專利名稱：作為酶dpp－iv的抑制劑的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酶DPP-IV的治療活性和選擇性抑制劑，包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物用于治療與由DPP-IV導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病、如II型糖尿病和肥胖的用途和制備用于上述治療的藥物的用途，以及用于治療與由DPP-IV導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病、如II型糖尿病和肥胖的方法。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)，一種屬于脯氨酸/丙氨酸切割后的氨基-二肽酶類的絲氨酸蛋白酶，特異性地從2位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白質(zhì)除去兩個(gè)N-末端氨基酸。
雖然尚未完全確定DPP-IV的生理作用，但認(rèn)為它在神經(jīng)肽代謝、T細(xì)胞活化、胃潰瘍形成、功能性消化不良、肥胖、食欲調(diào)節(jié)、空腹血糖受損(IFG)和糖尿病中起重要的作用。
DPP-IV涉及葡萄糖代謝的調(diào)控，因?yàn)樗牡孜锇ù僖葝u激素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)。GLP-1和GIP僅在其完整的形式下具有活性；除去它們的兩N-末端氨基酸使它們失活。
DPP-IV合成抑制劑的體內(nèi)給藥防止GLP-1和GIP的N-末端降解，導(dǎo)致這些激素的較高血漿濃度，增加胰島素分泌從而改善葡萄糖耐量。因此，已提議這些抑制劑用于治療II型糖尿病患者，一種以葡萄糖耐量降低為特征的疾病(Holst，J.J.；Deacon，C.F.Diabetes(糖尿病)47(1998)1663-70)糖尿病性異常脂血癥的特征是多種脂蛋白缺損，包括適當(dāng)高的血清膽固醇和甘油三酯水平、小LDL顆粒和低HDL膽固醇水平。最近的臨床試驗(yàn)的結(jié)果揭示膽固醇降低治療在糖尿病和非糖尿病性患者中的有益效果，從而支持進(jìn)一步強(qiáng)化對(duì)糖尿病性異常脂血癥的治療。國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組II倡議關(guān)于廣泛治療糖尿病性異常脂血癥的必要。
肥胖是形成許多非常常見疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和糖尿病的已知風(fēng)險(xiǎn)因素。肥胖者及由此產(chǎn)生的這些疾病的發(fā)生率在整個(gè)工業(yè)化國家中增加。除了鍛煉，飲食和食物限制，不存在用于有效地減輕體重并在當(dāng)前被接受的有力的藥理學(xué)治療。但是，由于肥胖是間接但重要的正常狀況和常見疾病中的風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)對(duì)肥胖或食欲調(diào)節(jié)的治療是重要的。即使輕度的肥胖也增加早產(chǎn)兒死亡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、膽囊疾病和某些類型的癌的風(fēng)險(xiǎn)。在工業(yè)化的西方國家，肥胖的盛行在過去幾十年中增長顯著。由于肥胖的盛行及它的健康后果，它的預(yù)防和治療應(yīng)該是高度優(yōu)先考慮的公共健康問題。
目前可利用多種技術(shù)引起最初重量減輕。不幸的是，最初重量減輕不是最佳的治療目標(biāo)。實(shí)際上，問題在于大部分這些患者最終恢復(fù)他們的重量。實(shí)現(xiàn)和/或維持體重減輕的有效方法是目前肥胖治療中的主要挑戰(zhàn)。
許多化合物已表現(xiàn)為抑制DPP-IV，但所有這些化合物存在與效力、穩(wěn)定性和藥效性能相關(guān)的局限。
例如，這些化合物已公開在WO 98/19998、WO 00/34241、US6124305(Novartis AG)和WO 99/38501(Trustees of TuftsUniversity)。本發(fā)明的化合物構(gòu)成一類在結(jié)構(gòu)上與目前已知的任何DPP-IV抑制劑不相關(guān)的全新的DPP-IV抑制劑。它們還是有效和穩(wěn)定的，從而提供了對(duì)目前已知的與DPP-IV抑制劑相關(guān)的問題的一個(gè)解決方案。
發(fā)明概述本發(fā)明提供式I的化合物 其中，每個(gè)n獨(dú)立地為1或2；R1為C＝O、C＝S、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C2烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2鏈烯基、C2炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基(cycloheteroalkyl)、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基、全鹵代C1-C10烷基、全鹵代C1-C10烷氧基；R2為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C7烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C7鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C7炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基、-SH、-SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、氰基、硝基、鹵素、羥基、全鹵代C1-C7烷基、全鹵代C1-C7烷氧基、-SO2NH2、SO2NH(R5)、-SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任選獨(dú)立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任選被R4取代的C2-C10鏈烯氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的芳氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的雜芳氧基；R3為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH-雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基S(CH2)1-4S-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4S-雜芳基、任選被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、-NHCOR4、-NHSO2R5、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、-SH、-SR5、SOR5、-SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基、-SO2NH2、SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、-CONH2、-CONH(R5)、-CON(R5)2、-CSNH2、-CONHNH2、-CO2R4、-NHCNHNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2；R4為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳基、氨基、被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基取代的氨基(其中的C1-C10烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R8取代)、被一個(gè)或兩個(gè)芳基取代的氨基(其中的所述芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代)、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳基、＝O、＝S、-CO-R5、-COOR5、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、NH(CH2)1-4NH-芳基、NH(CH2)1-4NH-雜芳基、-NHCOR5、-SOR5、SO2R5、羧基、氰基、N-羥基亞氨基、硝基、鹵素、羥基、全鹵代C1-C10烷基、全鹵代C1-C10烷氧基、-SH、-SR5、-SO3H、-SO3R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、CONH2、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C1-C10烷氧基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10鏈烯氧基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10炔氧基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的芳氧基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳氧基，且結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R4可以形成螺雜環(huán)系，優(yōu)選乙內(nèi)酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；R5為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的芳基C1-C5烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳基-C1-C5烷基；R6為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基；R7為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基；R8為H、偕胺肟、硝基、四唑、五氟苯基、-CH2OH、-CHO、-C(OCH3)2、COCH3、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OCH3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2(1-哌嗪基)、-SO2(4-甲基哌嗪-1-基)、-SO2(吡咯烷-1-基)、-SO2(哌啶-1-基)、-SO2(嗎啉-4-基)、N-羥基亞氨基、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCNHNH2、-NHCNHNHCH3、-NHCSNH2、-NHCSNHCH3、NHCONH2、-NHCONHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、哌嗪基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、鹵素、-OH、-SH、-SCH3、-氨基乙?；?、-OPO3H、-OPO2OCH3、-PO3H2、-PO(OCH3)2、PO(OH)(OCH3)；R9為H、鹵素、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基；R10為H、鹵素；或R9和R10可以連接形成環(huán)丙基環(huán)；或者所述化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽；除了以下的化合物1，3-二甲基-7-(2-氧代-丙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，1，3，1’，3’，7’-五甲基-8-哌嗪-1-基-3，7，3’，7’-四氫-7，8’-亞甲基(methanediyl)-雙-嘌呤-2，6-二酮，3，4，5-三甲氧基-苯甲酸2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6四氫-嘌呤-7-基)-乙酯，7-[2-羥基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮，7-[2-羥基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7，8，9-四氫-嘌呤-2，6-二酮，7-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(4-氯-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(2-氯-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-乙基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-8-哌嗪-1-基-1，7-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-甲基-丁基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-丁基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-苯基-丙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-丁-2-烯基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(3-氯-丁-2-烯基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-庚基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-甲基-芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-丙基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，和3-甲基-7-戊基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
式I的化合物可以用于制備治療與由DPP-IV導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病的藥物。
另一方面，本發(fā)明涉及式I I的化合物或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽用于制備治療與由DPP-IV導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病的藥物的用途 其中，A1為碳或氮原子；A-環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)R3取代；B1和B2獨(dú)立地為碳或氮原子；每一個(gè)B3獨(dú)立地為碳、氮、氧或硫原子，每一個(gè)n1、n2、n3、n4獨(dú)立地為1或2；D3、D4和D5可以不存在，在這種情況下D1和D2可以各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)R2取代；D1、D2、D3、D4和每一個(gè)D5可以獨(dú)立地為碳、氮、氧或硫原子或C＝O或C＝S；B-環(huán)中的鍵可以是飽和或不飽和的，因而B-環(huán)可以是五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可以是完全飽和的，或者部分或完全不飽和的；D-環(huán)中的鍵如果存在的話，可以是飽和或不飽和的，因而D-環(huán)可以是五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可以是完全飽和的，或者部分或完全不飽和的；R1為C＝O、C＝S、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C2烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2鏈烯基、C2炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基、全鹵代C1-C10烷基、全鹵代C1-C10烷氧基；各個(gè)R2獨(dú)立地為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C7烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C7鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C7炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基、-SH、SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、氰基、硝基、鹵素、羥基、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任選獨(dú)立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任選被R4取代的C2-C10鏈烯氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的芳氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的雜芳氧基；R3為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C6雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4S-芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4S-雜芳基、任選被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、-NHCOR4、-NHSO2R5、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的O-CO-(C1-C5)烷基、-SH、-SR5、SOR5、-SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基、-SO2NH2、SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、-CONH2、-CONH(R5)、-CON(R5)2、-CSNH2、-CONHNH2、-CO2R4、-NHCNHNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5；R4為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C6雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳基、氨基、被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基取代的氨基(所述C1-C10烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R8取代)、被一個(gè)或兩個(gè)芳基取代的氨基(所述芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代)、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳基、＝O、＝S、-CO-R5、-COOR5、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、NH(CH2)1-4NH-芳基、NH(CH2)1-4NH-雜芳基、-NHCOR5、-SOR5、SO2R5、羧基、氰基、N-羥基亞氨基、硝基、鹵素、羥基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、-SH、-SR5、-SO3H、-SO3R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、-CONH2、CONH(R5)、-CON(R5)2、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C1-C10烷氧基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10鏈烯氧基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10炔氧基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的芳氧基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳氧基，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R4可以形成螺雜環(huán)系，如乙內(nèi)酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；R5為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的芳基C1-C5烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的雜芳基-C1-C5烷基；R8為H、偕胺肟、硝基、四唑、五氟苯基、-CH2OH、-CHO、-C(OCH3)2、COCH3、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OCH3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2(1-哌嗪基)、-SO2(-4-甲基哌嗪-1-基)、-SO2(吡咯烷-1-基)、-SO2(哌啶-1-基)、-SO2(嗎啉-4-基)、N-羥基亞氨基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCNHNH2、-NHCNHNHCH3、-NHCSNH2、NHCSNHCH3、-NHCONH2、-NHCONHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、哌嗪基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、鹵素、-OH、-SH、SCH3、-氨基乙?；?、-OPO3H、-OPO2OCH3、-PO3H2、-PO(OCH3)2、PO(OH)(OCH3)；R9為H、鹵素、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基；R10為H、鹵素；R9和R10可以連接形成環(huán)丙基環(huán)。
