B(AKT)磷酸化導致其激酶活性損失，人們已經(jīng)假設這種抑制可以調節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)性因子的一些作用。再者，β-catenin(涉及到細胞生存的蛋白質)的GSK3β磷酸化可以通過與泛激素化有關的蛋白酶體途徑導致降解。
由此可見，抑制GSK3β活性可以引起神經(jīng)營養(yǎng)活性。的確存在著證據(jù)，作為GSK3β的非競爭性抑制因子，在有些情況下，通過引發(fā)生存因子如Bc1-2和抑制proapoptotic因子如P53和Bax的表達，鋰提升了神經(jīng)元生成水平并增強了神經(jīng)存活。
最近的研究已經(jīng)表明，β-淀粉狀蛋白增強了GSK3β活性和T型蛋白磷酸化。另外，這種過磷酸化以及β-淀粉狀蛋白的神經(jīng)毒性作用可被氯化鋰封阻，以及被GSK3β反義mRNA封阻。這些觀察結果強烈地建議GSK3β可能是阿爾茨海默綜合癥的兩個主要病理學過程之間的連接物異常APP(淀粉狀蛋白前體蛋白)處理和T型蛋白過磷酸化。
盡管T型蛋白過磷酸化導致了神經(jīng)細胞細胞骨架的動搖，但異常GSK3β活性的病理結果似乎不僅僅是由于T型蛋白的病理磷酸化，這是因為正如上文所述，該激酶的過分活性可能通過調節(jié)apoptotic和antiapoptotic因子的表達而影響存活情況。另外，結果已經(jīng)表明，由β-淀粉狀蛋白引起的GSK3β活性增加會導致磷酸化，從而抑制丙酮酸鹽脫氫酶、產(chǎn)生能量的關鍵性酶和乙酰膽堿合成。
所有這些實驗結果表明GSK3β可以在治療神經(jīng)變性疾病以及與阿爾茨海默綜合癥有關的認知或注意力缺陷及其它急性和慢性神經(jīng)變性疾病中發(fā)現(xiàn)應用。非限定性地，這些包括帕金森綜合癥、tauopathies(如frontotemporoparietal癡呆癥、corticobasal噁化、Pick疾病、進行性核上麻痹癥)及其它癡呆癥，包括脈管癡呆癥、急性中風及其它外傷、腦血管意外(如與年齡有關的黃斑變性)、腦和脊髓創(chuàng)傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼。
另外，GSK3β可在治療其它疾病中發(fā)現(xiàn)應用，如非胰島素依賴糖尿病(如I I型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)癥；癌癥，如乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病及幾種病毒引起的腫瘤。
因此，本發(fā)明發(fā)明人提供了對具有抑制GSK3β活性的化合物。他們發(fā)現(xiàn)由下述式(I)表示的化合物具有所需的活性，可用作預防和/或治療上述疾病的藥物的活性成分。
由此，本發(fā)明提供了由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽、溶劑化物或水合物， 其中X表示氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、1，2-環(huán)丙烯、氧原子、硫原子、磺酰基、亞磺?；?、羰基、被C1-6烷基、苯基或芐基任意取代的氮原子，或被選自C1-6烷基、苯基、羥基或C1-4烷氧基的一個或兩個基團任意取代的亞甲基；R1表示被C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芐基或氫原子任意取代的2，3或4-吡啶基；當Y表示鍵、1，2-環(huán)丙烯、任意取代的亞甲基或羰基時，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；芐基或環(huán)被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6、10芳基羰基氨基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個取代基任意取代；當Y表示亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺酰基、亞磺?；蛉我馊〈牡訒r，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；芐基或環(huán)被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個取代基任意取代；m表示1或2；和n表示0至3。
本發(fā)明的另-方面提供了一種包含選自下列的物質作為活性成分的藥物式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、溶劑化物和水合物。作為藥物的優(yōu)選實施方案，上述藥物用于預防和/或治療由異常GSK3β活性引起的疾病，該藥物用于預防和/或治療神經(jīng)變性疾病以及其它疾病，如非胰島素依賴糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)癥；癌癥，如乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病及幾種病毒引起的腫瘤。
本發(fā)明的再一個實施方案提供了上述藥物，其中疾病為神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默綜合癥、帕金森綜合癥、tauopathies(如frontotemporoparietal癡呆癥、corticobasal噁化、Pick疾病、進行性核上麻痹癥)及其它癡呆癥，包括脈管癡呆癥、急性中風及其它外傷、腦血管意外(如與年齡有關的黃斑變性)、腦和脊髓創(chuàng)傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼，上述藥物以包含上述物質作為活性成分與一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式存在。
本發(fā)明進一步提供了GSK3β活性抑制劑，該抑制劑包含選自下列物質作為活性成分式(I)嘧啶酮衍生物及其鹽、溶劑化物和水合物。
本發(fā)明進一步方面提供了預防和/或治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括對患者給用預防和/或治療劑量的選自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、溶劑化物和水合物的物質的步驟。本發(fā)明還提供了將選自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、溶劑化物和水合物的物質用于制造上述藥物的用途。
如上文所使用，C1-6烷基表示含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基等；C3-6環(huán)烷基表示含3至6個碳原子的環(huán)烷基；C1-4烷氧基表示含1至4個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；C1-4烷硫基表示含1至4個碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等；C1-4烷磺?；硎竞?至4個碳原子的烷磺?；?，如甲磺?；⒁一酋；?、丙磺?；?、異丙磺?；?、丁磺?；?、異丁磺酰基、仲丁磺?；?、叔丁磺?；龋畸u原子表示氟、氯、溴和碘原子；C1-2全鹵代烷基表示所有的氫原子均被鹵原子取代的烷基，如CF3或C2F5；C1-3鹵代烷基表示至少一個氫原子沒有被鹵原子取代的烷基；C1-5一烷氨基表示被一個C1-5烷基取代的氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基和異戊氨基；C2-10二烷氨基表示被兩個C1-5烷基取代的氨基，如二甲氨基、乙基甲氨基、二乙氨基、甲基丙氨基和二丙氨基；C1-6烷基羰基氨基表示被C1-6酰基取代的氨基，如甲酰基、乙?；?、丙?；⑿挛祯；?、丁?；惗□；?、戊?；?-甲基丁酰基和己?；?；C6、10?；驶被硎颈槐郊柞；洼良柞；〈陌被粊喴蚁┗喴胰不?，2-環(huán)丙烯基分別表示下列基團 和 離去基團表示容易被裂解和取代的基團，如甲苯磺酰基、甲磺?；弯寤锏?。
上述式(I)表示的化合物可以是鹽。當存在酸基團時，鹽的實例包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣；銨鹽和胺，如甲胺、二甲胺、三甲胺、二環(huán)己胺、三(羥甲基)氨基甲烷、N，N-二(羥乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺；或堿性氨基酸鹽，如賴氨酸、δ-羥基賴氨酸和精氨酸。酸性化合物的堿加成鹽可通過本領域公知的標準方法制備。
當存在堿基團時，實例包括與無機酸形成的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；與有機酸形成的鹽，如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、羥基乙酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸和水楊酸；或與酸性氨基酸形成的鹽，如天冬氨酸和谷氨酸。
堿性化合物的酸加成鹽可通過本領域公知的標準方法制備，該方法包括但不局限于將游離堿溶解在含適當酸的水合醇溶液中，通過蒸發(fā)溶液分離鹽，或者在有機溶劑中將游離堿與酸反應，此時可直接分離鹽，利用第二種有機溶劑沉淀，或者通過濃縮溶液得到。能夠用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選地包括那些與游離堿結合生成可藥用鹽的酸，也就是說，在藥物劑量下，其中陰離子對動物有機體相對無毒的鹽，使得游離堿固有的有益性能不會被陰離子帶來的副作用損害。盡管優(yōu)選堿性化合物的可藥用鹽，但所有的酸加成鹽均在本發(fā)明范圍內。
