專利名稱：作為選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑的苯氧基芐胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的二苯基醚化合物，它們抑制單胺再攝取。確切地，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的活性，因此在各種治療領(lǐng)域中具有實(shí)用性。特別是本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防各種障礙，包括其中牽涉單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能調(diào)節(jié)作用的那些，例如抑郁、注意渙散多動癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、濫用精神作用物質(zhì)所致障礙和性功能障礙(包括早泄)，本發(fā)明還涉及含有這類化合物的藥物制劑。
按照第一方面，本發(fā)明提供通式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中R1和R2可以相同或不同，是H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6環(huán)烷基)，其中d＝0、1、2或3；或者R1和R2與它們所連接的氮一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷環(huán)；Z或Y是-SR3，另一個Z或Y是鹵素或-R3；其中R3獨(dú)立地是可選被氟取代的C1-C4烷基；但是R3不是CF3；或者Z和Y是這樣連接的，與互連的原子一起，Z和Y構(gòu)成稠合的5至7元碳環(huán)或雜環(huán)，它可以是飽和的、不飽和的或芳族的，其中當(dāng)Z和Y構(gòu)成雜環(huán)時(shí)，除了碳原子以外，鍵中含有一個或兩個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子；其條件是若R5是氟，R2是甲基，則稠合環(huán)不是1，3-二氧戊環(huán)，Z和Y一起不構(gòu)成稠合的苯基環(huán)；R4和R5可以相同或不同，是A-X，其中A＝-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；X是氫、F、Cl、Br、I、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NHC(＝O)R6、OH、C1-C4烷氧基、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、SR10、S(O)R9或SO2R10；R6、R7、R8和R10可以相同或不同，是氫或可選獨(dú)立被一個或多個R12取代的C1-6烷基；R9是可選獨(dú)立被一個或多個R12取代的C1-6烷基；R11是氫、可選獨(dú)立被一個或多個R12取代的C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12是F(優(yōu)選至多3個)、OH、CO2H、C3-6環(huán)烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、或者5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子，可選獨(dú)立被一個或多個R13取代；或者R6和R7與它們所連接的氮一起構(gòu)成可選獨(dú)立被一個或多個R13取代的4、5或6元雜環(huán)；或者5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子，可選獨(dú)立被一個或多個R13取代；其中R13是羥基、C1-4烷氧基、F、C1-6烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
除非另有指示，任何烷基都可以是直鏈或支鏈的，是1至6個碳原子的，優(yōu)選1至4個、特別是1至3個碳原子。
除非另有指示，任何碳環(huán)基團(tuán)含有3至8個環(huán)原子，可以是飽和的、不飽和的或芳族的。優(yōu)選的飽和碳環(huán)基團(tuán)是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選的不飽和碳環(huán)基團(tuán)含有至多3條雙鍵。優(yōu)選的芳族碳環(huán)基團(tuán)是苯基。術(shù)語碳環(huán)應(yīng)當(dāng)作類似的解釋。另外，術(shù)語碳環(huán)包括碳環(huán)基團(tuán)的任意稠合組合，例如萘基、菲基、二氫茚基和茚基。
除非另有指示，任何雜環(huán)基團(tuán)含有5至7個環(huán)原子，其中至多4個可以是雜原子，例如氮、氧和硫，可以是飽和的、不飽和的或芳族的。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉代基、二噻烷基、硫代嗎啉代基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、環(huán)丁砜基、四唑基、三嗪基、氮雜基、氧氮雜基、硫氮雜基、二氮雜基和噻唑啉基。另外，術(shù)語雜環(huán)包括稠合的雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氫喹唑啉基、苯并噻唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、苯并呋喃基、苯并二氮雜基、吲哚基和異吲哚基。術(shù)語雜環(huán)應(yīng)當(dāng)作類似的解釋。
鹵素表示氟、氯、溴或碘。
優(yōu)選地，R1和R2可以相同或不同，是氫或C1-C6烷基，更優(yōu)選為氫或甲基。
當(dāng)Z或Y是-SR3時(shí)，R3優(yōu)選為甲基或乙基。
當(dāng)Z和Y構(gòu)成稠合的環(huán)時(shí)，該環(huán)優(yōu)選為雜環(huán)。更優(yōu)選地，鍵中含有一個或兩個硫原子。
優(yōu)選地，R4和R5不都是氫。
優(yōu)選地，R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0、1或2(優(yōu)選為0或1)；X是氫、羥基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10，其中R6、R7、R8、R9和R10是如第一方面所定義的，或者5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子(優(yōu)選為噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基)。
更優(yōu)選地，R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氫、羥基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氫或可選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氫、羥基乙基或甲基；或R9是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
進(jìn)而更優(yōu)選地，R4是氫。
優(yōu)選地，R6和R7可以相同或不同，是氫、可選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)取代的C1-C3烷基。更優(yōu)選地，R6和R7可以相同或不同，是氫或甲基，進(jìn)而更優(yōu)選為氫。
當(dāng)存在時(shí)，R12優(yōu)選地是噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。更優(yōu)選為三唑基、咪唑基或吡唑基。
在R6和R7與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)的情況下，優(yōu)選的環(huán)是吡咯烷或哌啶環(huán)，各自可以被OH或CONH2取代，或者是嗎啉環(huán)，可以被CONH2取代。
優(yōu)選地，R11是氫或C1-6烷基。
優(yōu)選地，R8是氫、羥基乙基或甲基，更優(yōu)選為氫。
優(yōu)選地，R9是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基，更優(yōu)選為甲基或乙基(優(yōu)選為甲基)。
優(yōu)選地，R10是甲基或乙基。
優(yōu)選地，p是1或0，更優(yōu)選為0。
優(yōu)選地，R1和R2可以相同或不同，是氫或甲基；當(dāng)存在時(shí)，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是這樣連接的，與互連的原子一起，Z和Y構(gòu)成稠合的5至7元碳環(huán)或雜環(huán)，它可以是飽和的、不飽和的或芳族的，其中當(dāng)Z和Y構(gòu)成雜環(huán)時(shí)，除了碳原子以外，鍵中含有一個或兩個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子；以及R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氫、羥基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10；其中R6和R7可以相同或不同，是氫、可選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)取代的C1-C3烷基；或者R6和R7與它們所連接的氮一起可以構(gòu)成嗎啉、吡咯烷或哌啶環(huán)，各自可以被OH或CONH2取代；R8是氫、羥基乙基或甲基(優(yōu)選為氫)；R9是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；R10是甲基或乙基；或者噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
更優(yōu)選地，R1和R2可以相同或不同，是氫或甲基；當(dāng)存在時(shí)，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是這樣連接的，與互連的原子一起，Z和Y構(gòu)成稠合的5至7元雜環(huán)，含有1或2個硫原子；以及R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氫、羥基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氫、可選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氫、羥基乙基或甲基；R9是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
進(jìn)而更優(yōu)選地，R1和R2可以相同或不同，是氫或甲基；當(dāng)存在時(shí)，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是這樣連接的，與互連的原子一起，Z和Y構(gòu)成稠合的飽和5至7元雜環(huán)，含有1或2個硫原子；R4是氫；以及R5是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氫、羥基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氫、可選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氫、羥基乙基或甲基；R9是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
進(jìn)而更優(yōu)選地，R4和R5不都是氫。
優(yōu)選的化合物是4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(實(shí)施例2)；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(實(shí)施例12)；4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(實(shí)施例16)；4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(實(shí)施例17)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(實(shí)施例18)；N，N-二甲基-N-[2-(6-喹啉氧基)芐基]胺(實(shí)施例29)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺(實(shí)施例35)；4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯甲酰胺(實(shí)施例60)；4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-N-甲基-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(實(shí)施例62)；N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基}甲磺酰胺(實(shí)施例75)；3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺(實(shí)施例79)；4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰胺(實(shí)施例88)；{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苯基]-甲醇(實(shí)施例90)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯甲酰胺(實(shí)施例100)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯甲酰胺(實(shí)施例102)；N-甲基-N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺(實(shí)施例116)；和N-{4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺(實(shí)施例124)。
按照第二方面，本發(fā)明提供式(I)或(XIX)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中(在這方面)R1和R2獨(dú)立地代表H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6環(huán)烷基)，其中d＝0、1、2或3，或者其中NR1R2當(dāng)連在一起時(shí)代表4元環(huán)，其中R1和R2一起代表C3烷基；Z和Y都獨(dú)立地代表-SR3，其中若Z＝-SR3，則Y＝鹵素、-ORa、-Ra或-SRa；或者若Y＝-SR3，則Z＝鹵素、-ORa、-Ra或-SRa；R3和Ra獨(dú)立地代表C1-C4烷基(可選地被氟原子取代，例如-CF3)；或者Z和Y當(dāng)連在一起時(shí)可以代表如通式XIX所闡述的稠合的5至7元環(huán)，其中所述5至7元環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的，其中所述5至7元環(huán)可以可選地含有一個或多個雜原子P和Q，其中P和Q可以獨(dú)立地是O、S或N，其中E、F或G獨(dú)立地代表CH或CH2，其中k和p可以獨(dú)立地是0、1、2或3，m＝1、2或3；以及
R4和R5獨(dú)立地代表A-X，其中A＝-(CH2)n-，其中n代表0、1或2，其中X代表H、F、Cl、Br、I、CONR6R7或SO2NR6R7、OH、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、S(O)mR10，其中m＝0、1或2，其中R6、R7、R8和R10獨(dú)立地代表H或C1-6烷基，其中R9代表C1-8烷基，R11代表H、C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R6，其中所述C1-6烷基可選地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自O(shè)H、CO2H、C3-6環(huán)烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、和5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子；或者其條件是若P＝Q＝氧，則k和p不都是零；其條件是Z和Y一起不構(gòu)成稠合的苯基環(huán)；R4或R5可以代表5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子；另外，R6和R7可以與它們所連接的N原子一起代表可以可選被取代的5或6元雜環(huán)；及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其條件是R4和R5不都是H。
為了避免疑問，除非另有指示，術(shù)語“取代的”表示被一個或多個所定義的基團(tuán)取代。在其中的基團(tuán)可以選自大量可供選擇的基團(tuán)的情況下，所選擇的基團(tuán)可以是相同或不同的。
為了避免疑問，術(shù)語“獨(dú)立地”表示，當(dāng)一個以上取代基選自大量可能的取代基時(shí)，這些取代基可以是相同或不同的。
按照第三方面，本發(fā)明提供通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、Z和Y是如第一方面所定義的；R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-A’，其中p是0、1或2，A’是極性基團(tuán)。在這方面，極性基團(tuán)可以被定義為具有負(fù)π值的那些(參見C Hahsch and A Leo，“Substituent Constants for Correlation Analysis inChemistry and Biology”，Wiley，New York，1979)。在這種系統(tǒng)中，例如H的π值是0.00，-OCH3的π值是-0.02，-SO2NH2的π值是-1.82(參見Table VI-I，“Well-Characterized AromaticSubstituents”，p 49，出處同上)。更優(yōu)選的極性基團(tuán)具有更負(fù)的π值；因而，優(yōu)選的基團(tuán)具有比-0.1更負(fù)的π值，更優(yōu)選地比-0.5更負(fù)，最優(yōu)選地比-1.0更負(fù)。進(jìn)而當(dāng)上述定義中的p不是零時(shí)，A’的定義基于上述標(biāo)準(zhǔn)(如同p為零一樣)。
