專利名稱：泌尿機(jī)能不良的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及節(jié)制力問題的預(yù)防和/或治療，包括由雄性動物良性前列腺增生引起的尿失禁、雌性和雄性動物的逼尿肌不穩(wěn)定或尿急的治療。具體地說，本發(fā)明可以用于治療上述頑固性疾??；然而本發(fā)明不必限于治療上述頑固性疾病。本發(fā)明特別涉及人失禁的治療，但同樣不限于此。
背景技術(shù)：
對于男性和女性來說，尿失禁被認(rèn)為是具有社會和經(jīng)濟(jì)影響的問題。兩種性別均可患有膀胱逼尿肌的不穩(wěn)定或尿急。對男性來說，良性前列腺增生可以導(dǎo)致尿失禁。
已經(jīng)作了許多努力來治療或預(yù)防尿失禁，特別是女性的尿失禁。已經(jīng)有許多關(guān)于雌激素治療對絕經(jīng)后女性的作用的研究，多數(shù)研究表明激素替代療法的雌激素治療能夠減輕某些受治療者的某些癥狀。
然而，現(xiàn)有技術(shù)公開的雌激素治療在許多受治療者中不能產(chǎn)生足夠的改進(jìn)，特別是對頑固性癥狀的治療效果更加不能令人滿意。為了解決尿失禁問題，許多研究一直在繼續(xù)進(jìn)行，例如美國專利US 5,789,442(K.Chwalisz &R.E.Garfield，專利權(quán)人為Schering AG)。
背景技術(shù)：
在對膀胱中的嘌呤能亞型受體(P2X)的研究中發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的部分基礎(chǔ)。已知P2X的結(jié)合部位在人膀胱中，可以檢測出P2X受體在組織中的分布。已經(jīng)鑒定出P2X1至P2X7亞型。
對于患有膀胱逼尿肌不穩(wěn)定(“逼尿肌不穩(wěn)定”或“DI”)或尿急(“SU”)的患者已經(jīng)作了進(jìn)一步的研究。這些有關(guān)的患者被認(rèn)為是頑固性患者，其表現(xiàn)在于這些患者已經(jīng)進(jìn)行尿動力學(xué)檢測證實(shí)其病癥；用至少兩種不同的抗毒蕈堿藥物治療患者至少一年，同時進(jìn)行膀胱訓(xùn)練，沒有效果。這項(xiàng)研究表明對于逼尿肌不穩(wěn)定來說，有明顯證據(jù)表明P2X3和P2X5受體亞型下調(diào)，較少的亞型P2X4、P2X6和P2X7顯示亞突觸(subsynaptic)的分布增加。可能正是由于P2X3和P2X5亞型受體下調(diào)以及P2X4、P2X6和P2X7亞型的總體分布略有增加聯(lián)合的作用導(dǎo)致在自發(fā)性逼尿肌不穩(wěn)定的逼尿肌中觀察到嘌呤能反應(yīng)總體延長。對于尿急的患者來說，在研究中許多證據(jù)表明除了低含量的P2X7外，副交感神經(jīng)靜脈曲張下所有亞型在總體方面下調(diào)。
在這些研究中，尿急的患者在150mL以下容量時就需要立即排空，最大功能性膀胱內(nèi)壓測量容量為150-300mL，甚至經(jīng)常會低得多。這些患者在膀胱失禁的病因中排除了感染因素，因?yàn)樗谢颊咴谥辛髂蝻@微鏡檢查和培養(yǎng)物中呈陰性。不穩(wěn)定的逼尿肌收縮是不存在的。自發(fā)性逼尿肌不穩(wěn)定患者通常在150-200mL時就需要立即排空，其最大膀胱內(nèi)壓測量容量為350-400mL。在尿動力學(xué)檢測中觀察到逼尿肌收縮時進(jìn)行DI診斷，沒有外流堵塞或神經(jīng)學(xué)疾病。
在懷孕期間，膀胱壓力通常增加，在懷孕后期尤其如此。已經(jīng)有研究測定了懷孕期間P2X亞型受體的表達(dá)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)在懷孕大鼠膀胱中，懷孕期間某些P2X亞型受體下調(diào)，而另一些上調(diào)。具體地說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在大鼠懷孕第17天，快速離子移變亞型P2X1、P2X2、P2X3和P2X5逐漸從靜脈曲張下方下調(diào)，而較慢的亞型P2X4和P2X6顯著上調(diào)。假定認(rèn)為對人來說，這些變化在妊娠激素例如黃體酮作用下發(fā)生?；蛟S通過與把激素轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核的細(xì)胞質(zhì)受體蛋白結(jié)合；隨后與細(xì)胞核中的DNA相互作用可以調(diào)控作為P2X受體的蛋白質(zhì)的基因表達(dá)，這些激素可以誘導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)?；蛘哂辛硗獾囊环N可能情況是通過降低那些控制把ATP供應(yīng)至P2X受體的ATP酶的表達(dá)，激素可以影響作用于這些受體的ATP的供應(yīng)，快速型P2X1、P2X2、P2X3和P2X5下調(diào)，其機(jī)理可能是受體內(nèi)在化的結(jié)果，相反使慢速型P2X4和P2X6上調(diào)。