除了由上述式(I)表示的嘧啶酮及其鹽之外，其溶劑化物和水合物也在本發(fā)明范圍之內。由上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可具有一個或多個不對稱碳原子。至于這種非對稱性碳原子的立體化學，它們可以是獨立的(R)或(S)構型，嘧啶酮衍生物可以以立體異構體形式存在，如旋光異構體，或以非對映異構體形式存在。任何立體異構體、任何立體異構體混合物、消旋體等均在本發(fā)明范圍內。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的實例如下文表1所示。但是，本發(fā)明的范圍并不局限于這些化合物。
式(I)表示的本發(fā)明優(yōu)選化合物也包括下述化合物(1)其中R1表示3-或4-吡啶基，更優(yōu)選4-吡啶基，可被C1-2烷基、C1-2烷氧基或鹵原子取代；和/或(2)其中X表示氫原子、氧原子或甲基及氫原子；和/或(3)其中Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、亞磺?；?、羰基、任意取代的亞甲基或被一個或兩個芐基任意取代的氮原子；和/或(4)R2表示C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6環(huán)烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)；所述環(huán)可被1至4個取代基任意取代。
式(I)表示的本發(fā)明更優(yōu)選化合物也包括下述化合物(1)其中R1表示未取代4-吡啶基；和/或(2)R2 C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6環(huán)烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)；所述環(huán)可被1至4個取代基任意取代；和/或(3)其中X表示氫原子、氧原子或甲基及氫原子；和/或(4)其中Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、硫原子、氧原子、羰基、亞磺?；⒈籆1-4烷基和/或羥基任意取代的亞甲基或被一個或兩個芐基任意取代的氮原子；和/或(5)n為0、1或2。
式(I)表示的本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括表1化合物19-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；29-(3-苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；39-(2-苯基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；49-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；59-(2-苯氧基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；69-[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；79-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；89-[2-(4-氟苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；99-[3-(2-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；109-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；119-[3-(4-氟甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；129-(4-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；139-[3-(2-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；149-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；159-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；169-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；179-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；189-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；199-(2-甲氧基苯基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；209-[2-苯硫基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；219-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；229-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；239-[2-(苯基磺?；?丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；249-[3-(3，4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；259-[3-苯基丙?；鵠-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；269-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；279-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；289-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；299-[3-(3-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；309-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；319-(3，3-二甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；329-(2-環(huán)己基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；339-[3-(吡啶-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；349-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；359-(3-甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；369-(3，3-二苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；379-[4-(4-甲氧基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；389-[4-(4-硝基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；399-[3-(2-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；409-(3-苯基丙-2-炔基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；419-(3-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；429-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；439-(2-苯基-2-氧代-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；449-(3-芐氧基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；459-(3-甲硫基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；469-[2-(1-萘基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；479-[2-(苯硫-2-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；489-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；499-[2-(苯硫-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；509-[2-(2-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；519-(4-環(huán)己基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；529-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；539-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；549-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；559-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；569-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；579-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；589-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；599-(3-甲氧基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；609-(3-環(huán)己基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；619-[3-[二(苯基甲基)氨基]丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；629-(2-苯基-環(huán)丙基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；639-(3-苯基丙-2-烯基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；649-(2-苯基-2-羥丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；6 