除非另有指示，第一、第二和第三方面的化合物以下稱為本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它們是5-羥色胺再攝取選擇性抑制劑(SRIs)(因此可能減少了副作用)，它們起效快(使它們適合于在需要藥效前不久給藥)，它們具有可取的效力和有關(guān)的性質(zhì)。選擇性抑制5-羥色胺而非去甲腎上腺素或多巴胺的再攝取的化合物是優(yōu)選的。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有這些性質(zhì)的式I化合物在R4/R5上具有相對極性的基團(tuán)。
含有堿性中心的式I化合物的藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的鹽例如是與無機(jī)酸、羧酸或有機(jī)磺酸生成的無毒的酸加成鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸。實(shí)例包括HCl、HBr、HI、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。本發(fā)明化合物還可以與堿提供藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的金屬鹽，確切為無毒的堿金屬與堿土金屬鹽。實(shí)例包括鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅、二醇胺、醇胺、乙二胺、氨丁三醇、膽堿(chloine)、葡甲胺(megulamine)和二乙醇胺鹽。關(guān)于適合的藥物鹽的評論，參見Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，InternationalJournal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；Bighley等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel DekkerInc，New York 1996，Vol.13，p.453-497。
下面，在本發(fā)明任意方面所定義的化合物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的溶劑化物和多晶型物(化學(xué)過程中的中間體化合物除外)都稱為“本發(fā)明的化合物”。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其水合物。
本發(fā)明化合物可以具有一個或多個手性中心，因此存在大量立體異構(gòu)形式。所有立體異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，外消旋化合物既可以利用制備型HPLC和具有手性固定相的柱子加以分離，也可以拆分，得到單個的對映體。另外，手性中間體化合物可以被拆分用于制備本發(fā)明的手性化合物。
在本發(fā)明化合物以E與Z異構(gòu)體存在的情況下，本發(fā)明包括單個的異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明化合物以互變異構(gòu)體存在的情況下，本發(fā)明包括單個的互變體及其混合物。
在本發(fā)明化合物以旋光異構(gòu)體存在的情況下，本發(fā)明包括單個的異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明化合物以非對映異構(gòu)體存在的情況下，本發(fā)明包括單個的非對映異構(gòu)體及其混合物。
非對映異構(gòu)體或E與Z異構(gòu)體的分離可以通過常規(guī)工藝實(shí)現(xiàn)，例如分步結(jié)晶、色譜或H.P.L.C.。本發(fā)明化合物的單個對映體可以這樣制備，從對應(yīng)的旋光純中間體開始，或者利用適合的手性載體拆分，例如對應(yīng)的外消旋物的H.P.L.C.，或者分步結(jié)晶對應(yīng)的外消旋物酌情與適合的旋光活性酸或堿的反應(yīng)所得非對映異構(gòu)鹽。
本發(fā)明化合物可以存在一種或多種互變形式。所有互變體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如2-羥基吡啶基的專利范圍也將覆蓋它的互變形式α-吡啶酮基。
將被本領(lǐng)域技術(shù)人員領(lǐng)會到的是，可以在最終的去保護(hù)之前制備的本發(fā)明化合物的某些被保護(hù)的衍生物本身可能不具有藥理活性，但是在某些情形中可以被口服或腸胃外給藥，之后在體內(nèi)被代謝生成藥理活性的本發(fā)明化合物。這類衍生物因此可以被描述為“前體藥物”。進(jìn)而，某些本發(fā)明化合物可以充當(dāng)其他本發(fā)明化合物的前體藥物。
本發(fā)明化合物的所有被保護(hù)的衍生物和前體藥物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。適合于本發(fā)明化合物的前體藥物的實(shí)例描述在Drugs ofToday，Vol.19，No.9，1983，pp 499-538；Topics in Chemistry，Chapt.31，pp 306-316；“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapt.1(這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引用在此作為參考)。
進(jìn)一步將被本領(lǐng)域技術(shù)人員領(lǐng)會到的是，某些部分是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的“前體部分”，例如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中所述(該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引用在此作為參考)，它們可以被賦予適當(dāng)?shù)墓倌芏?，?dāng)這類官能度存在于本發(fā)明化合物內(nèi)時(shí)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的前體藥物包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、縮醛和縮酮。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有適合的同位素變體。同位素變體被定義為至少一個原子被原子數(shù)相同但原子質(zhì)量不同于自然界常見的原子質(zhì)量的原子所代替的種類?？梢越Y(jié)合在本發(fā)明化合物中的同位素實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發(fā)明的某些同位素變體、例如結(jié)合了放射性同位素、例如3H或14C的那些，可用于藥物和/或底物組織分布研究。氚化的、即3H和碳-14、即14C同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈円子谥苽浜蜋z測。進(jìn)而，用氘、即2H等同位素取代，因代謝穩(wěn)定性更高可以提供某些治療上的優(yōu)點(diǎn)，例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，因此在有些情況下可能是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的同位素變體一般可以利用適合試劑的適當(dāng)同位素變體通過常規(guī)工藝加以制備，例如下列實(shí)施例和制備例所述的方法或制備。
本發(fā)明化合物可以按各種已知方式制備。在下列反應(yīng)流程和下文中，除非另有規(guī)定，R1至R13、Z和Y是如第一方面所定義的。這些方法構(gòu)成本發(fā)明的其它方面。
遍及本說明書的通式用羅馬數(shù)字I、II、III、IV等指定。這些通式的子集被定義為Ia、Ib、Ic等……IVa、IVb、IVc等。
通式(I)化合物可以這樣制備，從式(II)化合物開始，與通式HNR1R2胺反應(yīng)，或者與其適合的鹽形式反應(yīng)，以及與氫化物還原劑一起在適合的溶劑中反應(yīng)(參見流程1)。當(dāng)R1或R2是氫時(shí)，適合的溶劑包括質(zhì)子溶劑，例如乙醇，硼氫化鈉是適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如本文實(shí)施例36所述。當(dāng)R1或R2都不是氫時(shí)，四氫呋喃/二氯甲烷是適合的溶劑系統(tǒng)，三乙酰氧基硼氫化鈉是適合的還原劑。在這類反應(yīng)中，HNR1R2鹽形式、例如鹽酸鹽的使用是優(yōu)選的，并且可以可選地加入輔助性堿，有助于HNR1R2鹽的溶解，例如三乙胺，以及加入乙酸，例如本文實(shí)施例25所述。
流程1 式(II)化合物可以繼而這樣制備，偶聯(lián)通式(IV)化合物與通式(III)醛化合物，其中L是適合的離去基團(tuán)，例如鹵素(F、Cl、Br或I)或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，優(yōu)選地，L是F或Cl.這類偶聯(lián)反應(yīng)可以利用本領(lǐng)域已知的工藝完成，例如與碳酸鉀反應(yīng)，在適合的溶劑中，例如二甲基甲酰胺，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，例如提高的溫度和惰性氣氛中。
因而按照又一方面，本發(fā)明提供從通式(II)化合物制備通式(I)化合物的方法。
作為替代選擇，R4和/或R5可以在醚偶聯(lián)之后被引入(參見流程2)。通式(I)化合物可以這樣制備，從通式(Ia)化合物開始，也就是其中R4和R5是氫的通式(I)化合物。通式(Ia)化合物可以從(IIa)制備，方式類似于從(II)制備(I)(參見流程1)，而通式(IIa)化合物可以從(IV)和(IIIa)制備，方式類似于(II)的制備(參見流程1)。
流程2 因而按照又一方面，本發(fā)明提供從通式(Ia)化合物制備通式(I)化合物的方法。
向式(Ia)化合物引入R4和/或R5的方法包括i)若R4/R5是鹵素，則使(Ia)與適合的鹵化劑在惰性溶劑中反應(yīng)，該溶劑不會不利地影響反應(yīng)。適合的鹵化劑包括三氟甲磺酸和N-碘琥珀酰亞胺，適合的惰性溶劑包括二氯甲烷。
ii)若R4/R5是-NO2，則使(Ia)與適合的硝化劑、例如堿金屬硝酸鹽反應(yīng)，該溶劑不會不利地影響反應(yīng)，溫度為室溫或以下。適合的硝化劑包括三氟甲磺酸/硝酸鉀，適合的溶劑包括三氟乙酸。
iii)若R4/R5是-SO2NR6R7，則使中間體磺酰氯與必需的式HNR6R7胺在適合的溶劑中反應(yīng)。適合的溶劑包括水與二氯甲烷的混合物，反應(yīng)一般是在室溫或以下的溫度下進(jìn)行的。中間體磺酰氯可以這樣制備，從式(Ia)化合物開始，與氯磺酸在低溫條件下反應(yīng)，存在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，隨后在溶劑中用氯化劑處理或者不用處理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亞硫酰氯，所述溶劑不會不利地影響反應(yīng)。適合與氯磺酸反應(yīng)的溶劑包括三氟乙酸，典型的反應(yīng)溫度是0℃。適合與氯化劑反應(yīng)的溶劑包括乙腈，適合的條件包括在回流下，如本文實(shí)施例12所述。
例如，其中R5是-SO2NR6R7的式(Iq)化合物可以這樣制備，經(jīng)由中間體磺酰氯(XVIII)，從式(Ia)化合物開始，與氯磺酸反應(yīng)，隨后用氯化劑處理或者不用處理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亞硫酰氯，然后與HNR6R7反應(yīng)(參見流程2a)。反應(yīng)條件通常包含低溫。反應(yīng)可以純凈地進(jìn)行，也就是沒有溶劑的存在，或者在惰性溶劑的存在下，惰性溶劑不會不利地影響反應(yīng)?？梢詫⒅虚g體磺酰氯(XVII)分離、純化，然后與HNR6R7反應(yīng)，作為替代選擇它可以是就地生成的，不用分離，然后與HNR6R7反應(yīng)。
流程2a 因而按照又一方面，本發(fā)明提供從通式(II)化合物制備通式(I)化合物的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，提供了制備式(Iq)化合物的方法使式(Ia)化合物在適合的溶劑中與氯磺酸反應(yīng)，隨后用氯化劑處理或者不用處理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亞硫酰氯，得到式(XVIII)化合物，然后與HNR6R7反應(yīng)，得到式(Iq)化合物。優(yōu)選地，式(XVIII)化合物是就地生成的，不用分離即可與HNR6R7反應(yīng)。
作為替代選擇，具有特定R4/R5取代基的通式(I)化合物可以利用已知工藝轉(zhuǎn)化為其他式(I)化合物。例如i)若R4/R5是鹵素，例如氯、溴或碘，則它可以經(jīng)由與氰化物鹽的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氰基，反應(yīng)在Pd(O)或(II)催化劑的存在下，在高沸點(diǎn)溶劑中，在高溫下進(jìn)行。適合的Pd催化劑包括四(三苯膦)鈀，適合的氰化物鹽包括Zn(CN)2，適合的高沸點(diǎn)溶劑不會不利地影響反應(yīng)，包括二甲基甲酰胺，例如本文實(shí)施例78所述；ii)若R4/R5是鹵素，例如氯、溴或碘，則它可以用一氧化碳處理轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酯-CO2R，反應(yīng)在高壓下，在Pd(O)或(II)催化劑的存在下，在醇溶劑(ROH，其中R是C1-C4烷基)中，在堿的存在下，在高溫下進(jìn)行。例如，反應(yīng)可以在約100p.s.i.的壓力下進(jìn)行，適合的Pd催化劑包括二氯雙(三苯膦)鈀(II)，適合的堿包括三乙胺，適合的醇溶劑包括甲醇，例如本文制備例50所述；iii)若R4/R5是硝基，則它可以經(jīng)由還原劑處理還原為對應(yīng)的-NH2基團(tuán)，反應(yīng)在質(zhì)子溶劑中，在室溫或以上的溫度下進(jìn)行。適合的還原劑包括鐵粉/氯化鈣，適合的質(zhì)子溶劑包括乙醇水溶液，典型的反應(yīng)溫度從約70℃至約100℃，優(yōu)選約90℃，例如本文實(shí)施例103所述；iv)若R4/R5是-NH2，則它可以通過與磺?；瘎┑姆磻?yīng)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的-NHSO2R9基團(tuán)，反應(yīng)在堿的存在下，在不會不利地影響反應(yīng)的惰性溶劑中，在室溫或以下的溫度下進(jìn)行。適合的磺?；瘎┌谆酋Ｂ?，適合的堿包括三乙胺，適合的惰性溶劑包括二氯甲烷，例如本文實(shí)施例128所述；v)若R4/R5是-NHSO2R9基團(tuán)，則它可以經(jīng)由烷基化劑和堿處理轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的-NR8SO2R9基團(tuán)，反應(yīng)在適合的惰性溶劑中進(jìn)行。適合的烷基化劑的實(shí)例包括甲基碘，適合的堿包括碳酸鉀，適合的惰性溶劑包括乙腈，例如本文制備例88所述；vi)若R4/R5是腈-CN，則它可以通過在堿性、氧化性或酸性條件下的水解作用轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的-C(O)NH2基團(tuán)。堿性水解優(yōu)選地利用氫氧化物鹽進(jìn)行，例如氫氧化鉀，反應(yīng)在質(zhì)子溶劑中，例如叔丁醇，在高溫下進(jìn)行，例如本文實(shí)施例79所述；vii)若R4/R5是酯-CO2R，則它可以經(jīng)由氫化物還原劑處理轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的醇基-CH2OH，還原劑例如氫化鋰鋁，例如本文制備例69所述；viii)若R4/R5是酯-CO2R，則它可以通過用適合的氫氧化物鹽處理轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酸-CO2H，反應(yīng)在水和適合的助溶劑的存在下進(jìn)行。適合的氫氧化物鹽包括氫氧化鋰，適合的助溶劑包括四氫呋喃，例如本文制備例55所述；ix)若R4/R5是酸-CO2H，則它可以通過用偶聯(lián)劑、堿和胺HNR6R7處理轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酰胺-CONR6R7，反應(yīng)在適合的惰性溶劑中進(jìn)行，溶劑不會不利地影響反應(yīng)。適合的偶聯(lián)劑包括在1-羥基苯并三唑的存在下的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，適合的堿包括三乙胺，適合的溶劑包括二氯甲烷，例如本文制備例59所述；x)若R4/R5是鹵素，例如氯、溴或碘，則它可以通過用丙烯酰胺、Pd(O)或(II)催化劑和適合的堿處理轉(zhuǎn)化為α，β-不飽和酰胺，反應(yīng)在不會不利地影響反應(yīng)的惰性溶劑中，在高溫下進(jìn)行。適合的Pd催化劑包括在三(鄰甲苯基)膦的存在下的乙酸鈀(II)，適合的堿包括三乙胺，適合的惰性溶劑包括乙腈，例如本文實(shí)施例50所述；xi)若R4/R5是α，β-不飽和酰胺，則它可以通過用適合的還原劑處理轉(zhuǎn)化為-CH2CH2CO2NH2，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)臏囟认?，在適合的溶劑中進(jìn)行，該溶劑不會不利地影響反應(yīng)。適合的還原劑包括室溫下的二碘化釤，適合的溶劑包括含有少量水的四氫呋喃，例如本文實(shí)施例51所述；xii)若R4/R5是-CH2OH，則它可以借助Mitsunobu反應(yīng)轉(zhuǎn)化為-CH2NR8SO2R9，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)臏囟认?，在適合的溶劑中進(jìn)行，該溶劑不會不利地影響反應(yīng)。適合的試劑包括偶氮二羧酸二乙酯、三苯膦和甲磺?；被姿崾宥□?，0℃是適合的反應(yīng)溫度，四氫呋喃是適合的溶劑，例如本文制備例72所述。
作為替代選擇，具有特定NR1R2基團(tuán)的通式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為其他具有不同NR1R2基團(tuán)的通式(I)化合物。例如i)其中R1或R2是氫的式(Ib)化合物可以通過式(Ib)化合物與醛和氫化物還原劑的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R1和R2都不是氫的式(Ic)化合物。適合的醛包括甲醛，適合的還原劑包括三(乙酰氧基)硼氫化鈉，反應(yīng)優(yōu)選地在不會干擾反應(yīng)的溶劑中，例如二氯甲烷，在室溫或以下的溫度下進(jìn)行，例如本文實(shí)施例12所述。