發(fā)明詳述定義本文所用的術(shù)語“DPP-IV”意指二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5；DPP-IV)，也已知為CD26。DPP-IV從倒數(shù)第二位置包含脯氨酸或丙氨酸殘基的多肽鏈的N-末端的切割二肽。
術(shù)語“治療”定義為處理或護(hù)理患者抗擊疾病、病癥或障礙，它包括施用本發(fā)明的化合物以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)生，或減輕癥狀或并發(fā)癥，或消除疾病、病癥或障礙。
術(shù)語“β細(xì)胞惡化”意指β細(xì)胞功能喪失、β細(xì)胞功能紊亂和β細(xì)胞死亡，如β細(xì)胞的壞死或凋亡。
本文所用的術(shù)語“C1-C10烷基”單獨(dú)或組合地指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、2，2二甲基丙基等等。
本文所用的術(shù)語“C2-C10-鏈烯基”單獨(dú)或組合地指具有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的不飽和烴鏈，例如但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基等等。
本文所用的術(shù)語“C2-C10炔基”單獨(dú)或組合地指具有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)叁鍵的直鏈或支鏈的不飽和烴鏈，例如但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH等等。
本文所用的術(shù)語“C1-C10-烷氧基”單獨(dú)或組合地意指包括通過醚氧連接的指定長度的直鏈或支鏈或環(huán)構(gòu)型的C1-C10-烷基，它具有來自醚氧的游離價(jià)鍵。直鏈烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支鏈烷氧基的實(shí)例為異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基和異己氧基。環(huán)烷氧基的實(shí)例為環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
本文所用的術(shù)語“C3-C10環(huán)烷基”指一個(gè)或多個(gè)具有3-10個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基的基團(tuán)，例如但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等等。
本文所用的術(shù)語“C5-C10環(huán)鏈烯基”是指一個(gè)或多個(gè)具有5-10個(gè)碳原子和包含至少一個(gè)雙鍵的基團(tuán)，例如但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等等。
本文所用的術(shù)語“C2-C6雜環(huán)烷基”指在環(huán)上包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的類似于環(huán)烴的完全飽和的雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷(1-吡咯烷、2-吡咯烷、3-吡咯烷、4-吡咯烷、5-吡咯烷)、吡唑烷(1-吡唑烷、2-吡唑烷、3-吡唑烷、4-吡唑烷、5-吡唑烷)、咪唑烷(1-咪唑烷、2-咪唑烷、3-咪唑烷、4-咪唑烷、5-咪唑烷)、噻唑烷(2-噻唑烷、3-噻唑烷、4-噻唑烷、5-噻唑烷)、哌啶(1哌啶、2-哌啶、3-哌啶、4-哌啶、5-哌啶、6-哌啶)、哌嗪(1-哌嗪、2-哌嗪、3-哌嗪、4-哌嗪、5-哌嗪、6-哌嗪)、嗎啉(2-嗎啉、3-嗎啉、4-嗎啉、5-嗎啉、6嗎啉)、硫代嗎啉(2-硫代嗎啉、3-硫代嗎啉、4-硫代嗎啉、5-硫代嗎啉、6-硫代嗎啉)、1，2-氧硫雜戊環(huán)(3-(1，2-氧硫雜戊環(huán))、4-(1，2-氧硫雜戊環(huán))、5-(1，2-氧硫雜戊環(huán))、1，3-二氧戊環(huán)(2-(1，3-二氧戊環(huán))、4-(1，3-二氧戊環(huán))、5-(1，3-二氧戊環(huán))、四氫吡喃、(2-四氫吡喃、3-四氫吡喃、4-四氫吡喃、5-四氫吡喃、6-四氫吡喃)、六氫噠嗪(1-(六氫噠嗪)、2-(六氫噠嗪)、3-(六氫噠嗪)、4-(六氫噠嗪)、5-(六氫噠嗪)、6-(六氫噠嗪))。
本文所用的術(shù)語“芳基”包括碳環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。芳基還包括碳環(huán)系統(tǒng)的部分氫化的衍生物。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”包括含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)不飽和環(huán)系統(tǒng)，如呋喃基、噻吩基、吡咯基，雜芳基還包括以下列舉的雜環(huán)系統(tǒng)的部分氫化的衍生物。
本文所用的術(shù)語“芳基”和“雜芳基”指可以任選被取代的芳基或可以任選被取代的雜芳基，包括苯基、聯(lián)苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、苯硫基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、異噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫噸基、異茚滿基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、噠嗪基(3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氫-苯并[b]呋喃基、(2-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3二氫-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]苯硫基(2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、4-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基、6苯并[b]苯硫基、7-苯并[b]苯硫基)、2，3-二氫-苯并[b]苯硫基(2-(2，3二氫-苯并[b]苯硫基)、3-(2，3-二氫-苯并[b]苯硫基)、4-(2，3-二氫苯并[b]苯硫基)、5-(2，3-二氫-苯并[b]苯硫基)、6-(2，3-二氫苯并[b]苯硫基)、7-(2，3-二氫-苯并[b]苯硫基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]氮雜(5H-二苯并[b，f]氮雜-1-基、5H-二苯并[b，f]氮雜-2-基、5H-二苯并[b，f]氮雜-3-基、5H-二苯并[b，f]氮雜-4-基、5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基)、10，11二氫-5-H-二苯并[b，f]氮雜(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-1-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-2-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-3-基、10，11-二氫-5H二苯并[b，f]氮雜-4-基、10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基)。
本文所用的術(shù)語鹵素指氟、氯、溴或碘。
在式I的化合物中，R2優(yōu)選為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C7鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C7炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基，-SH、-SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、-NHCOR4、-NHSO2R5、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、氰基、硝基、鹵素、羥基、全鹵代C1-C7烷基、全鹵代C1-C7烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任選獨(dú)立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任選被取代的C2-C10鏈烯氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的芳氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的雜芳氧基。
更為具體地，在式I的化合物中，R2可以是H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基、-SH、SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、氰基、硝基、鹵素、羥基、全鹵代C1-C7烷基、全鹵代C1-C7烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、CON(R5)2、任選獨(dú)立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任選被R4取代的C2-C10鏈烯氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的芳氧基、任選獨(dú)立地被R4取代的雜芳氧基。
可選擇地，在式I的化合物中，R2可以是H。在此實(shí)施方案中，R1可以優(yōu)選為C＝O、C＝S、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C2烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2鏈烯基、C2炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基C1-C3烷基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基-C1-C3烷基。
在式I的化合物中，R9優(yōu)選為H，而R10優(yōu)選為H。
在式I的化合物中，R6和R7可以獨(dú)立地為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7雜環(huán)烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的雜芳基。具體地，R6和R7可以獨(dú)立地為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基。更具體地，R6和R7可以獨(dú)立地為H、C1-C10烷基。
當(dāng)R10為H時(shí)，R6和R7可以獨(dú)立地為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10炔基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C3-C7環(huán)烷基。
在式I的化合物中，R4可以是任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的哌啶子基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的哌嗪子基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的嗎啉代、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的硫代嗎啉代、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的吡咯烷基(pyrrolidino)。在此實(shí)施方案中，R6和R7可以獨(dú)立地為H、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C1-C10烷基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10鏈烯基、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-C10炔基。
優(yōu)選的化合物7-芐基-8-(6-羥基甲基[1，4]二氮雜庚環(huán)(diazepan)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(6-羥基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3-羥基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-7-(4-甲基芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮3-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈1，3-二甲基-7-(1-苯基乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-7-萘-1-基甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-7-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(3-溴芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-二氟甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2，3-二甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲氧基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基硫烷基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基)-丁腈R)-7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮S)-7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(哌嗪-3-螺-3’-雙環(huán)[2，2，1]庚-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-萘-1-基甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-氟-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-氯-芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-溴芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-三氟甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-硝基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-1-(2-羥基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-7-苯乙基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-羥基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-1-基)-N，N-二乙基乙酰胺1，3，7-三芐基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1，3，7-三芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(S)-7-芐基-8-(3-芐氧基甲基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4二氮雜庚環(huán)-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(3-芐基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈2-(3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈
