專利名稱：2－氨基噻唑啉衍生物及其作為no－合酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式所示2-氨基噻唑啉衍生物或其藥用鹽作為誘導NO-合酶抑制劑的用途 本發(fā)明涉及式(I)所示2-氨基噻唑啉衍生物及其藥用鹽在制備用于預防和治療涉及由誘導NO-合酶(NOS-2或iNOS)的誘導過程不正常產(chǎn)生一氧化氮(NO)的疾病的藥物組合物方面的用途，這些藥物組合物含有新的2-氨基噻唑啉衍生物及其藥用鹽，以及本發(fā)明還涉及新的2-氨基噻唑啉衍生物及其藥用鹽。
一氧化氮(NO)是一種在多個生理和病理過程中涉及到的可擴散基。它通過氧化L-精氨酸合成，該反應通過一類被稱之為一氧化氮合酶，即NO-合酶(NOS)的酶被催化，參見酶命名國際系統(tǒng)中條目E.C.1.14.13.39。
已知三種NOS的同功酶，其中兩種是組成型，一種是誘導型-曾分離神經(jīng)元的NOS(NOS-1或nNOS)，并且開始時使用其中NOS是組成酶的神經(jīng)組織克隆神經(jīng)元NOS。根據(jù)與鈣和鈣調(diào)蛋白相關(guān)的機制通過對例如膜受體活化作用之類各種生理學刺激作用產(chǎn)生響應，NOS-1產(chǎn)生NO。
-通過對在不同細胞例如巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、肝細胞、膠質(zhì)細胞以及大量其它類細胞中例如像細胞分裂素或細菌抗原的免疫刺激作用產(chǎn)生響應，可以誘導出誘導NOS(NOS-2或iNOS)。這種同功酶的活性不為鈣所調(diào)節(jié)。因此，一旦誘導，這種誘導NOS在長時間里都產(chǎn)生大量NO。
-內(nèi)皮細胞NOS(NOS-3或eNOS)是組成型并且與鈣/鈣調(diào)蛋白相關(guān)。開始在血管內(nèi)層細胞中鑒定出這種NOS，在這種細胞中通過對例如膜受體活化作用之類生理學刺激產(chǎn)生響應作用下，這種NOS產(chǎn)生NO。
在細胞間的信號功能中一般涉及由內(nèi)皮神經(jīng)組成型同功酶(NOS-1或NOS-3)產(chǎn)生的NO。例如，覆蓋血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細胞通過產(chǎn)生NO誘導下層平滑肌細胞松馳。于是它有助于調(diào)節(jié)動脈壓力。
在與各種組織與器官的急性或慢性炎癥過程相關(guān)的病理現(xiàn)象中，尤其涉及由誘導型同功酶NOS-2產(chǎn)生的大量NO。
通過NOS-2誘導過量產(chǎn)生的NO因此參與了神經(jīng)系統(tǒng)的變性病理，例如像多發(fā)性硬化、病灶或全部腦局部缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茲海莫氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮、癲癇癥。此外，除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外，在眾多例如糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、過敏性結(jié)腸綜合癥、局限性回腸炎、腹膜炎、胃-食管反流、眼色素層炎、吉一巴綜合癥、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬之類炎癥病理中邊涉及NOS-2誘導。在某些形式腫瘤例如像上皮瘤、腺瘤或肉瘤的生長過程中以及在細胞內(nèi)或細胞外革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌感染中也涉及NOS-2。
因此，在有害過度產(chǎn)生NO的任何情況下，顯然希望通過給藥能抑制NOS-2的物質(zhì)減少產(chǎn)生NO。但是考慮到組成型同功酶NOS-3尤其在調(diào)節(jié)動脈壓力方面所起的重要生理作用，首要的是對同功酶NOS-2的抑制作用應盡可能少地對同功酶NOS-3產(chǎn)生不利影響。事實上，人們知道給藥非選擇性的NOS同功酶抑制劑導致血管收縮和動脈壓力升高(Moncada，S.，Palmer，R.M.J.和Higgs，E.A.，由L-精氨酸生物合成氮氧化物細胞功能與通信調(diào)節(jié)途徑，《Biochem.Pharmacol.》，1989，381709-1715)。由于它們減少提供給組織的營養(yǎng)物，這些對心血管系統(tǒng)的影響是有害的。因此，本發(fā)明涉及對NOS-2的抑制活性比對NOS-3的抑制活性明顯地更高的化合物。
由噻唑啉衍生的NOS抑制劑尤其在專利申請WO94/12165、WO95/11231和WO96/14842中得到具體描述。
本發(fā)明涉及式(I)所示2-氨基噻唑啉衍生物在制備用于預防或治療涉及由誘導NO-合酶(NOS-2或iNOS)的誘導過程導致非正常產(chǎn)生一氧化氮(NO)的疾病的藥物中的用途，式中或者R1是氫原子或烷基，而R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、-CH2-S-R4基團或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3基團取代的苯基，或者R1是烷基，而R2是氫原子，R3是C3-6環(huán)烷基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基、羥基或羧基取代的苯基，R4代表吡啶基或N-氧化吡啶基，alk代表亞烷基。
在上述與下述定義中，烷基和亞烷基含有C1-6直鏈或支鏈。
式(I)所示化合物具有一個或多個非對稱碳原子，因此可能呈外消旋體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式；它們及其混合物也屬于本發(fā)明。
另外，式(I)所示化合物可以呈互變異構(gòu)體(Ia)形式 這些互變異構(gòu)體也屬于本發(fā)明。
在本發(fā)明的有效的式(I)所示化合物中，可以列舉下述化合物4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺
4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-丁基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-羥基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-氨基丙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺的N-氧化物它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其藥用鹽，更特別地下述化合物(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺(+)-(4R)-4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺
(+)-(4R)-4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-丁基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(5S)-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-氨基丙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-羥基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺的N-氧化物(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是本發(fā)明適用的式(I)所示化合物，其中R1是氫原子或烷基，而R2是基團-alk-NH2，用-NH-C(＝NH)CH3、-CH2-R3或-CH2-S-R4基團取代的苯基，R3是吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基或羧基取代的苯基，R4是吡啶基。
特別地，當R2是-CH2-R3或-CH2-S-R4鏈時，R3是3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、4-或5-噻唑基、1-咪唑基、1-三唑基、2-吡嗪基、苯基或在3位用硝基或羧基取代的苯基，R4是4-吡啶基。
在特別優(yōu)選的本發(fā)明適用的化合物中，可以列舉下述化合物4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-噻唑基甲基)-4，5二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其藥用鹽，以及特別地下述化合物
(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺(+)-(4R)-4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
其中R1是甲基或己基和R2是氫、或R1和R2都是甲基的式(I)所示化合物為已知的化學產(chǎn)品(《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，27，1049(1962)；《有機化學雜志》，37，4401(1972)；Beilistein登記號6114855、6114856、6117694、6117695)。
另外，某些式(I)所示化合物作為輻射防護劑是已知的。這些是外消旋化合物，其中R1是甲基，R2是氫原子(《化學文摘》，1980，92，209060和209061)，R1是氫原子，R2是甲基(《化學文摘》，1997，87，193910)，R1是氫原子，R2是乙基(Khim.Geterotsikl.Soedin.，1987，11，1572)，R1是氫原子，R2是正-丙基(Radiobiologiya.，1979，19(5)，671)。
其它式(I)所示化合物是新的，其本身及其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其藥用鹽構(gòu)成本發(fā)明一部分。
在這些化合物及其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體及其藥用鹽中或者R1是氫原子或烷基，R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、-CH2-S-R4基團或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3基團取代的苯基，或者R1是烷基和R2是氫原子，R3是C3-6環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基、羥基或羧基取代的苯基，R4是吡啶基，alk是亞烷基，其中不包括其中R1是己基或甲基并且R2是氫、或R1和R2是甲基的化合物以及其中R1是氫、R2是甲基、乙基或正-丙基的化合物外消旋體。
特別優(yōu)選的是式(I)所示化合物，其中R1是氫或烷基，R2是-alk-NH2基團、用-NH-C(＝NH)CH3、-CH2-R3基團取代的苯基，而R3是吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡嗪基、苯基或用硝基、羧基或-CH2-S-R4基團取代的苯基，其中R4是吡啶基，它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
特別地，R3是3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、4-或5-噻唑基、1-咪唑基、1-三唑基、2-吡嗪基、苯基或在3位用硝基或羧基取代的苯基，R4是吡啶基。
在新的式(I)所示化合物中，可以列舉下述化合物4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其藥用鹽，特別地下述化合物(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺
(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺(+)-(4R)-4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及含有式(I)所示衍生物作為活性組分的藥物組合物，其中或者R1是氫原子或烷基，而R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、-CH2-S-R4或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3取代的苯基，或者R1是烷基，而R2是氫原子，R3是C3-6環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基、羥基或羧基取代的苯基，R4代表吡啶基，alk代表亞烷基，以及它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
其中不包括其中R1是甲基并且R2是氫原子、或R1是氫和R2是甲基、乙基或正-丙基的外消旋化合物。
式(I)所示化合物可由下式所示衍生物經(jīng)環(huán)化作用制備 式中R1和R2具有與式(I)相同的意義。
通常，在含水介質(zhì)中，在溫度100℃下使用例如鹽酸之類的酸進行上述環(huán)化作用。優(yōu)選地，使用6N鹽酸。
根據(jù)下面反應方案可以得到式(II)所示衍生物用于形成其中R1是氫的化合物的方案1 在這些式中，R2具有與式(I)同樣的意義，Ra是氫原子或胺官能團的保護基團，例如T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》(Protective groups in Organic Synthesis)，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的保護基團，Rb是C1-4烷基或烷氧基羰基，優(yōu)選地甲基、乙基或異丁氧基羰基。優(yōu)選地，胺官能團保護基是乙?；蚴?丁氧基羰基。
一般地，在C1-4醇化鈉(優(yōu)選地乙醇鈉)存在下，在相應的醇中，于10℃-反應介質(zhì)沸點之間的溫度進行該反應。
一般是在如二甲基甲酰胺之類惰性溶劑中，在碘化鋰存在下，于100℃至反應介質(zhì)沸點之間的溫度進行反應b，或在C1-4脂族醇中，在氫氧化鈉存在下，在溫度10-30℃進行反應b，接著用6N鹽酸中和，然后在如二噁烷之類溶劑中，于溫度約100℃加熱。
優(yōu)選地，使用鹽酸，在溫度100℃下進行反應b。
一般是在無機酸如硫酸存在下，在50℃至反應介質(zhì)沸點之間的溫度下，通過C1-4脂族醇(優(yōu)選地甲醇、乙醇)的作用進行用于形成其中Rb是烷基的衍生物的反應b″。為了形成其中Rb是異丁氧基羰基的衍生物，這個反應一般是在例如三乙胺之類堿存在下，在例如四氫呋喃之類惰性溶劑中，在溫度-20℃至0℃下，通過氯甲酸異丁酯作用進行。
還原反應c、g和i優(yōu)選地使用氫化物如硼氫化鈉或氫化鋁鋰，在C1-4脂族醇或四氫呋喃中，在溫度10-30℃下進行，或是使用硼烷衍生物如配合物BH3-THF，在例如四氫呋喃之類溶劑中，在溫度0-30℃下進行。
用于形成其中Ra為胺官能團保護基的化合物的去保護反應d是采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何去保護方法，特別是T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)描述的方法進行。優(yōu)選地，當保護基團是乙?；鶗r，這個反應使用鹽酸水溶液，在溫度100℃下進行。當保護基團是叔丁氧基羰基時，這個反應使用鹽酸在二噁烷中在溫度約20℃下進行。
反應e和h在惰性溶劑如C1-4脂族醇(優(yōu)選地甲醇、乙醇)中，任選地在例如三乙胺叔胺之類存在下，在溫度20℃至反應介質(zhì)沸點下，通過異硫氰酸叔丁酯作用進行。
反應f是在例如鹽酸之類無機酸存在下，在溫度20℃至反應介質(zhì)沸點下，通過C1-4脂族醇(優(yōu)選地甲醇、乙醇)的作用進行，或是在C1-4脂族醇(優(yōu)選地甲醇、乙醇)中，在溫度-25℃至30℃下通過亞硫酰氯作用進行。
用于形成其中R1是烷基的化合物的方案2 在這些式中，R1和R2具有與式(I)同樣的意義，Ra是氫原子或胺官能團保護基，例如T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的保護基團，優(yōu)選地乙?；虍惗⊙趸驶琑b是烷基或烷氧基羰基，優(yōu)選為甲基、乙基或異丁氧羰基。
反應a優(yōu)選地是在惰性溶劑如含氯溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)中，任選地在例如N-甲基嗎啉或三乙胺之類堿存在下，在溫度-15℃至30℃下進行。
反應b是在例如四氫呋喃或乙醚之類醚中，在溫度0-30℃下，通過烷基鹵化鎂如烷基溴化鎂的作用進行。
還原反應c優(yōu)選使用氫化物如硼氫化鈉或氫化鋁鋰、在C1-4脂族醇或四氫呋喃中、在溫度10-30℃下，或者使用例如BH3-THF配合物之類硼烷衍生物在例如四氫呋喃之類溶劑中于溫度0-30℃下進行。
去保護反應d采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何胺官能團去保護方法，特別是T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的去保護方法進行。優(yōu)選地，當保護基團是乙?；鶗r，這個反應使用鹽酸水溶液在溫度100℃下進行。當保護基團是叔丁氧基羰基時，這個反應在二噁烷中使用鹽酸在溫度約20℃下進行。
反應e是在例如C1-4脂族醇(優(yōu)選地甲醇、乙醇)之類惰性溶劑中，在例如三乙胺之類叔胺存在下，在溫度20℃至反應介質(zhì)沸點下，通過異硫氰酸叔丁酯作用進行。
其中R2是用-NH-C(＝NH)CH3基團取代的苯基的式(I)所示化合物也可以按照下述方案使用相應的胺基衍生物制備，而相應的胺基衍生物本身，通過還原式(I)所示硝基衍生物得到 還原反應a是采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的讓硝基轉(zhuǎn)化成氨基而不涉及分子其余部分的任何還原方法進行。優(yōu)選地使用鋅，在醋酸中，在溫度約20℃下操作。
反應b是在惰性溶劑如C1-4脂族醇并且優(yōu)選地甲醇或乙醇中，在溫度0-45℃下，通過乙酰亞氨基硫代酸芐酯鹽酸鹽反應進行。
式(III)所示中間體是新的并且構(gòu)成本發(fā)明一部分。
其中R2是-CH2-R3基團并且R3是1-咪唑基或1-(1，2，4-三唑)基團的式(I)所示化合物還可以通過咪唑或1，2，4-三唑與下式所示衍生物反應制備 式中R1具有與式(I)同樣的意義，X是鹵素原子，特別是碘原子，或甲苯磺?；?，Ra和Rb是氫原子或胺官能團保護基，例如T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的保護基團，優(yōu)選地烷氧基羰基或乙?；貏e地叔丁氧基羰基，接著任選地進行去保護。
這個反應一般地是在例如堿金屬氫化物、優(yōu)選地氫化鈉之類堿存在下，在例如二甲基亞砜之類溶劑中，在20℃至反應介質(zhì)沸點的溫度下進行。
用于形成其中Ra或Rb為胺官能團保護基的化合物的去保護反應采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何去保護方法，特別地T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的去保護方法進行。優(yōu)選地，當保護基團是乙?；鶗r，這個反應使用鹽酸水溶液，在溫度100℃下進行。當保護基團是叔丁氧基羰基時，這個反應使用鹽酸在二噁烷中在溫度約20℃下進行。式(IV)所示化合物本身可以根據(jù)下述反應方案得到 在這些式中，R1具有與式(I)同樣的意義，Ts是甲苯磺酸酯基，Ra和Rb是氫原子或胺官能團的保護基，例如T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的保護基團，優(yōu)選地烷氧基羰基或乙酰基，更特別地叔丁氧基羰基。
反應a通常在惰性溶劑如C1-4脂族醇(優(yōu)選地甲醇、乙醇)中，任選地在例如三乙胺之類叔胺存在下，在溫度20℃至反應介質(zhì)沸點下，通過異硫氰酸叔丁酯作用進行。
環(huán)化反應b通常地是在含水介質(zhì)中，在溫度約100℃用例如鹽酸之類酸進行。優(yōu)選地，使用6N鹽酸。
當Ra或Rb為叔丁氧基羰基時，反應c和g采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何保護方法，特別地T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的保護方法進行。優(yōu)選地，這個反應是在例如三乙胺之類堿存在下和任選地在4-(二甲基氨基)吡啶存在下、在例如二氯甲烷之類溶劑中、在溫度約20℃下，或者在例如碳酸鉀之類堿存在下、在例如水之類溶劑中、在溫度約20℃下，使用二碳酸雙叔丁酯進行。
反應d一般地在例如三乙胺之類叔胺存在下，在例如二氯甲烷之類惰性溶劑中，在20℃至反應介質(zhì)沸點之間的溫度下，通過對-甲苯磺酰氯的作用進行。
反應e一般地在例如丙酮之類惰性溶劑中，在20℃至反應介質(zhì)沸點之間的溫度下，通過碘化鈉的作用進行。
反應f一般地在C1-4脂族醇、優(yōu)選地乙醇中，在20℃至反應介質(zhì)沸點之間的溫度下通過烯丙基鹵如烯丙基氯的作用進行。
反應h一般地在例如碳酸氫鈉之類堿存在下，在例如二氯甲烷之類溶劑中，在20℃至反應介質(zhì)沸點之間的溫度下，通過碘的作用進行。
其中R2是-CH2-S-R4基團的式(I)所示化合物可以通過相應的式(IVa)或(IVb)所示化合物與式HS-R4所示衍生物反應得到，其中R4具有與式(I)同樣的意義，Ra和Rb是氫原子或胺官能團保護基，例如T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的基團，優(yōu)選地，烷氧基羰基或乙?；?，更特別地叔丁氧基羰基，接著任選地對胺官能團進行去保護。
這個反應一般地在例如碳酸鉀之類堿存在下，在例如乙腈或二甲基甲酰胺(優(yōu)選地乙腈)之類溶劑中，在20℃至反應介質(zhì)沸點之間的溫度下進行。
用于形成其中Ra或Rb是胺官能團保護基的化合物的去保護反應采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何去保護方法，特別地T.W.GREENE在《有機合成中的保護基團》，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的去保護方法進行。優(yōu)選地，當保護基團是乙?；鶗r，這個反應是在溫度100℃下使用鹽酸水溶液進行。當保護基團是叔丁氧基羰基時，這個反應使用鹽酸在二噁烷中，在溫度約20℃下進行。分離式(I)所示化合物，可以采用通常規(guī)已知方法如結(jié)晶、色譜或提取方法進行純化。
例如采用根據(jù)PIRCKIE W.H.及其同事在《非對稱合成》(asymmetric synthesis)，第1卷，學術(shù)出版社(1983)中描述的手性柱色譜法通過拆分外消旋體，或通過形成鹽或采用由手性前體合成的方法，都可以得到式(I)所示化合物的對映異構(gòu)體。根據(jù)通常已知的方法(結(jié)晶、色譜或使用手性前體)可以制備非對映異構(gòu)體。
使用無機酸或有機酸，在例如醇、酮、醚或含氯溶劑之類有機溶劑中，通過這種酸的作用，可以任選地將式(I)所示化合物轉(zhuǎn)化成加合鹽。
作為藥用鹽的實例，可以列舉下述鹽苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、碘酸鹽、羥乙磺酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、亞甲基-雙-b-氧萘甲酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶堿乙酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
式(I)所示化合物是誘導NO-合酶或2類(NOS-2)NO-合酶的抑制劑，因此適用于預防與治療與過量產(chǎn)生NO相關(guān)的疾病如多發(fā)性硬化、病灶或全部腦局部缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茲海莫氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮、癲癇癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、過敏性結(jié)腸綜合癥、局限性回腸炎、腹膜炎、胃-食管反流、眼色素層炎、吉-巴綜合癥、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬，某些形式腫瘤例如像上皮瘤、腺瘤或肉瘤的生長，細胞內(nèi)或細胞外革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌感染。
使用脂多糖(10毫克/千克，i.p.收集組織前6小時)和使用市售的牛重組NOS-3制劑預處理大鼠或小鼠肺，再分別使用從中提取的NOS-2酶部分通過測量[3H]-L-精氨酸形成[3H]-L-瓜氨酸的轉(zhuǎn)化率可測定作為NOS-2和NOS-3抑制劑的活性。測量NOS-3活性時，在含有10微克/毫升鈣調(diào)蛋白和1.25mMCaCl2的HEPES緩沖液(50mM，pH6.7)中，在5μm(對于NOS-2活性)或10μm(對于NOS-3活性)[3H]-L-精氨酸、1mMNADPH，15μ Mtetrabiopterine，1μ MFAD，0.1μ MDTT存在下，這些化合物在37℃下培養(yǎng)20-30分鐘。為了將[3H]-L-精氨酸與[3H]-L-瓜氨酸分離，通過加入含有10mMEGTA和500毫克陽離子交換樹脂(AG50W-X8，反離子Na+)的冷HEPES緩沖液(100mM，pH5.5)停止培養(yǎng)。在傾析5分鐘后，在適當閃爍液存在下在閃爍計數(shù)器中測量液相中殘留放射性。使用L-[脲基-14C]-瓜氨酸作為外標可估算所生成的[3H]-L-瓜氨酸的回收率。
以相對于每分鐘每毫克反應介質(zhì)中含有的蛋白質(zhì)所生成的皮摩爾[3H]-L-瓜氨酸表示NOS-2或NOS-3的活性。
在這個NOS-2酶的試驗中，式(I)所示化合物的IC50低于或等于10μM。
用IC50NOS-3/IC50NOS-2比測定選擇性。這種選擇性高于20。
式(I)所示化合物的毒性很低。鼠體內(nèi)皮下用藥時，它們的DL50高于40毫克/千克。
下面實施例說明本發(fā)明。