ii)其中R1或R2是氫的式(Ib)化合物可以這樣轉(zhuǎn)化為其中R1或R2是甲基的式(Ic)化合物式(Ib)化合物與甲?；瘎┰谶m合的溶劑中反應(yīng)，然后將中間體N-甲酰基化合物用氫化物還原劑還原，反應(yīng)在惰性溶劑中，優(yōu)選在高溫下進(jìn)行。適合的甲?；瘎┌ㄎ宸交姿狨?從甲酸、五氟苯酚和二環(huán)己基碳二亞胺生成)，適合于甲?；娜軇┌ǘ燃淄椤＿m合的還原劑包括硼烷-四氫呋喃配合物，適合于還原的惰性溶劑包括四氫呋喃，例如本文實(shí)施例110所述。
作為替代選擇，通式(I)化合物可以從式V化合物制備(參見流程3)，其中L是如流程1所定義的，T是可以轉(zhuǎn)化為CH2NR1R2的基團(tuán)。適合的T取代基的實(shí)例包括-CO2R10、-CN和-C(O)NR1R2。
流程3 轉(zhuǎn)化式(V)化合物至式(I)化合物的方法包括i)若T是-CO2R10，R10＝甲基或乙基，則與通式NHR1R2胺反應(yīng)生成酰胺，然后還原得到胺。
ii)若T＝-CN，則還原為其對應(yīng)的式-CH2NH2胺。
iii)若T＝-C(O)NR1R2，則還原得到胺。
通式(V)化合物繼而可以通過偶聯(lián)通式(VI)化合物與通式(IV)化合物加以制備。這類偶聯(lián)反應(yīng)的試劑和條件是如前面流程1中通式(IV)與(III)化合物偶聯(lián)所定義的。
通式(VI)化合物繼而可以從通式(VII)化合物制備(參見流程4)。
流程4
式(VI)化合物可以通過式(VII)化合物的芳族親電取代加以制備，直接得到式(VI)化合物。作為替代選擇，式(VI)化合物可以分兩個或多個步驟制備；式(VII)化合物的芳族親電取代得到中間體化合物，然后經(jīng)歷進(jìn)一步的反應(yīng)，得到式(VI)化合物。中間體化合物可以被分離或者被就地生成，不用分離。優(yōu)選的途徑如流程5所示。
流程5 式(VII)化合物與磺酰氯反應(yīng)，得到式(VIII)化合物，然后與NHR6R7反應(yīng)，得到式(VIa)化合物。
按照又一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(II)、(IIa)和(V)化合物。
式(III)、(IIIa)、(IV)、(VI)或(VII)化合物是已知的、可從商業(yè)來源得到或者利用已知工藝可從商業(yè)上可得到的原料制得(參見下列實(shí)施例)。
將被本領(lǐng)域技術(shù)人員領(lǐng)會到的是，敏感性官能團(tuán)可能需要在式I化合物的合成期間被保護(hù)和去保護(hù)。這可以通過常規(guī)工藝實(shí)現(xiàn)，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed.，T W Greeneand P G M Wuts，John Wiley and Sons Inc，1999。實(shí)施例35提供在本發(fā)明化合物的合成中所采用的保護(hù)基團(tuán)策略的一個實(shí)例。
熟練的化學(xué)家將領(lǐng)會到，二芳基醚可以利用大量合成方法制備。關(guān)于方法的評論，參見J S Sawyer，Tetrahedron，56(2000)5045-5065，引用在此作為參考。
本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈儗Σ溉閯游铩ㄈ司哂兴幚砘钚?。更確切地，它們可用于治療或預(yù)防牽涉單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能調(diào)節(jié)作用的障礙?？梢蕴岬降募膊顟B(tài)包括高血壓、抑郁(例如癌癥患者中的抑郁、帕金森病患者中的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亞綜合征性癥狀性抑郁、不孕婦女中的抑郁、兒科抑郁、重癥抑郁、單發(fā)作性抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、虐待兒童誘發(fā)的抑郁、產(chǎn)后抑郁和性情乖戾的老年男性綜合征)、泛化性焦慮癥、恐怖(例如廣場恐怖、社交恐怖和單純型恐怖)、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、怯生性人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)、肥胖、化學(xué)品依賴(例如對酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、煙堿和苯并二氮雜成癮)、簇性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、記憶障礙(例如癡呆、健忘癥和與衰老有關(guān)的認(rèn)知衰退(ARCD))、帕金森病(例如帕金森病中的癡呆、精神抑制藥誘發(fā)的帕金森綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動障礙)、內(nèi)分泌障礙(例如高催乳激素血癥)、血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道障礙(牽涉能動力和分泌上的改變)、精神分裂癥的消極癥狀、經(jīng)前期綜合征、纖維肌痛綜合征、壓迫性失禁、圖雷特綜合征、拔毛發(fā)癖、偷竊狂、男性陽痿、注意渙散多動癥(ADHD)、慢性陣發(fā)性偏頭痛、頭痛(與血管障礙有關(guān))、情緒不穩(wěn)定、病理性哭叫、睡眠障礙(猝倒)和休克。
特別有關(guān)的障礙包括抑郁、注意渙散多動癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、濫用精神作用物質(zhì)所致障礙和性功能障礙，(確切地)包括早泄。早泄可以被定義為在陰莖插入性伴侶之前、之時(shí)或之后不久的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性射精。它還可以被定義為發(fā)生在個體意愿之前的射精(參見“The Merck Manual”，第16版，p 1576，Merck ResearchLaboratories出版，1992)。
因而，按照又一方面，本發(fā)明提供i)用作藥物的本發(fā)明化合物；ii)本發(fā)明化合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防牽涉單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能調(diào)節(jié)作用的障礙，例如抑郁、注意渙散多動癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、濫用精神作用物質(zhì)所致障礙或性功能障礙，包括早泄；
iii)本發(fā)明化合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防早泄；iv)治療或預(yù)防抑郁、注意渙散多動癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、濫用精神作用物質(zhì)所致障礙或性功能障礙、包括早泄的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物對需要這類治療或預(yù)防的患者給藥；v)增加射精潛伏期的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物對需要增加射精潛伏期的男性給藥；以及vi)用于治療或預(yù)防牽涉單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能調(diào)節(jié)作用的障礙的本發(fā)明化合物，這些障礙例如抑郁、注意渙散多動癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、濫用精神作用物質(zhì)所致障礙或性功能障礙，包括早泄；vii)用于治療早泄的本發(fā)明化合物。
所要領(lǐng)會到的是本文所有涉及治療的稱謂包括治愈、減輕和預(yù)防性處理。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或者作為聯(lián)合療法的一部分。如果給以活性藥物的組合，那么它們可以同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥。確切地，本發(fā)明化合物可以優(yōu)選地與下列治療PE的藥物聯(lián)合給藥i)α-阻滯劑(例如酚妥拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪、哌唑嗪和WO 9830560的實(shí)施例19。α-阻滯劑治療早泄的可能原理如下。通過去甲腎上腺素的釋放，射精平滑肌(輸精管、精囊和尿道)的肌肉活動受交感神經(jīng)系統(tǒng)的控制。去甲腎上腺素作用于α1腎上腺素能受體，刺激肌肉收縮，引起精液發(fā)射和隨后的射精。阻滯這些受體將因此抑制射精。
ii)阿樸嗎啡，關(guān)于阿樸嗎啡作為藥物的用途的教導(dǎo)可以參見US-A-5945117。
iii)多巴胺D2激動劑(例如Premiprixal，Pharmacia Upjohn化合物，編號PNU95666)。
iv)Melanocortin受體激動劑(例如Melanotan II)。
v)PGE1受體激動劑(例如前列地爾)。
vi)單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，確切為去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRIs)(例如瑞波西汀)，其他5-羥色胺再攝取抑制劑(SRIs)(例如帕羅西汀)或多巴胺再攝取抑制劑(DRIs)。
vii)5-HT3拮抗劑(例如昂丹司瓊和格拉司瓊)。5-HT3拮抗劑治療早泄的可能原理如下。存在于尿道后部腔內(nèi)的5-HT3受體在精液發(fā)射期間受精液中的5-HT的刺激，引起脊髓反射途徑的敏化，引起射精。因此，拮抗劑將防止這種敏化作用，從而延遲射精。
viii)PDE抑制劑，例如PDE2(例如赤型-9-(2-羥基-3-壬基)-腺嘌呤和EP 0771799的實(shí)施例100，引用在此作為參考)，確切為PDE5抑制劑(例如西地那非、1-{[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鶀-4-乙基哌嗪，即vardenafil/Bayer BA 38-9456或IC351(參見下列結(jié)構(gòu)，Icos Lilly))。PDE抑制劑治療早泄的可能原理如下。射精平滑肌中的cAMP和CGMP水平調(diào)節(jié)這些射精肌肉的肌肉步調(diào)，因此延遲射精。 ix)鉀通道開放劑。
x)P2X嘌呤能受體拮抗劑。
xi)內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑。
關(guān)于人用，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，但是在人的療法中，一般將與適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥，它們的選擇根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐。
例如，本發(fā)明化合物可以口服、頰用或舌下給藥，劑型為片劑、膠囊劑(包括軟凝膠膠囊劑)、卵狀體劑、酏劑、溶液或懸液，其中可以含有矯味劑或著色劑，用于立即、延遲、改性、持續(xù)、雙重、控制釋放或脈沖釋放的應(yīng)用。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)由陰莖海綿體內(nèi)注射給藥。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)由快速分散或快速溶解的劑型給藥。
這類片劑可以含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)，崩解劑，例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽，和造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
還可以采用相似類型的固體組合物作為明膠膠囊中的填充劑。在這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。關(guān)于水懸液和/或酏劑，可以將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與各種甜味或矯味劑、著色劑或染劑、乳化和/或懸浮劑和稀釋劑——例如水、乙醇、丙二醇和甘油——及其組合混合在一起。
改性釋放和脈沖釋放的劑型可以含有賦形劑，例如關(guān)于立即釋放的劑型所詳細(xì)描述的那些，和另外充當(dāng)釋放速率調(diào)節(jié)劑的賦形劑，它們被涂覆和/或包括在藥具體之上和/或之內(nèi)。釋放速率調(diào)節(jié)劑包括但不排他性地限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚氧乙烯、黃原膠、卡波姆、異丁烯酸銨共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、異丁烯酸共聚物及其混合物。改性釋放和脈沖釋放的劑型可以含有釋放速率調(diào)節(jié)性賦形劑的一種或組合。釋放速率調(diào)節(jié)性賦形劑可以存在于劑型內(nèi)，也就是基質(zhì)內(nèi)，和/或劑型上，也就是表面或包衣上。
快速分散或溶解的劑型制劑(FDDFs)可以含有下列成分阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、二抗壞血酸、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、異丁烯酸甲酯、薄荷矯味劑、聚乙二醇、發(fā)煙硅石、二氧化硅、淀粉羥乙酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、山梨糖醇、木糖醇。本文用于描述FDDFs的術(shù)語分散或溶解依賴于所用藥物物質(zhì)的溶解度，也就是說，若藥物物質(zhì)是不溶性的，則可以制備快速分散的劑型，若藥物物質(zhì)是可溶性的，則可以制備快速溶解的劑型。
本發(fā)明化合物還可以被腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下，或者它們可以通過輸注技術(shù)給藥。關(guān)于這類腸胃外給藥，它們最好使用無菌水溶液的形式，其中可以含有其他物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖，使溶液與血液等滲。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)?shù)鼐彌_(優(yōu)選至pH 3至9)。適合的腸胃外制劑在無菌條件下的制備容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)加以實(shí)現(xiàn)。
下列劑量水平和本文其他劑量水平是關(guān)于體重約65至70kg的普通人的。技術(shù)人員將容易能夠確定體重超出該范圍的受治療者所需的劑量水平，例如兒童和老人。
關(guān)于對人類患者口服和腸胃外給藥，本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑化物的每日劑量水平將通常從10至500mg(單一或分次的劑量)。
因而例如，本發(fā)明化合物的片劑或膠囊劑可以含有5mg至250mg活性化合物，用于在某個時(shí)間酌情給藥一次或兩次或多次。無論如何，醫(yī)師將確定實(shí)際的劑量，它將最適合于個體患者，并且將因特定患者的年齡、體重和反應(yīng)而異。上述劑量是平均情況的示范。當(dāng)然可以存在個體情況，其中更高或更低的劑量范圍是值得的，這些都屬于本發(fā)明的范圍。技術(shù)人員還將領(lǐng)會到，在某些疾病(包括PE)的治療中，在“視需要而定”的基礎(chǔ)上(也就是根據(jù)需要或要求)，本發(fā)明化合物可以采取單一的劑量。
片劑實(shí)施例一般而言，片劑通?？梢院屑s0.01mg至500mg本發(fā)明化合物，而片重可以從50mg至1000mg。10mg片劑實(shí)施例如下成分％w/w本發(fā)明化合物10.000*乳糖64.125淀粉21.375交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3.000
硬脂酸鎂 1.500*該數(shù)量通常根據(jù)藥物活性加以調(diào)整。
本發(fā)明化合物還可以通過鼻內(nèi)或吸入方式給藥，適宜以干粉吸入劑或氣霧劑的形式從加壓容器、泵、噴霧器或霧化器內(nèi)釋放出來，在釋放時(shí)使用適合的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷(例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)]))、二氧化碳或其它適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供釋放計(jì)量的閥門加以確定。加壓容器、泵、噴霧器或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸液，例如使用乙醇與推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，還可以另外含有潤滑劑，例如脫水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器內(nèi)的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以被配制成含有本發(fā)明化合物與適合的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
氣霧劑或干粉制劑優(yōu)選地這樣安排，以便每計(jì)量單位的劑量或“每噴”含有1至50mg用于釋放給患者的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總每日劑量將在1至50mg的范圍內(nèi)，可以一次給藥，或者更通常地在全天內(nèi)分多次給藥。
本發(fā)明化合物還可以被配制成經(jīng)由霧化器釋放。用于霧化器的制劑可以含有下列成分作為增溶劑、乳化劑或懸浮劑水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化鈉、碳氟化合物、聚乙二醇醚、脫水山梨醇三油酸酯、油酸。
作為替代選擇，本發(fā)明化合物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們可以以凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或撒布粉劑的形式局部用藥。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮或透皮給藥，例如利用皮膚貼劑。它們還可以通過眼、肺或直腸途徑給藥。