2-(3-芐基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈2-(3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈3-芐基-7-(2-碘芐基)-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-7-(2-碘芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(3-甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(3-苯基-烯丙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-1-基甲基)芐腈(7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-1-基)-乙腈3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-苯乙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-聯(lián)苯基-2-基甲基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-溴芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-氯-芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(4-甲氧基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基)-苯基乙酸甲酯7-(5-氯-2-硝基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈7-(4-甲基磺?；S基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2-氟-6-硝基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(4-芐氧基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2，4-二氯芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-聯(lián)苯基-4-基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮3-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯7-聯(lián)苯基-2-基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(4-叔丁基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲氧基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(3，4-二氯芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯7-環(huán)己基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
7-芐基-8-(2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-(6-芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(S)-7-芐基-8-(3-羥基甲基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-溴芐基)-1，3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(S)7-芐基-8-(3-芐基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-1，3-二甲基-8-(3-苯乙基-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-7-芐基-8-(3-芐基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3-(2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3-(2-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基)1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)7-芐基-8-(3-(4-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基)1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-7-芐基-8-(3-(4-羥基-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-7-芐基-1，3-二甲基-8-(3-(4-硝基-芐基)-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-7-芐基-8-(3-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-4-(4-(7-芐基-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-2-基甲基)-芐腈(R)-6-(8-(3-芐基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)煙腈(R)-7-芐基-1，3-二甲基-8-(3-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-2-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-(3-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基-芐腈7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-1-(2-環(huán)己基-乙基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(5-甲基-己基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(3-甲基-丁基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(2-芐氧基-乙基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(2-芐氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(3，5-二甲氧基-芐基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，2-二甲氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-[1，3]二噁烷-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(2-[1，3]二噁烷-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，3-二羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(2，3-二羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-[3-(四氫-吡喃-2-基氧)-丙基]-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-氟-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-丙基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-聯(lián)苯基-2-基甲基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
另一方面，本發(fā)明提供三組A、B和C之一的化合物。
A組在A組化合物中，本發(fā)明提供式I的化合物
其中，n和m獨(dú)立地為1或2；R1為C＝O、C＝S、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C3烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代；R2為H、C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代；R3為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系；R4、R11、R12和R17獨(dú)立地為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、＝O、＝S、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代、結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R4可以形成螺雜環(huán)系，優(yōu)選乙內(nèi)酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；
R5為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C5烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代；R6為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代；R7為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R13取代；R3、R14、R15和R16獨(dú)立地為H、硝基、-OCH3、氰基、鹵素、-OH、-SH、-SCH3；R9為H、鹵素、C1-C10烷基或芳基，其中，烷基或芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R17取代；R10為H、鹵素；或R9和R10可以連接形成環(huán)丙基環(huán)；R13為H、C1-C10烷基或芳基；或者所述化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽；除了以下的化合物1，3-二甲基-7-(2-氧代-丙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，1，3，1’，3’，7’-五甲基-8-哌嗪-1-基-3，7，3’，7’-四氫-7，8’-亞甲基(methanediyl)-雙-嘌呤-2，6-二酮，3，4，5-三甲氧基-苯甲酸2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6四氫-嘌呤-7-基)-乙酯，7-[2-羥基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮，7-[2-羥基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7，8，9-四氫-嘌呤-2，6-二酮，
7-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(4-氯-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(2-氯-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-乙基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-8-哌嗪-1-基-1，7-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-甲基-丁基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤2，6-二酮，7-丁基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-苯基-丙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-丁-2-烯基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(3-氯-丁-2-烯基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-庚基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-甲基-芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-丙基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-甲基-7-戊基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
B組在B組化合物中，本發(fā)明提供式I的化合物
其中，n和m獨(dú)立地為1或2；附帶條件是如果n為2，則m還為2；R1為C＝O、C＝S、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C3烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代；R2為H、C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代；R3為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系；R4、R11、R12和R17獨(dú)立地為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、Cs-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、＝O、＝S、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R4可以形成螺雜環(huán)系，優(yōu)選乙內(nèi)酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；R5為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C5烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代；R6為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代；R7為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代；R8、R14、R15和R16獨(dú)立地為H、硝基、-OCH3、氰基、鹵素、-OH、-SH、-SCH3、R9為H、鹵素、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R17取代的C1-C10烷基；R10為H、鹵素；或R9和R10可以連接形成環(huán)丙基環(huán)；R13為H、C1-C10烷基或芳基；或者所述化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。
C組在C組化合物中，本發(fā)明提供式I的化合物 其中，n和m獨(dú)立地為1或2；
R1為C＝O、C＝S、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C3烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代；R2為H、C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-Ci0炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代；R3為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系；R4、R11、R12和R17獨(dú)立地為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、＝O、＝S、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R4可以形成螺雜環(huán)系，優(yōu)選乙內(nèi)酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；R5為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C5烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代；
R6為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代；R7為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代、R8、R14、R15和R16獨(dú)立地為H、硝基、-OCH3、氰基、鹵素、-OH、-SH、-SCH3；R9為H、鹵素、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R17取代的C1-C10烷基；R10為H、鹵素；或R9和R10可以連接形成環(huán)丙基環(huán)；R13為H、C1-C10烷基或芳基；或者所述化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為C＝O、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基中，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為C＝O、C1-C2烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為C＝O或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為芳基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為苯基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H、C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-CO2R4、C1-C10烷氧基、C1-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H、C1-C7烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、氰基、鹵素、硝基、-SR5、-SO2R5、-CO2R4或C1-C10烷氧基，其中，每一個(gè)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或烷氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H、C1-C7烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、氰基、鹵素、-CO2R4或C1-C10烷氧基，其中，每一個(gè)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或烷氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H、C1-C7烷基、氰基、鹵素或C1-C10烷氧基，其中，每一個(gè)烷基或烷氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H、氰基或鹵素。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H。
在A和B組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
在A和B組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H、C1-C10烷基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羥基、其中，烷基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
在A和B組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代的C1-C10烷基，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
在A和B組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H或C1-C10烷基.