實施例1(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽3.35克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]硫脲在32毫升6N鹽酸中的懸浮液，在溫度約100℃加熱5小時，然后停止加熱。該溶液再在減壓(2千帕)與溫度約50℃下蒸發(fā)。得到4.42克黃色油狀產(chǎn)物，它再變成糊狀。這種糊狀物溶于丙酮中，然后再在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。其殘留物溶于乙醚中。得到淺灰褐色晶體，用燒結(jié)玻璃過濾，然后用乙醚洗滌，再在減壓(0.1千帕)與溫度約50℃的烘箱中干燥。得到3.28克(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈淺灰褐色砂狀固體，熔點124℃[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.20(mt2H)；3.40(dd，J＝11和5Hz1H)；3.70(dd，J＝11和8Hz1H)；4.67(mt1H)；7.97(dd，J＝8和5.5Hz1H)；8.46(寬d，J＝8Hz1H)；8.83(寬d，J＝5.5Hz1H)；8.90(d，J＝2Hz1H)；9.28(mf1H)；9.75(mf1H)；10.30(mf1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+18.3+/-0.7)。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]硫脲在惰性氣氛下，往16.51克(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-丙醇二鹽酸鹽在200毫升乙醇中的懸浮液，滴加22.7毫升三乙胺，然后滴加14毫升異硫氰酸叔丁酯。然后該混合物在溫度約60℃下加熱1小時30分鐘。在冷卻到約20℃后，用燒結(jié)玻璃過濾不溶物，然后濾液在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到黃色膏狀物，它再溶于200毫升醋酸乙酯和100毫升水中。含水相經(jīng)提取后用醋酸乙酯洗滌兩次，每次200毫升。有機相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，每次50毫升，再用硫酸鎂干燥。過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)后，得到黃色油狀產(chǎn)物，它溶于二氯甲烷中，再蒸發(fā)得到3.25克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]硫脲，呈淺黃色蛋糖霜狀[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.41(s9H)；2.84(mt2H)；3.37(mt2H)；4.43(mf1H)；4.96(t，J＝5Hz1H)；7.24(d，J＝8Hz1H)；7.27(寬s1H)；7.33(dd，J＝8和5Hz1H)；7.67(dt，J＝8和2Hz1H)；8.42(dd，J＝5和2Hz1H)；8.46(d，J＝2Hz1H)]。
(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-丙醇二鹽酸鹽13.55克N-[(1R)-2-羥基-3-(3-吡啶基甲基)乙基]乙酰胺在110毫升6N鹽酸水溶液中的懸浮液，在溫度約100℃下加熱3小時。在減壓(3千帕)與溫度約50℃下蒸去水。得到16.51克(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-丙醇二鹽酸鹽，呈帶雜色白色固體狀[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.13(d，J＝7.5Hz2H)；3.50(mt2H)；3.62(mt1H)；7.94(dd，J＝8和5.5Hz1H)；8.27(mf3H)；8.43(寬d，J＝8Hz1H)；8.79(寬d，J＝5.5Hz1H)；8.86(寬s1H)]。
N-[(1R)-2-羥基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]乙酰胺在惰性氣氛下，20.77克(2R)-2-(乙?；被?-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯在208毫升無水乙醇中的溶液冷卻到約10℃，然后分份添加8.31克硼氫化鈉。反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸去乙醇，得到43.56克淺黃色膏狀物，它溶于50毫升水中并攪拌。該溶液的pH值約為12，該溶液冷卻到溫度約0℃，然后通過滴加濃鹽酸進行中和。在這個溫度下攪拌1小時，然后用燒結(jié)玻璃過濾生成的白色沉淀，然后在真空(0.1千帕)與溫度約55℃的烘箱中干燥。得到11.15克N-[(1R)-2-羥基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]乙酰胺，呈白色固體狀，熔點高于260℃。濾液用醋酸乙酯提取3次，每次100毫升，然后有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到2.4克與硼部分配位的N-[(1R)-2-羥基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]乙酰胺，呈白色膏狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.75(s3H)；2.61(dd，J＝14和9Hz1H)；2.88(dd，J＝14和5.5Hz1H)；3.20-3.45(mt2H)；3.91(mt1H)；4.82(寬t，J＝5Hz1H)；7.30(dd，J＝7.5和5Hz1H)；7.62(dt，J＝7.5和2HZ1H)；7.72(d，J＝9Hz1H)；8.35-8.45(mt2H)]。
(2R)-2-(乙?；被?-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯通過往添加18.5克氯化鉀的54.7克2-(乙?；被?-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯在420毫升水中的懸浮液，加入100毫升乙腈使其溶解。得到pH中性的橙色溶液，然后添加0.168克α-胰凝乳蛋白酶，pH降低。在攪拌下滴加2N氫氧化鉀水溶液，以便使pH穩(wěn)定在7.2不變。在1小時30分鐘后，pH略微變化，該混合物在室溫下攪拌48小時。這時溶液的pH約為5.6，然后通過加入2N氫氧化鉀水溶液，將pH調(diào)節(jié)到約7。加入0.084克α-胰凝乳蛋白酶，通過補加2N氫氧化鉀水溶液將pH調(diào)節(jié)到7.2，繼續(xù)攪拌1小時30分鐘。反應介質(zhì)的pH沒有變化。添加400毫升醋酸乙酯，攪拌30分鐘，然后用硅藻土過濾。傾析濾液，含水相用醋酸乙酯提取3次，每次400毫升。合并有機相，再用400毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。在過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到20.77克(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯，呈灰褐色固體狀，熔點80℃。[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.13(t，J＝7Hz3H)；1.81(s3H)；2.92(dd，J＝14和9.5Hz1H)；3.05(dd，J＝14和5.5Hz1H)；4.07(q，J＝7Hz2H)；4.48(mt1H)；7.33(dd，J＝8和5Hz1H)；7.66(dt，J＝8和2Hz1H)；8.36(d，J＝8Hz1H)；8.44(mt2H)]。
2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯往51.4克2-(乙?；被?-2-(3-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯在857毫升乙醇中的溶液，滴加44.45毫升6N氫氧化鈉水溶液。該混合物在溫度約20℃下攪拌1小時30分鐘，然后冷卻到溫度約0℃。滴加22.2毫升12N鹽酸；生成沉淀。再回升到室溫，然后在攪拌2小時后，反應介質(zhì)的pH是5-6。在減壓(4千帕)與溫度約50℃下濃縮，得到深灰褐色粘性固體，它在真空(0.1千帕)與溫度約50℃的烘箱中干燥16小時。這種殘留物用1000毫升二噁烷溶解，然后在溫度約100℃加熱1小時。在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸去二噁烷，殘留物溶于250毫升水中。通過加入4毫升10N氫氧化鈉水溶液進行中和，然后添加750毫升醋酸乙酯。傾析后，提取有機相，含水相用醋酸乙酯洗滌兩次，每次300毫升。有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的固體殘留物溶于70毫升醋酸乙酯和20毫升庚烷中，然后用燒結(jié)玻璃過濾。得到27.76克2-(乙?；被?-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯，呈灰褐色固體狀，熔點118℃[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm計)1.13(t，J＝7Hz3H)；1.81(s3H)；2.92(dd，J＝14和9Hz1H)；3.04(dd，J＝14和5.5Hz1H)；4.07(q，J＝7Hz2H)；4.48(mt1H)；7.33(dd，J＝8和5Hz1H)；7.66(dt，J＝8和2Hz1H)；8.38(d，J＝8Hz1H)；8.45(mt2H)]。再用醋酸乙酯提取水相兩次，每次500毫升，合并的有機相經(jīng)干燥與減壓濃縮后，回收4克2-(乙酰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯，呈黃色-灰褐色固體狀，于121℃熔化。
同樣地，使用50.2克2-(乙?；被?-2-(3-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯為原料，得到26.94克2-(乙?；被?-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯。
2-(乙?；被?-2-(3-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯往600毫升乙醇，在攪拌與惰性氣氛下，分小份添加17.2克預先用戊烷洗滌2次的鈉。在消耗全部鈉后，快速加入73.5克乙酰胺基丙二酸二乙酯，在溫度約40℃下繼續(xù)攪拌混合物30分鐘。然后快速添加56克3-吡啶甲基氯鹽酸鹽在300毫升乙醇中的懸浮液，得到的玫瑰色懸浮液在溫度約20℃下攪拌44小時。添加28.1克碘化鉀，在室溫下繼續(xù)攪拌4小時，最后在溫度約50℃加熱44小時。該混合物冷卻到約0℃，然后用燒結(jié)玻璃過濾，除去鹽，該鹽用乙醇洗滌。濾液在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到褐色漿，它溶于100毫升水中，用7毫升3N鹽酸水溶液處理，直到pH接近6為止。該混合物放入冰箱48小時。得到的結(jié)晶沉淀用燒結(jié)玻璃過濾，用50毫升冰水洗滌，脫水，然后在減壓(5千帕)干燥器中干燥16小時。在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的烘箱中干燥4小時后，得到50.2克2-(乙?；被?-2-(3-吡啶基甲基)丙二酸二乙酯，呈深灰褐色固體狀，于96℃熔化[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.19(t，J＝7Hz6H)；1.97(s3H)；3.47(s2H)；4.17(q，J＝7Hz4H)；7.33(dd，J＝8和5Hz1H)；7.41(dt，J＝8和2Hz1H)；8.21(d，J＝2Hz1H)；8.24(s1H)；8.47(dd，J＝5和2Hz1H)]。
實施例2(+)-(4R)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽處在12毫升6N鹽酸中的1.1克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]硫脲在溫度約100℃加熱5小時。該反應介質(zhì)然后冷卻到溫度約0℃；生成白色沉淀，該沉淀用燒結(jié)玻璃過濾，然后用乙醚洗滌三次，每次20毫升。濾餅再用干燥器在真空下進行干燥。得到0.68克(+)-(4R)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈灰褐色晶體狀，在232℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.15(AB限2H)；3.25-3.45(mt1H)；3.63(dd，J＝13和8Hz1H)；4.62(mt1H)；7.68(t，J＝8Hz1H)；7.81(寬d，J＝8Hz1H)；8.18(寬d，J＝8Hz1H)；8.24(寬s1H)；9.00-10.40(mf3H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+18.8+/-0.6)。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]硫脲將0.92克(2R)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽和0.6毫升異硫氰酸叔丁酯在10毫升乙醇中的懸浮液冷卻到溫度約0℃，然后添加0.56毫升三乙胺。該混合物在室溫下攪拌18小時，然后在溫度約60℃加熱2小時；這時溶解該懸浮液。添加0.6毫升異硫氰酸叔丁酯，并繼續(xù)加熱3小時，再在減壓(2千帕)與溫度約50℃下濃縮反應介質(zhì)。得到的黃色油狀物溶于50毫升醋酸乙酯中，然后有機溶液用氯化鈉溶液洗滌2次，每次50毫升，用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到1.2克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]硫脲，呈黃色油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，加幾滴CD3COOD d4，δ，以ppm計)1.39(s9H)；2.98(限AB2H)；3.38(限AB2H)；4.48(mt1H)；7.60(t，J＝8Hz1H)；7.74(寬d，J＝8Hz1H)；8.09(寬d，J＝8Hz1H)；8.16(寬s1H)]。
(2R)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽0.98克N-[(1R)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]乙酰胺在10毫升6N鹽酸中的懸浮液在溫度約100℃加熱10小時(溶解)。反應介質(zhì)在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物用20毫升乙醚溶解，在同樣條件下再次蒸發(fā)，得到灰褐色晶體，該晶體用乙醚洗滌三次，每次20毫升，然后用燒結(jié)玻璃過濾，最后在通風櫥中干燥。得到0.92克(2R)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽，呈灰褐色晶體狀，于192℃熔化[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.06(限AB2H)；3.25-3.65(mt3H)；5.45(t，J＝4.5Hz1H)；7.65(t，J＝7Hz1H)；7.79(寬d，J＝7Hz1H)；8.05-8.40(mt5H)]。
N-[(1R)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]乙酰胺在惰性氣氛下，1.4克(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯在13毫升乙醇中的輕微懸浮液冷卻到溫度20℃，然后添加0.29克硼氫化鈉。得到的黃色溶液在室溫下攪拌18小時。然后在減壓(2千帕)與溫度約50℃下濃縮該反應介質(zhì)，再添加10毫升水，用醋酸乙酯提取2次，每次50毫升。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到1克N-[(1R)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]乙酰胺，呈淡黃色晶體狀，在135℃熔化[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm計)1.75(s3H)；2.74(dd，J＝14和9Hz1H)；3.02(dd，J＝14和5Hz1H)；3.25-3.45(mt2H)；3.96(mt1H)；4.90(寬s1H)；7.59(t，J＝8Hz1H)；7.70(寬d，J＝8Hz1H)；7.82(d，J＝8.5Hz1H)；8.05-8.15(mt2H)]。
(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯往2.8克2-(乙?；被?-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯在17毫升乙腈中的混合物添加3.95克碳酸氫銨和35毫升水，該混合物的pH約為8。這時加入0.017克II型α-胰凝乳蛋白酶，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時15分鐘，同時定期測量pH。在這個反應時間后，pH低于8，再次添加0.017克II型α-胰凝乳蛋白酶，繼續(xù)攪拌反應介質(zhì)2小時45分鐘。用醋酸乙酯提取含水相三次，每次50毫升；合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到1.4克(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯，呈白色晶體狀，在110℃熔化。
2-(乙?；被?-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯在溫度約0℃，往12克2-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯滴加9.52毫升醋酸酐。在0℃攪拌1小時，該混合物大量凝結(jié)。這時添加10毫升醋酸酐，繼續(xù)在0℃攪拌1小時。沉淀用燒結(jié)玻璃過濾，用水洗滌三次，每次25毫升，在通風櫥中干燥，然后在真空(10帕)與溫度約50℃的烘箱中干燥。得到12克2-(乙?；被?-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯，呈白色晶體狀，在91℃熔化[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.14(t，J＝7Hz3H)；1.80(s3H)；3.04(dd，J＝14和9Hz1H)；3.18(t，J＝14和4Hz1H)；4.08(q，J＝7Hz2H)；4.52(mt1H)；7.61(寬t，J＝8Hz1H)；7.72(寬d，J＝8Hz1H)；8.12(mt2H)；8.42(d，J＝8.5Hz1H)]。
2-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯在冷卻到溫度約0℃的23.4克3-硝基苯基丙氨酸鹽酸鹽在300毫升乙醇中的混合物中鼓泡通入氣態(tài)鹽酸直到飽和為止。得到的懸浮液在溫度約78℃加熱18小時趁熱溶解這種懸浮液。停止加熱，再往這種溶液鼓泡通入氣態(tài)鹽酸15分鐘，然后在溫度約78℃再次加熱70小時。在減壓(2千帕)與溫度約50℃下濃縮該反應介質(zhì)，然后用碳酸鈉溶液將殘留物堿化到約pH10。這種含水相用二氯甲烷提取三次，每次100毫升，然后合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)，得到12.2克2-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯，呈橙色油狀[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.14(t，J＝7Hz3H)；1.88(mf2H)；2.92(dd，J＝13和7Hz1H)；3.02(dd，J＝13和6Hz1H)；3.62(dd，J＝7和6Hz1H)；4.05(q，J＝7Hz2H)；7.59(t雙峰，J＝8.5和1.5Hz1H)；7.71(寬d，J＝8Hz1H)；8.05-8.20(mt2H)]。
3-硝基苯基丙氨酸鹽酸鹽34克2-(乙?；被?-2-(3-硝基芐基)丙二酸二乙酯在510毫升濃鹽酸中的懸浮液在溫度約100℃加熱18小時強烈放出氣體，該懸浮液趁熱溶解。反應混合物然后冷卻到溫度約0℃，再在0℃攪拌1小時，最后用燒結(jié)玻璃過濾。濾餅用濾液洗滌2次，每次50毫升，在通風櫥中干燥，然后在真空(10帕)與溫度約60℃的烘箱中干燥。得到23.4克3-硝基苯基丙氨酸鹽酸鹽，呈白色晶體狀，在222℃熔化。
2-(乙酰基氨基)-2-(3-硝基芐基)丙二酸二乙酯在攪拌與惰性氣氛下，往300毫升乙醇添加3.1克鈉。在鈉全部消耗后，添加29.1克乙酰胺基丙二酸二乙酯，然后在溫度約78℃加熱20分鐘。這時倒入23克3-硝基芐基氯在100毫升乙醇中的溶液，繼續(xù)在這個溫度下加熱18小時。反應混合物冷卻到溫度約0℃。冷攪拌1小時，用燒結(jié)玻璃過濾生成的沉淀，濾餅用濾液洗滌2次，每次50毫升，用水洗滌2次，每次50毫升。在通風櫥中干燥后，在真空(10帕)與溫度約50℃的烘箱中干燥，得到34克2-(乙酰基氨基)-2-(3-硝基芐基)丙二酸二乙酯，呈白色晶體狀，在156℃熔化。
實施例3(+)-(4R，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺1.8克N-[(1R，2S)-1-芐基-2-羥基丙基]-N’-叔丁基硫脲(非對映異構(gòu)體A)在21毫升6N鹽酸中的懸浮液在溫度約100℃加熱6小時。再添加10毫升6N鹽酸，繼續(xù)加熱6小時。反應介質(zhì)趁熱用燒結(jié)玻璃過濾，不溶物用熱的6N鹽酸洗滌2次，每次5毫升。濾液冷卻到溫度約0℃，然后添加20毫升水，最后用30毫升30％氫氧化鈉溶液進行堿化。再用二氯甲烷提取三次，每次50毫升。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到1克玫瑰色的油，該油在氬氣下通過采用90％二氯甲烷/10％甲醇混合物洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑3厘米，高35厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，并在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到0.31克(+)-(4R，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，呈白色晶體狀，在90℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，加幾滴CD3COOD d4，δ，以ppm計)1.31(d，J＝7Hz3H)；2.89(dd，J＝14和7.5Hz1H)；3.01(dd，J＝14和7.5Hz1H)；3.91(mt1H)；4.41(mt1H)；7.15-7.40(mt5H)。
通過NOE作用使在4和5位的相關(guān)立體化學有效。注意到在甲基輻照后芐基的亞甲基響應明顯；(在0.5％甲醇中αD20＝+29.6+/-0.8)。
向N-[(1R，2S)-1-芐基-2-羥基丙基]-N’-叔丁基硫脲12.9克(3R)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇的兩種非對映異構(gòu)體混合物(75％/25％)在160毫升乙醇中的溶液，添加9.50毫升異硫氰酸叔丁酯后，在室溫下攪拌36小時，然后在溫度約60℃加熱2小時。反應介質(zhì)在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮得到20.8克黃色油狀產(chǎn)物。這種油在氬氣壓力(50千帕)下通過采用95％二氯甲烷/5％醋酸乙酯混合物洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑5厘米，高50厘米)色譜法純化。含有非對映體A的餾分在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到1.95克N-[(1R，2S)-1-芐基-2-羥基丙基]-N’-叔丁基硫脲，呈淡黃色晶體狀，在128℃熔化[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)0.96(d，J＝7Hz3H)；1.42(s9H)；2.78(AB限2H)；3.64(mt1H)；4.33(mt1H)；5.02(d，J＝4Hz1H)；7.10-7.40(mt，6H)；7.44(寬s1H)]。在同樣條件下濃縮相應于非對映體B的餾分，得到6.5克N-[(1R，2R)-1-芐基-2-羥基丙基]-N’-叔丁基硫脲，呈白色晶體狀，在155℃熔化[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.08(d，J＝7Hz3H)；1.39(s9H)；2.80(AB限2H)；3.68(mt1H)；4.42(mf1H)；4.78(mf1H)；7.08(d，J＝8.5Hz1H)；7.10-7.40(mt6H)]。
(3R)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇19.3克(1R)-1-芐基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯在160毫升二噁烷和67毫升6.5N鹽酸二噁烷中的溶液在室溫下攪拌5小時，然后在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到黃色油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶于50毫升水中，借助碳酸鉀被堿化到pH約10。用醋酸乙酯提取三次，每次100毫升，然后合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到12.9克(3R)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇的兩種非對映異構(gòu)體A和B混合物75％/25％)，呈橙色油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)。觀察到非對映異構(gòu)體混合物0.70-1.50(展開的mf2H)；1.08(d，J＝6Hz3H)；2.25-2.45(mt1H)；2.70-2.85(mt2H)；3.44(mt1H)；4.25-4.75(mf1H)；7.10-7.35(mt5H)]。
(1R)-1-芐基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，21克(1R)-1-芐基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯在200毫升乙醇中的溶液冷卻到溫度約10℃，然后分小份加入4.55克硼氫化鈉。在攪拌下將反應介質(zhì)的溫度升到室溫，然后繼續(xù)攪拌18小時。在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮反應介質(zhì)，得到白色晶體，該晶體溶于150毫升水中。在室溫下繼續(xù)攪拌2小時，然后用燒結(jié)玻璃過濾。濾餅用水洗滌2次，每次150毫升。在通風櫥中干燥-整夜后，得到19.37克(1R)-1-芐基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯，呈白色晶體狀，在127℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，加幾滴CD3COOD d4，δ，以ppm計)。觀察到兩種非對映異構(gòu)體混合物，其比例為70/301.04和1.10(2d，J＝6Hz3H)；1.29和1.32(2s9H)；2.40-3.10(mt2H)；3.35-3.70(mt2H)；6.40和6.54(2d，J＝9Hz1H)；7.10-7.35(mt5H)]。