59-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；669-(4，4，4-三氟丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；679-[3-苯基-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；689-[3-苯基-3-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；699-[3，3，3-三氟-2-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；70(R)-9-[2-苯基-2-羥乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；71(S)-9-[2-苯基-2-羥乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；729-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；739-[1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；749-[1-甲基-2-羥基-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；759-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；769-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；779-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；789-[2-(4-苯基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；799-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；809-[2-(2-萘基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；819-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；829-[2-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1-甲基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；839-[2-(4-甲基苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；849-[2-(1，1，4，4四甲基-1，2，3，4-四氫萘-6-基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；859-[2-(苯氨基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；869-[2-(3-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；879-[2-(3-氯苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；889-[2-(3-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；899-[2-(3-氟苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；以及表2化合物11-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；21-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；31-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；41-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；51-[3-(2-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；61-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；71-(4-苯基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；81-[3-(2-氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；91-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；101-[3-(4-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；111-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；121-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；131-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；141-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；151-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；161-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；171-(3-苯基丙酰基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；181-[3-(4-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；191-[3-(3，4-二氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；201-(2-環(huán)己基乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；211-(3，3-二甲基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；221-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；23(S)-1-(4，4，4-三氟-3-羥丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；241-(4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；251-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；26(R)-1-(4，4，4-三氟-3-羥丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；271-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；281-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；291-[2-(苯基磺酰基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；301-(4，4，4-三氟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；311-[3-(吡啶-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；321-[2-(2-甲氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；331-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；341-[2-(萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；351-[2-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基-苯基)-2-氧代-1-甲基-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；361-[2-(4-苯基-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；371-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；381-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；391-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；401-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