在A和B組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為甲基、乙基或異丙基。
在A和B組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H。
在C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基-C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
在C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為C1-C10烷基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羥基，其中烷基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
在C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代的C1-C10烷基，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
在C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為C1-C10烷基。
在C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為甲基、乙基或異丙基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基或炔基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4為C1-C10烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4為C1-C10烷基，在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4為甲基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5為C1-C10烷基或芳基，其中，每一個(gè)烷基或芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H、C1-C10-烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基或芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H、C1-C10烷基或C2-C10鏈烯基，其中，每一個(gè)烷基或鏈烯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代的C1-C10烷基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代的C1-C10烷基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為C1-C10烷基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為甲基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基或炔基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代的C1-C10烷基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7為C1-C10烷基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R8為-OCH3。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R9為芳基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11為C1-C10烷基、芳基、氰基、鹵素，其中，每一個(gè)烷基或芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11為鹵素。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12為芳基、雜芳基或羥基，其中，每一個(gè)芳基和雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12為苯基、吡啶基或吡咯烷基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12為羥基。
在A、B和C組化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R14為鹵素。
本發(fā)明的另一方面是包含作為活性成分的至少一種本發(fā)明的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或水合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起組成的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療與由DPP-IV導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療代謝疾病的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療血糖降低的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療II型糖尿病的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療糖耐量受損(IGT)的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療空腹血糖受損(IFG)的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備預(yù)防高血糖癥的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備延遲糖耐量受損(IGT)發(fā)展為II型糖尿病的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備延遲不需要胰島素的II型糖尿病發(fā)展為需要胰島素的II型糖尿病的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備增加哺乳動(dòng)物受試者的β細(xì)胞的數(shù)量和/或大小的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療β細(xì)胞變性，尤其是β細(xì)胞凋亡的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療攝食障礙的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療肥胖的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備用于食欲調(diào)節(jié)或誘導(dǎo)飽腹感的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療異常脂血癥的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于制備治療功能性消化不良，特別是腸道易激綜合征的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面是治療與由DPP-IV導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包括給需要治療的受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的另一方面是治療上述疾病的方法，所述方法包括給需要治療的受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽，特別是酸加成鹽，包括有機(jī)酸的和無機(jī)酸的鹽的形式。這些鹽的實(shí)例包括諸如以下有機(jī)酸的鹽甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸等等。適宜的無機(jī)酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的鹽等等。藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽的其它實(shí)例包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的在Journal ofPharmaceutical Science(制藥科學(xué)雜志)，66，2(1977)中列出的藥學(xué)上可接受的鹽。
欲作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽還可以是本發(fā)明的化合物能夠形成的水合物。
可以獲得酸加成鹽作為化合物合成的直接產(chǎn)物?？蛇x擇地，可以將自由堿溶于包含適宜的酸的溶劑中，并通過蒸發(fā)溶劑來分離鹽，或者分離鹽和溶劑。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使本發(fā)明的化合物與標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑形成溶劑化物。
應(yīng)該理解本發(fā)明延伸到所要求的化合物的所有立體異構(gòu)形式，以及外消旋體。
在式II的化合物中，B-環(huán)中的鍵可以是不飽和的，因而B-環(huán)為五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)，所述的環(huán)是完全不飽和的。
在式II的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，存在D3、D4和至少一個(gè)D5，且D1、D2、D3、D4和每一個(gè)D5可以獨(dú)立地為碳、氮、氧或硫原子或C＝O或C＝S，且B-環(huán)中的鍵是不飽和的，因而B-環(huán)為五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)，所述的環(huán)是完全不飽和的。
當(dāng)式II的化合物中存在D-環(huán)時(shí)，D-環(huán)中的鍵優(yōu)選是不飽和的，因而D-環(huán)可以是五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)，所述的環(huán)是完全不飽和的。
在式II的化合物中，每一個(gè)n1、n2可以獨(dú)立地為1或2，n3為1而n4為2，D1和D2可以是碳原子，D4和D5之一可以為氮原子，而D3和其它D5可以是C＝O或C＝S，B-環(huán)中的鍵可以是不飽和的，因而B-環(huán)為五元碳環(huán)或雜環(huán)，所述的環(huán)是完全不飽和的。
特別地，在式II的化合物中，n1為2，而每一個(gè)n2、n3、n4獨(dú)立地為1或2。
在式II的化合物的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，B-環(huán)為苯環(huán)，每一個(gè)n1、n2獨(dú)立地為1或2，D3、D4和D5不存在，因而D1和D2可以各自任選獨(dú)立地被一個(gè)R2取代。
藥物組合物另一方面，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括含有作為活性成分的至少一種抑制DPP-IV的酶活性的本發(fā)明的化合物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或水合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組成的藥物組合物。包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以由常規(guī)技術(shù)，如在RemingtonThe Science and Practise of Pharmacy(藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)，19th Ed..1995中所述制備。所述組合物可以常規(guī)形式存在，如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部應(yīng)用。
典型的化合物包括抑制DPP-IV的酶活性的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽或前藥或水合物，結(jié)合可以作為載體或稀釋劑的或被載體稀釋的藥學(xué)上可接受的賦形劑，或包含在可以是膠囊、藥袋、紙或其它容器形式的載體內(nèi)。在所述組合物的制備中，可以使用常規(guī)技術(shù)制備藥物組合物。