(1R)-1-芐基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，26.7克(1R)-1-芐基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯在534毫升四氫呋喃中的混合物經(jīng)4分子篩干燥后冷卻到溫度約0℃。這時在45分鐘內(nèi)添加87毫升3M甲基溴化鎂在乙醚中的溶液，然后在0℃攪拌1小時，再在室溫下攪拌18小時。然后反應介質(zhì)重新冷卻到溫度約0℃，再滴加55毫升1N鹽酸，繼續(xù)在這個溫度下攪拌30分鐘。在用硅藻土過濾后，往濾液添加200毫升水，然后用醋酸乙酯提取2次，每次200毫升。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到21.2克(1R)-1-芐基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯，呈黃色晶體狀，在59℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.34(s9H)；2.13(s3H)；2.71(dd，J＝14和10Hz1H)；3.01(dd，J＝14和5Hz1H)；4.13(mt1H)；7.10-7.35(mt6H)]。
(1R)-1-芐基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，26.5克D-N-Boc-苯基丙氨酸和22毫升N-甲基嗎啉在300毫升二氯甲烷中的溶液，冷卻到溫度約-15℃。這時倒入13毫升氯甲酸異丁酯，在這個溫度下攪拌15分鐘。在加入10.14克N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽后，在溫度約-15℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。反應介質(zhì)加300毫升水，然后用二氯甲烷提取2次，每次200毫升。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到32.2克橙色油，這種油通過采用97％二氯甲烷/3％甲醇混合物洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，高32厘米)純化。在含有期望產(chǎn)物的餾分在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到26.7克(1R)-1-芐基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯，呈黃色油狀[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.32(s9H)；2.72(dd，J＝13.5和10Hz1H)；2.86(dd，J＝13.5和5Hz1H)；3.12(s3H)；3.74(寬s3H)；4.55(mt1H)；7.10-7.35(mt6H)]。
實施例4(+)-(4R，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺6.5克N-[(1R，2R)-1-芐基-2-羥基丙基]-N’-叔丁基硫脲(非對映異構(gòu)體B)在77毫升6N鹽酸中的懸浮液在溫度約100℃加熱10小時。反應介質(zhì)在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮產(chǎn)生黃色油，這種油溶于100毫升水中。這種含水相用二氯甲烷洗滌2次，每次50毫升，然后通過添加5毫升濃氫氧化鈉將pH堿化到約10。這時用二氯甲烷提取三次，每次50毫升。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到4.09克(+)-(4R，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，呈白色晶體狀，在89℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.22(d，J＝7Hz3H)；2.66(dd，J＝13和7Hz1H)；2.76(dd，J＝13和7Hz1H)；3.54(mt1H)；3.95(mt1H)；5.60-6.45(mf2H)；7.10-7.40(mt5H)]。通過NOE作用使在4和5位的相關(guān)立體化學有效。注意到在甲基輻照后H4質(zhì)子響應明顯；(在0.5％甲醇中αD20＝+83.9+/-1.3)。
實施例5(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽0.94克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]硫脲在9.2毫升6N鹽酸中的混合物在攪拌下在溫度約100℃加熱3小時，然后在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到暗綠色油，這種油溶于10毫升丙酮中，得到粘性膠。這時添加1.5毫升乙醇，在攪拌下滴加6毫升乙醚。得到的晶體用燒結(jié)玻璃過濾，用乙醚洗滌，然后在真空(10帕)與溫度約50℃的烘箱中干燥。得到0.5克(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈灰色晶體狀，在152℃熔化[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)2.99(mt2H)；3.26(dd，J＝11和5.5Hz1H)；3.59(dd，J＝11和8Hz1H)；4.54(mt1H)；7.10(dd，J＝5.5和1Hz1H)；7.38(mt1H)；7.54(dd，J＝5和3Hz1H)；9.15-10.55(展寬的mf3H)；(在0.5％甲醇中αD20＝-4.3+/-0.5)。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]硫脲0.9克(2R)-2-氨基-3-(3-噻吩基)-1-丙醇鹽酸鹽在9毫升無水乙醇中的懸浮液，在惰性氣氛與攪拌下添加0.9毫升異硫氰酸叔丁酯，然后添加0.82毫升三乙胺。在室溫下攪拌66小時后，在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸去反應介質(zhì)。得到的褐色稠油溶于6毫升水中，然后用醋酸乙酯提取2次，每次12毫升。有機相用硅藻土過濾，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，每次4毫升，用硫酸鎂干燥，在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到褐色油，這種油快速冷卻結(jié)晶，并且在真空(10帕)與溫度約48℃的烘箱中干燥，得到0.97克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]硫脲，呈灰褐色固體狀，在109℃熔化[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2S0 d6，δ，以ppm計)1.43(s9H)；2.84(mt2H)；3.38(mt2H)；4.42(mf1H)；4.86(寬t，J＝4.5Hz1H)；7.04(寬d，J＝5Hz1H)；7.10-7.20(mt2H)；7.25(寬s1H)；7.46(dd，J＝5和3Hz1H)]。
(2R)-2-氨基-3-(3-噻吩基)-1-丙醇鹽酸鹽1.4克N-[(1R)-2-羥基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]乙酰胺在17.6毫升6N鹽酸水溶液中的溶液，在攪拌下在溫度約100℃加熱2小時。然后反應混合物在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到暗綠色油，這種油在60毫升丙酮中結(jié)晶。晶體用燒結(jié)玻璃過濾，用丙酮洗滌，然后在真空(10帕)與溫度約50℃的烘箱中干燥。得到0.92克(2R)-2-氨基-3-(3-噻吩基)-1-丙醇鹽酸鹽，呈帶雜色的白色固體狀[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm計)2.93(mt2H)；3.25-3.50(mt2H)；3.53(寬d，J＝11Hz1H)；5.37(mf1H)；7.07(寬d，J＝5Hz1H)；7.35(mt1H)；7.53(dd，J＝5和3Hz1H)；8.18(mf3H)]。
N-[(1R)-2-羥基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]乙酰胺2.15克(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯在24毫升乙醇中的溶液，在惰性氣氛與攪拌下，調(diào)節(jié)到溫度20℃。添加0.5克硼氫化鈉，然后繼續(xù)攪拌呈輕微褐色的反應介質(zhì)24小時。再添加0.2克硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌24小時。在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)反應混合物后，得到固體殘留物，這種殘留物溶于30毫升水中。用醋酸乙酯提取2次，每次100毫升，然后有機相用硫酸鎂干燥，與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)，得到帶雜色的白色固體，這種固體在真空(10帕)與溫度約48℃的烘箱中干燥。得到1.4克N-[(1R)-2-羥基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]乙酰胺，呈帶雜色的白色固體狀，在約105℃熔化變成糊狀[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.78(s3H)；2.64(dd，J＝14和8Hz1H)；2.87(dd，J＝14和5.5Hz1H)；3.20-3.40(mt2H)；3.90(mt1H)；4.76(t，J＝5.5Hz1H)；6.99(dd，J＝5和1Hz1H)；7.16(dd，J＝3和1Hz1H)；7.43(dd，J＝5和3Hz1H)；7.70(d，J＝8.5Hz1H]。
(2R)-2-(乙?；被?-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯2.41克2-(乙?；被?-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯在17毫升乙腈中的溶液，在攪拌與惰性氣氛下添加3.95克碳酸氫銨和35毫升軟化水。加入0.017克II型α-胰凝乳蛋白酶，這時反應介質(zhì)的pH約為8。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，在觀察pH保持在8后，再添加0.017克II型α-胰凝乳蛋白酶。在攪拌1小時后，pH保持不變，再次加入0.017克II型α-胰凝乳蛋白酶，反應介質(zhì)在室溫下繼續(xù)攪拌19小時。在減壓(2千帕)與溫度約33℃下蒸去乙腈，然后往殘留水相添加25毫升醋酸乙酯。固體乳液用硅藻土過濾，然后用醋酸乙酯提取含水相2次，每次25毫升。有機相合并，用碳酸鈉溶液洗滌2次，每次15毫升，再在減壓(2千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。固體殘留物然后在真空(10帕)與室溫的烘箱中干燥。得到1.1克(2R)-2-(乙?；被?-3-(3-噻吩基)丙酸乙酯，呈灰褐色固體狀，在約75℃熔化。
2-(乙酰基氨基)-3-(3-噻吩)丙酸乙酯7.7克2-(乙?；被?-2-(3-噻吩基甲基)丙二酸二乙酯在62毫升二甲基甲酰胺中的淺黃色溶液，在攪拌與惰性氣氛下，一次添加9.83克碘化鋰，然后在溫度約128℃的油浴中加熱19小時。添加6.6克碘化鋰，繼續(xù)加熱5小時。這時反應介質(zhì)在減壓(2.4千帕)與溫度約55℃下蒸發(fā)。殘留的褐色油溶于180毫升水中，用醋酸乙酯提取4次，每次60毫升。有機相合并，用30毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓(2千帕)與溫度約62℃下蒸發(fā)，得到5.34克冷結(jié)晶的褐色油。這些晶體溶于40毫升石油醚中，在研缽中磨碎，然后用燒結(jié)玻璃過濾，在真空(10帕)與室溫的烘箱中干燥。得到4.9克2-(乙?；被?-3-(3-噻吩)丙酸乙酯，呈帶雜色的白色固體狀，在約60℃熔化[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.14(t，J＝7Hz3H)；1.84(s3H)；2.93(dd，J＝14和9Hz1H)；3.03(dd，J＝14和5.5Hz1H)；4.06(mt2H)；4.44(mt1H)；7.02(dd，J＝5和1Hz1H)；7.24(mt1H)；7.45(dd，J＝5和3Hz1H)；8.31(d，J＝8Hz1H)]。
2-(乙?；被?-2-(3-噻吩基甲基)丙二酸二乙酯在攪拌與惰性氣氛下，往115毫升無水乙醇添加1.54克鈉。在消耗全部鈉后，加入14.55克乙酰胺基丙二酸二乙酯，然后在溫度約78℃下加熱20分鐘。這時倒入16.5克新制備的3-(溴甲基)噻吩在50毫升乙醇中的溶液，繼續(xù)在這個溫度加熱19小時。含有白色不溶物的反應介質(zhì)冷卻到溫度約0℃，然后用燒結(jié)玻璃過濾。濾液在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮，然后用燒結(jié)玻璃過濾。晶體溶于100毫升水中，再次過濾，用石油醚洗滌，在室溫通風櫥中干燥。得到1.45克2-(乙?；被?-2-(3-噻吩甲基)丙二酸二乙酯，呈白色固體狀，在約92℃熔化。在環(huán)境空氣中蒸去過濾的溶劑后，殘留物溶于150毫升水中，然后用燒結(jié)玻璃過濾。得到的淡黃色固體用50毫升水洗滌，然后溶于25毫升無水乙醇中，以便隨后通過添加25毫升水進行結(jié)晶。在過濾后，用石油醚洗滌三次，每次30毫升，然后在室溫下通風櫥中干燥，得到6.57克2-(乙酰基氨基)-2-(3-噻吩基甲基)丙二酸二乙酯，呈白色固體狀，在約92℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.18(t，J＝7Hz6H)；1.98(s3H)；3.50(s2H)；4.16(q，J＝7Hz4H)；6.80(寬d，J＝5Hz1H)；7.14(寬s1H)；7.46(dd，J＝5和3Hz1H)；8.20(寬s1H)]。
3-(溴甲基)噻吩可以根據(jù)J.GOURIER和P.CANNONE；《Bull.Soc.Chim.Fr.》1971，3299-3306進行制備。
實施例6[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亞氨基-乙基)-胺在攪拌下，往0.14克4-(3-氨基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺在15毫升乙醇中的溶液，在惰性氣氛與溫度約0℃下添加0.15克乙酰亞氨基硫代酸芐酯鹽酸鹽，然后添加5毫升乙醇。這種混合物在約0℃攪拌1小時，然后在溫度約20℃攪拌2小時。再添加0.030克基乙酰亞氨基硫代酸芐酯以便結(jié)束該反應，然后讓這種混合物升溫到約45℃達24小時。該反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到的殘留物溶于30毫升水中，這種溶液用30毫升二氯甲烷洗滌。水溶液在前面條件下濃縮，然后得到的固體在乙醚中研磨，過濾，在空氣中干燥，在大氣壓力下，通過采用二氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以體積計12/3/0.5)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，質(zhì)量63克)色譜法純化?；厥蘸衅谕a(chǎn)物的餾分。合并這些餾分，再在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到0.100克[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亞氨基-乙基)-胺，呈白色固體狀，在180℃熔化[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，加幾滴CD3COOD d4，δ，以ppm計)2.28(mf3H)；3.18(dd，J＝12.5和8.5Hz1H)；3.80(dd，J＝12.5和8.5Hz1H)；5.30(t，J＝8.5Hz1H)；7.21(寬d，J＝8.5Hz1H)；7.27(寬s1H)；7.36(寬d，J＝8.5Hz1H)；7.49(寬t，J＝8.5Hz1H)]。
通過實施專利WO 96/19440中描述的方法可以得到基乙酰亞氨基硫代酸芐酯鹽酸鹽。
4-(3-氨基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺往2.4克4-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽在50毫升85體積％醋酸中的懸浮液，在溫度約20℃與攪拌下添加3克鋅粉。在室溫下攪拌20分鐘后，過濾反應介質(zhì)，濾餅用10毫升水洗滌，然后濾液在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物用甲醇溶解，然后用乙醚溶解，在與前面同樣的條件下進行濃縮。這種操作重復兩次。得到的產(chǎn)物溶于100毫升乙腈中，過濾。濾液如前面一樣濃縮，然后用60毫升水溶解。過濾不溶物，而濾液通過加入7毫升1N氫氧化鈉水溶液變成堿性。過濾分離不溶物，濾液如前面一樣再次濃縮，溶于40毫升二氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以體積計40/5/0.5)中。過濾不溶物，濾液再如前面一樣濃縮。得到4.2克黃色油，這種油在大氣壓下通過采用二氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以體積計40/5/0.5)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，100克二氧化硅)色譜法純化。含有產(chǎn)物的餾分合并后，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到0.73克4-(3-氨基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，呈黃色固體狀，在152℃熔化。
4-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽如實施例2一樣進行，使用4.77克N-(叔丁基)-N’-[2-羥基-1-(3-硝基苯基)乙基]硫脲、44毫升6N鹽酸水溶液為原料，讓它們升溫到約100℃達2小時30分鐘。在同樣處理后，得到3.1克4-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈乳白色固體狀，在232℃熔化。
N-(叔丁基)-N’-[2-羥基-1-(3-硝基苯基)乙基]硫脲如實施例2一樣進行，使用5.1克2-氨基-2-(3-硝基苯基)-1-乙醇在170毫升乙醇中的溶液為原料，其中加入85毫升二氯甲烷和4.6毫升異硫氰酸叔丁酯，在溫度約20℃下歷時3天，然后在溫度約60℃達7小時。在補充0.35毫升異硫氰酸叔丁酯與在溫度約60℃下歷時16小時后，通過同樣處理得到5.7克N-(叔丁基)-N’-[2-羥基-1-(3-硝基苯基)乙基]硫脲，呈赭石色固體狀，在162℃熔化。
2-氨基-2-(3-硝基苯基)-1-乙醇如實施例2一樣進行，使用1克3-硝基苯基甘氨酸乙酯在20毫升乙醇中的溶液與0.255克硼氫化鈉為原料以及在溫度約20℃下歷時20小時。在同樣處理后，得到0.200克2-氨基-2-(3-硝基苯基)-1-乙醇，呈赭石黃色膏狀(Rf＝0.18，在二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
3-硝基苯基甘氨酸乙酯2克3-硝基苯基甘氨酸在100毫升無水乙醇中在攪拌下于溫度約100℃下加熱20小時，加入20毫升6.5N鹽酸乙醇。在溫度約50℃下過濾懸浮液；濾液在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物用水溶解，然后用約100毫升醋酸乙酯提取。水相通過添加碳酸鈉變成堿性，直到達到pH約10為止。該介質(zhì)用醋酸乙酯提??；合并的提取物用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓(5千帕)與40℃下濃縮。得到1克3-硝基苯基甘氨酸乙酯，呈黃色油狀(Rf＝0.38，在二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，95/5)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
3-硝基苯基甘氨酸往1.51克D-(-)-α苯基甘氨酸在6毫升95％硫酸中的混合物，在溫度約0℃與攪拌下緩慢添加1.01克硝酸鉀，然后繼續(xù)升溫到約20℃。得到的溶液倒入30毫升冰水，然后在低于5℃的溫度下，通過添加18.5毫升10N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)到7。該混合物攪拌2小時，然后過濾。得到的濾餅用水洗滌2次，每次50毫升，然后干燥。得到0.60克3-硝基苯基甘氨酸，呈乳白色固體狀，在230℃熔化。
實施例7(+)-(4R)-4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽使用2克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(苯基甲基)乙基]硫脲，20毫升6N鹽酸水溶液為原料如實施例2所述操作。反應1小時30分鐘。在該反應物冷卻到溫度約0℃后，該溶液在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。通過往得到的油加入乙醚引發(fā)結(jié)晶。生成的沉淀脫水，用乙醚洗滌2次，每次10毫升，然后在減壓(10帕)與溫度約60℃下干燥。通過在攪拌下在100毫升二氯甲烷中溶解30分鐘提純產(chǎn)物。在過濾懸浮液后，濾餅用二氯甲烷洗滌2次，每次10毫升，然后在與前面同樣的條件下進行干燥。得到1.1克(+)-(4R)-4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈白色固體狀，在168℃熔化(在1％甲醇中αD20＝+8.7+/-0.3)。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(芐基)乙基]硫脲如實施例2一樣進行，使用在50毫升乙醇中的5克(R)-(+)2-氨基-3-苯基-1-丙醇和5.7克異硫氰酸叔丁酯在溫度約20℃下16小時。在同樣處理后，得到8.7克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(芐基)乙基]硫脲，呈白色固體狀，在107℃熔化。
實施例8(+)-(4R)-4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽如實施例2一樣操作，但使用處在25毫升6N鹽酸中的2.31克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-羧基芐基)乙基]硫脲為原料，歷時18小時。反應混合物在減壓(5千帕)與溫度約55℃下濃縮后，殘留物用20毫升丙酮溶解，然后在前面的條件下再次濃縮。得到的殘留物通過采用氯仿-甲醇-氨水混合物(以體積計，12/6/1)洗脫在50kPa氬壓力下進行硅膠柱(粒度40-63微米，二氧化硅100克)色譜法純化，回收多個30毫升餾分。合并第16-38個餾分，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的固體溶解于10毫升6N鹽酸水溶液中，然后如前面一樣濃縮。在用10毫升丙酮溶解得到的殘留物后，得到的不溶物經(jīng)過濾。濾液如前面一樣濃縮。得到的固體在減壓(8帕)與溫度40℃的烘箱中干燥5小時。得到0.650克(+)-(4R)-4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈灰褐色固體狀，在151℃熔化(在0.5％甲醇中αD20＝+13.4+/-0.6)。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-羧基芐基)乙基]硫脲如實施例2一樣操作，使用處在20毫升乙醇中的1.82克(2R)-2-氨基-3-(3-羧基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽4.2毫升三乙胺和1.7毫升異硫氰酸叔丁酯為原料。在溫度約60℃加熱21小時與同樣處理后，得到2.31克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(3-羧基芐基)乙基]硫脲，呈淺褐色蛋糖霜狀(Rf＝0.33，在以體積計12/6/1氯仿-甲醇-氨水混合物中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(2R)-2-氨基-3-(3-羧基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽如實施例2一樣操作，使用處在14毫升6N鹽酸水溶液中的1.96克N-[(1R)-2-羥基-1-(3-羧基芐基)乙基]乙酰胺為原料，在溫度約100℃加熱17小時。在同樣處理后，得到2.16克(2R)-2-氨基-3-(3-羧基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽，呈白色固體狀，在194℃熔化。
N-[(1R)-2-羥基-1-(3-氰基芐基)乙基]乙酰胺如實施例2一樣操作，但使用3.3克(2R)-2-乙?；被?3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯和1.23克處在50毫升乙醇中的硼氫化鈉為原料，在溫度約-30℃下操作。在溫度約20℃攪拌16小時后，反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約45℃下蒸發(fā)，然后得到的殘留物在100毫升水和100毫升醋酸乙酯混合物中攪拌。傾析有機相，而含水相用醋酸乙酯提取2次，每次100毫升。合并有機提取物，然后用水洗滌2次，每次50毫升，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓(5千帕)與溫度約45℃下蒸發(fā)。得到2.13克N-[(1R)-2-羥基-1-(3-氰基芐基)乙基]乙酰胺，呈白色固體狀(在0.5％甲醇中αD20＝+7.5+/-0.6)。