關(guān)于眼用，本發(fā)明化合物可以被配制成在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的微粉化懸液，或者優(yōu)選為在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的溶液，可選地與防腐劑組合，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，它們可以被配制在軟膏劑中，例如礦脂。
關(guān)于皮膚局部用藥，可以將本發(fā)明化合物配制成適合的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在例如下列一種或更多試劑的混合物中的活性化合物礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，可以配制成適合的洗劑或霜劑，懸浮或溶解在例如下列一種或更多試劑的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟醇酯、蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本發(fā)明化合物還可以與環(huán)糊精結(jié)合使用。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包埋和非包埋的復(fù)合物。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物的形成可以修飾藥物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或穩(wěn)定性性質(zhì)。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物一般可用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。作為直接與藥物復(fù)合的替代選擇，環(huán)糊精還可以用作輔助添加劑，例如載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最常用的，適合的實(shí)例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
關(guān)于對人類患者口服或腸胃外給藥，本發(fā)明化合物的每日劑量水平將從0.01至30mg/kg(單一或分次的劑量)，優(yōu)選0.01至5mg/kg。因而，片劑將含有1mg至0.4g化合物，用于在某個時(shí)間酌情給藥一次或兩次或多次。無論如何，醫(yī)師將確定實(shí)際的劑量，它將最適合于個體患者，并且將因特定患者的年齡、體重和反應(yīng)而異。當(dāng)然，上述劑量僅是平均情況的示范，可以存在這樣的情況，其中更高或更低的劑量范圍是值得的，這些都屬于本發(fā)明的范圍。
口服給藥是優(yōu)選的。優(yōu)選地，給藥在需要治療效果之前不久進(jìn)行。
關(guān)于獸醫(yī)用途，按照正常的獸醫(yī)實(shí)踐本發(fā)明化合物是作為適當(dāng)可接受的制劑給藥的，獸醫(yī)將確定最適合于特定動物的給藥制度和給藥途徑。
因而按照又一方面，本發(fā)明提供藥物制劑，含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。
下列非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明，其中使用下列縮寫和定義Arbocel 過濾劑br 寬峰Boc 叔丁氧羰基CDI 羰基二咪唑δ 化學(xué)位移d 雙峰Δ 加熱DCCI二環(huán)己基碳二亞胺DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜ES+電噴電離陽性掃描ES-電噴電離陰性掃描Ex 實(shí)施例h 小時(shí)HOBt1-羥基苯并三唑HPLC高壓液相色譜m/z 質(zhì)譜峰min 分鐘MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振Prec前體Prep制備例q 四重峰s 單峰t 三重峰Tf 三氟甲磺酰基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜TS+熱噴電離陽性掃描WSCDI鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺1H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下均與設(shè)想結(jié)構(gòu)一致。特性化學(xué)位移(δ)是從四甲基硅烷下移百萬分之份數(shù)給出的，使用常規(guī)的縮寫表示主要的峰例如s為單峰，d為雙峰，t為三重峰，q為四重峰，m為多重峰，br為寬峰。下列縮寫用于表示常用溶劑CDCl3，氘代氯仿；DMSO，二甲基亞砜?？s寫psi表示磅/平方英寸，LRMS表示低分辨質(zhì)譜。若使用薄層色譜(TLC)時(shí)，它表示使用硅膠60 F254板的硅膠TLC，Rf是TLC板上化合物移行距離除以溶劑前沿移行距離。熔點(diǎn)是利用Perkin Elmer DSC7測定的，加熱速率為20℃/分鐘。
當(dāng)如此表示時(shí)，化合物是作為它們的鹽酸鹽加以特征鑒別的。實(shí)施例12給出了典型的用于生成鹽酸鹽的工藝。該工藝可利用其他溶劑進(jìn)行，例如二乙醚或DCM。
商業(yè)原料是從Aldrich Chemical Co、Lancaster Synthesis Ltd或Acros Organics得到的。
實(shí)施例13-[(甲氨)甲基]-4-[3-甲基-4-甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺 將制備例8的酰胺(760mg，2.07mmol)懸浮在THF(10ml)中，將所得懸液在室溫下用硼烷-四氫呋喃配合物(1M THF溶液，6.22ml，6.22mmol)處理。將所得溶液在干燥氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，小心地用6M HCl溶液(6ml)處理。將所得混合物加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，將混合物用水(10ml)稀釋，小心加入碳酸鉀固體進(jìn)行堿化。含水層用EtOAc(20ml)萃取，在有機(jī)層中產(chǎn)生沉淀，含水層進(jìn)一步用DCM萃取(2×20ml)。EtOAc部分用2M NaOH(20ml)洗滌，分離為澄清的兩相，堿性層用DCM萃取(4×25ml)。合并所有的有機(jī)部分，用鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至無色的油。經(jīng)過快速色譜純化[SiO2；95∶5∶0.5至90∶10∶1(EtOAc/MeOH/880NH3)]，得到所需胺的白色粉末(646mg，89％)。δH(300MHz，d6-DMSO)2.26(3H，d)，2.32(3H，d)，2.45(3H，d)，3.75(2H，d)，6.90(3H，m)，7.25(3H，br)，7.67(1H，t)7.98(1H，d)；MS m/z(TS+)353(MH+).
按照類似于實(shí)施例1的方式，從所指定的前體制備式Id化合物，即其中R1是甲基、R2是氫且R5是-SO2NH2的通式I化合物，如表1所示。 表1
實(shí)施例12和133-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(實(shí)施例12)和3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(實(shí)施例13) 在室溫和氮下，向?qū)嵤├?仲胺(409mg，1.16mmol)的DCM(20ml)懸液加入甲醛(37％水溶液，282μl，3.76mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(984mg，4.64mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后用飽和NaHCO3溶液(10ml)堿化，用DCM萃取(3×20ml)。將有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至黃色的油。經(jīng)過HPLC純化(Phenomonex Luna C1875×4.6mm柱，CH3CN，H2O，TFA)。蒸發(fā)含有主要產(chǎn)物的部分，將殘余物用飽和NaHCO3溶液(5ml)處理，用DCM萃取(3×30ml)。合并有機(jī)部分，用鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到實(shí)施例12的白色泡沫(155mg，36％)；δH(300MHz，CDCl3)2.30(6H，s)，2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，3.60(2H，s)，6.83(3H，m)，7.20(1H，m)，7.28(2H，s)，7.74(1H，d)，8.08(1H，s)；MSm/z(TS+)367(MH+).
HPLC純化后還得到次要產(chǎn)物。蒸發(fā)有關(guān)的部分，將殘余物用飽和NaHCO3溶液(5ml)處理，用DCM萃取(2×30ml)。合并有機(jī)部分，用鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至樹膠。將其溶于DCM(5ml)，用1M醚性HCl(2ml)處理，蒸發(fā)得到實(shí)施例13的白色粉末(39mg，9％)；HCl鹽
δH(CDCl3，300MHz)2.30(6H，s)，2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，3.60(2H，s)，6.83(3H，m)，7.20(1H，m)，7.28(2H，s)，7.74(1H，d)，8.08(1H，s)；MS m/z(TS+)381(MH+).
在重復(fù)反應(yīng)中，對實(shí)施例1胺使用1當(dāng)量甲醛，在柱色譜[SiO2；95∶5∶0.5至90∶10∶1(EtOAc/MeOH/880 NH3)]后得到實(shí)施例12，收率78％。將其溶于EtOAc，加入1M醚性HCl轉(zhuǎn)化為HCl鹽。將所得沉淀過濾，在真空中干燥，得到實(shí)施例12的HCl鹽；m.p.188℃。
作為替代選擇，還可以通過實(shí)施例110的方法從實(shí)施例1胺生成實(shí)施例12。
實(shí)施例12還是如下制備的。
向氯磺酸(72g)溶液緩慢加入實(shí)施例94鹽酸鹽(20g)的三氟乙酸(100ml)溶液，同時(shí)保持溫度在0與5℃之間。1小時(shí)后，在0-20℃下將反應(yīng)混合物緩慢猝滅到水(200ml)中?；旌衔锶缓笥枚燃淄?200ml)萃取，分離。含水層然后用二氯甲烷(60ml)萃取，分離。合并有機(jī)層，用水(200ml)洗滌。分離各層，在真空中除去二氯甲烷，得到固體。加入乙腈(240ml)，向該漿液加入磷酰氯(28.8ml)。然后將溶液加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，猝滅到攪拌著的氨(90ml)、二氯甲烷(240ml)與水(100ml)的混合物中，同時(shí)保持溫度在0與10℃之間。用氨調(diào)整混合物(如果必要的話)至pH大于8。15分鐘后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀蛛x各層。在真空中濃縮有機(jī)層，得到濃稠褐色的油。將其溶于丙酮(100ml)，加入碳(Norit SX plus，50％w/w)，過濾，用另一部分碳(Norit SX plus，50％w/w)處理。再次過濾混合物，濃縮溶液，用水(200ml)代替。將漿液造粒，過濾，真空干燥過夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為乳油狀白色固體(40％)。
實(shí)施例14和154-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺和4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺 按照類似于實(shí)施例12和13的方式，從實(shí)施例5仲胺開始，生成這些化合物。
實(shí)施例14，HCl鹽δH(CD3OD，400MHz)2.97(6H，s)，3.18(2H，m)，4.42(2H，m)，4.52(2H，s)，6.68(2H，d)，6.99(1H，d)，7.14(1H，d)，7.94(1H，d)，8.07(1H，s)；MS m/z(ES+)381(MH+).
實(shí)施例15，HCl鹽δH(CD3OD，400MHz)2.56(3H，s)，2.80(6H，s)，3.17(2H，m)，4.35(2H，s)，4.41(2H，m)，6.68(2H，m)，6.98(1H，d)，7.13(1H，d)，7.81(1H，d)，8.00(1H，s)；MS m/z (ES+)395(MH+)按照實(shí)施例12，從所指定的前體制備式Ie化合物，即其中R1和R2是甲基且R5是-SO2NH2的通式I化合物，如表2所示。在這些反應(yīng)中不分離類似于實(shí)施例13的N-甲基磺酰胺，也不需要HPLC純化。
表2 實(shí)施例243-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺 通過實(shí)施例110的方法，從實(shí)施例9仲胺制備標(biāo)題化合物；δH(CD3OD，400MHz)2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，2.61(6H，s)，4.19(2H，s)，6.76(1H，d)，6.88-6.93(2H，m)，7.20(1H，d)，7.82(1H，d)，8.03(1H，d)；MSm/z(TS+)367(MH+).
實(shí)施例25N-{5-甲氧基-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基}-N，N-二甲胺 向制備例24醛(1.00g，3.47mmol)的THF(15ml)與DCM(15ml)溶液加入鹽酸二甲胺(424mg，5.2mmol)、Et3N(725μl，5.2mmol)、AcOH(298μl，5.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.10g，5.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空中除去溶劑后，將殘余物溶于2M HCl(20ml)，用乙醚洗滌(2×15ml)。將含水層用NaOH顆粒堿化，用DCM萃取(4×20ml)。合并DCM萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。將殘余物溶于少量DCM，用1M醚性HCl處理，沉淀出HCl鹽。將其過濾，用乙醚洗滌，干燥得到白色固體(936mg)，含有鹽酸三乙胺。將其溶于1M NaOH(10ml)，用EtOAc萃取(3×15ml)。將有機(jī)萃取液用鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，然后再次溶于EtOAc，再次蒸發(fā)。將殘余物溶于DCM，用1M醚性HCl處理，沉淀出HCl鹽，將其過濾，用乙醚洗滌，干燥得到白色固體(635mg，52％)；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.45(3H，s)，2.79(6H，s)，3.90(3H，s)，4.21(2H，s)，6.70(1H，d)，6.73(1H，s)，6.90(2H，m)，7.18(1H，d)，7.65(1H，s)，12.83(1H，brs)；MS m/z(TS+)318(MH+).
按照實(shí)施例25，從所指定的前體制備式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表3所示。 表3
實(shí)施例343-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺 向?qū)嵤├?9(50mg，0.16mmol)的DCM(2ml)溶液加入氯磺酸(106μl，1.6mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水(2ml)，將混合物用飽和NaHCO3水溶液調(diào)整至pH 6，用DCM萃取(2×5ml)。將有機(jī)萃取液于燥(MgSO4)，過濾，加入8M甲胺的EtOH溶液(0.3ml)。放置1小時(shí)后，在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)]。將產(chǎn)物溶于EtOAc，加入醚性HCl轉(zhuǎn)化為HCl鹽。得到所需產(chǎn)物，為吸濕性固體(3mg，5％)；δH(CD3OD，300MHz)2.60(3H，s)，2.99(6H，s)，4.60(2H，s)，7.21(1H，d)，7.96(1H，d)，8.04(3H，m)，8.19(1H，s)，8.38(1H，d)，9.03(1H，d)，9.18(1H，d)；MS m/z(TS+)371(MH+).
實(shí)施例353-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺 在0℃下，向?qū)嵤├?8胺(900mg，3.4mmol)與三乙胺(1.9ml，13.6mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液加入三氟乙酸酐(0.96ml，6.8mmol)，將混合物攪拌5分鐘。在真空中除去溶劑，使殘余物在CH2Cl2與水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到黃色的油，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。將該粗油溶于CH2Cl2(20ml)，冷卻至0℃，滴加ClSO3H(2.4ml，36.1mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，然后倒在冰水中?；旌衔镉肅H2Cl2(50ml)萃取，有機(jī)層用飽和NH3的MeOH溶液(10ml)處理。攪拌4小時(shí)后，加入1M LiOH(20ml)，繼續(xù)攪拌過夜。分析顯示反應(yīng)不完全，因此加入另外的1MLiOH(50ml)，將混合物攪拌2小時(shí)。將混合物用2M HCl酸化至pH 8，用CH2Cl2萃取(3×200ml)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(500mg，43％)，為黃色固體；δH(CDCl3，400MHz)2.46(3H，s)，3.87(2H，s)，6.93(1H，d)，7.25(1H，s)，7.39(1H，t)，7.42(1H，d)，7.78(1H，d)，8.00-8.08(2H，m)，8.12(1H，d)，8.86(1H，s)；MS m/z(ES+)344(MH+).