例如，通常將所述活性化合物與載體混合或用載體稀釋或包含在載體中，它可以安瓿、膠囊、藥袋、紙或其它容器的形式。當(dāng)該載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是可用作所述活性化合物的載體、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。所述活性化合物可以吸附到粒狀固體容器如藥袋中。某些適宜的載體的實(shí)例為水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類似地，載體或稀釋劑可以包括任何本技術(shù)中已知的持續(xù)釋放物質(zhì)，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)存在或與蠟混合。所述配方還可以包含潤濕劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域中已知的方法配制本發(fā)明的配方以對(duì)患者進(jìn)行給藥后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。
如果需要的話，可以將藥物組合物消毒并與輔助試劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質(zhì)等等混合，所述這些物質(zhì)不會(huì)有害地與活性化合物反應(yīng)。
給藥途徑可以是任何將抑制DPP-IV酶活性的本發(fā)明的活性化合物有效轉(zhuǎn)運(yùn)到適宜或目標(biāo)作用部位的途徑，如口、鼻、肺、口腔、皮下、皮內(nèi)、透皮或腸胃外如直腸、儲(chǔ)存、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟膏，優(yōu)選口服途徑。
如果固體載體用于口服，則制劑可以制片，以粉末或藥丸形式置于硬明膠膠囊內(nèi)，或者可以是錠劑或糖錠的形式。如果使用液體載體，則制劑可以是糖漿、乳劑、軟凝膠膠囊或無菌注射液形式，如作為含水或非水液體懸浮液或溶液。
對(duì)于鼻給藥，所述制劑可以包含抑制DPP-IV的酶活性的本發(fā)明的化合物，所述化合物溶于或懸浮在液體載體，特別是載體水溶液中，以用于噴霧應(yīng)用。載體可以包含添加劑，例如穩(wěn)定劑如丙二醇、表面活性劑，吸收增強(qiáng)劑如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精，或防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸。
對(duì)于腸胃外應(yīng)用，特別適宜的是注射溶液或懸浮液，優(yōu)選含有溶于聚羥基化蓖麻油的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或糖類載體或粘合劑等的片劑、糖衣丸或膠囊特別適于口服。片劑、糖衣丸或膠囊的優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以使用增甜賦形劑的情況下可以使用糖漿或酏劑。
可由常規(guī)制片技術(shù)制備的典型的片劑可以包含片芯活性化合物(作為游離化合物或它的鹽)250mg膠態(tài)二氧化硅(Aerosil) 1.5mg纖維素，微晶(Avicel)70mg改性的纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂 Ad.
包衣HPMC 大約9mg*Mywacett 9-40T 大約0.9mg*用作成膜包衣增塑劑的乙?；瘑胃视王ァ?br> 可以給哺乳動(dòng)物，特別是需要這種治療、預(yù)防、消除、緩解或改善上述多種疾病的人施用式I和式II的化合物，所述疾病如代謝疾病、II型糖尿病、高血糖、糖耐量受受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、β細(xì)胞變性、β細(xì)胞凋亡、攝食障礙、肥胖、異常脂血癥和功能性消化不良，特別是腸道易激綜合征。具體而言，式I或式II的化合物考慮用于預(yù)防或治療II型糖尿病。而且，式I或式II的化合物可以用于降低血糖、預(yù)防高血糖、延遲糖耐量受損發(fā)展為II型糖尿病、延遲不需要胰島素的II型糖尿病發(fā)展為需要胰島素的II型糖尿病、增加哺乳動(dòng)物受試者β細(xì)胞的數(shù)量和/或大小或者食欲調(diào)節(jié)或誘導(dǎo)飽腹感。用式I或式II的化合物治療的哺乳動(dòng)物優(yōu)選為人，但還可以是動(dòng)物，馴養(yǎng)動(dòng)物如家庭寵物和非馴養(yǎng)動(dòng)物如野生動(dòng)物。
本發(fā)明的化合物在寬劑量范圍內(nèi)有效。例如，在成人治療中，可以使用每天大約0.05至大約1000mg，優(yōu)選大約0.1至大約500mg的劑量。最優(yōu)選的劑量為每天大約0.5mg至大約250mg。在患者的給藥方案中選擇中，通常需要從較高的劑量開始，并在病癥受到控制時(shí)降低劑量。確切的劑量取決于給藥模式、目標(biāo)療法、給藥的形式、欲治療的受試者和欲治療的受試者的體重以及主治的醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。
一般地，將本發(fā)明的化合物分散在單元?jiǎng)┬椭?，每單元?jiǎng)┬桶蠹s0.05至大約1000mg活性成分和藥學(xué)上可接受的載體。
通常，適于口、鼻、肺或透皮給藥的劑型包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的大約0.05mg至大約1000mg、優(yōu)選大約0.5mg至大約250mg的化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的前藥，它在給藥時(shí)經(jīng)過代謝過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后成為活性藥理學(xué)物質(zhì)。一般地，這些前藥是本發(fā)明的化合物的功能性衍生物，它可以在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。例如，在“Design of Prodrugs(前藥的設(shè)計(jì))”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的活性代謝產(chǎn)物。
可以多種方式完成式I的化合物的制備。原料或是已知的化合物或是可以用類似于已知的類似化合物的制備方法制備的化合物。特別有用的合成如以下所列。
聯(lián)合治療本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備用于采用一定的治療方案治療糖尿病的藥物的用途，所述治療方案還包括用其它抗糖尿病劑治療。
在上下文中，術(shù)語“抗糖尿病試劑”包括用于治療和/或預(yù)防胰島素抗性和胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該抗糖尿病試劑可以是胰島素或GLP-1或它的任何類似物或衍生物。
在另一實(shí)施方案中，該抗糖尿病試劑為降血糖試劑，優(yōu)選口服降血糖試劑。
口服降血糖試劑優(yōu)選選自磺酰脲類、非磺酰脲類胰島素促分泌素、雙胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、鉀離子通道開放劑、胰島素增敏劑、肝酶抑制劑、葡萄糖攝入調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝的化合物、降低食物攝入的化合物和作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀離子通道的試劑。
在磺酰脲類中，優(yōu)選甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齊特。
在非磺酰脲類胰島素促分泌素中，優(yōu)選瑞格列奈和那格列奈(nateglinide)。
在雙胍中，優(yōu)選二甲雙胍。
在噻唑烷二酮中，優(yōu)選曲格列酮、羅格列酮(rosiglitazone)和環(huán)格列酮。
在葡糖苷酶抑制劑中，優(yōu)選阿卡波糖。
在作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀離子通道的試劑中，優(yōu)選以下格列本脲，格列吡嗪，格列齊特，瑞格列奈。
來自式II所包括的已知化合物的文獻(xiàn)的實(shí)例與它們的Beilstein和CAS登記號(hào)一起列于表1。本文引用這些參考資料中所公開的關(guān)于生產(chǎn)通式II的化合物的合成方法作為參考。表1 來自式II的化合物的B-D環(huán)系統(tǒng)的文獻(xiàn)的實(shí)例包括表2所示的化合物，為簡化起見這里顯示的式II的化合物僅含有甲基或氨基取代基。本文引用在相應(yīng)的參考資料中公開的關(guān)于獲得這些化合物和結(jié)構(gòu)類似化合物的合成方法作為參考。這些化合物使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠利用常規(guī)知識(shí)和/或以上公開的合成方法生產(chǎn)式II范圍內(nèi)的衍生的化合物。表2 抑制CD26/DPP-IV的酶活性的化合物的活性測定方法概述測試化學(xué)化合物抑制純化的CD26/DPP-IV的酶活性的能力。簡言之，由其切割合成底物Gly-Pro-對(duì)硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力來體外測定CD26/DPP-IV的活性。DPP-IV切割Gly-PropNA釋放產(chǎn)物對(duì)硝基苯胺(pNA)，pNA出現(xiàn)的速率與酶活性成正比。特異性酶抑制劑的酶活性抑制作用減緩pNA的產(chǎn)生。抑制劑和酶之間較強(qiáng)的相互作用使pNA的產(chǎn)生速率放慢。因此，pNA蓄積速率的抑制程度可直接衡量酶抑制作用的強(qiáng)度。pNA的蓄積通過分光光度法測定。通過溫育定量的酶和多種不同濃度的抑制劑與底物來測定每種化合物的抑制常數(shù)Ki。
材料可商購得到以下試劑和細(xì)胞
Porcine CD26/DPP-IV(Sigma D-7052)，Gly-Pro-pNA(SigmaG0513)分析緩沖劑50mM Tris pH7.4，150mM NaCl，0.1％Triton X-100CD26的Gly-Pro-nNA切割分析在包含以下的反應(yīng)物中分析純化的CD26/DPP-IV的活性70μl分析緩沖劑10μl抑制劑或緩沖劑10μl底物(來自在水中的0.1M儲(chǔ)備溶液的Gly-Pro-pNA)或緩沖劑10μl酶或緩沖劑在96孔ELISA平板的各孔中平行地配置包含等量酶、但抑制劑和底物濃度變化的反應(yīng)物，或作為對(duì)照的緩沖劑。在25℃下溫育平板，并在溫育60分之后在405nm下讀取吸光率。通過非線性回歸雙曲線擬合計(jì)算抑制劑常數(shù)，并將結(jié)果表示為以nM為單位的抑制常數(shù)(Ki)。
糖尿病模型Zucker糖尿病性肥胖(ZDF)大鼠可以用于研究本發(fā)明的化合物對(duì)糖尿病的治療和預(yù)防的效果，因?yàn)檫@種亞系的大鼠最初患有前驅(qū)糖尿病，盡管它在6周的時(shí)間內(nèi)形成以HbA1 c水平升高為特征的嚴(yán)重的II型糖尿病。相同的系可以用于預(yù)測其它抗糖尿病藥物類型的臨床效力。例如，該模型預(yù)測噻唑烷二酮胰島素增敏劑化合物的效力和限定的臨床功效。
實(shí)施例參照以下的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。
制備HPLC(方法A1)柱Waters徑向壓縮柱Prep NovaPak c18 25×100，加上WatersPrep NovaPak HR c18 25×10前置柱，置于Waters PrepLC 25×100壓縮模塊外殼中。緩沖劑15分鐘內(nèi)線性梯度5-95％，MeCN，0.1％TFA，流速15ml/分鐘。將收集的餾分真空蒸發(fā)至干或真空蒸發(fā)至除去MeCN，然后冷凍和凍干。
制備HPLC(方法A2)柱1.9×15cm Waters XTerra RP-18。緩沖劑15分內(nèi)線性梯度5-95％，MeCN，0.1％TFA，流速15ml/分鐘。將收集的餾分真空蒸發(fā)至干或真空蒸發(fā)至除去MeCN，然后冷凍和凍干。
制備HPLC(方法A3)柱Supelcosil ABZ+Plus，25cm×10mm，5μm。溶劑A0.1％TFA/水，溶劑BMeCN。洗脫劑組成5分鐘100％A，7分鐘內(nèi)線性梯度0-100％B，2分鐘內(nèi)100％B，流速5ml/分鐘。使柱在下一次處理之前在100％A中平衡4分鐘。