(2R)-2-乙?；被?3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯如實施例2一樣操作，但使用處在200毫升水和70毫升乙腈中的11.39克(2RS)-2-乙?；被?3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯、17.39克碳酸氫銨、0.1克α-胰凝乳蛋白酶為原料，在溫度約20℃攪拌24小時與同樣處理后，得到5.40克(2R)-2-乙?；被?3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯，呈灰褐色固體狀，(Rf＝0.76，在正丁醇-醋酸-水混合物(以體積計，40/10/20)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(2RS)-2-乙?；被?3-(3-氰基芐基)丙酸乙酯如實施例5一樣操作，使用14.9克2-乙?；被?2-(3-氰基芐基)丙二酸二乙酯、30克無水碘化鋰、150毫升無水二甲基甲酰胺為原料。在溫度約150℃攪拌5小時后，反應物冷卻到室溫。添加1500毫升水，用醋酸乙酯提取該混合物三次，每次300毫升。合并提取物，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓(5千帕)與溫度約45℃下濃縮。在減壓(10帕)與溫度約40℃的烘箱中干燥后，得到11.39克(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(3-氰基苯基)丙酸乙酯，呈灰褐色膏狀，(Rf＝0.51，在醋酸乙酯-環(huán)己烷混合物(以體積計，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
2-乙酰基氨基-2-(3-氰基芐基)丙二酸二乙酯如實施例5一樣操作，使用27.7克乙酰胺基丙二酸二乙酯、25克3-氰基芐基溴、3.2克處在400毫升無水乙醇中的鈉為原料，在同樣處理后，過濾冷卻的反應物，濾餅用50毫升乙醇洗滌2次，隨后用50毫升水洗滌2次。在真空(10帕)與溫度約40℃的烘箱中干燥后，得到21.98克白色粉末。濾液在減壓(5千帕)與溫度約50℃下蒸發(fā)；得到蛋糖霜狀產(chǎn)物，這種產(chǎn)物用100毫升水溶解，并且用100毫升醋酸乙酯提取，然后用同樣溶劑提取2次，每次50毫升。提取物合并，用水洗滌2次，每次50毫升，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓(5千帕)與溫度約45℃下蒸發(fā)。得到的殘留物用20毫升乙醇溶解。得到的晶體脫水后，用乙醇洗滌，在減壓(10帕)與溫度約40℃的烘箱中干燥。合并兩種產(chǎn)物，得到31.94克2-乙酰基氨基-2-(3-氰基芐基)丙二酸二乙酯，呈白色粉末狀，在138℃熔化。
實施例9(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽如實施例1一樣操作，使用處在40毫升6N鹽酸水溶液中的5.9克(5R)-5-{[(叔丁基氨基)硫代羧基(carbothioyl)]氨基}-6-羥基己基氨基甲酸芐酯為原料，在溫度約100℃加熱3小時。反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮后，得到的殘留物用乙醇溶解，然后在上述條件下再次濃縮。得到的膏狀物在乙醇-甲醇混合物(以體積計8/2)中研磨結(jié)晶。過濾晶體，用乙腈洗滌，在空氣中干燥。得到1.3克(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈白色固體狀，在188℃熔化，(在0.5％甲醇中αD20＝+16.2+/-0.7)。
(5R)-5-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}-6-羥基己基氨基甲酸芐酯在攪拌與惰性氣氛下往冷卻到0-5℃的12.7克(2R)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙酯在130毫升乙醇和65毫升四氫呋喃中的溶液，添加1.78克氯化鋰，然后添加1.6克硼氫化鈉。在溫度約20℃攪拌16小時后，再添加0.4克硼氫化物，該混合物升溫到約80℃達4小時。過濾反應介質(zhì)，濾餅用乙醇洗滌。濾液在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到的殘留物用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以體積計85/15)溶解，再冷卻到約5℃。結(jié)晶的產(chǎn)物脫水，在大氣壓力下通過采用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以體積計85/15)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，二氧化硅質(zhì)量600克)色譜法純化?；厥蘸衅谕a(chǎn)物的餾分。這些餾分合并，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到6.9克(5R)-5-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}-6-羥基己基氨基甲酸芐酯，呈無色油狀，(在0.5％甲醇中αD20＝+24.0+/-0.8)。
(2R)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙酯如實施例2一樣操作，使用處在200毫升無水乙醇中的7.4克(2R)-2-氨基-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}己酸乙酯與5毫升異硫氰酸叔丁酯為原料，在溫度約20℃下歷時20小時。通過補加1毫升異硫氰酸酯完成該反應并在溫度約80℃加熱2小時。反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到的殘留物溶于乙醚，在上述條件下再次進行濃縮。得到13克(2R)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙酯，呈無色油狀，(在0.5％甲醇中αD20＝-12.5+/-0.5)。
(2R)-2-氨基-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}己酸乙酯往7.9克(2R)-2-氨基-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}己酸(Nε-CBZ-D-賴氨酸)在120毫升無水乙醇中的懸浮液，在冷卻到溫度約-25℃，在攪拌下添加3.9毫升亞硫酰氯?；旌衔镌谶@個溫度攪拌3小時，然后讓混合物回升到約20℃。在放置3天后，反應物在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物溶于200毫升醋酸乙酯中，得到的溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，然后用氯化鈉水溶液洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到7.4克(2R)-2-氨基-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}己酸乙酯，呈淡黃色油狀，(在0.5％甲醇中αD20＝-11.7+/-0.6)。
實施例10(-)-(4S)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽如實施例2一樣操作，使用處在80毫升6N鹽酸水溶液中的6.4克N-(叔丁基)-N’-[(1S)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]硫脲為原料，加熱時間7小時。以同樣方式分離產(chǎn)物，然后在80千帕氬氣壓力下通過采用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計95/5)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑3.5厘米，高30厘米)色譜法純化?；厥障鄳谄谕a(chǎn)物的餾分。合并后，這些餾分在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到3.90克(-)-(4S)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈白色固體狀，在220℃熔化(在0.5％甲醇中αD20＝-18.4+/-0.5)。
N-(叔丁基)-N’-[(1S)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]硫脲如實施例2一樣操作，使用5.65克(2S)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽、3.7毫升異硫氰酸叔丁酯、處在60毫升乙醇中的3.41毫升三乙胺為原料，在溫度約20℃下攪拌3天后，再在溫度約60℃加熱30分鐘，然后往反應介質(zhì)添加3.7毫升異硫氰酸叔丁酯，再繼續(xù)在這個溫度下加熱3小時。在同樣處理后，得到6.45克N-(叔丁基)-N’-[(1S)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]硫脲，呈黃色蛋糖霜狀(Rf＝0.61，在二氯甲烷-甲醇-氨水混合物中，以體積計40/5/0.5，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(2S)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽如實施例2一樣操作，使用處在60毫升6N鹽酸水溶液中的5.8克N-[(1S)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]乙酰胺為原料，在溫度約100℃經(jīng)過10小時。反應介質(zhì)冷卻后，過濾沉淀，然后用30毫升丙酮洗滌，再用乙醚洗滌3次，每次50毫升，然后在減壓(10帕)與溫度約60℃的烘箱中干燥。濾液在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物用30毫升乙醚溶解，過濾晶體，再用乙醚洗滌2次，每次30毫升，在與前面同樣的條件下在烘箱中干燥。合并2個結(jié)晶產(chǎn)物。得到5.65克(2S)-2-氨基-3-(3-硝基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽，呈灰褐色固體狀，在188℃熔化。
N-[(1S)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]乙酰胺如實施例2一樣操作，但使用7.15克(2S)-2-(乙?；被?-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯、處在70毫升乙醇中的1.46克硼氫化鈉為原料。通過同樣處理，得到5.8克N-[(1S)-2-羥基-1-(3-硝基芐基)乙基]乙酰胺，呈白色固體狀，在131℃熔化。
(2S)-2-(乙?；被?-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯可以按照RIVIER及其同事《J.Med.Chem.》(1995)，2658中描述的方法制備。
實施例11(-)-(4S，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺如實施例3一樣操作，但使用處在46毫升6N鹽酸水溶液中的3.9克N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-芐基-2-羥基丙基)硫脲非對映異構(gòu)體A為原料。在溫度約100℃加熱5小時，反應物在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的油溶于50毫升水中；該溶液用二氯甲烷洗滌2次，每次50毫升。含水相通過添加3毫升30％氫氧化鈉堿液變成堿性的，然后用二氯甲烷提取3次，每次50毫升。有機相合并，用硫酸鈉干燥。在過濾與在減壓(5千帕)與溫度約40℃濃縮后，得到2.5克(-)-(4S，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，呈白色固體狀，在89℃熔化(反式異構(gòu)體)(在0.5％甲醇中αD20＝-87.3+/-1.3)N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-芐基-2-羥基丙基)硫脲在7.86毫升異硫氰酸叔丁酯存在下如實施例3一樣操作，使用處在80毫升乙醇中的9.5克(3R)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇為原料。在溫度約20℃下攪拌3天以及同樣處理后，得到15.9克油，這種油在氬氣壓力(50千帕)下通過采用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以體積計，95/5)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑5厘米，高38厘米)色譜法純化。含有非對映異構(gòu)體A的餾分合并，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到3.98克N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-芐基-2-羥基丙基)硫脲非對映異構(gòu)體A，呈白色固體狀，在156℃熔化。在同樣條件下濃縮相應于非對映異構(gòu)體B的餾分，得到0.72克N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-芐基-2-羥基丙基)硫脲非對映異構(gòu)體B，呈黃色固體狀，在116℃熔化。
(3S)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇如實施例3一樣操作，使用處在145毫升二噁烷和61毫升6.5N鹽酸二噁烷中的17.6克(1S)-1-芐基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯為原料，在溫度約20℃下攪拌16小時。通過同樣處理得到9.56克(3S)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇，呈橙色油狀，這種油是兩種非對映異構(gòu)體混合物(80/20)，(Rf＝0.25，在二氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以體積計，40/5/0.5)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(1S)-1-芐基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯如實施例3一樣操作，使用處在25毫升乙醇中的2.66克(1S)-1-芐基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯以及0.58克硼氫化鈉為原料。在溫度約20℃下經(jīng)過4小時30分鐘后，以同樣方式處理反應介質(zhì)。得到2.7克(1S)-1-芐基-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯，呈白色固體狀，在125℃熔化，為兩種非對映異構(gòu)體混合物(70/30)。
(1S)-1-芐基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯如實施例3一樣操作，但使用5克(1S)-1-芐基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯，16毫升1M甲基溴化鎂乙醚溶液和100毫升無水四氫呋喃為原料。反應結(jié)束后，反應介質(zhì)在溫度約20℃下攪拌18小時。在同樣處理后，得到3.91克橙色油，這種油可在大氣壓下通過采用二氯甲烷洗脫進行硅膠柱(粒度63-200微米，直徑3.5厘米，高20厘米)色譜法純化。回收相應于期望產(chǎn)物的餾分。合并這些餾分，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到2.82克(1S)-1-芐基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯，呈白色固體狀，在62℃熔化。
(1S)-1-芐基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯如實施例3一樣操作，使用26.5克L-N-Boc-苯基丙氨酸、22毫升N-甲基嗎啉、13毫升氯甲酸異丁酯、處在300毫升二氯甲烷中的10.14克N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽為原料。以同樣方式處理該產(chǎn)物，然后在大氣壓下通過采用97體積％二氯甲烷/3體積％甲醇混合物洗脫進行硅膠柱(粒度60-200微米，直徑6厘米，高25厘米)色譜法純化?；厥蘸衅谕a(chǎn)物的餾分，合并后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到17.1克(1S)-1-芐基-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯，呈無色油狀，(Rf＝0.65，在二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，97/3)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
實施例12
(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽如實施例9一樣操作，使用處在6毫升6N鹽酸中的0.59克(2S)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙酯為原料，反應介質(zhì)在同樣條件下濃縮后，得到的蛋糖霜用乙醚溶解3次，每次都進行傾析，然后用10毫升乙腈洗滌留下的不溶物。得到的結(jié)晶產(chǎn)物脫水，用熱乙腈洗滌，然后在減壓(5千帕)與溫度約20℃下干燥。得到0.34克(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈乳白色晶體狀，在170℃熔化，(在0.5％甲醇中αD20＝-15.5+/-0.6)。
(2S)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙酯如實施例9一樣操作，但使用0.42克(5S)-5-氨基-6-羥基己基氨基甲酸芐酯與處在30毫升乙醇中的0.24毫升異硫氰酸叔丁酯在溫度約20℃下歷時3天。通過補加0.48毫升異硫氰酸酯結(jié)束該反應，接著在溫度約80℃加熱1小時。在同樣處理后，得到0.6克(2S)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁基氨基)硫代羧基]氨基}己酸乙酯，呈灰褐色油狀，易于結(jié)晶，(Rf＝0.62，在二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(5S)-5-氨基-6-羥基己基氨基甲酸芐酯4克(5S)-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-6-羥基己基氨基甲酸芐酯、30毫升三氟醋酸和20毫升乙醇混合物在溫度約20℃攪拌2小時。在反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到的殘留物用50毫升水溶解，再用乙醚洗滌2次，每次100毫升。傾析含水相，用碳酸鈉堿化直到pH9-10為止，然后用二氯甲烷提取3次，每次100毫升。合并的提取物用氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到2.0克(5S)-5-氨基-6-羥基己基氨基甲酸芐酯，呈白色固體狀，在82℃熔化。
(5S)-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-6-羥基己基氨基甲酸芐酯如實施例9一樣操作，使用處在70毫升乙醇中的7克(2S)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}己酸甲酯、35毫升四氫呋喃、1克氯化鋰和0.81克硼氫化鈉為原料。在溫度約20℃經(jīng)過16小時后，過濾反應介質(zhì)，濾餅用乙醇洗滌。得到的濾液在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物用150毫升二氯甲烷溶解后，用100毫升氯化鈉水溶液洗滌2次，用100毫升水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，最后在上述同樣條件下濃縮，得到5.2克(5S)-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-6-羥基己基氨基甲酸芐酯，呈白色固體狀，在67℃熔化。
(2S)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}己酸甲酯往冷卻到溫度約0℃的6.6克Nε-CBZ-L-賴氨酸在66毫升甲醇和66毫升四氫呋喃中的溶液，在惰性氣氛與攪拌下添加4.8克二碳酸二叔丁酯，然后加入5.7毫升三乙胺和10毫升甲醇。該混合物在溫度約5℃攪拌2小時后，再在約20℃下攪拌2小時，反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物溶于二氯甲烷中，這種溶液用100毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再在前面同樣的條件下濃縮。得到7克(2S)-6-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}己酸甲酯，呈乳白色油狀，(Rf＝0.90，在二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，90/10)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)實施例13(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺如實施例3一樣操作，但使用0.7克N-(叔丁基)-N’-((1S)-1-芐基-2-羥基丙基)硫脲非對映異構(gòu)體B為原料，在8.3毫升6N鹽酸水溶液中，在溫度約100℃加熱5小時。反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮后，往得到的殘留物添加50毫升水，然后用二氯甲烷提取3次，每次25毫升。含水相通過添加0.5毫升30％氫氧化鈉堿液變成堿性，然后用二氯甲烷提取3次，每次50毫升。有機相合并，用硫酸鈉干燥。過濾與在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到一種油，這種油在氬氣壓力為50千帕下通過采用二氯甲烷/甲醇混合物(以體積計，95/5)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑2厘米，高28厘米)色譜法純化?；厥蘸衅谕a(chǎn)物的餾分。這些餾分合并，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到0.10克(4S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，呈淺玫瑰色固體狀，在90℃熔化變成膏狀(非對映異構(gòu)體混合物82％順式(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，18％反式(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺)，(Rf＝0.15，在二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，95/5)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
實施例14(一)-(4R)-4-丁基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺草酸鹽如實施例1一樣操作，但使用處在32毫升6N鹽酸水溶液中的2.3克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-丁基-2-羥基乙基]硫脲為原料，在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮后，得到的殘留物用10毫升水溶解，然后通過添加2毫升30％氫氧化鈉堿液變成堿性。用50毫升二氯甲烷提取3次后，合并有機提取物，用硫酸鈉干燥，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到1.37克黃色油，再按照下述方式將其制成草酸鹽使用0.3克在1毫升丙酮中的上述油為原料，添加溶于1毫升丙酮中的0.24克草酸。在沉淀鹽后，介質(zhì)用5毫升丙酮稀釋，過濾。這些晶體用丙酮洗滌2次，每次4毫升，然后在真空(10帕)與溫度約40℃的烘箱中干燥。得到0.26克(-)-(4R)-4-丁基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二草酸鹽，呈白色固體狀，在9 1℃熔化，(在0.5％甲醇中，在Na589nm燈下αD20＝-7，在Hg365nm燈下αD20＝-70.1+/-1.2)。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-丁基-2-羥基乙基]硫脲如實施例2一樣操作，但使用1.14克(2R)-2-氨基-2-丁基-1-乙醇，1.36毫升處在15毫升乙醇中的異硫氰酸叔丁酯為原料，在溫度約20℃攪拌18小時，然后在約60℃攪拌3小時。反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到2.38克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-丁基-2-羥基乙基]硫脲，呈黃色油狀(紅外光譜(CH2Cl2)3620、4430、4410、2960、1560、1500、1395、1375和1205cm-1)。
(2R)-2-氨基-己醇3.7克L-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽溶于20毫升水中。在攪拌與溫度約20℃下往這種溶液中添加為達到pH10所需要量的碳酸鈉水溶液。反應介質(zhì)用醋酸乙酯提取3次，每次50毫升。合并提取物，用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到2.95克(2R)-2-氨基-2-丁基醋酸甲酯，呈黃色油狀。然后，如實施例2一樣進行，使用2.9克(2R)-2-氨基-2-丁基醋酸甲酯、1.14克處在50毫升乙醇中的硼氫化鈉為原料。該反應在溫度約-15℃下進行，然后反應介質(zhì)在溫度約20℃下攪拌18小時，最后在溫度約80℃下攪拌1小時30分鐘。反應物在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮后，得到的殘留物在氬氣壓力(50千帕)下通過采用醋酸乙酯-甲醇混合物(以體積計，80/20)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑2厘米，高20厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到1.2克(2R)-2-氨基-己醇，呈易于結(jié)晶的油狀；(在0.5％甲醇中αD20＝+2.6+/-0.4)。
實施例15(+)-(5S)-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽如實施例1一樣操作，但使用處在168毫升6N鹽酸水溶液中的11.86克N-[(2S)-2-羥基丙基]-N’-叔丁基硫脲為原料。在溫度約100℃加熱3小時與同樣處理后，得到2.30克(+)-(5S)-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈白色固體狀，在173℃熔化；(在0.5％甲醇中αD20＝+73.8+/-1.4)。