實(shí)施例36N-[5-溴-2-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)芐基]-N-甲胺 將制備例19醛(1.10g，3.28mmol)溶于8M甲胺的EtOH溶液(4.1ml，32.8mmol)，攪拌5小時(shí)，然后歷經(jīng)30分鐘分批加入NaBH4(372mg，9.83mmol)。加入EtOH(100ml)，將反應(yīng)攪拌16小時(shí)，然后在真空中濃縮。殘余物用6M HCl猝滅至pH 1，過濾收集所沉淀的HCl鹽，用水(100ml)洗滌，在真空中干燥，得到結(jié)晶性固體(1.04g，82％)；
δH(CDCl3，400MHz)2.62(3H，s)，3.26(2H，t)，3.41(2H，t)，4.18(2H，s)，6.66(1H，d)，6.90(1H，d)，7.03(1H，s)，7.19(1H，d)，7.39(1H，d)，7.80(1H，s)；MS m/z(ES+)350，352(MH+).
按照實(shí)施例36，從所指定的前體制備式Ig化合物，即其中R1和R4是氫且R2是甲基的通式I化合物，如表4所示。關(guān)于被分離為游離堿的那些化合物，在真空中除去反應(yīng)溶劑后，使反應(yīng)混合物在2M HCl與乙醚之間分配。然后將含水層堿化，用DCM萃取，將DCM層干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到所需仲胺。
表4 a使用2M甲胺的MeOH溶液(2當(dāng)量)和Ti(OiPr)4(2當(dāng)量)的EtOH溶液(～0.1M醛溶液)代替甲胺的EtOH溶液。分離游離堿后，通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽。
實(shí)施例50(2E)-3-{4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺
將實(shí)施例32溴化物(400mg，1.10mmol)、丙烯酰胺(156mg，2.19mmol)、三乙胺(0.38ml，2.74mmol)、乙酸鈀II(12.5mg，0.06mmol)與三鄰甲苯膦(33.4mg，0.11mmol)在乙腈(15ml)中的混合物加熱回流72小時(shí)。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，使殘余物在EtOAc(50ml)與2M HCl(50ml)之間分配。含水相用2M NaOH堿化，用EtOAc萃取(3×50ml)。合并堿性萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；96∶4∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)增加極性至90∶10∶1]，得到標(biāo)題化合物(196mg，50％)，為米色泡沫；δH(CDCl3，400MHz)2.28(6H，s)，3.24(2H，t)，3.38(2H，t)，3.51(2H，s)，5.73(2H，br)，6.42(1H，d)，6.59(1H，dd)，6.82(2H，m)，7.10(1H，d)，7.32(1H，d)，7.60(1H，d)，7.69(1H，s)；MS m/z(ES+)355(MH+).
實(shí)施例513-{4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}丙酰胺 在氮下，向?qū)嵤├?0烯烴(194mg，0.55mmol)的THF(5ml)溶液加入SmI2的THF溶液(0.1M，21.9ml，2.19mmol)，然后加入水(1ml)。在室溫下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)用6M NaOH(10ml)猝滅，攪拌30分鐘。分離有機(jī)相，含水相用EtOAc萃取(2×20ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至油，經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；93∶7∶1(DCM/MeOH/880 NH3)增加極性至90∶10∶1]，得到標(biāo)題化合物(90mg，46％)；
δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，2.54(2H，t)，2.97(2H，t)，3.22(2H，t)，3.36(2H，t)，3.42(2H，s)，5.20-5.46(2H，br)，6.54(1H，d)，6.73(1H，s)，6.81(1H，d)，7.05(2H，m)，7.31(1H，s)；MS m/z(TS+)357(MH+).
按照制備例50，從所指定的前體制備式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表5所示。 表5 按照制備例55，從所指定的前體制備式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表6所示。
表6 按照制備例59，從所指定的前體制備式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表7所示。
表7 按照制備例69，從所指定的前體制備式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表8所示。
表8 制備例604-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯甲酰胺
在0℃下，將被保護(hù)的制備例59胺(317mg，0.76mmol)溶于飽和HCl的DCM溶液(25ml)，放置1小時(shí)，然后加入10％ K2CO3水溶液(25ml)進(jìn)行中和。加入水(50ml)，分離各層。含水層用DCM(25ml)萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。將所得油溶于EtOAc(10ml)，用1M醚性HCl(1ml)處理。過濾收集白色沉淀，在真空中干燥，得到所需產(chǎn)物(211mg，77％)； δH(CD3OD，400MHz)2.77(3H，s)，3.35(2H，obs)，3.39(2H，t)，4.34(2H，s)，6.79(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.02(1H，s)，7.21(1H，d)，7.83(1H，d)，8.00(1H，s)；MS m/z(TS+)315(MH+).
按照實(shí)施例60，從所指定的前體制備式Ig化合物，即其中R1和R4是氫且R2是甲基的通式I化合物，如表9所示。
表9
實(shí)施例77N-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基}甲磺酰胺 通過實(shí)施例60的方法，從Boc保護(hù)的制備例74磺酰胺制備實(shí)施例77；HCl鹽δH(CD3OD，400MHz)2.29(3H，s)，2.42(3H，s)，2.82(3H，s)，2.89(6H，s)，4.17(2H，s)，4.39(2H，s)，6.39(3H，m)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，7.48(1H，d)；MS m/z(TS+)395(MH+).
實(shí)施例783-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐腈 向?qū)嵤├?4溴化物(3.0g，8.52mmol)的DMF(20ml)溶液加入Zn(CN)2(700mg，5.96mmol)和Pd(PPh3)4(1.97g，1.7mmol)，將混合物在100℃下加熱17小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水(100ml)稀釋，用乙醚萃取(2×100ml，然后3×50ml)。合并有機(jī)層，用水洗滌(3×50ml)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至黃色的油。最初經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)]是不成功的，因此再次經(jīng)過色譜純化[SiO2；含50％戊烷的95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)增加極性至0％戊烷]，得到產(chǎn)物(1.275g，50％)，為淡黃色油。將樣本溶于DCM(5ml)，用1M醚性HCl處理，得到HCl鹽，為白色粉末，過濾收集之；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.47(6H，s)，3.88(2H，s)，6.79(1H，d)，6.87(2H，m)，7.20(1H，d)，7.46(1H，d)，7.72(1H，s)；MS m/z(TS+)299(MH+).
實(shí)施例793-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺 將實(shí)施例78腈(404mg，1.35mmol)與KOH(304mg，5.42mmol)在叔丁醇(10ml)中的混合物在N2下加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，使殘余物在水(10ml)與DCM(10ml)之間分配。含水層用DCM萃取(4×20ml)，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；93∶7∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到所需產(chǎn)物(376mg，88％)，為白色泡沫；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.47(3H，s)，2.49(3H，s)，3.88(2H，s)，5.90-6.30(2H，brs)，6.82(3H，m)，7.19(1H，d)，7.70(1H，d)，7.90(1H，s)；MS m/z(TS+)317(MH+).
按照實(shí)施例12，從所指定的前體制備式Ih化合物，即其中R1和R2是甲基且R4是氫的通式I化合物，如表10所示。
表10 實(shí)施例94還是如下制備的。
向THF(1.4L)加入制備例30產(chǎn)物(200g，0.78mol)的DCM(1.4L)溶液。向該混合物連續(xù)加入鹽酸二甲胺(69.5g，0.85mol)和三乙胺(235g，2.33mol)。將溫度調(diào)整至20℃，3小時(shí)后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(246g，1.16mol)(20小時(shí)后，如果反應(yīng)已經(jīng)完成，繼續(xù)操作；否則見下注釋)。加入二氯甲烷(2L)，歷經(jīng)0.5小時(shí)加入8％碳酸氫鈉溶液(0.9L)。分離各層，有機(jī)層用水(1L)洗滌。再次分離各層，濃縮有機(jī)層。加入乙酸乙酯(0.27L)，除去溶劑，用新鮮的乙酸乙酯(800ml)代替。然后將溶液冷卻至5℃以下，加入7.02M HCl/IPA(0.117L，0.82mol)，同時(shí)保持溫度在10℃以下。在5℃以下攪拌1小時(shí)后，過濾漿液，用乙酸乙酯洗滌(3×0.2L)，在50℃真空烘箱內(nèi)干燥過夜，得到所需產(chǎn)物，為粉狀固體(141.5g，56％)。[注如果反應(yīng)在20小時(shí)還沒有完成，連續(xù)加入另一部分鹽酸二甲胺(13g，0.16mol)和三乙胺(43.4g，0.43mol)。在室溫下2小時(shí)后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(46g，0.22mol)。放置20小時(shí)，然后如上操作。]按照實(shí)施例79，從所指定的前體制備式Ii化合物，即其中R2是甲基、R4是氫且R5是-C(＝O)NH2的通式I化合物，如表11所示。 表11
實(shí)施例103N-{5-氨基-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基}-N，N-二甲胺 將實(shí)施例27硝基化合物(2.0g，6mmol)、Fe粉(2.51g，44.9mmol)與CaCl2(300mg，2.7mmol)在EtOH(20ml)與水(4ml)中的混合物加熱回流20小時(shí)。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，使殘余物在鹽水(100ml)與乙醚(100ml)之間分配。含水層用乙醚(50ml)萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到產(chǎn)物(1.47g，81％)，為橙色的油；δH(CDCl3，300MHz)2.22(6H，s)，2.32(3H，s)，2.40(3H，s)，3.33(2H，s)，6.59(1H，dd)，6.60-6.75(2H，m)，6.78(1H，dd)，6.94(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)；MS m/z(ES+)303(MH+).
實(shí)施例104N-[5-氨基-2-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)芐基]-N，N-二甲胺 通過實(shí)施例103的方法，從實(shí)施例28硝基化合物制備標(biāo)題化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.20(6H，s)，3.16(2H，t)，3.30(4H，m)，3.54(2H，br)，6.53(1H，dd)，6.60(1H，d)，6.71(2H，m)，6.79(1H，d)，7.01(1H，d)；MS m/z(ES+)301(MH+).
實(shí)施例105N-[3-(氨基甲基)-4-(2，3-二-氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-6-基氧基)苯基]-甲磺酰胺 將制備例95腈(720mg，1.99mmol)溶于1M BH3.THF的THF溶液(10ml，10mmol)，將混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，小心加入MeOH(10ml)猝滅反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用6M HCl(10ml)處理，加熱回流1小時(shí)。冷卻后，將混合物用2M NaOH堿化，用飽和NH4Cl水溶液調(diào)整pH至7。混合物用EtOAc(3×50ml)和DCM(2×50ml)萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到米色泡沫(685mg，94％)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化；δH(CDCl3，400MHz)3.00(3H，s)，3.13(2H，m)，3.87(2H，s)，4.40(2H，m)，6.62(1H，d)，6.67(1H，s)，6.79(2H，d)，7.08(1H，d)，7.25(1H，d)；MS m/z(TS+)367(MH+).
按照實(shí)施例105，從所指定的前體制備式Ij化合物，即其中R1、R2和R4是氫且R5是-NR8-SO2Me的通式I化合物，如表12所示。
表12 實(shí)施例110N-{4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-6-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺 向五氟苯酚(413mg，2.24mmol)的乙醚(10ml)溶液加入二環(huán)己基碳二亞胺(460mg，2.23mmol)，然后加入甲酸(95μl，2.5mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后過濾，殘余物用乙醚洗滌。濃縮濾液至～5ml，加入實(shí)施例105伯胺(411mg，1.1mmol)的DCM(10ml)溶液。將混合物攪拌16小時(shí)，然后濃縮至油性殘余物。將該粗油溶于BH3.THF的THF溶液(1M，20ml，20mmol)，在N2下加熱回流1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，小心加入MeOH(10ml)猝滅反應(yīng)，然后在真空中濃縮。將油性殘余物用6M HCl處理，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，將混合物用K2CO3水溶液堿化，用DCM萃取(3×)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；90∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到無色的油，將其溶于EtOAc(20ml)，用1M醚性HCl(2ml)處理。攪拌1.5小時(shí)后，過濾收集固體，得到標(biāo)題產(chǎn)物(282mg，60％)；δH(CD3OD，400MHz)2.78(3H，s)，2.98(3H，s)，3.18(2H，m)，4.29(2H，s)，4.39(2H，m)，6.74(1H，d)，6.80-6.90(3H，m)，7.22(1H，d)，7.44(1H，s)；MS m/z(TS+)381(MH+).
按照實(shí)施例110，從所指定的前體制備式Ik化合物，即其中R1和R4是氫、R2是甲基且R5是-NHSO2Me的通式I化合物，如表13所示。 表13
按照實(shí)施例110，從所指定的前體制備式Im化合物，即其中R1和R4是氫、R2是甲基且R5是-NR8SO2Me的通式I化合物，如表14所示。 表14 a還通過實(shí)施例110的方法從實(shí)施例108制備。
按照實(shí)施例12，從所指定的前體制備式In化合物，即其中R1和R2是甲基、R4是氫且R5是-NR8SO2Me的通式I化合物，如表15所示。 表15
實(shí)施例128N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺 在0℃下，向?qū)嵤├?03苯胺(725mg，2.4mmol)與Et3N(1ml，7.17mmol)的DCM(10ml)溶液加入甲磺酰氯(371μl，4.79mmol)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后在真空中除去溶劑。向殘余物加?M NaOH(10ml)，將混合物攪拌過夜。向所得澄清溶液加入飽和NH4Cl水溶液進(jìn)行中和，用DCM萃取(2×30ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到油。將其溶于EtOAc(10ml)。加入1M醚性HCl沉淀出HCl鹽，過濾收集產(chǎn)物(669mg，67％)；δH(d6-DMSO，400MHz)2.23(3H，s)，2.42(3H，s)，2.75(6H，s)，3.04(3H，s)，4.38(2H，s)，6.84(1H，d)，6.93(1H，d)，6.98(1H，s)，7.17-7.25(2H，m)，7.50(1H，s)；MS m/z(ES+)381(MH+).