HPLC-MS(方法B)柱Waters Xterra MS C-l8×3mmid。緩沖劑7.5分鐘內(nèi)線性梯度10％-100％，MeCN，0.01％TFA，流速1.0ml/分鐘。檢測210nm(二極管陣列檢測器模擬輸出)，MS-檢測離子化模型API-ES，掃描100-1000amu步長0.1amu。
HPLC-MS(方法C)使用以下的裝置●Sciex API 100單一四極質(zhì)譜儀●Perkin Elmer系列200 Quard泵●Perkin Elmer系列200 自動(dòng)進(jìn)樣器●Applied Biosystems 785A UV檢測器●Sedex 55蒸發(fā)光散射檢測器A●具有受來自泵的定時(shí)事件控制的Valco促動(dòng)器的Valco柱開關(guān)采用在Macintosh PowerPC 7200計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的Sciex取樣控制軟件進(jìn)行儀器控制和數(shù)據(jù)采集。
HPLC泵與四個(gè)包含以下物質(zhì)的洗脫劑儲(chǔ)罐相連A乙腈B水C0.5％TFA的水溶液D0.02M乙酸銨對(duì)樣品的要求是它們在可接受的溶劑如甲醇、乙醇、乙腈、THF、水及它們的混合物中含有大約500μg/ml欲分析的化合物。(高濃度的強(qiáng)洗脫溶劑將干擾低乙腈濃度下的色譜)室溫下通過注射20μl樣品溶液至柱上進(jìn)行分析，此柱用在0.05％TFA或0.002M乙酸銨中的乙腈進(jìn)行梯度洗脫。根據(jù)分析方法使用不同的洗脫條件。
使柱洗脫液通過流式分支T-連接器，它通過大約1.75μm熔融二氧化硅毛細(xì)管以大約20μl/分鐘的速度(1/50)通入API 100光譜儀的API接口。
使剩余的以1.48ml/分(49/50)通過UV檢測器并通入ELS檢測器。
在LC-分析期間，同時(shí)從質(zhì)譜儀、UV檢測器和ELS檢測器采集檢測數(shù)據(jù)。
用于不同方法的LC條件、檢測器設(shè)置和質(zhì)譜儀設(shè)置在下表中給出。
分析HPLC(方法D)
柱2.4×20cm RP18.緩沖劑pH＝3.0(H3P04)，乙腈.流速1.0ml/分鐘.UV檢測.Merck Hitachi系統(tǒng)。
哌嗪的一般合成方法I在Synthesis(合成)；3；1984；271-274；Synthesis(合成)；12；1981；969-971，Synthesis(合成)；10；1982；861-864，Synthesis(合成)；4；1991；318-319中描述了此方法。 步驟A噁唑烷-2. 5-二酮衍生物的制備使氨基酸(25.6mol)在THF(100ml)中成漿，加入光氣(20％，在甲苯中)(3.05g；30.8mmol)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。沉淀的標(biāo)題化合物為白色晶體。不經(jīng)任何進(jìn)一步純化使用產(chǎn)物。
步驟B(2-氨基-丙?；被?乙酸甲酯衍生物的制備0℃下將在DCM(50ml)中的甘氨酸甲酯鹽酸鹽(3.75g；29.9mmol)和TEA(7.4g；73.3mmol)的漿加到以上溶于THF(50ml)的噁唑烷-2，5-二酮衍生物(27.1mmol)中。將反應(yīng)混合物加熱到室溫并攪拌15小時(shí)。將混合物過濾(TEA，HCl)，將剩余物真空蒸發(fā)得到一種油。不經(jīng)任何進(jìn)一步純化使用產(chǎn)物。
步驟C哌嗪-2，5-二酮衍生物的制備使以上的(2-氨基-丙酰基氨基)乙酸甲酯衍生物(28.6mmol)在二甲苯(200ml)中成漿，并回流(140℃)96小時(shí)。濾掉粗的黑色結(jié)晶物質(zhì)。用甲醇和活性炭將結(jié)晶重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。
步驟D哌嗪衍生物的制備將以上的哌嗪-2，5-二酮衍生物(1.1mmol)溶于THF(100ml)。N2下分小份加入的LiAIH4。70℃下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。滴加水直至混合物為白色。加入K2CO3直至混合物具有可濾過的稠度。真空過濾混合物得到標(biāo)題化合物，為一種油。
哌嗪的一般合成方法II在J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)50(24)；1985；4796-4799中描述了步驟E和F，而步驟D如上述。 步驟Et-Boc-二肽酯的制備將t-Boc-氨基酸(9.4mmol)溶于無水DCM(25ml)，并在0-5℃下加入1-羥基苯并三唑(9.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(9.9mmol)。持續(xù)攪拌1/2小時(shí)，然后在0-5℃下加入氨基酸甲酯鹽酸鹽(10.3mmol)和TEA(10.7mmol)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將混合物倒入0.5M硫酸氫鉀(50ml)并過濾。分離有機(jī)相并用碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步的純化使用。
步驟F2，5-二酮哌嗪的制備將t-Boc-二肽甲酯(11.6mmol)溶于甲酸(60ml)并在室溫下攪拌2小時(shí)。35℃和高度真空下除去溶劑，將粗品二肽酯甲酸鹽溶于無水仲丁醇(24ml)和無水甲苯(12ml)的混合物中。將溶液回流2小時(shí)。大約1小時(shí)后二酮哌嗪開始從熱反應(yīng)物中結(jié)晶出來。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，并通過過濾分離白色結(jié)晶二酮哌嗪。
縮寫
一般方法(A)
R1、R3、X和n如在式I中定義。
步驟A在閃爍容器(20ml)中混合8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(Avocado，UK)(0.2g；0.93mmol)和芳基甲基鹵化物(arylmethylhalogenide)(0.93mmol)K2CO3(0.257g；18.6mmot)和DMF(5ml)。將此容器小心地密封并在100℃下將反應(yīng)混合物振蕩121小時(shí)。冷卻后，加入鹽水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)。將反應(yīng)混合物振蕩10小時(shí)。將乙酸乙酯相傾入新的閃爍容器。然后用DCM(5ml)萃取水/DMF-相。合并DCM和乙酸乙酯相并在快速真空蒸發(fā)器(speedvac)中蒸發(fā)。殘留物不經(jīng)任何進(jìn)一步的純化用于下一步驟。
步驟B將8-氯-7-(芳基甲基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮衍生物(50mg，～0.15mmol)溶于在4ml閃爍容器中的甲氧基乙醇(1ml)中。加入哌嗪衍生物(0.235mm)和TEA(32mg；43μL；0.31mmol)。將容器小心地密封并在100℃下振蕩7天。在快速真空蒸發(fā)器中蒸發(fā)反應(yīng)混合物。每一容器加入甲醇(1ml)和1N HCl(0.5ml)，振蕩10小時(shí)并在快速真空蒸發(fā)器中蒸發(fā)。通過制備HPLC(方法A1)純化樣品。由LC-MS法分析純化的化合物。
一般方法(B) R1、R3、R6、R7、X和n如在式I中定義。
步驟A將原料3-芐基-8-溴-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮或3-甲基-8-溴-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(16μmol)溶于DMF和DIEA(3％DIEA，250μl)的混合物中。將取代的芐基溴或其它烷基化試劑(16.8μmol，1.05當(dāng)量)溶于DMF(100μL)并加入。將混合物加熱至65℃持續(xù)2小時(shí)。
步驟B將烷基化試劑R6-X(32μmol)溶于DMF(100μl)并加到以上反應(yīng)混合物，然后加入在DMF中的TMG溶液(1.16ml TMG稀釋到5.8ml，48μl)。將混合物在65℃下保持4小時(shí)。
步驟C將二胺(200μmol)溶于DMF和DIEA(3％DIEA，200，μl)的混合物中，并加入以上的反應(yīng)混合物。65℃下保持反應(yīng)1-4天。用HOAc(20μl)中和樣品。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于DMSO/H2O(4∶1，500μl)，用HPLC(方法A3)純化。
一般方法(C)步驟A第一反應(yīng)步驟與一般方法(A)中的步驟A相同。
步驟B150℃下，在微波爐(CEM MARSX微波裝置.磁控管頻率2455MHz.功率輸出1200 Watt.)內(nèi)，在處在密閉的容器內(nèi)的適宜溶劑中將8-氯-7-(芳基甲基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮衍生物(1當(dāng)量)、哌嗪(3當(dāng)量)和TEA(5當(dāng)量)加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并真空蒸發(fā)。用硅膠柱純化殘余的油，以DCM/MeOH(3∶1)洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油。將此油溶于DCM以便在加入在醚中的鹽酸鹽時(shí)得到鹽酸鹽。或者，可以通過制備HPLC(方法A2)純化樣品。用LC-MS法分析純化的化合物。
在密封的容器中進(jìn)行所有反應(yīng)XP 1500 Plus容器裝置；反應(yīng)在給定的溫度下在適宜的溶劑中進(jìn)行。一般使用溶劑如MeOH、EtOH、iPrOH、H20、DMF和DMSO。
一般方法(D)步驟A第一反應(yīng)步驟與一般方法(A)中的步驟A相同。
步驟B100℃下在DMF(30ml)中將8-氯-7-(芳基甲基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮衍生物(1.64mmol)、胺(2.39mmol)和碳酸鉀(2.4mmol)加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液真空蒸發(fā)至干并用二氧化硅柱純化殘余物(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(90∶10∶2)，得到純的堿。可以通過將此堿溶于異丙醇并將在乙醚中的氯化氫加到此溶液中而制備鹽酸鹽。
一般方法(E)6-取代的-[1，4]-二氮雜庚環(huán)的制備 用NaH作為堿將1，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-5，7-二酮轉(zhuǎn)化為在THF中的Na鹽，并與R3-X烷基化試劑如芐基溴在室溫下反應(yīng)。通過在高溫下用在THF中的LiAIH4處理而將產(chǎn)物如1，4，6-三芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-5，7-二酮為還原成1，4，6-三芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)。
通過在EtOH∶AcOH(1∶1)中的催化氫化除去N-芐基，使用Pd/C作為催化劑。
實(shí)施例17-芐基-8-(6-羥基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA
步驟A1，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-6-羧酸.Na-鹽(1A)將N，N-二芐基乙二胺(4.9ml，20.8mmol)溶于甲苯(200ml)，加入三乙胺(8.94ml，64.5mmol)和甲醇(20ml)和3-溴-2-溴甲基丙酸(5.12g，20.8mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物再溶于水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)中。用6N鹽酸酸化含水層直至pH＝2，并進(jìn)行分層。用乙酸乙酯洗滌含水層，然后加入10％氫氧化鈉水溶液直至pH＝12。用4×150ml乙酸乙酯洗滌含水層，然后蒸發(fā)至于。將殘余物懸浮在乙酸乙酯(200ml)和無水甲醇(20ml)中，并濾出鹽。蒸發(fā)母液并用硅膠進(jìn)行色譜純化，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作為洗脫劑。蒸發(fā)包含產(chǎn)物的餾分得到5.09g的1A，為一種黃色泡沫，產(chǎn)率為70％。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(10H，m)；3.78(4H，m)；3.18(4H，m)；2.81(3H，m)；2.58(2H，m).