作為進一步的目的，本發(fā)明也涉及制備由上述式(I)表示的嘧啶-4-酮的方法。
例如，這些化合物可通過下述方法制備。制備方法由上述式(I)表示的2-[1，2-a]嘧啶-4-酮化合物可根據(jù)流程1制備。
流程1 (在上述流程中，R1、R2、X、Y和n的定義與式(I)化合物已經(jīng)描述的定義相同)。
其中R1如式(I)化合物定義的由式(I)表示的[1，2-a]嘧啶-4-酮可在N，N-二甲基甲酰胺或氯仿中，在普通空氣氣氛下于0至130℃的適當溫度范圍下，與堿(如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀)反應，然后與式(II)化合物反應，其中R2、Y和n如式(I)化合物定義，L表示離去基團，得到上述式(I)化合物。
優(yōu)選地，當X表示氫原子時，L表示溴或甲磺酰基，與氫化鈉的反應在N，N-二甲基甲酰胺中，于70至130℃的適當溫度范圍下進行。
優(yōu)選地，當X表示氧原子時，L表示氯，與氫化鈉的反應在氯仿中，于0至70℃的適當溫度范圍下進行。
式(II)化合物可以市購或根據(jù)本領域技術人員公知的方法制備。
式(III)化合物可以通過流程2定義的方法制備。
流程2 (在上述流程中，R1定義與已經(jīng)描述的定義相同。)根據(jù)該方法，式(IV)3-酮酯可與式(V)化合物2反應。反應可以在普通空氣氣氛下，于25-100℃的適當溫度范圍下，在存在堿(如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀)條件下，在如乙醇、丙醇或異丙醇的醇溶劑下進行。
式(IV)化合物可以市購或根據(jù)本領域技術人員公知的方法合成。
例如，其中R1表示被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氫原子任意取代的吡啶基的式(IV)化合物可以通過被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氫原子任意取代的煙酸與丙二酸一酯反應制備。反應可以利用本領域技術人員公知的方法進行，例如在20至70℃溫度范圍下，在如四氫呋喃的溶劑中，在存在偶合劑如1，1′-羰基二-1H-咪唑的條件下進行。
式(V)化合物可以通過Smith和Christensen描述的方法(J.Org.Chem.1955，20，829)合成。
另外，當Y表示氧原子、X表示氫原子和R2表示芳基或雜芳基時，上述式(I)化合物可通過流程3制備。
流程3 (在上述流程中，R1定義與已經(jīng)描述的定義相同。)根據(jù)該方法，式(III)化合物可以在普通空氣氣氛下，于70-130℃的適當溫度范圍下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑下，與堿(如氫化鈉或碳酸鉀)反應，接著加入式(VI)化合物，其中Pg表示保護基團，優(yōu)選四氫吡喃，L表示離去基團，優(yōu)選溴化物。脫保護通過利用本領域技術人員公知的方法進行，例如，當保護基團為四氫吡喃時，脫保護反應可在20-70℃的適當溫度范圍下，在存在于溶劑如甲醇的氯化銨條件下進行，得到式(VII)化合物。如上文定義，式(I)化合物可利用本領域技術人員公知的方法，將式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應制得，例如，反應條件為在室溫下，在如四氫呋喃溶劑下，以三苯基膦和二乙基偶氮二碳酸酯作為偶聯(lián)劑。
式(VI)和(VIII)化合物可以市購或根據(jù)本領域技術人員公知的方法合成。
在上述反應中，官能團的保護和脫保護有時是必要的。適當?shù)谋Ｗo基團Pg可根據(jù)官能團的類型進行選擇，可以應用文獻中描述的方法。保護基團以及保護和脫保護方法的實例參見如Protective groupsin Organic Synthesis Greene et al.，2ndEd.(John Wiley&Sons，Inc.，New York)。
本發(fā)明化合物對GSK3β具有抑制活性。
因此，本發(fā)明化合物可以用作藥物制備的活性成分，該藥物能夠預防和/或治療異常GSK3β活性引起的疾病，特別是神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默綜合癥。此外，本發(fā)明化合物也可用作制備預防和/或治療其它神經(jīng)變性疾病的藥物，包括帕金森綜合癥、tauopathies(如frontotemporoparietal癡呆癥、corticobasal噁化、Pick疾病、進行性核上麻痹癥)及其它癡呆癥，包括脈管癡呆癥、急性中風及其它外傷、腦血管意外(如與年齡有關的黃斑變性)、腦和脊髓創(chuàng)傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼；及其它疾病，例如非胰島素依賴糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)癥；癌癥，如乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病及幾種病毒引起的腫瘤。
本發(fā)明進一步涉及治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病及上述疾病的方法，該方法包括對所需哺乳動物有機體給用有效量的式(I)化合物。
作為本發(fā)明藥物的活性成分，可使用的物質選自由上述式(I)表示的化合物及其生理可接受鹽、溶劑化物和水合物。物質本身可以以本發(fā)明藥物形式給藥，但是需要以藥物組合物形式給藥，該藥物組合物包含作為活性成分的上述物質以及一種或多種藥物添加劑。作為本發(fā)明藥物的活性成分，可以組合使用上述兩種或多種物質。上述藥物組合物可以補充有用于治療上述疾病的其它藥物活性成分。藥物組合物的類型沒有特別的限定，組合物可以以任何口服或非腸道給藥制劑給出。例如，藥物組合物可以制成如適于口服給藥的藥物組合物形式，如顆粒劑、細顆粒劑、粉劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑、溶液等，也可以制成適于非腸道給藥的藥物組合物形式，如適于靜內、肌內或皮下給藥的注射劑，點滴劑，經(jīng)皮給藥制劑，轉化粘液質制劑，經(jīng)鼻給藥滴液，吸入劑，栓劑等。注射劑或點滴劑可以以粉劑形式制得，如凍干制劑，使用前將其溶解在適當?shù)乃辖橘|中，如生理鹽水。如圖由聚合物涂層的緩釋制劑可以直接進行大腦內給藥。
用于制備藥物組合物的藥物添加劑類型、相對與活性成分的藥物添加劑的含量比例可以由本領域技術人員適當選擇。無機或有機物質或者固體或液體物質均可用作藥物添加劑。一般地，摻入的藥物添加劑為活性成分重量的1％至90％。
用于固體藥物組合物制劑的賦形劑實例包括，如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。對于適于口服的液體組合物制劑，可以使用常規(guī)的惰性稀釋劑，如水或植物油。除了惰性稀釋劑之外，液體組合物可以包含助劑，如增濕劑、懸浮助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。液體組合物也可裝填在由吸收材料(如明膠)制得的膠囊中。用于非腸道給藥的組合物制劑，如注射劑、栓劑的溶劑或懸浮介質的實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓劑的基礎材料實例包括可可脂、乳化可可脂、月桂酸油脂、witepsol。
本發(fā)明藥物的劑量和給藥頻率沒有特別限定，主要取決于下述條件，如預防和/或治療的目的、疾病類型、患者的體重或年齡、疾病的嚴重程度等。一般地，成年人的口服日劑量可以為0.01至1,000mg(活性成分重量)，該劑量可以日服一次或者分成幾份分幾次給藥，或者幾天給藥一次。當藥劑用作注射時，成年人的日劑量為0.001至100mg(活性成分重量)，優(yōu)選連續(xù)或間歇給藥。
化學實施例通過一般性實施例，本發(fā)明將得到更詳細的解釋，但是本發(fā)明的范圍并不僅限于這些實施例。實施例1(表1化合物No.7)9-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸鹽(11)1.1. 2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮將8.98g(46.5mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯、8.0g(46.5mmol)2-氨基四氫嘧啶二鹽酸鹽(根據(jù)J.Org.Chem.1955，20，829制備)和19.3g(139.5mmol)碳酸鉀的60ml乙醇的混合物在回流溫度下加熱18小時。蒸發(fā)冷卻溶液，除去溶劑，利用水處理殘留物，利用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，蒸發(fā)得到8.0g(75％)白色粉末產(chǎn)物。Mp219℃。1.2. 9-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸鹽(11)利用57ml(1.42mmol)氫化鈉(6 0％礦物油懸浮液)處理0.25g(1.09mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的3ml無水二甲基甲酰胺懸浮液，所得混合物在70℃下加熱30分鐘。加入0.327g(1.42mmol)1-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-2-甲氧基苯(根據(jù)J.Med.Chem.1983，26(1)，42制得)，在130℃下加熱反應混合物1小時。利用水處理冷卻的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5的比例洗脫。所得游離形式的0.338g醇產(chǎn)物溶解在熱乙醇中，利用1當量(Z)-丁-2-烯二酸處理。過濾冷卻的溶液，得到0.325g(62％)白色固體。Mp157-160℃。實施例2(表1化合物No.4)9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮2.1. 3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(J.Med.Chem.(1995)，38(11)，1998)在0℃下，向4.8g(126.8mmol)氫化鋰鋁的240ml二乙基醚的懸浮液中滴加溶解在430ml二乙基醚的10g(52.8mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙酸中，所得混合物在室溫下攪拌1小時。