按照實(shí)施例128，從所指定的前體制備式Ip化合物，即其中R1和R2是甲基、R4是氫且R5是-NHSO2R9的通式I化合物，如表16所示。
表16 制備例制備例15-(氨基磺酰基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 在室溫和氮下，向5-(氨基磺?；?-2-氟苯甲酸[按照Chem.Pharm.Bull.1995，43，582-7制備](22.98g，105mmol)的THF(500ml)溶液加入羰基二咪唑(17g，105mmol)。攪拌2.25小時(shí)后，滴加甲胺的THF溶液(2M，70ml，140mmol)，將反應(yīng)攪拌18小時(shí)。濃縮粗反應(yīng)混合物至小體積，向所得濃稠的油加入EtOAc(150ml)。攪拌該混合物，有顆粒狀沉淀生成，過濾收集之。將含有咪唑的該粗產(chǎn)物懸浮在DCM(300ml)中，加熱回流5小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾混合物，得到所需產(chǎn)物(19.8g，81％)，含有＜2％w/w咪唑；1H NMRδH(300MHz，d4-MeOH)2.97(3H，s)，7.40(1H，t)，8.05(1H，m)，8.29(1H，d)；MS m/z(TS+)250(MNH4+).
制備例23-氯-4-(甲硫基)苯酚 (i)2-氯-1-(甲硫基)-4-硝基苯的制備在室溫下，向4-氟-3-氯硝基苯(27g，156mmol)的DMF(150ml)溶液加入5-叔丁基-4-羥基-2-甲基苯基硫醚(100mg)，然后加入硫代甲醇鈉(NaSMe)(10g，143mmol)，將反應(yīng)攪拌6小時(shí)。在真空中除去DMF，使殘余物在乙醚(1L)與水(1L)之間分配。將乙醚層用水(1L)和鹽水(1L)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(SiO2；DCM∶戊烷1∶5增加極性至3∶7)，得到標(biāo)題化合物(15.22g，49％)，為黃色固體； δH(400MHz，CDCl3)2.53(3H，s)，7.20(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.20(1H，d).
(ii)3-氯-4-(甲硫基)苯胺的制備向上述化合物(14.08g，69mmol)在乙酸(300ml)與水(60ml)中的混合物加入Fe粉(23g，412mmol)，將反應(yīng)混合物打漩直至全部原料已經(jīng)溶解。將混合物放置1.5小時(shí)，然后在減壓下除去乙酸。將殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(500ml)和EtOAc(500ml)，通過Arbocel過濾。分離各層，含水相用EtOAc(300ml)萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(11.52g，96％)，為米色固體； δH(400MHz，CDCl3)2.38(3H，s)，3.66(2H，br)，6.53(1H，dd)，6.70(1H，d)，7.12(1H，d)；MS m/z(ES+)174(MH+).
(iii)3-氯-4-(甲硫基)苯酚的制備將上述苯胺(11.5g，66.2mmol)溶于少量THF(～15ml)，在劇烈攪拌下加入水(500ml)，然后加入濃H2SO4(25ml)。在冰水浴中冷卻混合物，在反應(yīng)混合物的表面以下經(jīng)由吸移管加入NaNO2(5.0g，72.5mmol)的冰水(10ml)溶液。將反應(yīng)在0℃下攪拌1.5小時(shí)，將所得黃色/褐色溶液從其余固體中潷析到含有冰(～200g)的滴液漏斗內(nèi)。在室溫下，將該溶液以穩(wěn)定速率歷經(jīng)7分鐘加入到劇烈攪拌著的Cu(NO3)2(230g，0.99mol)與Cu2O(8.52g，67.4mmol)在水(1L)中的混合物中。加入完全后，將混合物攪拌另外15分鐘，然后用乙醚(500ml)萃取。將殘留在反應(yīng)燒瓶內(nèi)的紅色/褐色固體溶于MeOH(100ml)，用乙醚(300ml)稀釋，然后倒入上述含水層。分離乙醚層，合并有機(jī)層，用1M NaOH萃取(3×100ml)。將含水萃取液用濃HCl酸化，然后用乙醚萃取(2×150ml)。然后將乙醚層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到苯酚(5.465g，47％)，為褐色結(jié)晶性固體；δH(400MHz，CDCl3)2.44(3H，s)，5.08(1H，br)，6.77(1H，d)，6.93(1H，d)，7.18(1H，d)；MS m/z(ES-)173(M-H+).
制備例33-氟-4-(甲硫基)苯酚 利用與上述制備例2相似的方法，從商業(yè)上可得到的3，4-二氟硝基苯制備該化合物； δH(CDCl3，300MHz)2.40(3H，s)，5.03(1H，br)，6.60(2H，m)，7.27(1H，m obscured)；MS m/z(ES-)157(M-H+).
制備例42，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-6-醇 將1，2-二溴乙烷(2.3ml，26.7mmol)和K2CO3(8.21g，59.4mmol)懸浮在丙酮(250ml)中，向攪拌著的混合物歷經(jīng)4小時(shí)加入2-硫基-1，4-苯二酚(按照J(rèn).Org.Chem.1990，55，2736制備)(4.22g，29.7mmol)的丙酮(50ml)溶液。一旦加入完全，繼續(xù)攪拌另外10小時(shí)，然后在真空中除去溶劑。使殘余物在水(50ml)與EtOAc(50ml)之間分配，含水層用EtOAc(50ml)萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；9∶1(戊烷/EtOAc)]，得到標(biāo)題化合物(2.48g，55％)，為淡橙色油； δH(CDCl3，400MHz)3.08(2H，m)，4.31(2H，m)，4.44(1H，s)，6.42(1H，d)，6.49(1H，s)，6.66(1H，d)；MS m/z(ES-)167(M-H+).
制備例52，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-7-醇 按照與制備例4化合物相似的方式，從4-硫基-1，3-苯二酚(按照J(rèn).Org.Chem.1979，26，4971-4973制備)制備標(biāo)題化合物；δH(CDCl3，400MHz)3.05(2H，t)，4.37(2H，t)，6.32(1H，s)，6.35(1H，d)，6.84(1H，d)；MS m/z(TS+)169(MH+).
制備例61，3-二氫-2-苯并呋喃-5-醇 將1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-胺(按照US 4000286制備)(2.7g，20mmol)溶于水(300ml)與濃H2SO4(21ml)的混合物，冷卻至0℃，歷經(jīng)15分鐘加入NaNO2(1.43g，20.7mmol)的水(10ml)溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將混合物在10℃下攪拌30分鐘，加入尿素，直至觀察到淀粉/KI試紙?jiān)囼?yàn)陰性。然后在90℃下將溶液歷經(jīng)2分鐘倒入水(180ml)與濃H2SO4(12.6ml)的混合物中，在該溫度下攪拌1.5小時(shí)。過濾熱的混合物，然后冷卻至室溫。含水混合物用EtOAc萃取(2×100ml)，合并有機(jī)層，于燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到標(biāo)題苯酚(974mg，36％)，為乳油狀固體； δH(CDCl3，400MHz)5.03(4H，s)，6.71(2H，m)，7.08(1H，d).
制備例72，3-二氫-1-苯并噻吩-6-醇 (i)2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-醇1，1-二氧化物的制備加熱2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-胺1，1-二氧化物(按照J(rèn).Am.Chem.Soc.1955，77，5939制備)(15.73g，85.8mmol)的水(500ml)與濃H2SO4(35ml)懸液，直至形成溶液。將混合物冷卻至0℃，然后歷經(jīng)5分鐘加入NaNO2(6.22g，90mmol)的水(15ml)溶液。將反應(yīng)在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加入尿素，以除去過量的亞硝酸酯，直至淀粉/KI試紙?jiān)囼?yàn)得到陰性結(jié)果。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后在攪拌下加入?0℃的濃H2SO4(55ml)與水(750ml)的混合物中。將反應(yīng)再次加熱至90℃，在該溫度下攪拌30分鐘。將熱的反應(yīng)混合物通過Arbocel過濾，然后在室溫下攪拌過夜。含水混合物用乙醚(2.5L)萃取，然后用EtOAc萃取(5×500ml)，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到所需苯酚(12.7g，80％)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化；δH(CDCl3，400MHz)3.30(2H，m)，3.50(2H，m)，7.05(1H，m)，7.14(1H，s)，7.23(1H，m)；MS m/z(ES-)183(M-H+).
(ii)2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-醇的制備向DIBAL的甲苯溶液(1M，100ml，100mmol)加入階段(i)砜(4.84g，26.3mmol)的甲苯(100ml)與THF(70ml)溶液，然后將混合物加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后，小心加入EtOH(75ml)，然后在攪拌下加入水(100ml)。向所得濃稠懸液加入6M HCl，分離有機(jī)層。含水層用EtOAc萃取(3×150ml)，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至米色固體。經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(97∶3∶0.25)增加極性至(95∶5∶0.5)]，得到所需標(biāo)題苯酚，為米色固體(1.85g，53％)；δH(CD3OD，400MHz)3.13(2H，t)，3.30(2H，m)，6.41(1H，d)，6.60(1H，s)，6.98(1H，d)；MS m/z(ES-)151(M-H+).
制備例85-(氨基磺?；?-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺 將制備例1氟酰胺(732mg，3.15mmol)用4-(甲硫基)-間甲酚(商業(yè)上可得到)(535mg，3.47mmol)和碳酸鉀(457mg，3.31mmol)的DMF(10ml)溶液處理。將混合物在100℃下加熱5小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用2M HCl(10ml)處理。所得懸液用二氯甲烷萃取若干次。合并二氯甲烷層，含有懸液，蒸發(fā)至固體殘余物。殘余物用乙醚(5ml)研制，其余固體用乙醚洗滌(3×10ml)，得到灰白色固體(765mg，66％)；66％).δH(300MHz，d6-DMSO)2.28(3H，s)，2.48(3H，s)，2.70(3H，d)，6.90(1H，d)，7.02(1H，d)，7.03(1H，s)，7.30(1H，d)，7.35(2H，s)，7.79(1H，d)，8.10(1H，d)，8.30(1H，m)；MS m/z(TS+)367(MH+)，385(MNH4+).
制備例9-18按照制備例8，使用制備例1磺酰胺和所指定的苯酚制備式Va化合物，即其中T是-C(＝O)NHMe、R4是氫且R5是-SO2NH2的通式V化合物，如表17所示。 表17 制備例195-溴-2-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲醛 將5-溴-2-氟苯甲醛(1.08g，5.32mmol)、5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩(如Synth.Commun.1991，21，959-964所述制備)(808mg，5.31mmol)與K2CO3(1.47g，10.6mmol)在DMF(5ml)中的混合物在90℃下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，使混合物在水(50ml)與乙醚(50ml)之間分配，含水層用乙醚(50ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；9∶1(戊烷/EtOAc)]，然后用乙醚研制，得到產(chǎn)物(1.1g，62％)，為淡黃色固體；δH(CDCl3，400MHz)3.28(2H，t)，3.41(2H，t)，6.78(1H，d)，6.84(1H，d)，6.92(1H，s)，7.20(1H，d)，7.58(1H，d)，8.00(1H，s)，10.43(1H，s).
按照制備例19，使所指定的苯酚與所需2-氟苯甲醛反應(yīng)，制備通式II化合物，如表18所示。在大多數(shù)情況下，含水操作后的粗反應(yīng)產(chǎn)物直接用于隨后的步驟，無需進(jìn)一步純化。 表18
a4-氟-3-甲?；S腈是按照Synth.Commun.1997，27(7)，1199和J.Org.Chem.1961，26，2522合成的。
制備例30產(chǎn)物還是如下制備的。
向DMF(2L)連續(xù)加入碳酸鉀(334.1g，2.42mol)和4-(甲硫基)-間甲酚(273.4g，1.77mol)。然后向漿液加入2-氟苯甲醛(200g，1.61mol)，在100-110℃的范圍內(nèi)加熱混合物。48小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(1.2L)。將溶液冷卻至10℃以下，用濃HCl(0.37L)調(diào)整pH至5，同時(shí)保持溫度在10℃以下。加入水(0.15L)和二氯甲烷(0.9L)，攪拌混合物。分離各層，有機(jī)層用水洗滌(4×0.75L)。蒸餾溶劑，以共沸除去水。根據(jù)需要加入新鮮的二氯甲烷。然后在真空中濃縮無水二氯甲烷溶液，得到粗產(chǎn)物，為油(422g，100％)。
按照制備例19，使用2-氯-5-硝基苯甲醛或2-氯-5-硝基芐腈和所指定的苯酚制備式IX化合物，如表19所示。關(guān)于這些反應(yīng)，更短的反應(yīng)時(shí)間(約2-3小時(shí))通常足以實(shí)現(xiàn)良好的轉(zhuǎn)化。在大多數(shù)情況下，含水操作后的粗反應(yīng)產(chǎn)物直接用于隨后的步驟，無需進(jìn)一步純化。
表19
制備例445-溴-2-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)芐基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 將實(shí)施例36鹽酸鹽(1.04g，2.7mmol)懸浮在DCM(12ml)中，加入Et3N(750μl，5.38mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(766mg，3.51mmol)。在室溫下攪拌20分鐘后，加入0.2M HCl(20ml)猝滅反應(yīng)。分離充分搖動過的混合物，含水層用DCM(10ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到產(chǎn)物(假設(shè)定量收率)，為無色的油，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化；δH(CDCl3，400MHz)1.56(9H，s)，2.82-2.98(3H，brd)，3.23(2H，t)，3.40(2H，t)，4.44(2H，brd)，6.71(2H，d)，6.79(1H，s)，7.12(1H，d)，7.29(1H，d)，7.39(1H，s).