HPLC-MS(方法B)m/z25(M+1)；Rt＝1.55分鐘。
步驟B(1，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-6-基)甲醇(1B)的制備氮?dú)夥障聦?，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-6-甲酸的鈉鹽(1A)(2.36g，6.81mmol)溶于無水四氫呋喃(50ml)，并加入氫化鋰鋁(0.50g，13.6mmol)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后用水終止反應(yīng)直至沸騰停止。加入乙酸乙酯(200ml)和固體碳酸鉀直至出現(xiàn)白色懸浮液，將混合物攪拌半小時(shí)。通過C鹽過濾懸浮液，用3×50ml乙酸乙酯洗滌。加入水(200ml)并用3×200ml乙酸乙酯萃取含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到2.06g的1B，為一種黃色油，產(chǎn)率97％。
1H-NMR(CDCl3)δ7.28(10H，m)；3.61(4H，s)；3.55(2H，d)；2.99(2H，dd)；2.73(2H，dd)；2.57(4H，m)；1.93(1H，m)。
HPLC-MS(方法B)m/z＝311(M+1)；Rt＝1.24分。
步驟C([1，4]二氮雜庚環(huán)-6-基)甲醇(1C)的制備將(1，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-6-基)甲醇(1B)(1.02g，3.28mmol)溶于乙醇(50ml)，并加入乙酸(8ml)和負(fù)載在活性炭(0.2g)上的10wt.％鈀。在45psi.下用Parr裝置將混合物氫化6天并過濾兩次。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于水(2ml)并加入飽和碳酸鉀直至pH＝13。用4×10ml乙酸乙酯洗滌含水層并蒸發(fā)水。用制備HPLC(方法A1；Rt＝2.27分鐘)純化粗產(chǎn)物得到5.3g的1C，包括碳酸鉀鹽。
HPLC-MS(方法B)m/z＝131(M+1)；Rt＝0.33分鐘。
步驟D7-芐基-8-(6-羥基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA(1)的制備將包括碳酸鉀鹽(大約1mmol)的([1，4]二氮雜庚環(huán)-6-基)-甲醇(1C)懸浮在無水DMF(200ml)中，并加入7-芐基-8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(199.9mg，0.656mmol)和碳酸鉀(453mg，3.28mmol)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，加熱至60℃持續(xù)3小時(shí)，加熱至95℃持續(xù)5小時(shí)并加熱至120℃持續(xù)2小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫并濾掉白色的鹽。蒸發(fā)濾液并用硅膠進(jìn)行色譜純化，使用在二氯甲烷中的5％甲醇作為洗脫液。蒸發(fā)包含產(chǎn)物的餾分并用制備HPLC(方法A2；Rt＝2.52分鐘)純化，以得到8mg標(biāo)題化合物，為一種黃色的油，產(chǎn)率1％。
1H-NMR(MeOH-d4)δ7.30(3H，m)；7.14(2H，d)；5.53(2H，s)；3.80-3.05(16H，m)；2.09(1H，m).HPLC-MS(方法B)m/z＝399(M+1)；Rt＝1.75分鐘。
實(shí)施例27-芐基-8-(6-羥基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA
步驟A1，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-6-醇(2A)的制備將N，N-二芐基乙二胺(4.9ml，20.8mmol)溶于甲苯(200ml)，加入三乙胺(8.94ml，64.5mmol)和1，3-二溴-2-丙醇(4.53g，20.8mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4天。蒸發(fā)溶劑或?qū)堄辔锶苡谒?150ml)和乙酸乙酯(150ml)。用6N鹽酸酸化含水層直至pH＝2，并進(jìn)行分層。用3×100ml乙酸乙酯洗滌含水層，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物質(zhì)，過濾并蒸發(fā)溶劑。用硅膠對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化，使用在二氯甲烷中的5％甲醇作為洗脫劑。蒸發(fā)包含產(chǎn)物的餾分，以得到3.59g的2A，為一種黃色油，產(chǎn)率59％。
1H-NMR(MeOH-d4)δ7.30(10H，m)；3.81(1H，m)；3.67(4H，s)；2.90(2H，dd)；2.74-2.60(6H，m).HPLC-MS(方法B)m/z＝297(M+1)；Rt＝1.49分鐘。
步驟B[1，4]二氮雜庚環(huán)-6-醇.HOAc(2B)的制備如實(shí)施例1步驟C所述，將1，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-6-醇(2A)(873mg，2.95mmol)氫化21天。將反應(yīng)混合物過濾兩次并蒸發(fā)溶劑以得到420mg的2B，為一種黃色結(jié)晶，產(chǎn)率60％。
1H-NMR(MeOH-d4)δ4.07(1H，m)；3.61(1H，m)；3.27-2.98(8H，m)；1.92(6H，s).HPLC MS(方法B)m/z117(M+1)；Rt＝0.36分鐘。
步驟C7-芐基-8-(6-羥基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮的制備.TFA(2)將[1，4]二氮雜庚環(huán)-6-醇乙酸酯(2B)(116mg，0.49mmol)和7-芐基-8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.33mmol)溶于2-丙醇(20ml)和三乙胺(0.68ml，4.9mmol)，并對(duì)混合物進(jìn)行微波處理(150℃，6bar，300W，8小時(shí))。蒸發(fā)溶劑并將殘余物再溶于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中。用硫酸氫鉀酸化含水層直至pH-2。分離含水層并加入氫氧化鈉水溶液直至pH＝12。用3×50ml二氯甲烷萃取含水層，并在合并的有機(jī)物質(zhì)中加入過量的三氟乙酸，并蒸發(fā)得到123mg標(biāo)題化合物，為一種棕色油，產(chǎn)率75％。
1H-NMR(MeOH-d4)δ7.31(3H，m)；7.14(2H，m)；5.59(2H，s)；4.23(1H，m)；3.27-4.02(14H，m).HPLC-MS(方法B)m/z＝385(M+1)；Rt＝1.52分鐘。
實(shí)施例37-芐基-8-(3-羥基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 步驟A[1，4]-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-2-甲酸甲酯(3A)的制備將N，N-二芐基丙烷-1，3-二胺(Sandstroem，J.等人，Tetrahedron(四面體)；EN；34；1978；371-378)(2.0g，7.86mmol)、2，3-二溴代丙酸甲酯(1.28m1，7.86mmol)和碳酸鉀(2.17g，15.72mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(125ml)和甲醇(20ml)中，并將混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)。用2×200ml乙酸乙酯萃取含水層，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，使用乙酸乙酯和庚烷1∶6的混合物作為洗脫劑。蒸發(fā)包含產(chǎn)物的餾分，以得到180mg 3A，為一種澄清的油，產(chǎn)率7％。
1H-NMR(CDCl3)δ7.29(10H，m)；3.71(3H，s)；3.62(4H，s)；3.33-2.51(7H，m)；1.74(2H，m).HPLC-MS(方法B)m/z＝339(M+1)；Rt＝2.76分鐘。
步驟B(1，4-二芐基-[1，4]-二氮雜庚環(huán)-2-基)-甲醇(3B)的制備將1，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-2-甲酸甲酯(3A)(180mg，0.53mmol)還原，并用實(shí)施例1步驟B中所述的方法純化，以得到169mg的3B，為一種黃色的油，產(chǎn)率1 00％。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(10H，m)；3.87(2H，dd)；3.62(2H，s)；3.43(2H，d)；3.03-2.43(7H，m)；1.74(2H，m).HPLC-MS(方法B)m/z＝311(M+1)；Rt＝1.54分鐘。
步驟C([1，4]-二氮雜庚環(huán)-2-基)甲醇HOAc(3C)的制備如實(shí)施例1步驟C所述，將(1，4-二芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-2-基)甲醇?xì)浠?0天。將反應(yīng)混合物過濾兩次并蒸發(fā)溶劑。用無水二氯甲烷和乙醚結(jié)晶粗產(chǎn)物得到62mg的3C，為一種白色結(jié)晶，產(chǎn)率46％。
1H-NMR(MeOH-d4)δ3.65-2.80(9H，m)；1.93(9H，s)；1.27(2H，m).HPLC-MS(方法B)m/z＝131(M+1)；Rt＝0.29分鐘。
步驟D7-芐基-8-(3-羥基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA(3)的制備如實(shí)施例2步驟C所述，將([1，4]二氮雜庚環(huán)-2-基)甲醇乙酸酯(3C)(62mg，0.25mmol)和7-芐基-8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(50.3mg，0.17mmol)進(jìn)行微波處理(150℃，11bar，300W，12小時(shí))。蒸發(fā)溶劑并用制備HPLC(方法A2；Rt＝6.90分鐘)純化粗產(chǎn)物得到8mg標(biāo)題化合物，為一種黃色油，產(chǎn)率12％。
HPLC-MS(方法B)m/z＝399(M+1)；Rt＝1.78分鐘。
實(shí)施例4(一般方法(A))7-芐基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 步驟A7-芐基-8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(4A)的制備
步驟A7-芐基-8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(4A)的制備將8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，9.3mmol)溶于DMF(50ml)中，加入K2CO3(2.57g，18.6mmol)和芐基溴(1.75g，10.3mmol)，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于DCM∶H2O(1∶1)(100ml)，用DCM(50ml)萃取水相，用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)得到4A，為一種白色結(jié)晶化合物。產(chǎn)率2.92g。Mp145.7-147.1℃。
1H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)；5,15(s，2H)；3.55(s，3H)；3.4(s，3H)。
13C-NMR(CDCl3)δ154.8；151.6；147.7；139.1；135.3；129.3；128.9；128.4；108.1；49.6；30.2；28.5.HPLC-MS(方法B)M+1＝305；Rt＝1.9分鐘。
HPLC(方法D；MeCN∶緩沖劑1∶1)Rt＝7.19分鐘；純度＞99％。
步驟B4-(7-芐基-1 3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4B)的制備將7-芐基-8-氯-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(4A)(1.0g，3.3mmol)溶于乙醇(30ml)，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.73g，3.9mmol)和TEA(0.66g，0.1ml，6.6mmol)，并在密閉容器中在120℃下將反應(yīng)混合物加熱72小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并用硅膠柱純化殘余的油，使用(DCM，MeOH)(39∶1)作為洗脫劑，得到0.93g的4B，為一種黃色油。產(chǎn)率62％。
HPLC(方法D；MeCN∶緩沖劑1∶1)Rt＝13.15分鐘；純度＞96％。
Rt＝13.15分鐘，＞96％純度(方法DMeCN∶緩沖劑(1∶1)pH＝3H3PO4)1H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.3(m，5H)；5.4(s，2H)；3.5(s，3H)；3.45(m，4H)；3.35(s，3H)；3.1(m，4H)；1.5(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3)δ155.0；156.4；151.9；154.8；147.8；136.9；