N-[(2S)-2-羥基丙基]-N’-叔丁基硫脲如實施例1一樣操作，但使用5克(+)-(S)-1-氨基-2-丙醇、8.43克處在60毫升乙醇中的異硫氰酸叔丁酯為原料。反應介質(zhì)在溫度約20℃下攪拌5小時后，在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮，用乙醚溶解得到的白色固體。這種懸浮液在與前面同樣的條件下被再次濃縮。得到11.86克N-[(2S)-2-羥基丙基]-N’-叔丁基硫脲，呈白色固體狀，在106℃熔化。
實施例16(-)-(4S)-4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺如實施例1一樣操作，但使用11.1克處在110毫升6N鹽酸水溶液中的N-(叔丁基)-N’-[(1S)-1-環(huán)己基甲基-2-羥基乙基]硫脲為原料。在溫度約100℃加熱2小時。通過同樣處理，得到3.6克(-)-(4S)-4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，呈白色固體狀，在169℃熔化；(在0.5％甲醇中αD20＝-33.9+/-0.8)。
N-(叔丁基)-N’-[(1 S)-1-環(huán)己基甲基-2-羥基乙基]硫脲如實施例3一樣操作，但使用8.1克(+)-(2S)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙醇和9.8毫升處在79毫升乙醇中的異硫氰酸叔丁酯為原料。反應混合物在溫度約20℃下攪拌72小時。反應物在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮后，得到的油用110毫升冷石油醚溶解。晶體經(jīng)過濾后，在減壓(10帕)與溫度60℃下干燥。得到11.1克N-(叔丁基)-N’-[(1S)-1-環(huán)己基甲基-2-羥基乙基]硫脲，呈白色固體狀，在97℃熔化。
實施例17(+)-(4R)-4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽如實施例1一樣操作，但使用2.9克處在28毫升6N鹽酸水溶液中的N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-環(huán)己基甲基-2-羥基乙基]硫脲為原料。在溫度約100℃加熱2小時15分鐘。通過同樣處理，得到一種固體，這種固體可通過溶于15毫升水中進行純化，并且用10毫升二氯甲烷提取。水相通過添加10毫升1N氫氧化鈉變成堿性，用醋酸乙酯提取2次，每次15毫升。合并的有機提取物在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的膏狀物用乙醚溶解2次，每次20毫升。固體經(jīng)過濾后，在減壓(10帕)與溫度約60℃的烘箱中干燥。得到0.4克(+)-(4R)-4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈白色固體狀，在169℃熔化；(在0.5％甲醇中αD20＝+31.8+/-0.9)。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-環(huán)己基甲基-2-羥基乙基]硫脲如實施例3一樣操作，但使用4.89克(2R)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙醇、5.9毫升處在48毫升無水乙醇中的異硫氰酸叔丁酯為原料。在溫度約20℃下攪拌5天后，反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的固體用200毫升石油醚溶解，然后過濾不溶物，在空氣中干燥。得到2.96克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-環(huán)己基甲基-2-羥基乙基]硫脲，呈白色固體狀(Rf＝0.29，在醋酸乙酯-環(huán)己烷混合物中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(2R)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙醇如實施例1一樣操作，但使用6.2克(2R)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙酸乙酯和處在120毫升無水乙醇中的1.93克硼氫化鈉為原料，在約5℃歷時10分鐘。該介質(zhì)升溫到室溫，再攪拌3小時30分鐘。在再次被冷卻到約5℃與再次被加入40.94克硼氫化物后，在溫度約20℃下攪拌65小時，反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的固體在氬氣壓力(100千帕)下通過采用純甲醇洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，320克)色譜法純化?；厥蘸衅谕a(chǎn)物的餾分。這些餾分合并，再在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到5.16克(2R)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙醇，呈粘性白色固體狀(Rf＝0.25，在甲醇中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(2R)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙酸乙酯如實施例2一樣操作，但使用處在96毫升無水乙醇中的10克β-環(huán)己基-(D)-丙氨酸鹽酸鹽為原料，同時在溫度約0℃下讓干燥鹽酸氣流通過20分鐘。在約80℃加熱4天后，再冷卻到0℃，再次通入鹽酸氣流20分鐘，接著在約80℃加熱20小時。反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮，而得到的殘留物溶于200毫升水中，通過添加19克固體碳酸鉀使其變成堿性。在蒸發(fā)后，得到的固體在溫度約80℃下用200毫升乙醇溶解。不溶物經(jīng)過濾后，濾液在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到的殘留物在室溫下溶于130毫升乙醇中。過濾不溶物，而新濾液在與前面同樣的條件下蒸發(fā)。得到4.8克(2R)-2-氨基-3-環(huán)己基丙酸乙酯，呈微白色膏狀(Rf＝0.80，在乙醇-氨水混合物(以體積計，90/10)中，用Merck60F254R二氧化硅板)。
實施例184-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺如實施例2一樣操作，但使用1.49克處在14毫升6N鹽酸水溶液中的N-(叔丁基)-N’-[2-羥基-1-(3-硝基苯基)乙基]硫脲為原料，在溫度約100℃加熱2小時30分鐘。通過同樣處理，得到1.01克4-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，呈乳白色固體狀，在232℃熔化。
實施例19(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽在實施例1的條件下操作，但使用0.46克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(4-吡啶基甲基)乙基]硫脲，它在5毫升5N鹽酸水溶液中在溫度約100℃下加熱16小時。在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到一種油狀物，這種油狀物可溶于3毫升2-丙醇中。由此得到的結(jié)晶沉淀經(jīng)脫水，再用2-丙醇洗滌，在空氣中干燥。得到0.1克(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈橙色固體狀，在150℃熔化；(在0.5％甲醇中αD20＝+38.3+/-0.9)。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(4-吡啶基甲基)乙基]硫脲0.1克(1R)-1-(4-吡啶基甲基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯在3毫升4N鹽酸二噁烷中的溶液在溫度約20℃下攪拌16小時。反應物在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到0.075克白色產(chǎn)物，這種產(chǎn)物溶于4毫升乙醇中。在加入0.08毫升三乙胺后，加入0.09毫升異硫氰酸叔丁酯，該混合物在溫度約20℃下攪拌16小時，然后在溫度約50℃下攪拌6小時。該混合物在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)后，得到的殘留物在20毫升水中研磨。傾析水，在得到的油中加入乙醇，然后在前面的條件下濃縮。得到0.10克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羥基-1-(4-吡啶基甲基)乙基]硫脲，呈橙色油狀(Rf＝0.50，在醋酸乙酯-醋酸-水混合物(以體積計，4/1/1)中，用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(1R)-1-(4-吡啶基甲基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯往1克Boc-D-4-吡啶基丙氨酸在10毫升四氫呋喃中的混合物，在攪拌和惰性氣氛下添加0.52毫升三乙胺，然后將混合物冷卻到溫度約-18℃。在加入0.47毫升氯甲酸異丁酯后，在溫度-18℃至-10℃下繼續(xù)攪拌30分鐘?？焖龠^濾該混合物，然后往濾液添加0.28克預先溶于2毫升水中的硼氫化鈉。這種混合物在溫度約0℃下攪拌1小時，然后在溫度約20℃下攪拌16小時。這種混合物通過添加碳酸鉀水溶液可使其變成堿性，然后在醋酸乙酯存在下攪拌。傾析有機相，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物在氬氣壓力(50千帕)下首先只通過采用醋酸乙酯洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑2.2厘米，高30厘米)色譜法純化，回收多個餾分，每個餾分30毫升。分離第1-18個餾分，然后用醋酸乙酯-甲醇混合物(以體積計，90/10)洗脫?；厥盏?3-26個餾分并合并。在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到0.10克(1R)-1-(4-吡啶基甲基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯，呈油狀[紅外光譜(CH2Cl23618、3434、2981、1708、1501、1367、1168和1057cm-1)。
實施例20(+)-(4R，5R)-5-甲基-(4R，5R)-4-(吡啶-4-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽1.96克N-叔丁基-N’-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基-甲基)-2-羥基丙基]硫脲在25毫升5N鹽酸中的懸浮液在溫度約100℃下加熱18小時。反應混合物在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物通過采用庚烷-異丙醇-三乙胺混合物(以體積計，90/10/0.1)進行CHIRALCEL OD 20μ柱色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物在大氣壓下通過采用醋酸乙酯-醋酸-水混合物(以體積計，2/1/1)洗脫進行硅膠柱(粒度40-60微米，直徑1.2厘米，高30厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，并在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物用5毫升5N鹽酸和乙醇溶解，然后在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥后，得到0.4克(+)-(4R，5R)-4-(吡啶-4-基-甲基)-5-甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈強吸濕性蛋糖霜狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.44(d，J＝7Hz3H)；3.22(dd，J＝13.5和7.5Hz1H)；3.32(dd，J＝13.5和5Hz1H)；3.90(mt1H)；4.37(mt1H)；8.01(寬d，J＝6Hz2H)；8.88(寬d，J＝6Hz2H)；9.34(寬s1H)；9.85(寬s1H)；10.31(mf1H)；(在0.5％甲醇中αD20＝+75.3+/-1.3)。
N-叔丁基-N’-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基-甲基)-2-羥基丙基]硫脲往1.41克(3R，2RS)-3-氨基-4-(吡啶-4-基)-丁-2-醇在30毫升乙醇中的溶液，加入1.08毫升異硫氰酸叔丁酯，然后加入2.16毫升三乙胺，這種溶液在攪拌下溫度約50℃加熱16小時。反應介質(zhì)在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮，用10毫升水溶解，再用二氯甲烷洗滌2次，每次30毫升，然后用硫酸鎂干燥，過濾，在前面的條件下蒸發(fā)，然后在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥。得到2克N-叔丁基-N’-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基-甲基)-2-羥基丙基]硫脲，呈橙色油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)。我們觀察到兩種非對映異構(gòu)體A和B的混合物，其比例為70/30，δ＝0.99(d，J＝6.5Hz0.9H)；1.09(d，J＝6.5Hz2.1H)；1.37(s6.3H)；1.41(s2.7H)；2.74(dd，J＝14.5和9Hz0.7H)；2.75-2.90(mt0.6H)；2.93(dd，J＝14.5和5Hz0.7H)；3.55-3.80(mt1H)；4.35-4.60(mf1H)；4.65(mf0.3H)；4.88(mf0.7H)；7.10-7.25(mt1H)；7.17(寬s0.7H)；7.26(寬d，J＝6Hz1.4H)；7.31(寬d，J＝6Hz0.6H)；7.44(寬s0.3H)；8.35-8.50(mt2H)]。
(3R，2RS)-3-氨基-4-(吡啶-4-基)-丁-2-醇二鹽酸鹽往1.85克N-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在20毫升二噁烷中的溶液，在攪拌與溫度約20℃下添加20毫升4N鹽酸在二噁烷中的溶液。該混合物在溫度約20℃下攪拌5小時，然后在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到1.8克(3R，2RS)-3-氨基-4-(吡啶-4-基)-丁-2-醇二鹽酸鹽，呈黃色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，加幾滴CD3COOD d4，δ，以ppm計)。我們觀察到兩種非對映異構(gòu)體A和B的混合物，其比例為70/30，δ＝1.18和1.20(2d，J＝6.5Hz3H全部)；3.13(dd，J＝10.5和6Hz0.7H)；3.20-3.35(mt1.3H)；3.45-3.65(mt0.6H)；3.72(mt0.7H)；3.96(mt0.7H)；8.05-8.15(mt2H)；8.88(寬d，J＝6Hz2H)]。
N-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯往2克N-[(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在20毫升乙醇中的溶液，在攪拌與溫度約10℃下，添加0.43克硼氫化鈉，然后在溫度約20℃下攪拌18小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，用50毫升水溶解，用100毫升醋酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到1.83克N-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，呈黃色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)。我們觀察到兩種非對映異構(gòu)體A和B的混合物，其比例為70/30，δ＝1.03(d，J＝6.5Hz0.9H)；1.09(d，J＝6.5Hz2.1H)；1.28(s2.7H)；1.30(s6.3H)；2.45-2.55(mt0.7H)；2.61(dd，J＝13.5和10.5Hz0.3H)；2.81(dd，J＝13.5和4Hz0.3H)；3.01(dd，J＝13.5和2Hz0.7H)；3.40-3.70(mt2H)；4.70(d，J＝5.5Hz0.3H)；4.78(d，J＝5.5Hz0.7H)；6.53(d，J＝9Hz0.3H)；6.67(d，J＝9Hz0.7H)；7.20(寬d，J＝6Hz1.4H)；7.25(寬d，J＝6Hz0.6H)；8.40-8.50(mt2H)]。
N-[(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，5.3克N-{2-[N-甲氧基-N-(甲基)氨基]-2-氧代-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在120毫升四氫呋喃中的混合物冷卻到溫度約0℃。這時在1小時內(nèi)添加17毫升3M甲基溴化鎂乙醚溶液，然后在0℃繼續(xù)攪拌1小時，再在溫度約20℃下攪拌18小時。反應介質(zhì)再冷卻到溫度約0℃，然后滴加30毫升1N鹽酸和100毫升水，用醋酸乙酯提取，用水洗滌2次，每次100毫升。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物在大氣壓力下通過采用醋酸乙酯洗脫進行硅膠柱(粒度60-200微米，直徑4厘米，高35厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，并在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到0.2克N-[(1R，2RS)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.34(s9H)；2.16(s3H)；2.71(dd，J＝14和10.5Hz1H)；3.08(dd，J＝14和4.5Hz1H)；4.21(mt1H)；7.27(寬d，J＝5.5Hz2H)；7.34(d，J＝8Hz1H)；8.47(寬d，J＝5.5Hz2H)]。
N-{2-[N-甲氧基-N-(甲基)氨基]-2-氧代-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，20克D-N-Boc-吡啶基丙氨酸和16.5毫升N-甲基嗎啉在500毫升二氯甲烷中的溶液冷卻到溫度約-15℃。這時倒入9.75毫升氯甲酸異丁酯，在這個溫度繼續(xù)攪拌15分鐘。在加入7.61克N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽后，在溫度約-15℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后在室溫下攪拌18小時。向反應介質(zhì)中加入250毫升水，然后用100毫升二氯甲烷提取。有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約50℃下濃縮。殘留物通過采用醋酸乙酯洗脫進行硅膠柱(粒度60-200微米，高35厘米)純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到6.5克N-{2-[N-甲氧基-N-(甲基)氨基]-2-氧代-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，呈黃色稠油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm計)1.33(s9H)；2.78(dd，J＝13.5和10Hz1H)；2.89(dd，J＝13.5和4.5Hz1H)；3.14(寬s3H)；3.76(寬s3H)；4.63(mt1H)；7.24(mt1H)；7.27(寬d，J＝5.5Hz2H)；8.48(寬d，J＝5.5Hz2H)]。
實施例21和22(+)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽和(-)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽0.38克(4RS)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽外消旋混合物，采用CHIRALCEL OD10μ柱在庚烷-2-異丙醇-三乙胺混合物(以體積計，80/20/0.1)中分離。含有期望產(chǎn)物的餾分在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到0.053克(+)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽和0.057克(-)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽。
(+)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.20-3.40(mt3H)；3.70(dd，J＝11.5和8Hz1H)；4.58(mt1H)；7.85(s1H)；9.10(s1H)；9.26(mf1H)；9.67(mf1H)；10.13(寬s1H)]。
(-)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.20-3.40(mt3H)；3.70(dd，J＝12和8Hz1H)；4.58(mt1H)；7.85(s1H)；9.10(s1H)；9.26(mf1H)；9.67(mf1H)；10.14(寬s1H)；(在0.5％甲醇中αD20＝-4.2+/-0.6)。
(4RS)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽0.56克N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]-硫脲在5.5毫升6N鹽酸中的溶液在溫度約110℃加熱3小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約60℃下濃縮，用4毫升乙醇和6毫升乙醚溶解，并在與前面同樣的條件下蒸發(fā)。殘留物用6毫升乙醇溶解，過濾，在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥，然后溶于5.5毫升6N鹽酸溶液中，在溫度約110℃下升溫回流9小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥，得到0.54克(4RS)-4-(噻唑-5-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈膏固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.20-3.40(mt3H)；3.60-3.80(mt1H)；4.57(mt1H)；7.85(s1H)；9.10(s1H)；9.26(mf1H)；9.66(mf1H)；10.13(寬s1H)]。
N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]-硫脲往0.56克(2RS)-2-氨基-3-(噻唑-5-基)-丙-1-醇鹽酸鹽在8毫升乙醇中的溶液添加0.52毫升三乙胺，然后添加0.55毫升異硫氰酸叔丁酯。該混合物在溫度約20℃下攪拌18小時，然后在溫度約60℃下加熱1小時30分鐘。冷卻后，反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，用6毫升水溶解，用二氯甲烷洗滌3次，每次20毫升，用硫酸鎂干燥，過濾，在上述條件下蒸發(fā)，然后在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥。得到0.56克N’-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]-硫脲，呈粘稠黃色油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.43(s9H)；3.03(dd，J＝15和7Hz1H)；3.19(dd，J＝15和7Hz1H)；3.30-3.50(mt2H)；4.41(mt1H)；4.97(t，J＝5Hz1H)；7.23(d，J＝8Hz1H)；7.30(寬s1H)；7.67(s1H)；8.94(s1H)]。
(2RS)-2-氨基-3-(噻唑-5-基)-丙-1-醇鹽酸鹽0.63克N-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]乙酰胺在7.86毫升6N鹽酸中的溶液在溫度約110℃下加熱3小時。過濾反應混合物，在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，溶于異丙醚中，在上述條件下濃縮，用10毫升異丙醚溶解，過濾與在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥。得到0.56克(2RS)-2-氨基-3-(噻唑-5-基)-丙-1-醇鹽酸鹽，呈灰褐色固體狀，在192℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.21(d，J＝7Hz2H)；3.35(mt1H)；3.48(dd，J＝11.5和5.5Hz1H)；3.61(dd，J＝11.5和4Hz1H)；7.83(寬s1H)；8.19(mf3H)；9.10(寬s1H)]。
N-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]乙酰胺往1.2克(2RS)-2-乙?；被?3-(噻唑-5-基)-丙酸乙酯在20毫升乙醇中的溶液，添加0.4克硼氫化鈉，然后在惰性氣氛下，在溫度約20℃下攪拌。在18小時后，再添加0.1克硼氫化鈉，然后在溫度約20℃下攪拌24小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物用10毫升水溶解，用醋酸乙酯提取3次，每次30毫升。有機相用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物在氬氣壓力(60千帕)下通過采用100毫升二氯甲烷，600毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，98/2)，500毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，96/4)，以及1000毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，90/10)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑3.5厘米，高31厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到0.63克N-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(噻唑-5-基)-乙基]乙酰胺，呈黃色油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.80(s3H)；2.85(dd，J＝15和9Hz1H)；3.16(dd，J＝15和5Hz1H)；3.25-3.45(mt2H)；3.87(mt1H)；4.85(mt1H)；7.65(s1H)；7.79(d，J＝8.5Hz1H)；8.91(s1H)]。