按照制備例44，從所指定的前體開始制備式X化合物，如表20所示。
表20 制備例495-氰基-2-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]芐基-(甲基)氨基甲酸叔丁酯 通過實(shí)施例78的方法，從制備例47溴化物制備標(biāo)題化合物；；δH(CDCl3，300MHz)1.48(9H，brs)，2.50(3H，s)，2.93(3H，brs)，4.55(2H，brs)，6.79(2H，m)，6.88(1H，d)，7.35(1H，t)，7.53(1H，d)，7.59(1H，s)；MS m/z(TS+)403(MH+).
制備例503-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲酸甲酯 將制備例44溴化物(1.22g，2.7mmol)、Et3N(1.13ml，8.11mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(190mg，0.27mmol)在MeOH(14ml)中的混合物在80℃和100psi CO壓力下加熱18小時(shí)。tlc分析顯示反應(yīng)不完全，因此加入另一部分催化劑(190mg，0.27mmol)，將混合物在100℃和100psi CO壓力下加熱24小時(shí)。將混合物用EtOAc(20ml)稀釋，通過硅膠墊過濾，用過量EtOAc洗脫。在真空中除去溶劑，使殘余物在EtOAc(50ml)與水880NH3的2∶1混合物(50ml)之間分配。含水層用EtOAc(25ml)萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；4∶1(戊烷/EtOAc)]，得到產(chǎn)物(970mg，84％)，為油；δH(CDCl3，400MHz)1.42(9H，s)，2.90(3H，brs)，3.22(2H，t)，3.38(2H，t)，3.84(3H，s)，4.50(2H，brd)，6.74(2H，d)，6.82(1H，s)，7.13(1H，d)，7.82(1H，d)，7.93(1H，brd)；MS m/z(ES+)430(MH+).
按照制備例50，從所指定的前體開始制備式XI化合物，如表21所示。 表21
制備例553-{[叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲酸 將制備例50酯(970mg，2.26mmol)的THF(20ml)與1M LiOH(20ml)溶液加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后，在真空中除去THF，殘余物用飽和NH4Cl水溶液中和，混合物用DCM(100ml)萃取，然后用乙醚(100ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到白色泡沫(960mg)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化；δH(CDCl3，400MHz)1.30(9H，s)，2.78(3H，brs)，3.20(2H，brs)，3.38(2H，t)，4.41(2H，m)，6.62(2H，m)，6.78(1H，m)，7.10(1H，m)，7.84(1H，m)，7.99(1H，m)；MS m/z(ES-)414(M-H).
按照制備例55，從所指定的前體制備式XII化合物，如表22所示。
表22 制備例595-(氨基羰基)-2-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)芐基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 向制備例55酸(318mg，0.77mmol)的DCM(10ml)溶液加入Et3N(267μl，1.92mmol)、HOBt.H2O(129mg，0.84mmol)和WSCDI(191mg，1.0mmol)，將混合物攪拌1小時(shí)，然后加入飽和NH3的THF溶液(2ml)。攪拌另外16小時(shí)后，將反應(yīng)用水(50ml)、0.2M HCl(20ml)和DCM(25ml)稀釋。分離有機(jī)層，含水層用DCM(25ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到白色泡沫(假設(shè)定量收率)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化；
δH(CDCl3，400MHz)1.44(9H，s)，2.91(3H，br)，3.27(2H，t)，3.40(2H，t)，4.54(2H，br)，6.75-6.88(3H，m)，7.18(1H，d)，7.68(1H，d)，7.74(1H，s).
按照制備例59，從所指定的前體制備式XIII化合物，如表23所示。 表23 制備例692-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-5-(羥甲基)芐基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制備例52酯(452mg，1mmol)的THF(10ml)溶液滴加LiAlH4的THF溶液(1M，2ml，2mmol)。一旦通過tlc分析判斷反應(yīng)完全，加入乙醚(10ml)，小心加入2M NaOH猝滅過量LiAlH4。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；39∶1(DCM/MeOH)]，得到所需醇(200mg，47％)，為膠狀白色固體；δH(CDCl3，400MHz)1.41(9H，brs)，1.80(1H，brs)，2.43(3H，s)，2.81(3H，brd)，4.42(2H，brd)，4.66(2H，s)，6.82(1H，d)，6.88(1H，d)，6.96(1H，s)，7.16(1H，d)，7.27(2H，obs)；MS m/z(ES+)446(MNa+).
按照制備例69，從所指定的前體開始制備式XIV化合物，如表24所示。 表24 制備例723-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基(甲磺?；?氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(按照Tetrahedron Lett.1994，35，379-380合成)(655mg，3.36mmol)、制備例71醇(1.226g，3.04mmol)與三苯膦(880mg，3.36mmol)的THF(15ml)溶液滴加偶氮二羧酸二乙酯(505μl，3.21mmol)的THF(5ml)溶液。將反應(yīng)在0℃下攪拌2小時(shí)，然后用EtOAc(80ml)稀釋，用10％K2CO3水溶液(100ml)洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；1∶4 EtOAc∶戊烷]，得到標(biāo)題化合物(1.406g，80％)，為無色的油； δH(CDCl3，300MHz)1.45(9H，s)，1.52(9H，s)，2.38(3H，s)，2.44(3H，s)，2.83(3H，s)，3.22(3H，s)，4.49(2H，s)，4.85(2H，s)，6.74-6.83(3H，m)，7.18-7.29(3H，obs)；MS m/z(TS+)481(MH+-BOC).
制備例733-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]芐基(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 通過制備例72的方法，從制備例70醇制備標(biāo)題化合物；
δH(CDCl3，300MHz)1.44(9H，s)，1.52(9H，s)，2.44(3H，s)，2.82(3H，s)，3.23(3H，s)，4.45(2H，s)，4.87(2H，s)，6.61-6.70(2H，m)，6.90(1H，d)，7.25-7.33(3H，m)；MS m/z(ES+)607(MNa+).
制備例744-[(二甲氨基)甲基]-3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基(甲磺?；?氨基甲酸叔丁酯 通過制備例72的方法，從實(shí)施例59醇制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物不經(jīng)過柱色譜純化，而是直接用于下一步；δH(CDCl3，400MHz)1.39(9H，s)，2.22(6H，s)，2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，3.07(3H，s)，3.42(2H，s)，4.76(2H，s)，6.72(2H，m)，6.79(1H，s)，7.07(1H，d)，7.12(1H，d)，7.40(1H，obs).
制備例75甲基[2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯 使用三氟甲磺酰胺代替甲磺?；被姿崾宥□ィㄟ^制備例72的方法，從制備例71醇制備標(biāo)題化合物。所需產(chǎn)物含有5-({{3-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基}[(三氟甲基)磺酰基]氨基}甲基)-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，被視為混合物；MS m/z(ES-)533(M-H+)。
按照制備例44，使用所指定的前體制備式XV化合物，如表25所示。 表25 制備例79甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基芐基}氨基甲酸叔丁酯 N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基芐基}胺和{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇向制備例39醛(21.0g，69.2mmol)的EtOH(100ml)懸液加入8M甲胺的EtOH溶液(86.5ml，692mmol)。得到溶液，短時(shí)間攪拌后，觀察到沉淀。加入THF(100ml)再次溶解，將溶液冷卻至0℃，然后加入NaBH4(7.85g，208mmol)。使反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜，然后在真空中除去溶劑。將殘余物溶于水(150ml)和乙醚(150ml)，小心加入2M HCl直至pH 1。分離各層，含水層用乙醚洗滌(2×100ml)。合并有機(jī)萃取液，干燥，蒸發(fā)，得到{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇(18.9g，89％)，為黃色固體；δH(CDCl3，400MHz)2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，4.90(2H，s)，6.79(1H，d)，6.89(1H，s)，6.91(1H，d)，7.22(1H，d)，8.07(1H，dd)，8.41(1H，d).
將上述含水層倒在過量固體K2CO3上進(jìn)行中和。堿溶液用乙醚萃取(2×100ml)，將這些乙醚萃取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基芐基}胺(1.65g，7.5％)，為橙色的油；MS m/z(ES+)319(MH+)。
從{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇制備N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基芐基}胺向{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇(18.9g，61.9mmol)與Et3N(9.5ml，68.2mmol)的DCM(60ml)溶液緩慢加入甲磺酰氯(4.81ml，61.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后倒入水中，用DCM萃取(3次)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到深色粘性的油。將該油溶于DCM(50ml)，加入8M甲胺的EtOH溶液(200ml，1.6mol)，然后加入Et3N(10ml，71.7mmol)。攪拌18小時(shí)后，在真空中濃縮混合物，得到粗的胺，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。
甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基芐基}氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將上述粗胺溶于DCM(100ml)，加入Et3N(11.4ml，81.8mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(15.0g，68.7mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時(shí)，然后在真空中濃縮。使殘余物在EtOAc與水之間分配，含水層用EtOAc萃取(2次)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(SiO2；第1柱-含3％MeOH的DCM；第2柱-EtOAc∶戊烷1∶3)，得到標(biāo)題化合物(14.2g，54％)，為黃色的油；δH(CDCl3，400MHz)1.44(9H，s)，2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，2.95(3H，s)，4.56(2H，br)，6.75(1H，d)，6.84(2H，m)，7.17(1H，d)，8.00(1H，d)，8.18(1H，br)；MS m/z(TS+)419(MH+).
按照實(shí)施例103，從所指定的前體制備式XVI化合物，如表26所示。 表26
制備例84甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-[(甲磺?；?氨基]芐基}氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向制備例83苯胺(9.5g，24.5mmol)與Et3N(7.5ml，53.8mmol)的DCM(50ml)溶液滴加甲磺酰氯(4.16ml，53.7mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后在真空中除去溶劑。向殘余物加?M NaOH(50ml)，將混合物攪拌30分鐘?；旌衔镉肊tOAc萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到油。經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；97.5∶2.5∶0.25(DCM/MeOH/880NH3)]，得到產(chǎn)物(9.0g，79％)，為褐色泡沫； δH(CDCl3，300MHz)1.43(9H，brs)，2.35(3H，s)，2.42(3H，s)，2.88(3H，brs)，3.01(3H，s)，4.46(2H，brs)，6.76(2H，d+s)，6.83(1H，d)，7.16(1H，s)，7.20(2H，brs)；MS m/z(ES+)467(MH+).
按照制備例84，從所指定的前體制備式XVII化合物，如表27所示。
表27 制備例88甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]芐基}氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制備例84磺酰胺(2.0g，4.3mmol)與K2CO3(592mg，4.3mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物滴加MeI(1.07ml，17.2mmol)。將混合物攪拌16小時(shí)，然后在EtOAc(50ml)與2M NaOH(50ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；590∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到產(chǎn)物(1.23g，60％)，為黃色的油；δH(CDCl3，300MHz)1.45(9H，s)，2.34(3H，s)，2.42(3H，s)，2.86(3H，s)，2.90(3H，s)，3.28(3H，s)，4.49(2H，s)，6.80(3H，br)，7.18(3H，m)；MS m/z(TS+)498(MNH4+).
制備例895-[(2-羥基乙基)(甲磺酰基)氨基]-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制備例84磺酰胺(2.0g，4.3mmol)與K2CO3(2.605g，18.8mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物加入2-溴乙醇(1.34ml，18.9mmol)。將混合物加熱回流16小時(shí)，冷卻，然后在EtOAc(50ml)與2M NaOH(50ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過柱色譜純化[SiO2；390∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到產(chǎn)物(524mg，24％)，為粉紅色泡沫；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.37(3H，s)，2.43(3H，s)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.68(2H，brs)，3.79(2H，d)，4.49(2H，s)，6.81(3H，m)，7.19(3H，m)；MS m/z(TS+)528(MNH4+).
制備例905-氨基-2-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-6-基氧基)芐腈 向制備例41硝基化合物(740mg，2.38mmol)的AcOH(5ml)與水(1ml)溶液加入Fe粉(930mg，16.7mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc(50ml)和10％K2CO3水溶液(50ml)，通過Arbocel過濾。分離有機(jī)層，含水層用EtOAc(50ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至褐色泡沫(670mg，99％)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化；δH(CDCl3，400MHz)3.18(2H，m)，4.36(2H，m)，6.60-6.70(2H，m)，6.70-6.80(3H，m)，6.85(1H，s)；MS m/z(TS+)302(MNH4+).
按照制備例90，從所指定的前體制備式Vb化合物，即其中T是氰基、R4是氫且R5是氨基的式V化合物，如表28所示。 表28
制備例945-氨基-2-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]芐腈 通過實(shí)施例103的方法，從制備例43硝基化合物制備標(biāo)題化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，3.66(2H，br)，6.62(1H，d)，6.79(2H，s)，6.82(1H，s)，6.89(1H，s)，7.08(1H，d)；MS m/z(ES+)293(MNa+)，(ES-)269(M-H+).
按照制備例84，從所指定的前體制備式Vc化合物，即其中T是氰基、R4是氫且R5是-NHSO2Me的式V化合物，如表29所示。 表29 制備例100N-{3-氰基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺 通過制備例88的方法，從制備例98磺酰胺制備標(biāo)題化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.31(3H，s)，2.44(3H，s)，2.83(3H，s)，3.27(3H，s)，6.79(1H，d)，6.88(2H，m)，7.17(1H，d)，7.44(1H，dd)，7.58(1H，d)；MS m/z(ES+)385(MNa+).