在0℃下，利用100ml二乙基醚稀釋反應混合物，利用過量的飽和硫酸鈉水溶液處理。再加入固體硫酸鈉，過濾有機相，除去鹽。蒸發(fā)溶劑至干，得到9g(98％)油狀產(chǎn)物。2.2. 3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴(Chem.Pharm.Bull.(1988)，36(8)，2853)在室溫下，向2g(11.41mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙醇的40ml二噁烷溶液中加入5.3g(12.55mmol)三溴三苯基正膦，攪拌所得溶液18小時。加入過量環(huán)己烷，過濾并除去所得沉淀。蒸發(fā)溶劑至干，得到2.7g(99％)油狀粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在無需進一步純化條件下在下一步驟中使用。2.3. 9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮利用68mg(1.44mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理0.30g(1.31mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的8ml無水二甲基甲酰胺的懸浮液，在70℃下加熱所得混合物30分鐘。加入0.407g(1.71mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴，在130℃下加熱反應混合物18小時。
利用水處理冷卻的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨以98/2/0.2至90/10/1的比例洗脫，得到0.3g(59％)純產(chǎn)物。Mp230-232℃。實施例3(表1化合物No.15)9-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸鹽(11)3.1. 9-(2-羥乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮利用63mg(1.58mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理0.30g(1.31mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的6ml無水二甲基甲酰胺的懸浮液，在70℃下加熱所得混合物30分鐘。加入0.329g(1.58mmol)2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃，在130℃下加熱反應混合物1小時。
利用水處理冷卻的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并蒸發(fā)，得到油狀物，將其溶解在2ml甲醇中，利用0.127g氯化銨處理。所得混合物在回流溫度下加熱18小時。
蒸發(fā)冷卻的溶液至干，利用水和固體碳酸鉀處理殘留物，利用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機相，得到0.158g(49％)油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在無需進一步純化下使用。本發(fā)明涉及式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，其中X表示氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、1，2-環(huán)丙烯、氧原子、硫原子、磺?；?、亞磺?；?、羰基、任意取代的氮原子或任意取代的亞甲基；R1表示被C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芐基或氫原子任意取代的2，3或4-吡啶基；當Y表示鍵、任意取代的亞甲基或羰基時，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；當Y表示亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺酰基、亞磺?；蛉我馊〈牡訒r，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)。本發(fā)明也涉及含有所述衍生物或其鹽作為活性成分的藥物，該藥物可以用于預防和/或治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默綜合癥。3.2. 9-[2-(2-甲氧基苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸鹽(11)在氬氣氣氛下，向0.146g(0.536mmol)9-(2-羥乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的4ml四氫呋喃溶液中加入0.197g(0.75mmol)三苯基膦、0.080g(0.643mmol)2-甲氧基苯酚和0.131g(0.75mmol)二乙基偶氮二碳酸酯。攪拌反應混合物1小時。蒸發(fā)溶劑并利用水和稀鹽酸處理殘留物，利用二乙基醚洗滌。利用固體碳酸鉀中和水相，利用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機相，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨以95/5/0.5的比例洗脫，得到0.080g游離堿形式的產(chǎn)物。利用1當量(Z)-丁-2-烯二酸的乙醇溶液處理，得到0.060g(23％)產(chǎn)物。Mp140-142℃。實施例4(表1化合物No.25)9-[3-苯基丙?；鵠-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮利用26ml(1.14mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理0.2g(0.87mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的5ml氯仿懸浮液，所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃。加入0.148g(0.964mmol)3-苯基丙酰氯，反應混合物在室溫下攪拌18小時。
利用飽和氯化銨水溶液洗滌反應混合物，干燥并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化殘留物，利用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5的比例洗脫，得到0.120mg(38％)白色固體。Mp137-140℃。
本發(fā)明上述式(I)化合物的化學結構和物理數(shù)據(jù)列于表1和2?；衔锔鶕?jù)實施例的方法制備。實施例5(表2化合物No.3)1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮5.1. 7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮將含8g(41.4mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯和14g(164mmol)4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺的75ml乙醇混合物在回流溫下加熱18小時。
蒸發(fā)溶劑并通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，利用二氯甲烷/甲醇混合物以100/0至90/10的比例洗脫，得到6.3g游離堿形式的7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。Mp318-320℃。5.2. 3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(J.Med.Chem.(1995)，38(11)，1998)在0℃下，向4.8g(126.8mmol)氫化鋰鋁的240ml二乙基醚的懸浮液中滴加溶解在430ml二乙基醚的10g(52.8mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙酸中，所得混合物在室溫下攪拌1小時。