(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(噻唑-5-基)-丙酸乙酯往3.3克2-乙?；被?2-(噻唑-5-基-甲基)-丙二酸二乙酯在70毫升乙醇中的溶液，滴加2.7毫升6N氫氧化鈉。該混合物攪拌5小時，然后滴加1.5毫升12N鹽酸；生成了沉淀。在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到褐色固體，這種固體在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥12小時。這種殘留物用50毫升二噁烷溶解，然后在溫度約100℃下加熱3小時30分鐘。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。殘留物在60千帕氬氣壓力下通過采用675毫升二氯甲烷，500毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，99/1)，500毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，98/2)，500毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，97/3)，500毫升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，95/5)，500毫升二氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以體積計，12/1.5/0.5)和500毫升二氯甲烷-甲醇-氨水混合物(以體積計，12/3/0.5)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑3.5厘米，高31厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到0.8克(2RS)-2-乙?；被?3-(噻唑-5-基)-丙酸乙酯，呈栗色油狀[質(zhì)譜DCIm/z＝243MH+]。
2-乙?；被?2-(噻唑-5-基-甲基)-丙二酸二乙酯在1.24克鈉溶解在20毫升乙醇中后，添加10.86毫升乙酰胺基丙二酸二乙酯，然后在溫度約75℃下加熱。在15分鐘后，添加5-氯甲基噻唑在20毫升乙醇中的溶液，再在溫度約75℃下加熱2小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。殘留物在60千帕氬氣壓力下通過采用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，99/1)，二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，98/2)，然后用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，95/5)洗脫進行硅膠柱(粒度60-200微米，直徑6.5厘米，高40厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到3.3克2-乙酰基氨基-2-(噻唑-5-基-甲基)-丙二酸二乙酯，呈橙色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.18(t，J＝7.5Hz6H)；2.00(s3H)；3.75(s2H)；4.17(q，J＝7.5Hz4H)；7.61(s1H)；8.37(寬s1H)；9.00(s1H)]。
5-氯甲基噻唑往8.2克5-甲基噻唑在250毫升四氯化碳中的溶液，添加11克N-氯-琥珀酰亞胺，然后添加0.1克過氧化苯甲酰。該混合物在溫度約80℃下加熱20小時，然后暴露在紫外光下達5小時。反應混合物經(jīng)冷卻后，過濾，在減壓(1千帕)與溫度約20℃下濃縮。得到6.4克5-氯甲基噻唑[質(zhì)譜DCIm/z＝134MH+]。
實施例23(+)-(4R)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽2.9克(4RS)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽外消旋混合物在庚烷-乙醇-三乙胺混合物(以體積計，80/20/0.1)中用CHIRALCEL OD10μ柱進行分離。含有期望產(chǎn)物的餾分在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到的殘余物被溶于5毫升乙醇，然后添加6毫升鹽酸乙醚溶液和15毫升乙醚。在過濾后，用15毫升乙醚洗滌與干燥，得到0.371克(+)-(4R)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈灰褐色固體狀，在154℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.22(d，J＝6.5Hz2H)；3.45(dd，J＝11.5和5.5Hz1H)；3.75(dd，J＝11.5和8Hz1H)；4.73(mt1H)；8.60(寬d，J＝2.5Hz1H)；8.63(dd，J＝2.5和1.5Hz1H)；8.66(寬s1H)；9.09(mf1H)；9.58(mf1H)；9.95(寬s1H)；(在0.5％甲醇中αD20＝+46.3+/-1.1)。
(4RS)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽7.2克N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-硫脲在20毫升5N鹽酸中的溶液在溫度約110℃下加熱20小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約55℃下濃縮，然后用乙醇溶解，同時在與前面同樣的條件下濃縮。殘留物在大氣壓力下通過采用醋酸-水-醋酸乙酯混合物(以體積計，1/1/4)洗脫進行硅膠柱(粒度40-60微米，直徑4厘米，高30厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在同樣的條件下濃縮。得到的油溶于乙醇中，得到的沉淀經(jīng)過濾后，在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥，得到2.9克(4RS)-4-(吡嗪-2-基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈褐色固體狀，在190℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.23(d，J＝6Hz2H)；3.43(dd，J＝11.5和5.5Hz1H)；3.72(dd，J＝11.5和7.5Hz1H)；4.74(mt1H)；8.59(寬s1H)；8.64(寬s1H)；8.67(寬s1H)；9.29(mf1H)；9.77(mf1H)；10.16(寬s1H)]。
N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-硫脲往7.91克(2RS)-2-氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙-1-醇二鹽酸鹽在80毫升乙醇中的溶液，在攪拌下添加11.2毫升三乙胺，然后添加7.2毫升異硫氰酸叔丁酯。這種混合物在溫度約50℃下加熱18小時。在冷卻后，反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，再用100毫升水溶解，用二氯甲烷提取。有機相合并，用50毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到7.2克N-(叔丁基)-N’-[(1RS)-1-羥基甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-硫脲，呈無色膏狀[質(zhì)譜DCI m/z＝269MH+]。
(2RS)-2-氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙-1-醇二鹽酸鹽11克N-[(1RS)-1-羥基-甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-乙酰胺在30毫升5N鹽酸中的溶液在溫度約115℃下加熱18小時。反應混合物在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到7.9克(2RS)-2-氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙-1-醇二鹽酸鹽，呈黑色膏狀[質(zhì)譜DCI m/z＝154MH+]。
N-[(1RS)-1-羥基-甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-乙酰胺往8.5克(2RS)-2-乙酰基氨基-3-(吡嗪-2-基)-丙酸乙酯在100毫升乙醇中的溶液添加2.8克硼氫化鈉，然后在溫度約20℃下攪拌。在18小時后，反應介質(zhì)用50毫升水和100毫升二氯甲烷溶解，含水相在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到11克N-[(1RS)-1-羥基-甲基-2-(吡嗪-2-基)-乙基]-乙酰胺，呈褐色膏狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，加幾滴CD3COOD d4，δ，以ppm計)1.71(s3H)；2.81(dd，J＝14.5和9Hz1H)；3.03(dd，J＝14.5和5Hz1H)；3.35(dd，J＝11和6Hz1H)；3.42(dd，J＝11和5Hz1H)；4.11(mt1H)；7.75(殘留d，J＝8.5Hz0.5H)；8.45(d，J＝2.5Hz1H)；8.50(寬s1H)；8.53(mt1H)]。
(2RS)-2-乙?；被?3-(吡嗪-2-基)-丙酸乙酯往14克2-乙酰基氨基-2-(吡嗪-2-基甲基)-丙二酸乙二酯在240毫升乙醇中的溶液滴加12毫升6N氫氧化鈉，然后在溫度約20℃下攪拌。在1小時后，反應介質(zhì)用6毫升12N鹽酸中和。在溫度約20℃下攪拌2小時后，反應介質(zhì)經(jīng)過濾后，濾液在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物用200毫升二噁烷溶解，升溫回流2小時，如上所述進行濃縮。得到8.5克(2RS)-2-乙?；被?3-(吡嗪-2-基)-丙酸乙酯，呈奶白色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.13(t，J＝7Hz3H)；1.80(s3H)；3.12(dd，J＝14和8.5Hz1H)；3.22(dd，J＝14和6Hz1H)；4.07(q，J＝7Hz2H)；4.71(mt1H)；8.36(d，J＝8Hz1H)；8.52(d，J＝2.5Hz1H)；8.55-8.65(mt2H)]。
2-乙?；被?2-(吡嗪-2-基甲基)-丙二酸乙二酯可以根據(jù)C.Petermann和J.L.Fauchere；《Helv.Chim.Acta》，1983，66(5)，1513-1518制備。
實施例24和254-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，對映異構(gòu)體A和4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，對映異構(gòu)體B0.75克(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺外消旋混合物在庚烷-2-異丙醇-三乙胺混合物(以體積計，80/20/0.1)中使用CHIRALCEL OD10μ柱進行分離。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到0.215克4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，對映異構(gòu)體A和0.21克4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，對映異構(gòu)體B。
4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，對映異構(gòu)體A[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)2.93(dd，J＝11和7Hz1H)；3.25(dd，J＝11和7Hz1H)；4.03(d，J＝6Hz2H)；4.38(mt1H)；6.49(mf2H)；6.88(寬s1H)；7.20(寬s1H)；7.64(寬s1H)]。
4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，對映異構(gòu)體B[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)2.96(dd，J＝11和7.5Hz1H)；3.20-3.40(mt1H)；4.05(d，J＝6Hz2H)；4.41(mt1H)；6.88(寬s1H)；7.20(寬s1H)；7.64(寬s1H)]。
(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺往1.39克N-[(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在5毫升二噁烷中的溶液，添加5毫升4N鹽酸二噁烷溶液，然后添加甲醇，以便溶解反應介質(zhì)。在溫度約20℃下攪拌48小時后，反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，先用異丙醚，再用醋酸乙酯，然后用甲醇洗滌。得到的懸浮液經(jīng)過濾后，濾液如前面一樣蒸發(fā)，然后通過采用二氯甲烷-甲醇-28％氨水混合物(以體積計，50/5/1)洗脫進行硅膠柱色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮，得到0.33克(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，呈黃色粘稠油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)2.93(mt1H)；3.26(mt1H)；4.03(d，J＝6Hz2H)；4.39(mt1H)；6.49(mf2H)；6.87(mt1H)；7.20(mt1H)；7.63(寬s1H)]。
N-[(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯往0.085克氫化鈉在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液添加0.21克預先溶于10毫升二甲基甲酰胺的咪唑。在氫化鈉消失后，添加1克N-[(4RS)-4-(對-甲苯磺酰氧基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液，然后在溫度約70℃下攪拌3小時。反應介質(zhì)用醋酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物通過采用醋酸乙酯和醋酸乙酯-甲醇混合物(以體積計，80/20)洗脫進行氧化鋁柱色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮，得到0.25克N-[(4RS)-4-(咪唑-1-基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，呈黃色粘性塊狀[質(zhì)譜DCIm/z＝283MH+m/z＝183(M-C5H7O2)+]。
N-[(4RS)-4-(對-甲苯磺酰氧基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯0.8克N-[(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯、0.76克對-甲苯磺酰氯和0.56毫升三乙胺在25毫升二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌16小時。得到的溶液在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的蒸發(fā)殘留物在大氣壓力下通過采用環(huán)己烷-醋酸乙酯混合物(以體積計，70/30)洗脫進行硅膠柱(粒度60-200微米，直徑2厘米，高25厘米)色譜法純化，回收多個餾分，每個餾分30毫升。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到0.8克N-[(4RS)-4-(對-甲苯磺酰氧基-甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，呈白色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，CDCl3，δ，以ppm計)1.48(s9H)；2.46(s3H)；3.10(dd，J＝11.5和5.5Hz1H)；3.33(dd，J＝11.5和8.5Hz1H)；3.97(dd，J＝9.5和8Hz1H)；4.06(dd，J＝9.5和4.5Hz1H)；4.43(mt1H)；7.36(d，J＝8Hz2H)；7.80(d，J＝8Hz2H)；8.50-9.40(非常展寬的mf1H)]。
N-[(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯往2克2-[(叔丁氧基羰基)亞氨基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲基-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯在20毫升甲醇中的溶液，添加10毫升N氫氧化鈉水溶液，然后在溫度約20℃下攪拌4小時。反應混合物在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物用30毫升水溶解，過濾，先用醋酸乙酯洗滌，然后用水洗滌。得到0.37克N-[(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，呈白色固體狀[質(zhì)譜DCIm/z＝233MH+m/z＝177(M-C4H7)+]。
2-[(叔丁氧基羰基)亞氨基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲基-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯往1.98克(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺在20毫升二氯甲烷中的溶液，添加10.91克二碳酸二叔丁酯和2.81毫升三乙胺，然后在溫度約20℃下攪拌。在4小時后，再添加3毫升三乙胺，然后在溫度約20℃下攪拌16小時。往反應混合物添加50毫升水，并且傾析。有機相用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到7克2-[(叔丁氧基羰基)亞氨基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲基-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯，呈白色固體狀[質(zhì)譜DCIm/z＝433MH+m/z＝333(M-C5H7O2)+]。
(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺90克1-叔丁基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-硫脲在500毫升6N鹽酸中的溶液在溫度約100℃下攪拌。在3小時后，反應混合物冷卻到溫度約20℃，然后在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物用100毫升水溶解，用100毫升5N氫氧化鈉堿化，然后如上述濃縮。得到的油在300毫升乙醇中在溫度約20℃下攪拌20小時，過濾，用50毫升乙醇洗滌5次和100毫升甲醇洗滌3次。不同的濾液合并后，在減壓(1千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)，然后在400毫升乙醇中結(jié)晶，得到31克(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，呈白色固體狀，在122℃熔化[紅外光譜(KBr)3311、3164、1648、1601、1349、1051和982cm-1]。
1-叔丁基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-硫脲往14.6克2-氨基-1，3-丙二醇在245毫升乙醇中的溶液添加30.4毫升異硫氰酸叔丁酯，然后在溫度約20℃下攪拌94小時。反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮，殘留物在160毫升石油醚和26毫升乙醇的混合物中研磨，過濾，然后在減壓(100帕)與溫度約60℃的干燥器中干燥。得到30克1-叔丁基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-硫脲，呈白色固體狀[N.M.R.譜，1H(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.42(s9H)；3.38(mt2H)；3.54(mt2H)；4.17(mf1H)；4.70(t，J＝5Hz2H)；7.08(d，J＝8Hz1H)；7.38(s1H)]。
實施例26(+)-(4R)-4-(噻唑-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽1.75克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]硫脲在20毫升6N鹽酸中的溶液，在溫度約110℃下加熱20小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約60℃下濃縮，用5毫升乙醇溶解，然后在上述同樣條件下濃縮。殘留物用5毫升乙醇溶解，過濾后，在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥。得到0.54克(+)-(4R)-4-(噻唑-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈乳白色固體狀，在195℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.67(mt2H)；3.41(dd，J＝11.5和5.5Hz1H)；3.68(dd，J＝11.5和8Hz1H)；4.63(mt1H)；7.59(d，J＝2Hz1H)；9.14(d，J＝2Hz1H)；9.18(mf1H)；9.66(mf1H)；10.04(寬s1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+24.2+/-0.8)]。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]硫脲2.5克N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯在20毫升6N鹽酸和20毫升二噁烷中的溶液在溫度約20℃下攪拌18小時。反應混合物在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到1.9克白色固體。得到的固體溶于6毫升無水乙醇中，向這種乙醇添加2毫升三乙胺，然后添加2.1毫升異硫氰酸叔丁酯。該混合物在溫度約50℃下攪拌20小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物用水溶解，含水相用二氯甲烷提取。有機相用硫酸鎂干燥，過濾并且在上述條件下濃縮。這種殘留物在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥。得到1.75克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]硫脲，呈黃色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm計)1.41(s9H)；2.96(dd，J＝15和7Hz1H)；3.05(dd，J＝15和7Hz1H)；3.41(mt2H)；4.62(mf1H)；4.85(t，J＝5Hz1H)；7.21(d，J＝8.5Hz1H)；7.23(寬s1H)；7.37(d，J＝2Hz1H)；9.04(d，J＝2Hz1H)]。
N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯往3克BOC-D-(4-噻唑基)丙氨酸在50毫升四氫呋喃中的溶液在攪拌下添加1.59毫升三乙胺。反應介質(zhì)冷卻到溫度約-18℃，然后在攪拌與惰性氣氛下添加1.16毫升氯甲酸異丁酯。在溫度約-15℃下攪拌40分鐘后，反應介質(zhì)快速冷過濾，然后在溫度約-15℃與攪拌下往濾液添加0.85克預先溶于6毫升水中的硼氫化鈉溶液。在溫度約20℃下攪拌18小時后，反應介質(zhì)用100毫升水稀釋，用醋酸乙酯提取。有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到2.5克N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，呈無色油狀[紅外光譜(CCl4)3442、3368、2980、2932、2874、1710、1501、1392、1367、1243、1171、1048和875cm-1]。
實施例27(+)-(4R)-4-(3-氨基丙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽9.6克N-[(4R)-4-(3-叔丁基-硫脲基)-5-羥基-戊基]氨基甲酸芐酯在50毫升6N鹽酸中的溶液在溫度約110℃下加熱18小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，用30毫升乙醇和20毫升異丙醇相繼溶解，然后在每次洗滌之間在上述同樣條件下濃縮。得到的固體用乙醇和乙醚溶解，過濾與在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥，得到2.8克(+)-(4R)-4-(3-氨基丙基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈白色固體狀，在166℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.55-1.85(mt4H)；2.81(mt2H)；3.25(dd，J＝11和6Hz1H)；3.69(dd，J＝11和8Hz1H)；4.27(mt1H)；8.16(mf3H)；9.50(展寬的mf2H)；9.50-10.60(非常展寬的mf1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+7.5+/-0.4)]。