據(jù)信快速型P2X7也可以與P2X4和P2X6一起上調(diào)，但上調(diào)程度較小。
因此，本發(fā)明的方法是通過以下發(fā)現(xiàn)的通過模仿懷孕晚期的條件來調(diào)控P2X受體表達(dá)，其中孕激素能夠修飾P2X受體的表達(dá)，降低尿頻引發(fā)反應(yīng)，同時增強(qiáng)膀胱的排空。據(jù)信排尿引發(fā)信號在懷孕晚期并不怎么敏感，而正常排空膀胱的能力被維持，其機(jī)理可能是通過增加非稠密(non-densensitising)受體(主要是P2X4和P2X6受體)引起的。另外還相信本發(fā)明特別涉及這些與上述嘌呤能亞型受體被擾亂相關(guān)的頑固性疾病的治療。毒蕈堿受體可能不直接涉及本發(fā)明治療的病癥。
男性尿失禁的一個因素可能是由細(xì)胞增生引起的尿道前列腺部的部分堵塞。本發(fā)明涉及操縱膀胱中P2X受體亞型的表達(dá)以控制尿失禁的作用的方法現(xiàn)已應(yīng)用于前列腺以控制增生。業(yè)已發(fā)現(xiàn)激素特別是植物雌激素和/或異黃酮的各種組合以約40mg/天活性成分量應(yīng)用能夠減小良性前列腺增生人群的前列腺體積，從而增強(qiáng)排尿機(jī)能。
植物雌激素和/或異黃酮添加劑還能夠減輕患者的尿失禁癥狀，其中所述患者通常并主要是婦女，但又不限于婦女。
在絕經(jīng)后婦女中，尿失禁現(xiàn)象非常普遍，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于絕經(jīng)期婦女，本發(fā)明還可用于其它女性、男性和其它哺乳動物。
由于目前的研究和探討不能充分和完全地說明本發(fā)明的作用，需要從下列許多方面定義本發(fā)明，可能在本發(fā)明的這些方面中至少有一部分是重疊的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明一方面提供治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的藥物組合物，所述組合物含有藥用有效量的一種或多種能夠使哺乳動物膀胱處于類似于懷孕晚期狀況下的物質(zhì)。
本發(fā)明另一方面提供治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的藥物組合物，其中該組合物含有藥用有效量的一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)能夠調(diào)控一種或多種ATP酶的表達(dá)，所述ATP酶能夠控制哺乳動物膀胱中P2X受體的ATP供應(yīng)。優(yōu)選地，所述ATP酶控制P2X受體的ATP的局部供應(yīng)，從而引起哺乳動物膀胱的副交感神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)釋放部位中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5受體亞型表達(dá)的下調(diào)。
本發(fā)明第三方面提供治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的藥物組合物，該組合物含有藥用有效量的一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)能夠引起在哺乳動物膀胱的副交感神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)釋放部位中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亞型受體表達(dá)的下調(diào)本發(fā)明第四方面提供治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的藥物組合物，該組合物含有藥用有效量的一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)能夠引起在哺乳動物膀胱的副交感神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)釋放部位中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亞型受體表達(dá)的下調(diào)，同時引起上述部位的P2X4和P2X6亞型受體的表達(dá)上調(diào)。
在本發(fā)明的所有上述方面中，所述物質(zhì)可以包括一種或多種妊娠激素。優(yōu)選的妊娠激素選自孕激素和雌激素。一種優(yōu)選的物質(zhì)為黃體酮。
所述一種或多種物質(zhì)可以包括一種或多種植物雌激素和/或異黃酮，如上所述，可以應(yīng)用各種組合的植物雌激素和/或異黃酮。