在0℃下，利用100ml二乙基醚稀釋反應混合物，利用過量的飽和硫酸鈉水溶液處理。再加入固體硫酸鈉，過濾有機相，除去鹽。蒸發(fā)溶劑至干，得到9g(98％)油狀產(chǎn)物。5.3. 3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴(Chem.Pharm.Bull.(1988)，36(8)，2853)在室溫下，向2g(11.41mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙醇的40ml二噁烷溶液中加入5.3g(12.55mmol)三溴三苯基正膦，攪拌所得溶液18小時。加入過量環(huán)己烷，過濾并除去所得沉淀。蒸發(fā)溶劑至干，得到2.7g(99％)油狀粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在無需進一步純化條件下在下一步驟中使用。5.4. 1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮向0.19g(0.89mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的10ml無水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入0.135g(0.97mmol)碳酸鉀，所得混合物在130℃下加熱10分鐘。加入0.232g(0.97mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴，持續(xù)加熱3小時。
利用水處理冷卻的懸浮液，利用乙酸乙酯萃取，有機萃取液在硫酸鈉上干燥。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，利用二氯甲烷/甲醇/氨的混合物以90/10/1的比例洗脫，得到0.18g純產(chǎn)物。Mp218-220℃。實施例6(表2化合物No.16)1-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮鹽酸鹽(11)向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml無水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入48.5mg(1.21mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)，所得反應混合物在70℃下加熱30分鐘。加入0.32g(1.49mmol)2-溴乙基苯基硫，在130℃下持續(xù)加熱1小時。
加入水，冷卻混合物，利用乙酸乙酯萃取，利用水洗滌合并的萃取液并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，利用二氯甲烷/甲醇/二乙胺的混合物以98/2/0.2的比例分次洗脫，得到游離堿形式的純化合物。通過向游離堿的異丙醇溶液中加入鹽酸，將化合物轉變成鹽，得到0.11g黃色固體產(chǎn)物。Mp199-202℃。實施例7(表2化合物No.14)1-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮鹽酸鹽(11)向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml無水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入48.5mg(1.21mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)，所得反應混合物在70℃下加熱30分鐘。加入0.351g(1.49mmol)2-(4-氯苯氧基)乙基溴，反應混合物在130℃下持續(xù)加熱18小時。
向冷卻混合物中加入水，利用乙酸乙酯萃取所得溶液。利用水洗滌合并的萃取液并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，利用二氯甲烷/甲醇的混合物以100/0至96/4的比例分次洗脫，得到游離堿形式的純化合物。通過向游離堿的乙醇溶液中加入鹽酸，將化合物轉變成鹽，得到0.24g黃色固體產(chǎn)物。Mp211-213℃。實施例8(表2化合物No.17)1-[(3-苯基)丙?；鵠-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml無水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入48mg(1.20mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)，所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃。加入0.251g(1.49mmol)3-苯基丙酰氯，反應混合物在室溫下攪拌18小時。
利用飽和氯化銨水溶液洗滌反應混合物，干燥并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化殘留物，利用二氯甲烷/甲醇的混合物以100/0至95/5的比例分次洗脫，得到0.2g白色固體純產(chǎn)物。Mp171-172℃。
在表中，R1為未取代的吡啶基，Ph表示苯基；在“X”欄中，當X表示兩個氫原子時，僅標明“H”；在R2欄中，“一”表明與Y基團連接的鍵。表1 表2 測試實施例本發(fā)明藥物對GSK3β的抑制活性使用兩種不同的試驗方法。
第一種方法在室溫下，在存在GSK3β條件下，于25mM Tris-HCL，pH7.5，0.6mM DTT，6mM MgCl2，0.6mMEGTA，0.05mg/ml BSA緩沖液中孵育7.5μM預磷?；疓S1肽和10μM ATP(含300,000 cpm33P-ATP)1小時(總反應體積100微升)。
第二種方法在室溫下，在存在GSK3β條件下，于80mM Mes-NaOH，pH6.5，1mM乙酸鎂，0.5mM EGTA，5mM 2-巰基乙醇，0.02％吐溫20，10％丙三醇緩沖液中孵育4.1μM預磷?；疓S1肽和42μM ATP(含260,000cpm 33P-ATP)2小時。
抑制劑溶解在DMSO中(反應介質中的最終溶劑濃度為1％)。
利用100微升由25g多磷酸(85％P2O5)、126ml 85％H3PO4(加水至500ml，然后在使用前稀釋至1∶100)制得的溶液使反應停止。將一等份反應混合物轉移至Whatman P81陽離子交換濾液中，利用上述溶液浸泡。利用液體閃爍譜測定摻入的33P放射性。
磷?；疓S-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。
本發(fā)明化合物的GSK3β抑制劑活性可以以IC50表達表1化合物的IC50范圍為2毫微摩爾至1微摩爾濃度。制劑實施例(1)片劑通過常規(guī)方法混合下列成分，利用常規(guī)設備壓片。

(2)軟膠囊劑通過常規(guī)方法混合下列成分，將其裝入軟膠囊中。

(3)非腸道制劑通過常規(guī)方法混合下列成分，制備含1ml安瓿的注射劑。

工業(yè)實用性本發(fā)明化合物具有GSK3β抑制劑活性，可以用作預防和/或治療由異常GSK3β活性引起的神經(jīng)變性疾病的藥物的活性成分。
權利要求
1.由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物 其中X表示氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Y表示鍵、亞乙烯基、亞乙炔基、1，2-環(huán)丙烯、氧原子、硫原子、磺?；?、亞磺酰基、羰基、被C1-6烷基、苯基或芐基任意取代的氮原子，或被選自C1-6烷基、苯基、羥基或C1-4烷氧基的一個或兩個基團任意取代的亞甲基；R1表示被C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芐基或氫原子任意取代的2，3或4-吡啶基；當Y表示鍵、任意取代的亞甲基或羰基時，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；芐基或環(huán)被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6、10芳基羰基氨基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個取代基任意取代；當Y表示亞乙烯基、亞乙炔基、氧原子、硫原子、磺?；喕酋；蛉我馊〈牡訒r，R2表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或咪唑環(huán)；芐基或環(huán)被選自C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷磺?；?、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4個取代基任意取代；m表示1或2；和n表示0至3。
2.根據(jù)權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物，其中R1表示未取代的4-吡啶基。
3.根據(jù)權利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物，其中R2表示C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6環(huán)烷基、萘環(huán)、5，6，7，8-四氫萘環(huán)、苯硫基、芐基、苯環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)；所述環(huán)可被1至4個取代基任意取代。