N-[(4R)-4-(3-叔丁基-硫脲基)-5-羥基-戊基]氨基甲酸芐酯往16克(2R)-5-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-(3-叔丁基-硫脲基)戊酸乙酯在200毫升乙醇和100毫升四氫呋喃中的溶液，在攪拌下加入2.24克氯化鋰。在溫度約0℃下攪拌15分鐘后，添加2.24克硼氫化鈉。在溫度約20℃下攪拌20小時后，再次添加0.5克硼氫化鈉。反應介質(zhì)經(jīng)過濾后，濾液在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物在大氣壓力下通過采用二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以體積計，8/2)和二氯甲烷-醋酸乙酯混合物(以體積計，6/4)洗脫進行硅膠柱(粒度60-200微米，直徑5.6厘米，高40厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到9.6克N-[(4R)-4-(3-叔丁基-硫脲基)-5-羥基-戊基]氨基甲酸芐酯，呈黃色油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.30-1.60(mt4H)；1.42(s9H)；3.00(mt2H)；3.25-3.40(mt1H)；3.45(mt1H)；4.21(mf1H)；4.76(mf1H)；5.02(s2H)；7.09(d，J＝8.5Hz1H)；7.17(寬s1H)；7.27(t，J＝5.5Hz1H)；7.30-7.45(mt5H)]。
(2R)-5-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-(3-叔丁基-硫脲基)戊酸乙酯往13克(2R)-2-氨基-5-[(芐氧基)羰基]氨基-戊酸乙酯鹽酸鹽在200毫升乙醇中的溶液，添加7.5毫升異硫氰酸叔丁酯，然后在溫度約20℃下攪拌。在48小時后，反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到16克(2R)-5-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-(3-叔丁基-硫脲基)戊酸乙酯，呈無色油狀[質(zhì)譜EI m/z＝409M+m/z＝232(C13H14NO3)+m/z＝142(232-PhCH)+m/z＝91(C7H7)+]。
(2R)-2-氨基-5-[(芐氧基)羰基]氨基-戊酸乙酯鹽酸鹽12.5克(2R)-2-氨基-5-[(芐氧基)羰基]氨基-戊酸鹽酸鹽在200毫升乙醇中的溶液冷卻到溫度約-20℃。滴加6.5毫升亞硫酰氯，然后在溫度約20℃下攪拌18小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到13克(2R)-2-氨基-5-[(芐氧基)羰基]氨基-戊酸乙酯鹽酸鹽[質(zhì)譜DCI m/z＝295MH+]。
(2R)-2-氨基-5-[(芐氧基)羰基]氨基-戊酸鹽酸鹽往15.5克D-鳥氨酸鹽酸鹽在1000毫升水中的溶液，添加30克堿式碳酸銅(II)。這種混合物在溫度約100℃下加熱2小時，趁熱過濾，用水洗滌。濾液冷卻到溫度約20℃，然后在攪拌下，添加14.5克氧化鎂。反應介質(zhì)冷卻到溫度約0℃，然后分4次加入15.5毫升氯甲酸芐酯。在溫度約20℃下經(jīng)過18小時后，過濾混合物。固體相繼用30毫升水洗滌3次和用30毫升乙醚洗滌3次，然后將其懸浮在500毫升N鹽酸中，并且少量通入硫化氫氣流2小時。懸浮液經(jīng)過濾后，固體用0.5N鹽酸洗滌。濾液用稀氨水調(diào)節(jié)到pH4-5；生成白色沉淀。在過濾與在干燥器中干燥后，得到12.5克(2R)-2-氨基-5-[(芐氧基)羰基]氨基-戊酸鹽酸鹽，呈白色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.40-1.80(mt4H)；2.99(mt2H)；3.11(mt1H)；5.02(寬s2H)；7.25-7.45(mt6H)]。
實施例28(+)-(4R)-4-(4-羥基芐基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺鹽酸鹽0.2克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(4-羥基苯基)乙基]硫脲在2.6毫升6N鹽酸中的溶液在溫度約110℃下加熱18小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約55℃下濃縮，然后相繼地用10毫升異丙醚，10毫升乙醚，10毫升戊烷，10毫升石油醚，10毫升異丙醚溶解，在每次洗滌之間在上述同樣的條件下濃縮。得到的固體在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥，得到0.098克(+)-(4R)-4-(4-羥基芐基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈橙色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)2.78(dd，J＝13.5和7.5Hz1H)；2.88(dd，J＝13.5和5.5Hz1H)；3.26(dd，J＝11.5和6Hz1H)；3.55(dd，J＝11.5和7.5Hz1H)；4.45(mt1H)；6.74(d，J＝8.5Hz2H)；7.07(d，J＝8.5Hz2H)；9.09(mf1H)；9.41(s1H)；9.56(mf1H)；9.97(寬s1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+9.5+/-0.5)]。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(4-羥基苯基)乙基]硫脲向0.2克4-[(2R)-2-氨基-3-羥基-丙基]-苯酚在10毫升無水乙醇中的溶液添加0.15毫升三乙胺，然后添加0.18毫升異硫氰酸叔丁酯。該混合物在溫度約20℃下攪拌18小時，然后在溫度約60℃下加熱4小時。在冷卻后，反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)，然后在60千帕氬氣壓力下通過采用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，98/2)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑2.5厘米，高29厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到0.2克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(4-羥基苯基)乙基]硫脲，呈無色粘稠油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.42(s9H)；2.63(dd，J＝13.5和8Hz1H)；2.72(dd，J＝13.5和5.5Hz1H)；3.25-3.40(mt2H)；4.29(mf1H)；4.83(t，J＝4.5Hz1H)；6.67(d，J＝8Hz2H)；7.05(d，J＝8Hz2H)；7.15(d，J＝8Hz1H)；7.26(寬s1H)；9.16(s1H)]。
4-[(2R)-2-氨基-3-羥基-丙基]-苯酚往20.5毫升4N鹽酸在二噁烷中的溶液，在惰性氣氛、攪拌與溫度約20℃下添加2.2克N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(4-羥基苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在24毫升二氯甲烷和4毫升二噁烷中的溶液。這種混合物在溫度約60℃下加熱18小時，然后反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約60℃下濃縮。殘留物溶于50毫升二氯甲烷，過濾，在20毫升乙醚中研磨，再過濾，用乙醚洗滌2次，每次5毫升，然后在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥。得到1.4克4-[(2R)-2-氨基-3-羥基-丙基]-苯酚，呈灰褐色固體狀，在156℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)2.69(dd，J＝13和9Hz1H)；2.79(dd，J＝13和5.5Hz1H)；3.23(mt1H)；3.30-3.45(mt1H)；3.51(ddd，J＝11.5-5和4.5Hz1H)；5.32(t，J＝5Hz1H)；6.73(d，J＝8.5Hz2H)；7.06(d，J＝8.5Hz2H)；7.95(mf3H)；9.37(s1H)]。
N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(4-羥基苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯往4.38克BOC-D-酪氨酸甲酯在25毫升四氫呋喃中的溶液，在惰性氣氛、攪拌與溫度約20℃下添加29.6毫升1M氫化鋁鋰在四氫呋喃中的溶液。在添加60毫升四氫呋喃后，反應混合物在溫度約70℃下加熱3小時。反應介質(zhì)冷卻，再在減壓(1千帕)與溫度約60℃下濃縮。蒸發(fā)的殘留物在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥，然后在60千帕氬氣壓力下通過采用10升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，98/2)，2升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，95/5)和2升二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，90/10)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑7厘米，高24厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到2.2克N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(4-羥基苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，呈白色蛋糖霜狀[N.M.R.譜，1H(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.35(s9H)；2.46(dd，J＝14和8Hz1H)；2.68(dd，J＝14和6Hz1H)；3.15-3.40(mt2H)；3.50(mt1H)；4.61(mt1H)；6.48(d，J＝8.5Hz1H)；6.65(d，J＝8Hz2H)；6.97(d，J＝8Hz2H)；9.11(寬s1H)]。
實施例29(+)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺1.75克(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽外消旋混合物在庚烷-2-異丙醇-三乙胺混合物(以體積計，80/20/0.1)中，用CHIRALCEL OD 20μ柱分離，得到0.43克(+)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.12(dd，J＝11和6.5Hz1H)；3.20(d，J＝6.5Hz2H)；3.44(dd，J＝11和7.5Hz1H)；4.32(mt1H)；6.49(mf2H)；7.30(dd，J＝5和1.5Hz2H)；8.37(dd，J＝5和1.5Hz2H)，(在0.5％甲醇中，αD20＝+13.3+/-0.6)]。
(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽往0.356克N-[(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯在5毫升甲醇和20毫升二噁烷中的溶液，添加5毫升4N鹽酸在二噁烷中的溶液，然后在溫度約20℃下攪拌18小時。反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮，溶于異丙醚中，然后過濾得到0.287克(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈乳白色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm計)3.45(dd，J＝11和4.5Hz1H)；3.61(dd，J＝14和7Hz1H)；3.69(dd，J＝14和5.5Hz1H)；3.80(dd，J＝12和8Hz1H)；4.59(mt1H)；8.00(寬d，J＝6.5Hz2H)；8.66(寬d，J＝6.5Hz2H)；9.60(mf1H)；9.81(mf1H)；10.00-10.50(展寬的mf1H)]。
N-[(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯加熱1.5克N-[(4RS)-4-(對-甲苯磺酰氧基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯在50毫升乙腈中的懸浮液直到溶解為止，然后在攪拌下添加0.604克4-巰基-吡啶。在冷卻到溫度約20℃后，添加1.07克碳酸鉀，在溫度約20℃下攪拌48小時后，過濾反應混合物，濾液在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物溶于醋酸乙酯和水中，傾析。有機相用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，通過相繼用醋酸乙酯-環(huán)己烷(以體積計，50/50)洗脫進行氧化鋁柱色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分通過采用醋酸乙酯洗脫進行硅膠柱色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到0.356克N-[(4RS)-4-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯，呈黃色油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm計)1.42(s9H)；3.09(dd，J＝11.5和6Hz1H)；3.29(mt2H)；3.40(dd，J＝11.5和8Hz1H)；4.25(mt1H)；7.35(dd，J＝5和1.5Hz2H)；8.40(dd，J＝5和1.5Hz2H)；9.70-10.00(展寬的mf1H)]。
實施例30(4R)-4-(1-氧-吡啶-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺鹽酸鹽0.6克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-硫脲在6毫升6N鹽酸中的溶液在溫度約110℃下加熱18小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約55℃下濃縮，用乙醇溶解2次，每次20毫升，在與前面同樣條件下濃縮，用10毫升乙醇溶解，過濾與在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥，得到0.296克(4R)-4-(1-氧-吡啶-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈乳白色晶體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.04(AB限2H)；3.34(dd，J＝12和5.5Hz1H)；3.68(dd，J＝12和8Hz1H)；4.63(mt1H)；7.75(d，J＝7Hz2H)；8.65(d，J＝7Hz2H)；9.30(mf1H)；9.79(mf1H)；10.30(寬s1H)]。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-硫脲往1.5克(2R)-2-氨基-3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙-1-醇鹽酸鹽在30毫升無水乙醇中的溶液，添加2.6毫升三乙胺，然后添加1.53毫升異硫氰酸叔丁酯。在添加20毫升甲醇后，混合物在溫度約20℃下攪拌18小時，然后在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。往溶于10毫升甲醇的蒸發(fā)殘留物添加1毫升三乙胺，然后添加1.5毫升異硫氰酸叔丁酯。這種混合物在溫度約20℃下攪拌48小時。這種反應介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮，用25毫升醋酸乙酯溶解，過濾，用10毫升醋酸乙酯和20毫升異丙醚洗滌。通過氧化鋁柱除去三乙胺鹽酸鹽。得到0.6克N-(叔丁基)-N’-[(1R)-1-羥基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-硫脲，呈白色晶體狀(Rf＝0.36，在二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，90/10)中，用Merck 60F254氧化鋁板(E類))。
(2R)-2-氨基-3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙-1-醇鹽酸鹽往2克N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在20毫升二噁烷中的溶液，在溫度約20℃與攪拌下添加20毫升4N鹽酸在二噁烷中的溶液。這種混合物在溫度約20℃下攪拌18小時，然后溶于40毫升二噁烷中，攪拌30分鐘與過濾。這種沉淀用10毫升二噁烷洗滌，然后用25毫升異丙醚洗滌，在減壓(0.1千帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥。得到1.54克(2R)-2-氨基-3-(1-氧-吡啶-4-基)-丙-1-醇鹽酸鹽，呈淡黃色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.08(d，J＝6Hz2H)；3.40-3.55(mt2H)；3.55-3.70(mt1H)；7.78(d，J＝6.5Hz2H)；8.26(寬s3H)；8.71(d，J＝6.5Hz2H)]。
N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯往1.01克77％間-氯-過苯甲酸在10毫升二氯甲烷中的溶液，添加1克(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯在5毫升二氯甲烷中的溶液，然后在溫度約60℃下加熱。在45分鐘后，再添加0.65克間-氯-過苯甲酸，然后在溫度約60℃下加熱1小時，重復上述操作。在溫度約60℃下加熱2小時后，冷卻，然后用50毫升二氯甲烷和50毫升N氫氧化鈉溶解反應介質(zhì)。水相在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，用50毫升二氯甲烷溶解，用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到0.15克N-[(1R)-1-羥基甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.32(s9H)；2.45-2.60(mt1H)；2.86(特寬d，J＝13.5Hz1H)；3.20-3.45(mt2H)；3.63(mt1H)；4.80(mt1H)；6.67(寬d，J＝9Hz1H)；7.23(寬d，J＝5.5Hz2H)；8.14(寬d，J＝5.5Hz2H)]。
實施例31(+)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽0.35克(4RS)-4-(1，2，4)-三唑-1-基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽外消旋混合物在庚烷-乙醇-三乙胺混合物(以體積計，80/20/0.1)中，用CHIRALPAK AS 20μ柱分離。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到0.08克(+)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，呈黃色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.46(dd，J＝11.5和4.5Hz1H)；3.76(dd，J＝11.5和8.5Hz1H)；4.51(d，J＝5Hz2H)；4.69(mt1H)；8.13(寬s1H)；8.68(寬s1H)；9.30(mf1H)；9.73(mf1H)；10.10(寬s1H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+13.2+/-0.7)]。
(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽0.3克N-(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在10毫升4N鹽酸與二噁烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌34小時。反應介質(zhì)經(jīng)過濾后，用乙醚洗滌3次，每次5毫升，在干燥器中干燥。得到0.14克(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺二鹽酸鹽，呈白色蛋糖霜狀[質(zhì)譜EIm/z＝184MH+m/z＝183M+m/z＝114 C4H6N2+m/z＝101 C3H5N2S+基本峰m/z＝36 HCl DCI m/z＝184MH+]。
N-(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯往0.35克氫化鈉在7毫升二甲基亞砜中的溶液，在溫度約20℃與惰性氣氛下添加0.6克1，2，4-三唑。這種混合物在溫度約20℃下攪拌45分鐘，然后添加1克N-(4RS)-4-(碘甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯。在溫度約60℃下攪拌3小時后，往反應介質(zhì)添加30毫升飽和氯化銨溶液，再用醋酸乙酯提取4次，每次10毫升。有機相用10毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物在70千帕氬氣壓力下通過采用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，5/1)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑4厘米，高18厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到0.34克N-(4RS)-4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，呈白色泡沫狀[質(zhì)譜EI m/z＝283 M+m/z＝201 C8H13N2O2S+m/z＝145 C4H5N2O2S+m/z＝101 C3H5N2S+m/z＝82 C3H4N3+m/z＝57 C4H9+]。
N-(4RS)-4-(碘甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯向25.4克烯丙基硫烷基-[(叔丁氧基羰基)氨基]-亞甲基氨基甲酸叔丁酯在650毫升二氯甲烷中的懸浮液，在溫度約20℃下添加17克碳酸氫鈉，然后添加24.4克預先溶于850毫升二氯甲烷中的碘。在溫度約20℃下72小時后，往反應混合物添加500毫升水和500毫升飽和碳酸氫鈉溶液，然后用醋酸乙酯提取2次，每次1升。有機相用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物在醋酸乙酯中結(jié)晶。得到20.5克N-(4RS)-4-(碘甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，呈黃色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.41(s9H)；2.97(dd，J＝11.5和7Hz1H)；3.30-3.50(mt3H)；4.12(mt1H)；9.89(mf1H]。
烯丙基硫烷基-[(叔丁氧基羰基)氨基]-亞甲基氨基甲酸叔丁酯往5克2-烯丙基-異硫脲鹽酸鹽在50毫升二氯甲烷中的溶液，添加催化量的4-(二甲基氨基)-吡啶和4.7毫升三乙胺，然后滴加7.1克預先溶于30毫升二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯。在48小時后，反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物在70千帕氬氣壓力下通過采用醋酸乙酯-環(huán)己烷混合物(以體積計，90/10)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑4厘米，高30厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到0.2克烯丙基硫烷基-[(叔丁氧基羰基)氨基]-亞甲基氨基甲酸叔丁酯[質(zhì)譜DCI m/z＝317MH+m/z＝261 C10H17O4N2S+m/z＝217 C9H17O2N2S+m/z＝161 C5H9O2N2S+]。
2-烯丙基-異硫脲鹽酸鹽往15克硫脲在120毫升乙醇中的懸浮液，在溫度約20℃下添加16毫升烯丙基氯。在溫度約80℃下15小時后，反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的固體用乙醚溶解3次，每次100毫升，然后過濾。得到29克2-烯丙基-異硫脲鹽酸鹽，呈白色固體狀[質(zhì)譜DCI m/z＝117MH+]。
實施例32(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺4.2克N-叔丁基-N’-[(1R，2S)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羥基丁基]-硫脲在40毫升6N鹽酸中的懸浮液，在溫度約100℃下加熱20小時。在冷卻到室溫后反應混合物在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。這種殘留物在大氣壓力下通過采用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，98/2)、然后二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計，97/3)洗脫進行硅膠柱(粒度40-63微米，直徑3.6厘米，高24厘米)色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮，用30毫升二氯甲烷溶解，用N氫氧化鈉堿化。有機相用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(0.1千帕)與溫度40℃的干燥器中干燥。得到1.4克(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，呈白色固體狀，在124℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)0.83(t，J＝7.5Hz3H)；1.43(mt1H)；1.61(mt1H)；2.70(AB限2H)；3.40(mt1H)；4.08(mt1H)；6.28(mf2H)；7.29(寬d，J＝5.5Hz2H)；8.45(寬d，J＝5.5Hz2H)；(在0.5％甲醇中，αD20＝+166.9+/-2.4)]。