制備例1011，3-二氫-2-苯并噻吩-5-醇 (i)[4-(烯丙氧基)-2-(羥甲基)苯基]甲醇的制備將4-(烯丙氧基)鄰苯二甲酸二甲酯[按照Inouye，M.；Tsuchiya，K.；Kitao，T.Angew.Chem.1992，104，198-200制備(另見Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1992，204-205)](9.9g，38mmol)溶于THF(40ml)，冷卻至0℃，然后歷經(jīng)10分鐘滴加氫化鋰鋁(1M THF溶液，77ml，77mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后小心加入水(1.4ml)，再加入2M NaOH(1.4ml)進(jìn)行猝滅。然后加入過量MgSO4，再加入水，直至生成顆粒狀沉淀(約5ml)。然后過濾混合物，蒸發(fā)至褐色的油(7.1g，約95％)。1H NMR顯示該物質(zhì)純度大約85％。直接用于下一階段無需進(jìn)一步純化；δH(CDCl3，400MHz)2.63(1H，brs)，2.91(1H，brs)，4.52(2H，m)，4.67(4H，m)，5.26(1H，dd)，5.38(1H，dd)，5.97-6.09(1H，m)，6.80(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.22(1H，d).
(ii)5-(烯丙氧基)-1，3-二氫-2-苯并噻吩的制備將階段(i)粗二醇(3.5g，18mmol)溶于DCM(60ml)，用Et3N(10ml，72mmol)處理，將溶液冷卻至0℃。滴加甲磺酰氯(4.2ml，54mmol)，將溶液攪拌1小時(shí)，使其達(dá)到室溫。然后加入水，再加入2M HCl(50ml)猝滅反應(yīng)。分離DCM層，含水層用DCM(50ml)反萃取。合并有機(jī)部分，用水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至體積約30ml。加入氯化芐基三乙銨(1g)，然后加入硫化鈉(5g，91mmol)的水(50ml)溶液。將混合物在氮?dú)夥障卵杆贁嚢?5小時(shí)。分離有機(jī)層，含水層用DCM(50ml)反萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至黃色的油?？焖偕V得到兩部分；第一份是純產(chǎn)物，第二份產(chǎn)物含有二聚的物質(zhì)。研制第二部分，導(dǎo)致二聚物質(zhì)結(jié)晶，過濾除去之。合并濾液與第一色譜部分，得到所需產(chǎn)物(800mg，23％)；δH(CDCl3，400MHz)4.16(2H，s)，4.19(2H，s)，4.48(2H，m)，5.26(1H，d)，5.37(1H，d)，5.95-6.06(1H，m)，6.74(2H，m)，7.09(1H，d).
(iii)1，3-二氫-2-苯并噻吩-5-醇的制備將階段(ii)烯丙基醚(800mg，4.16mmol)溶于THF(10ml)，用四(三苯膦)鈀(481mg，0.42mmol)處理，然后用硼氫化鈉(944mg，25mmol)處理。然后將混合物加熱至45℃，在該溫度下攪拌15小時(shí)。冷卻至室溫后，蒸發(fā)THF，使殘余物在2M NaOH溶液(25ml)與二乙醚(25ml)之間分配。分離含水層，有機(jī)層用2M NaOH溶液(25ml)反萃取。合并含水層，用濃鹽酸中和至pH 7-8，用EtOAc萃取(2×25ml)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至澄清的油，即為標(biāo)題苯酚，放置后固化(540mg，85％)；4.14(2H，s)，4.17(2H，s)，6.63-6.68(2H，m)，7.04(1H，d).
生物活性通過抑制人5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取5-羥色胺的能力，試驗(yàn)大量化合物的生物活性如下。
(i)細(xì)胞培養(yǎng)利用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)培養(yǎng)用人5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hSERT)、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hNET)或多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hDAT)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的人胚胎腎細(xì)胞(HEK-293)(細(xì)胞生長在37℃和5％CO2下，DMEM培養(yǎng)基(補(bǔ)充有10％透析胎牛血清(FCS)、2mM l-谷氨酰胺和250μg/ml遺傳霉素))。收獲用于測定的細(xì)胞，得到750,000細(xì)胞/ml的細(xì)胞懸液。
(ii)抑制劑效力的測定將全部供試化合物溶于100％DMSO，稀釋在測定緩沖液中，得到適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)濃度。測定是在96孔過濾底平板中進(jìn)行的。將細(xì)胞(7500細(xì)胞/測定孔)在標(biāo)準(zhǔn)測定緩沖液中預(yù)先培育5分鐘，其中含有供試化合物、標(biāo)準(zhǔn)抑制劑或化合物載體(1％DMSO)。加入3H-5-羥色胺、3H-去甲腎上腺素或3H-多巴胺底物開始反應(yīng)。所有反應(yīng)都是在室溫下、在搖動培育器內(nèi)進(jìn)行的。關(guān)于培育時(shí)間，hSERT和hDAT測定是5分鐘，hNET測定是15分鐘。反應(yīng)是這樣終止的，利用真空歧管除去反應(yīng)混合物，然后用冰冷的測定緩沖液迅速洗滌。然后量化結(jié)合在細(xì)胞內(nèi)的3H-底物的量。
將測定平板在微波爐內(nèi)干燥，加入閃爍流體，測量放射性。供試化合物的效力被量化為IC50值(抑制50％放射性標(biāo)記的底物被特異性攝取進(jìn)入細(xì)胞所需供試化合物的濃度)。
(iii)標(biāo)準(zhǔn)測定緩沖液組成鹽酸Trizma(26mM)NaCl(124mM)KCl(4.5mM)KH2PO4(1.2mM)MgCl2.6H2O(1.3mM)抗壞血酸(1.136mM)葡萄糖(5.55mM)pH 7.40CaCl2(2.8mM)帕吉林(100μM)注在加入CaCl2和帕吉林之前將緩沖液的pH用1M NaOH調(diào)整至7.4O。
(iv)測定參數(shù)總結(jié)
5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM的化合物包括實(shí)施例1-6、8-23、25、26、29-32、34-36、43、45-49、51、56-102、109-130的標(biāo)題化合物。
5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM并且5-羥色胺再攝取抑制作用比多巴胺再攝取或去甲腎上腺素再攝取抑制作用強(qiáng)10倍的化合物包括實(shí)施例1-6、9-13、16-19、21、22、25、26、29-32、34-36、43、45、47-49、51、57-88、90-102、109-121、123、124、127、129的標(biāo)題化合物。
5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM并且5-羥色胺再攝取抑制作用比多巴胺再攝取或去甲腎上腺素再攝取抑制作用強(qiáng)100倍的化合物包括實(shí)施例1、2、4、5、9、12、13、16-19、21、22、25、26、29-32、34-36、43、45、48、49、58-80、83-88、90、92-97、99-102、111-113、115-118、120、123、124、127的標(biāo)題化合物。
5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值小于或等于50nM并且5-羥色胺再攝取抑制作用比多巴胺再攝取和去甲腎上腺素再攝取抑制作用強(qiáng)100倍的化合物包括實(shí)施例1、2、4、9、12、17、18、26、29、30、36、43、45、48、49、60-66、68-75、78、79、90、92-94、100、102、116、118、124的標(biāo)題化合物。
確切地，實(shí)施例16標(biāo)題化合物的5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值為4.7nM；實(shí)施例29標(biāo)題化合物的5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值為2.0nM；實(shí)施例62標(biāo)題化合物的5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值為3.7nM。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中R1和R2可以相同或不同，是H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6環(huán)烷基)，其中d＝0、1、2或3；或者R1和R2與它們所連接的氮一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷環(huán)；Z或Y是-SR3，另一個Z或Y是鹵素或-R3；其中R3獨(dú)立地是可選被氟取代的C1-C4烷基；但是R3不是CF3；或者Z和Y是這樣連接的，與互連的原子一起，Z和Y構(gòu)成稠合的5至7元碳環(huán)或雜環(huán)，它可以是飽和的、不飽和的或芳族的，其中當(dāng)Z和Y構(gòu)成雜環(huán)時(shí)，除了碳原子以外，鍵中含有一個或兩個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子；其條件是，若R5是氟，R2是甲基，則稠合環(huán)不是1，3-二氧戊環(huán)，Z和Y一起不構(gòu)成稠合的苯基環(huán)；R4和R5可以相同或不同，是A-X，其中A＝-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；X是氫、F、Cl、Br、I、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NHC(＝O)R6、OH、C1-C4烷氧基、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、SR10、S(O)R9或SO2R10；R6、R7、R8和R10可以相同或不同，是氫或可選獨(dú)立被一個或多個R12取代的C1-6烷基；R9是可選獨(dú)立被一個或多個R12取代的C1-6烷基；R11是氫、可選獨(dú)立被一個或多個R12取代的C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12是F、OH、CO2H、C3-6環(huán)烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、或者5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子，可選獨(dú)立被一個或多個R13取代；或者R6和R7與它們所連接的氮一起構(gòu)成可選獨(dú)立被一個或多個R13取代的4、5或6元雜環(huán)；或者5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子，可選獨(dú)立被一個或多個R13取代；其中R13是羥基、C1-4烷氧基、F、C1-6烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R1和R2可以相同或不同，是氫或C1-C6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中當(dāng)Z或Y是-SR3時(shí)，R3是甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中當(dāng)Z和Y連接構(gòu)成稠合的環(huán)時(shí)，該環(huán)是雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中除了碳原子以外，鍵中含有一個或兩個硫原子。
6.根據(jù)任一在先權(quán)利要求的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R6和R7可以相同或不同，是氫、可選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
7.根據(jù)任一在先權(quán)利要求的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R8是氫、羥基乙基或甲基。
8.根據(jù)任一在先權(quán)利要求的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R9是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基。
9.根據(jù)任一在先權(quán)利要求的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中p是1或0。
10.根據(jù)任一在先權(quán)利要求的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0、1或2；X是氫、羥基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10，其中R6、R7、R8、R9和R10是如權(quán)利要求1所定義的，或者5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子。
11.根據(jù)任一在先權(quán)利要求的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氫、羥基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氫或可選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氫、羥基乙基或甲基；或R9是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
12.根據(jù)任一在先權(quán)利要求的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R4和R5不都是氫。
13.根據(jù)任一在先權(quán)利要求的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R4是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，選自4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(實(shí)施例2)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(實(shí)施例12)；4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(實(shí)施例16)；4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(實(shí)施例17)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(實(shí)施例18)；N，N-二甲基-N-[2-(6-喹啉氧基)芐基]胺(實(shí)施例29)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯磺酰胺(實(shí)施例35)；4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(實(shí)施例60)；4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-N-甲基-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(實(shí)施例62)；N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]芐基}甲磺酰胺(實(shí)施例75)；3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯甲酰胺(實(shí)施例79)；4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(實(shí)施例88)；{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-甲醇(實(shí)施例90)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯甲酰胺(實(shí)施例100)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯甲酰胺(實(shí)施例102)；N-甲基-N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺(實(shí)施例116)；和N-{4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺(實(shí)施例124)。
15.用作藥物的、如任一在先權(quán)利要求所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
16.藥物制劑，含有如權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物和藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。
17.如權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防牽涉單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能調(diào)節(jié)作用的障礙。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中該障礙是抑郁、注意渙散多動癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、濫用精神作用物質(zhì)所致障礙或性功能障礙。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中該障礙是早泄。
20.治療或預(yù)防牽涉單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能調(diào)節(jié)作用的障礙的方法，包括將有效量的如權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物對需要這類治療或預(yù)防的患者給藥。
21.治療或預(yù)防早泄的方法，包括將有效量的如權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物對需要這類治療或預(yù)防的患者給藥。
22.增加射精潛伏期的方法，包括將有效量的如權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物對需要增加射精潛伏期的男性給藥。
23.制備通式(I)化合物的方法 其中R1、R2、R4、R5、X和Z是如權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所定義的，包括使通式Ia化合物 在適合的反應(yīng)條件下反應(yīng)，生成式I化合物，其中適合的反應(yīng)條件是i)若R4/R5是鹵素，則使(Ia)與適合的鹵化劑在惰性溶劑中反應(yīng)，該溶劑不會不利地影響反應(yīng)；ii)若R4/R5是-NO2，則使(Ia)與適合的硝化劑在惰性溶劑中反應(yīng)，該溶劑不會不利地影響反應(yīng)，溫度為室溫或以下；或者ii)若R4/R5是-SO2NR6R7，則使中間體磺酰氯與必需的式HNR6R7胺在適合的溶劑中反應(yīng)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，用于制備式(Iq)化合物，即其中R5是-SO2NR6R7且R4是氫的式I化合物， 包括a)可選地在適合的溶劑中，使式Ia化合物與氯磺酸反應(yīng)，得到式XVIII化合物 然后b)與HNR6R7反應(yīng)，得到式(Iq)化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中式XVIII化合物是就地生成的，無需分離就與HNR6R7反應(yīng)。
26.根據(jù)權(quán)利要求23至25任意一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括制備式(Ia)化合物的步驟，也就是使式(IIa)化合物 與式HNR1R2化合物或其適合的鹽形式、以及氫化物還原劑在適合的溶劑中反應(yīng)，生成式(Ia)化合物。
27.如權(quán)利要求23至26所定義的式(IIa)或(XVIII)中間體化合物。
28.制備式I化合物的方法 其中R1、R2、R4、R5、X和Z是如權(quán)利要求1至14任意一項(xiàng)所定義的，包括使式II化合物 與式HNR1R2化合物或其適合的鹽形式、以及氫化物還原劑在適合的溶劑中反應(yīng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括在適合的反應(yīng)條件下偶聯(lián)式III化合物 其中L是適合的離去基團(tuán)，例如鹵素或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，與式IV化合物， 得到式II化合物。
30.如權(quán)利要求28所定義的式II中間體化合物。
31.通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中R1、R2、Y和Z是如權(quán)利要求1所定義的；R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-A’，其中p是0、1或2，A’是極性基團(tuán)。
32.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中該極性基團(tuán)具有比-0.1更負(fù)的值。
全文摘要
通式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P25/30GK1449380SQ01814846
公開日2003年10月15日 申請日期2001年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月31日
發(fā)明者M·D·亞當(dāng), M·D·安德魯斯, M·L·埃里奧特, G·E·吉默, D·赫普沃斯, H·R·小霍華德, D·S·米德爾頓, A·斯托比 申請人:輝瑞大藥廠