4.選自下列的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物19-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；29-(3-苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；39-(2-苯基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；49-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；59-(2-苯氧基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；69-[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；79-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；89-[2-(4-氟苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；99-[3-(2-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；109-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；119-[3-(4-氟甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；129-(4-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；139-[3-(2-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；149-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；159-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；169-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；179-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；189-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；199-(2-甲氧基苯基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；209-[2-苯硫基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；219-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；229-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；239-[2-(苯基磺酰基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；249-[3-(3，4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；259-[3-苯基丙酰基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；269-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；279-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；289-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；299-[3-(3-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；309-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；319-(3，3-二甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；329-(2-環(huán)己基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；339-[3-(吡啶-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；349-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；359-(3-甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；369-(3，3-二苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；379-[4-(4-甲氧基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；389-[4-(4-硝基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；399-[3-(2-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；409-(3-苯基丙-2-炔基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；419-(3-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；429-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；439-(2-苯基-2-氧代-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；449-(3-芐氧基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；459-(3-甲硫基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；469-[2-(1-萘基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；479-[2-(苯硫-2-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；489-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；499-[2-(苯硫-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；509-[2-(2-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；519-(4-環(huán)己基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；529-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；539-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；549-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；559-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；569-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；579-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；589-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；599-(3-甲氧基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；609-(3-環(huán)己基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；619-[3-[二(苯基甲基)氨基]丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；629-(2-苯基-環(huán)丙基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；639-(3-苯基丙-2-烯基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；649-(2-苯基-2-羥丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；659-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；669-(4，4，4-三氟丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；679-[3-苯基-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；689-[3-苯基-3-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；699-[3，3，3-三氟-2-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；70(R)-9-[2-苯基-2-羥乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；71(S)-9-[2-苯基-2-羥乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；729-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7 