N-叔丁基-N’-[(1R，2S)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羥基丁基]-硫脲往3.6克(2R，3S)-2-氨基-1-(吡啶-4-基)-戊-3-醇二鹽酸鹽在60毫升乙醇中的溶液，添加4.3毫升三乙胺，然后添加2.6毫升異硫氰酸叔丁酯。這種混合物在溫度約50℃下加熱18小時。冷卻后，反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，再用50毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。有機相用30毫升水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾與在上述條件下濃縮。得到4.3克N-叔丁基-N’-[(1R，2S)-1-(吡啶-4-基甲基)-2-羥基丁基]-硫脲，呈無色稠油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)0.80(t，J＝7.5Hz3H)；1.25-1.55(mf2H)；1.37(s9H)；2.72(dd，J＝14和9Hz1H)；2.93(dd，J＝14和4.5Hz1H)；3.37(mt1H)；4.60(mt1H)；4.88(mf1H)；7.11(s1H)；7.16(d，J＝8.5Hz1H)；7.26(寬d，J＝5.5Hz2H)；8.43(寬d，J＝5.5Hz2H)]。
(2R，3S)-2-氨基-1-(吡啶-4-基)-戊-3-醇二鹽酸鹽往4克N-[(1R，2S)-2-羥基-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯在50毫升二噁烷中的溶液，在溫度約20℃與攪拌下添加50毫升4N鹽酸在二噁烷中的溶液。這種混合物在溫度約20℃下攪拌18小時，然后在減壓(1千帕)與溫度約60℃下濃縮。得到3.6克(2R，3S)-2-氨基-1-(吡啶-4-基)-戊-3-醇二鹽酸鹽，呈白色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)0.92(t，J＝7.5Hz3H)；1.30-1.65(mt2H)；3.13(dd，J＝14和9Hz1H)；3.28(dd，J＝14和5Hz1H)；3.52(mt1H)；3.68(mt1H)；8.11(寬d，J＝6.5Hz2H)；8.25(mf3H)；8.90(寬d，J＝6.5Hz2H)]。
N-[(1R，2S)-2-羥基-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯9.5克N-[(2RS)-2-羥基-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯的兩種非對映異構(gòu)體混合物(85％-15％)，在乙腈-甲醇-四氫呋喃-水混合物(以體積計，15/15/5/65)中，使用KROMASIL10μ C8柱進行分離。含有期望產(chǎn)物的餾分在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，得到4克N-[(1R，2S)-2-羥基-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯二鹽酸鹽，呈白色固體狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)0.91(t，J＝7.5Hz3H)；1.26(s9H)；1.30(mt1H)；1.52(mt1H)；2.45-2.60(mt1H)；3.02(dd，J＝14和3.5Hz1H)；3.28(mt1H)；3.53(mt1H)；4.71(d，J＝6Hz1H)；6.62(d，J＝9.5Hz1H)；7.20(寬d，J＝5.5Hz2H)；8.42(寬d，J＝5.5Hz2H)]。
N-[(2RS)-2-羥基-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯往10.5克N-[(1R)-2-氧代丁基-1-(吡啶-4-基甲基)]-氨基甲酸叔丁酯在150毫升乙醇中的溶液，在攪拌與溫度約10℃下添加2.1克硼氫化鈉，然后在溫度約20℃下攪拌18小時。反應介質(zhì)在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮，用100毫升水溶解，再用200毫升醋酸乙酯提取。有機相用硫酸鎂干燥。過濾與在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到9.5克N-[(2RS)-2-羥基-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯的兩種非對映異構(gòu)體混合物(85％-15％)，呈黃色膠狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)。我們觀察到兩種非對映異構(gòu)體混合物(85-15)δ＝0.85-0.95(mt3H)；1.25-1.60(mt2H)；1.26和1.29(2s9H全部)；2.45-2.60(mt0.85H)；2.67(dd，J＝14和10Hz0.15H)；2.80(dd，J＝14和4.5Hz0.15H)；3.02(dd，J＝14和4.5Hz0.85H)；3.20-3.35(mt1H)；3.52(mt0.85H)；3.69(mt0.15H)；4.61(d，J＝6Hz0.15H)；4.71(d，J＝6Hz0.85H)；6.41(d，J＝9.5Hz0.15H)；6.62(d，J＝9.5Hz0.85H)；7.20(d，J＝6Hz1.7H)；7.23(d，J＝6Hz0.3H)；8.35-8.50(mt全部2H)]。
N-[(1R)-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，往14克冷卻到溫度約0℃的N-{2-[N-甲氧基-N-(甲基)氨基]-2-氧代-(1R)-1-(吡啶-4-基甲基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在350毫升四氫呋喃中的混合物，在1小時內(nèi)添加50毫升3N乙基溴化鎂乙醚溶液。在0℃攪拌48小時后，往反應介質(zhì)添加水，用二氯甲烷提取，再用水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾與在減壓(2千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到10.5克N-[(1R)-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，呈黃色油狀[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)0.94(t，J＝7Hz3H)；1.32(s9H)；2.40-2.65(mt2H)；2.70(dd，J＝14和10.5Hz1H)；3.06(dd，J＝14和4.5Hz1H)；4.22(mt1H)；7.26(寬d，J＝5.5Hz2H)；7.44(寬d，J＝8Hz1H)；8.45(寬d，J＝5.5Hz2H)]。
實施例33(4R)-4-(噻吩-2-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺鹽酸鹽往2.5克(9.23毫摩爾)Boc-D-2-噻吩基丙氨酸和1.3毫升(9.4毫摩爾)三乙胺在100毫升無水四氫呋喃中的溶液在-20℃下滴加0.9毫升(9.4毫摩爾)氯甲酸乙酯。得到的懸浮液在-20℃下攪拌1小時，然后過濾。濾液冷卻到-20℃，然后添加0.71克(20.9毫摩爾)硼氫化鈉在5毫升水中的溶液。反應混合物在溫度約20℃下攪拌64小時，然后在真空下濃縮得到一種殘留物，它無須純化可直接使用。得到的產(chǎn)物在20毫升二噁烷中的懸浮液用6毫升4M鹽酸在二噁烷中的溶液進行處理，在溫度約20℃下攪拌16小時。反應介質(zhì)在真空下濃縮后，得到7.5克白色固體，這種固體無須純化可直接使用。
上述產(chǎn)物(1.0克)、三乙胺(4毫升，28.7毫摩爾)和異硫氰酸叔丁酯(0.50克，4.3毫摩爾)在10毫升乙醇中的懸浮液在溫度約50℃下攪拌加熱4小時。在真空下濃縮后，殘留物用醋酸乙酯溶解2次，每次50毫升，然后通過采用醋酸乙酯-環(huán)己烷混合物(以體積計，1/1)洗脫進行硅膠柱色譜法純化。含有期望產(chǎn)物的餾分在減壓下濃縮，得到255毫克白色固體，它可直接使用。
前面得到的產(chǎn)物(240毫克，0.88毫摩爾)在6毫升6N鹽酸溶液中的懸浮液加熱回流8小時。反應混合物在真空下濃縮至干，褐色殘留物在乙醇(5毫升)和醋酸乙酯(3毫升)混合物中研磨，然后純化。這種研磨操作重復3次，直到得到透明的黃色溶液為止。在部分濃縮后，產(chǎn)物結(jié)晶，過濾，然后在真空下干燥，得到64毫克(4R)-4-(噻吩-2-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈透明的黃色晶體狀，在125-127℃熔化[N.M.R.譜，1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)10.1(bs，1H)，9.7(bs，1H)，9.3(bs，1H)，7.4(m，1H)，7.0(m，2H)，4.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.3(m，1H)，3.2(m，2H)]。
本發(fā)明的藥物組合物由純態(tài)或組合形式式(I)所示化合物或這種化合物的異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或鹽組成，在組合物中，所述化合物與任何其它藥學上相容的、可以是惰性的或藥理學上活性的產(chǎn)品配合。本發(fā)明的藥物可以通過口服、腸胃外、直腸或局部途徑給藥。
作為口服給藥固體組合物，可以使用片劑、丸劑、粉劑(明膠膠囊，袋劑)或顆粒劑。在這些組合物中，本發(fā)明的活性組分可在氬氣流下與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、糖、乳糖或二氧化硅混合。這些組合物還可以含有除稀釋劑外的物質(zhì)，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石、著色劑、包衣(糖衣丸劑)或清漆。
作為口服給藥液體組合物，可以使用藥用溶液、懸液、乳液、糖漿和酏劑，它們含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如潤濕劑、甜味劑、增稠劑、香料或穩(wěn)定劑。
用于腸胃外給藥的滅菌組合物可以優(yōu)選地是水溶液或非水溶液，懸液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別地橄欖油、注射用有機酯如油酸乙酯或其它適合的有機溶劑。這些組合物還可以含有添加劑，具體地潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌方式可以多種方式如通過滅菌過濾、通過在組合物中加入滅菌劑、輻照或加熱進行。這些組合物還可以制備成可以在使用時溶于滅菌的水或任何其它注射用的滅菌介質(zhì)中的滅菌固體組合物形式。
直腸用藥組合物是栓劑或直腸用膠囊，除活性產(chǎn)品之外，它們含有賦形劑，例如椰子脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
局部用藥組合物例如可以是例如乳劑、洗劑、洗眼劑、漱口劑、滴鼻劑或氣霧劑。
在人體治療方面，本發(fā)明組合物尤其適用于治療和/或預防下述疾病多發(fā)性硬化、病灶或全部腦局部缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茲海莫氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮、癲癇癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、過敏性結(jié)腸綜合癥、局限性腸炎、腹膜炎、胃-食管反流、眼色素層炎、吉-巴綜合癥、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、某些形式腫瘤例如像上皮瘤、腺瘤或肉瘤的生長，細胞內(nèi)或細胞外的革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌感染。
劑量取決于目的效果，治療時間和所用的給藥途徑，這些劑量一般是成人每天口服1-100毫克，單位劑量是0.5-50毫克活性物質(zhì)。
一般地，醫(yī)生根據(jù)待治療者的年齡、體重以及所有其它固有因素決定適當?shù)膭┝俊?br> 下面實施例說明本發(fā)明的組合物實施例A根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備劑量為50毫克活性產(chǎn)品的膠囊，其組成如下-式(I)所示化合物50毫克-纖維素 18毫克-乳糖 55毫克-膠體二氧化硅 1毫克-羧甲基淀粉鈉 10毫克-滑石 10毫克
-硬脂酸鎂 1毫克實施例B根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備劑量為50毫克活性產(chǎn)品的片劑，其組成如下-式(I)所示化合物 50毫克-乳糖 104毫克-纖維素40毫克-聚乙烯吡咯酮 10毫克-羧甲基淀粉鈉 22毫克-滑石 10毫克-硬脂酸鎂 2毫克-膠體二氧化硅 2毫克-羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦混合物(72-3.5-24.5)適量至包膜片最終重量為 245毫克實施例C制備含有10毫克活性產(chǎn)品的注射液，其組成如下-式(I)所示化合物 10毫克-苯甲酸 80毫克-苯甲醇 0.06毫升-苯甲酸鈉 80毫克-95％乙醇 0.4毫升-氫氧化鈉 24毫克-丙二醇 1.6毫升-水 適量至4毫升本發(fā)明還涉及通過給藥式(I)所示化合物、其外消旋體、對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體及其混合物、它的互變異構(gòu)體及其藥用鹽，預防與治療涉及由誘導NO-合酶(NOS-2或iNOS)的誘導過程非正常產(chǎn)生一氧化氮(NO)的疾病的方法。
權(quán)利要求
1.式(I)所示2-氨基噻唑啉衍生物及其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽在制備用于預防和治療涉及由誘導NO-合酶(NOS-2)的誘導過程非正常產(chǎn)生一氧化氮(NO)的疾病的藥物組合物中的用途 式中或者R1是氫原子或烷基，而R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、-CH2-S-R4基團或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3基團取代的苯基，或者R1是烷基，而R2是氫原子，R3是C3-6環(huán)烷基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基、羥基或羧基取代的苯基，R4代表吡啶基或N-氧化吡啶基，alk代表亞烷基，條件是烷基和亞烷基含有C1-C6個直鏈或支鏈。
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式(I)中，R1是氫原子或烷基，而R2是基團-alk-NH2，用-NH-C(＝NH)CH3、-CH2-R3基團取代的苯基，R3是吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基或羧基或-CH2-S-R4基團取代的苯基，R4是吡啶基。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于R2是-CH2-R3或-CH2-S-R4鏈，R3是3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、4-或5-噻唑基、1-咪唑基、1-三唑基、2-吡嗪基、苯基或在3位用硝基或羧基取代的苯基，R4是4-吡啶基。
4.權(quán)利要求1的用途，其特征在于式(I)所示化合物選自如下化合物4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-丁基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-羥基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-氨基丙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺的N-氧化物它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
5.權(quán)利要求1的用途，其特征在于式(I)所示化合物選自如下化合物(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺(+)-(4R)-4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-丁基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(5S)-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-環(huán)己基甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-氨基丙基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-羥基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺的N氧化物(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
6.權(quán)利要求2的用途，其特征在于式(I)所示化合物選自如下化合物4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
7.權(quán)利要求2的用途，其特征在于式(I)所示化合物選自如下化合物(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺(+)-(4R)-4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
8.下式所示化合物 式中或者R1是氫原子或烷基，而R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、-CH2-S-R4基團或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3基團取代的苯基，或者R1是烷基，而R2是氫原子，R3是C3-6環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基、羥基或羧基取代的苯基，R4代表吡啶基，alk代表亞烷基，它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽，其中R1是己基或甲基、R2是氫或R1和R2是甲基的化合物以及其中R1是氫和R2是甲基、乙基或正丙基的化合物的外消旋體除外，條件是烷基和亞烷基含有C1-6直鏈或支鏈。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1是氫原子或烷基，而R2是-alk-NH2基團，用-NH-C(＝NH)CH3、-CH2-R3基團取代的苯基，R3是吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡嗪基、苯基或用硝基或羧基或-CH2-S-R4基團取代的苯基，R4是吡啶基，條件是烷基和亞烷基含有C1-6直鏈或支鏈，它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物；它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
10.權(quán)利要求8或9的化合物，其特征在于R3是3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、4-或5-噻唑基、1-咪唑基、1-三唑基、2-吡嗪基、苯基或在3位用硝基或羧基取代的苯基，R4是4-吡啶基。
11.權(quán)利要求8的化合物，它們選自如下化合物4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
12.權(quán)利要求8的化合物，它們選自如下化合物(+)-(4R)-4-(3-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(3-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺[3-(2-氨基-4，5-二氫-噻唑-4-基)-苯基]-(1-亞胺基-乙基)-胺(+)-(4R)-4-芐基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(3-羧基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(3-硝基芐基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S，5S)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4S)-4-(4-氨基丁基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S，5R)-4-芐基-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-甲基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R，5R)-5-乙基-4-(4-吡啶基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-4-(5-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(2-吡嗪基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4R)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(4S)-4-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-(4R)-4-(4-噻唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(4-吡啶基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(+)-4-(1-三唑基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
13.藥物組合物，其中含有至少一種下式所示化合物、它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽作為活性組分 式中或者R1是氫原子或烷基，而R2是烷基、-alk-NH2、-CH2-R3、-CH2-S-R4基團或用硝基或-NH-C(＝NH)CH3基團取代的苯基，或者R1是烷基，而R2是氫原子，R3是C3-6環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、三唑基、苯基或用硝基、羥基或羧基取代的苯基，R4代表吡啶基，alk代表亞烷基，但其中R1是甲基、R2是氫原子或R1是氫和R2是甲基、乙基或正丙基的外消旋化合物除外，條件是烷基和亞烷基含有C1-6個直鏈或支鏈。
14.權(quán)利要求8的式(I)所示化合物的制備方法，其特征在于使下式所示衍生物進行環(huán)化作用 式中R1和R2具有與在權(quán)利要求8中同樣的意義，分離這種產(chǎn)物，并且任選地將這種產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
15.權(quán)利要求8的式(I)所示化合物的制備方法，其中R2是用-NH-C(＝NH)CH3基團取代的苯基，其特征在于下式所示衍生物 與乙酰亞氨基硫代酸芐酯鹽酸鹽反應，分離這種產(chǎn)物，并且任選地將這種產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
16.權(quán)利要求8的式(I)所示化合物的制備方法，其中R2是-CH2-R3基團，其中R3是1-咪唑基或1-(1，2，4-三唑)基，其特征在于咪唑或1，2，4-三唑與下式所示衍生物反應 式中R1具有與權(quán)利要求8中同樣的意義，X是鹵素原子或甲苯磺?；?，Ra和Rb是氫原子或胺官能團保護基，接著任選地進行去保護，分離這種產(chǎn)物，并且任選地將這種產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
17.權(quán)利要求8的式(I)所示化合物的制備方法，其中R2是-CH2-S-R4基團，其特征在于下式所示化合物 式中R1具有與權(quán)利要求8中同樣的意義，X是鹵素原子或甲苯磺酰基，Ra和Rb是氫原子或胺官能團保護基，與其中R4具有與權(quán)利要求8中同樣意義的式HS-R4所示衍生物進行反應，接著任選地進行胺官能團的去保護，分離這種產(chǎn)物，并且任選地將這種產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
18.下式所示化合物
19.權(quán)利要求14的式(II)所示化合物的制備方法，其中R1是氫原子，其特征在于讓下式(IIa)所示化合物 其中R2如權(quán)利要求1所定義，Ra或者是氫原子，或者是胺官能團保護基如CO2tbu，受到還原劑的作用，以便得到下式(IIb)所示化合物 這種化合物受到去保護劑的作用以便得到下式(IIc)所示化合物 這種化合物受到硫氰酸叔丁酯的作用以便得到下式(IId)所示化合物 這種化合物相應于式(II)所示化合物，其中R1代表氫原子。
20.作為中間體化合物的權(quán)利要求19的式(IIb)、(IIc)或(IId)所示化合物。
21.作為中間體化合物的權(quán)利要求19的式(IId)所示化合物。
22.作為中間體化合物的權(quán)利要求19的式(IIb)、(IIc)或(IId)所示化合物，其中R2代表4-吡啶基甲基基團，而β乙基胺4-吡啶基丙醇除外。
23.作為中間體化合物的權(quán)利要求19的式(IId)所示化合物，其中R2代表4-吡啶基甲基基團。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示2－氨基噻唑啉衍生物，式中或者R
文檔編號A61K31/427GK1444572SQ0181338
公開日2003年9月24日 申請日期2001年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月9日
發(fā)明者J·C·凱利, D·戴穆, C·古揚, S·米格納尼, A·比格特, E·貝格, M·塔巴 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司