所述一種或多種物質(zhì)的用量取決于哺乳動物本身和所要取得的效果，還優(yōu)選限定副作用。例如，對人來說，要使膀胱處于類似懷孕晚期的條件下，需要提供一種或多種物質(zhì)的用量足以使黃體酮的血漿濃度從25增加至125mg/mL?？梢酝ㄟ^例如口服或者植入5-250mg/天的劑量達(dá)到目的。
通過使患者膀胱的副交感神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)釋放部位中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亞型受體的表達(dá)下調(diào)，上述同樣的劑量改變DI和SU患者的受體表達(dá)。這些劑量還可以使P2X4和P2X6以及P2X7亞型受體的表達(dá)上調(diào)，但程度較輕。
例如，植物雌激素通常是由Novogen制造的市售商品Promensil.Promensil的合適用量范圍是40-160mg/天。對于女性尿失禁患者，40-160mg/天的Promensil劑量能夠減輕尿失禁的癥狀。如果要治療男性患者，Promensil的劑量優(yōu)選約40mg/天。
所述物質(zhì)不限于孕激素、雌激素和植物雌激素和/或異黃銅。在優(yōu)選孕激素和植物雌激素和/或異黃酮的情況下，本發(fā)明覆蓋其它合適物質(zhì)或者合適物質(zhì)的組合。特別對于人患者來說，例如，為了達(dá)到所需要的最佳效果，同時為了限制易于受副作用影響的患者的副作用，可以根據(jù)具體情況試用各種合適的組合。
可能在黃體酮和合適的皮質(zhì)類固醇例如脫氧皮質(zhì)酮之間存在協(xié)同作用。具體地說，妊娠激素雌激素和黃體酮和鹽皮質(zhì)激素的比例可能是特別重要的。另外，為了達(dá)到最佳效果，可能需要改變一種或多種上述藥物活性試劑的應(yīng)用模式。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能失調(diào)的方法，包括把上述任一方面定義的藥物組合物給藥于哺乳動物。
本發(fā)明還提供上述任一方面所定義的藥物組合物在治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能失調(diào)的藥物組合物中的應(yīng)用。
優(yōu)選地，所述哺乳動物為人。
發(fā)明實(shí)施例本發(fā)明現(xiàn)在通過下列非限制性實(shí)施例舉例說明。
實(shí)施例1測試18例年齡為30-81周歲的女性DI患者的尿動力學(xué)。這些測試表明平均173mL(范圍50-350ml)需要急切排空。平均最大膀胱容量為340mL(范圍150-570mL)。平均最大逼尿肌壓力為48cm H2O(范圍是18-100cm H2O)。
在與P2X3或P2X5亞型受體之一共同定位的副交感神經(jīng)靜脈曲張?zhí)?，顯微鏡檢查并沒有顯示任何SV2-標(biāo)記的神經(jīng)遞質(zhì)釋放部位。與22例成人對照組膀胱相比，在DI患者逼尿肌中這兩種亞型的合成或表達(dá)顯著降低。
與對照組相比，在DI患者的不穩(wěn)定肌肉中，P2X4和P2X5亞型與SV2-著色的靜脈曲張更相關(guān)(分別是36％和33％對16％和18％)，但與對照組相似的是，顯影分析表明上述亞型的Cy2熒光強(qiáng)度比P2X1和P2X2要低(＜10％)。在DI患者中，SV2-標(biāo)記的靜脈曲張的大部分被微量P2X7免疫定位，而在對照組膀胱中發(fā)現(xiàn)含量更低。所觀察到的含量通常比在用P2X1和P2X2共同定位的靜脈曲張中所觀察的含量要低得多。
治療患有DI的非孕期婦女，以50-250mg/天的劑量給藥孕激素以減輕癥狀。
實(shí)施例2研究所用動物為大鼠，以不含植物雌激素的飲食飼養(yǎng)大鼠6個月，或者用添加紅花草(5％)的相同飲食作為典型的富含植物雌激素的飲食飼養(yǎng)大鼠。在P2X受體表達(dá)方面，用不含植物雌激素的飲食飼養(yǎng)的大鼠的膀胱與正常組膀胱沒有明顯不同。而對于用紅花草添加劑飼養(yǎng)的大鼠，很明顯P2X1、P2X2、P2X3和P2X5表達(dá)降低，同時在亞突觸位點(diǎn)處P2X4和P2X6增加。
治療對于患有DI和SU的男性或女性患者，Promesil的給藥劑量為40-160mg/天，根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)節(jié)劑量，以減輕尿失禁癥狀。
實(shí)施例3治療患有影響節(jié)制力的良性前列腺增生的男性患者，Promensil的劑量為40mg/天。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解在不偏離本發(fā)明精神和范圍的條件下，可以對上述實(shí)施方案進(jìn)行許多明顯的修飾和改變。
工業(yè)實(shí)用性由于泌尿機(jī)能失調(diào)的巨大經(jīng)濟(jì)沖擊，本發(fā)明在許多方面提供減輕該問題的商業(yè)解決辦法。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的藥物組合物，所述組合物包括藥用有效量的能夠使哺乳動物膀胱處于類似于懷孕晚期狀況的一種或多種物質(zhì)。