39-[1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；749-[1-甲基-2-羥基-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；759-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；769-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；779-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；789-[2-(4-苯基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；799-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；809-[2-(2-萘基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；819-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；829-[2-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧苯基)-2-氧代-1-甲基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；839-[2-(4-甲基苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；849-[2-(1，1，4，4四甲基-1，2，3，4-四氫萘-6-基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；859-[2-(苯氨基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；869-[2-(3-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；879-[2-(3-氯苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；889-[2-(3-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；和8 99-[2-(3-氟苯基)-2-羥基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
5.選自下列的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物11-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；21-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；31-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；41-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；51-[3-(2-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；61-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；71-(4-苯基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；81-[3-(2-氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；91-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；101-[3-(4-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；111-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；121-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；131-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；141-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；151-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；161-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；171-(3-苯基丙酰基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；181-[3-(4-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；191-[3-(3，4-二氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；201-(2-環(huán)己基乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；211-(3，3-二甲基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；221-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；23(S)-1-(4，4，4-三氟-3-羥丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；241-(4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；251-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；26(R)-1-(4，4，4-三氟-3-羥丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；271-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；281-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；291-[2-(苯基磺酰基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；301-(4，4，4-三氟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；311-[3-(吡啶-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；321-[2-(2-甲氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；331-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；341-[2-(萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；351-[2-(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基-苯基)-2-氧代-1-甲基-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；361-[2-(4-苯基-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；371-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；381-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；391-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；和401-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
6.包含權利要求1所述嘧啶酮衍生物的物質作為活性成分的藥物。
7.GSK3β抑制劑選自權利要求1所述的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或溶劑化物或水合物。
8.權利要求1至5任一的嘧啶酮衍生物用于制備預防和/或治療由異常GSK3β活性引起的疾病的藥物的用途。
9.權利要求1至5任一的嘧啶酮衍生物用于制備預防和/或治療神經(jīng)變性疾病的藥物的用途。
10.根據(jù)權利要求9的化合物的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默綜合癥、帕金森綜合癥、tauopathies、血脈管癡呆癥；急性中風、外傷；腦血管意外、腦創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷；周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病或青光眼。
11.權利要求1至5任一的化合物用于制備預防和/或治療非胰島素依賴糖尿??；肥胖；狂躁抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)癥或癌癥的藥物的用途。
12.根據(jù)權利要求11的用途，其中癌癥為乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病或病毒引起的腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，其中X表示氫原子、硫原子、氧原子或C
文檔編號A61P27/06GK1449398SQ01814900
公開日2003年10月15日 申請日期2001年8月31日 優(yōu)先權日2000年9月1日
發(fā)明者A·阿爾馬里奧加西亞, T·加萊, A·T·李, A·洛克黑德, S·馬格里, A·內德萊克, M·薩爾迪, P·艾徹 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司, 三菱制藥株式會社