2.治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的藥物組合物，其中該組合物含有藥用有效量的一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)能夠調(diào)控一種或多種ATP酶的表達(dá)，所述ATP酶能夠控制哺乳動物膀胱中P2X受體的ATP供應(yīng)。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中至少一種ATP酶適合控制P2X受體的ATP酶供應(yīng)，從而引起哺乳動物膀胱中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亞型受體表達(dá)的下調(diào)。
4.治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的藥物組合物，該組合物含有藥用有效量的一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)能夠引起在哺乳動物膀胱中P2X1、P2X2、P2X3和P2X5亞型受體表達(dá)的下調(diào)。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述一種或多種物質(zhì)還適合P2X4和P2X6亞型受體的表達(dá)上調(diào)。
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述一種或多種物質(zhì)選自孕激素、雌激素、植物雌激素和/或異黃酮。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述物質(zhì)或者所述物質(zhì)中的至少一種為黃體酮。
8.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述物質(zhì)或至少有一種所述物質(zhì)為植物雌激素和/或異黃酮或植物雌激素的組合。
9.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述物質(zhì)或至少一種所述物質(zhì)為植物雌激素和/或異黃酮的組合。
10.權(quán)利要求8或9的藥物組合物，其中泌尿機(jī)能不良由良性前列腺增生引起。
11.權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中泌尿機(jī)能不良包括尿急。
12.權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中泌尿機(jī)能不良包括逼尿肌不穩(wěn)定。
13.權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述哺乳動物為人。
14.從屬于權(quán)利要求7的權(quán)利要求13的藥物組合物，其中黃體酮的劑量為50-250mg/天。
15.從屬于權(quán)利要求8或9的權(quán)利要求13的藥物組合物，其中植物雌激素和/或異黃酮或者植物雌激素和/或異黃酮的組合的劑量為40-160mg/天。
16.預(yù)防或治療哺乳動物泌尿機(jī)能失調(diào)的方法，包括把權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)所述的藥物組合物給藥至哺乳動物。
17.權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良中的應(yīng)用。
18.基本上按照說明書中實(shí)施例1-3之一所述的藥物組合物。
19.治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的方法，其中基本上按照實(shí)施例1-3之一所述的方法進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動物泌尿機(jī)能不良的藥物組合物。該組合物含有藥用有效量的能夠使哺乳動物膀胱處于類似于懷孕晚期狀況下的一種或多種物質(zhì)。或者，該藥物組合物含有藥用有效量、適合調(diào)節(jié)一種或多種ATP酶表達(dá)的一種或多種物質(zhì)，其中所述ATP酶能夠控制哺乳動物膀胱中P2X受體的ATP供應(yīng)。在一個方面中，所述藥物組合物能夠下調(diào)P2X
文檔編號A61K45/00GK1479621SQ01814824
公開日2004年3月3日 申請日期2001年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月28日
發(fā)明者J·A·巴爾丹, A·基得利-拜爾德, J A 巴爾丹, 美 拜爾德 申請人:因特里特控股有限公司