步驟C4-(7-芐基-1，3-二甲基-8-哌嗪1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA(4)的制備將4-(7-芐基-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4B)(188mg，0.41mmol)溶于TFA(10ml)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物。用丙酮/醚結(jié)晶殘余的油。分離標(biāo)題化合物，為一種白色TFA鹽，170mg，產(chǎn)率89％.Mp217-19℃分解。
HPLC(方法D；MeCN∶緩沖劑1∶1)Rt＝2.98分鐘；純度＞99％。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.4(m，5H)；5.4(s，2H)；3.45(s，3H)；3.4(寬峰d，2H)；3.15(寬峰d，2H)；3.05(s，3H).HPLC-MS(方法B)m/z＝355(M+1)；Rt＝1.699分鐘；TIC面積＝100％實(shí)施例5(一般方法(A))1，3-二甲基-7-(4-甲基芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.HCl HPLC-MS(方法C)m/z＝369(M+1)；Rt＝1.319分鐘。
實(shí)施例6(一般方法(A))3-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z＝380(M+1)；Rt＝1.22分鐘。
實(shí)施例7(一般方法(A))2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝380(M+1)；Rt＝1.18分鐘。
實(shí)施例8(一般方法(A))1，3-二甲基-7-(1-苯基乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝369(M+1)；Rt＝2.47分鐘。
實(shí)施例9(一般方法(A))7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z＝481(M+1)；Rt＝1.43分鐘。
實(shí)施例10(一般方法(A))1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝423(M+1)；Rt＝1.44分鐘。
實(shí)施例11(一般方法(A))1，3-二甲基-7-萘-1-基甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C) m/z＝405(M+1)；Rt＝1.55分鐘。
實(shí)施例12(一般方法(A))1，3-二甲基-7-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C) m/z405(M+1)；Rt＝1.51分鐘。
實(shí)施例13(一般方法(A))7-(3-溴芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C) m/z＝434(M+1)；Rt＝1.33分鐘。
實(shí)施例14(一般方法(A))7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.HCl 根據(jù)用于制備哌嗪衍生物的一般方法制備哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m；5H)；5.4(s；2H)；3.55(s；3H)；3.35(s；3H)；3.3(s br；1H)；2.9-3.05(m；3H)；2.65(t；1H)；2.45(dt，1H)；2.1(s br；1H)；1.5(p；1H)；0.9(d；3H)；0.75(d；3H).13C-NMR(CDCl3)δ157.17；154.98；152.12；148.16；137.12；129.15；128.07；126.94；105.33；60.88；54.64；51.04；49.06；45.90；31.42；30.12；28.17；19.21；19.03。
實(shí)施例15(一般方法(C))7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝369；Rt-1.75分鐘，TlC面積＝100％實(shí)施例16(一般方法(C))1，3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.HCl HPLC-MS(方法B)m/z＝376；Rt-2.86分鐘+0.47分鐘；面積47+53％實(shí)施例17(一般方法(C))2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈.HCl
步驟A150℃下在微波爐內(nèi)，在密閉容器內(nèi)的2-丙醇中將2-(8-氯-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈(0.5g，1.5mmol)和高哌嗪(0.45g，4.5mmol)和TEA(0.77ml；7.5mmol)加熱4小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。用硅膠柱純化殘余的油，用DCM/MeOH(3∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油。將此油溶于DCM(3ml)并加入在醚中的鹽酸鹽。產(chǎn)生632mg白色結(jié)晶。Mp160.8-162.3℃。
1H-NMR(MeOH-d4)δ7.75(dd；1H)；7.65(dt；1H)；7.4(t；1H)；7.1(d；1H)；5.65(s；2H)；3.55-3.65(s；2H)；3.5(s；3H)；3.2(s；3H)；3.1(t；2H)；2.9(t；2H)；1.9(t，t；2H)。
實(shí)施例18(一般方法(C))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.HCl 1H-NMR(CDCl3)δ7.85(d；1H)；7.25(t；1H)；6.95(t；1H)；5.45(s；2H)；3.55(s；3H)；3.35-3.5(m；2H)；3.35(s；3H)；2.7-3.1(m；6H)；1.75(m；2H)。
實(shí)施例19(一般方法(A))7-(2-二氟甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝421；Rt＝3.72分鐘，面積100％。
實(shí)施例20(一般方法(A))7-(2，3-二甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝415；Rt＝3.65分鐘，面積100％。
實(shí)施例21(一般方法(A))1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲氧基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝439；Rt＝2.75分鐘，面積99％。
實(shí)施例22(一般方法(A))1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基硫烷基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝455；Rt＝4.17分鐘，面積99％。
實(shí)施例23(一般方法(A))4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基)-丁腈.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝332；Rt＝2.45分鐘，面積99.7％。
實(shí)施例24(一般方法(A))(R)-7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 根據(jù)關(guān)于制備哌嗪衍生物的一般方法制備哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.35(m；3H)7.15(dd；2H)；5.4(s；2H)；3.6(s；3H)；3.35(s；3H)；3.3(m；5H)；3.1(m；2H)；1.8(p；1H)；0.9(d；3H)；0.75(d；3H).HPLC-MS(方法B)m/z＝397(M+1)；Rt＝2.06分鐘。
實(shí)施例25(一般方法(A))(S)-7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(CDCl3)δ11.4(寬峰s；2.5H)；7.25-7.4(m；3H)；7.15(dd；2H)；5.4(s；2H)；3.6(s；3H)；3.25-3.5(m；7H)；3.0-3.2(m；2H)；1.8(p；1H)；0.85(d；3H)；0.7(d；3H).HPLC-MS(方法B)m/z＝397(M+1)；Rt＝2.09分鐘。
實(shí)施例26(一般方法(A))7-芐基-8-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 根據(jù)關(guān)于制備哌嗪衍生物的一般方法制備哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3)δ10.0(寬峰s；2H)；8.9(寬峰s，2H)；7.25-7.4(m，3H)；7.1(d，2H)；5.4(s；2H)；3.55(s；3H)；3.35-3.4(m；5H)；3.1-3.3(m；4H)；1.6-1.85(m；6H)；1.3(m；2H)。
HPLC-MS(方法B)m/z＝409(M+1)；Rt＝2.11分鐘。
實(shí)施例27(一般方法(A))7-芐基-8-(哌嗪-3-螺-3’-雙環(huán)[2，2，1]庚-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 根據(jù)關(guān)于制備哌嗪衍生物的一般方法制備哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3)δ11.1(寬峰s；1H)；8.9(寬峰s；1H)；7.25-7.4(m；3H)；7.1(dd；2H)；5.45(s；2H)；3.5(s；3H)；3.15-3.4(m；9H)；2.2-2.3(d；2H)；1.1-1.6(m；7H)；0.9(d；1H)。
HPLC-MS(方法B)m/z＝435(M+1)；Rt＝2.34分鐘。
實(shí)施例28(一般方法(A))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝399；Rt＝1.93分鐘，UV面積＝98.63％實(shí)施例29(一般方法(A))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-萘-1-基甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝419；Rt＝2.26分鐘，UV面積＝99.7％.
實(shí)施例30(一般方法(A))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-氟-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝387；Rt＝1.86分鐘，UV面積＝94.4％。
實(shí)施例31(一般方法(A))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝383(M+1)；Rt＝1.99分鐘，UV面積＝97.68％。
實(shí)施例32(一般方法(A))
7-(2-氯-芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝403；405；406；(M+1)；Rt＝1.97分鐘，UV面積＝98.93。
實(shí)施例33(一般方法(A))7-(2-溴芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝447；450；(M+1)；Rt＝2.09分鐘，UV面積＝98.51.
實(shí)施例34(一般方法(A))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-三氟甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法B)m/z＝437(M+1)；Rt＝2.20分鐘，UV面積＝99.50％。
實(shí)施例35(一般方法(A))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-硝基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.HCl HPLC-MS(方法B)m/z＝437(M+23)；Rt＝2.23分鐘，UV面積＝100％。
實(shí)施例36(一般方法(B))3-芐基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)；8,83(s，1H)；7,86-7,71(d，2H)；7,71-7,45(m，2H)；7,45-7,23(m，5H)；7,08-6,98(d，1H)；5,48(s，1H)；5,10(s，1H)；3,34-3,01(m，4H)。
實(shí)施例37(一般方法(B))3，7-二芐基-1-(2-羥基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.86(s br，2H)；7.40-7.18(m，10H)；5.41(s，2H)；5.13(s，2H)；3.93(t，2H)；3.45(t，2H)；3.31(sbr，4H)；3.19(s br，4H)。
實(shí)施例38(-般方法(B))3-芐基-7-苯乙基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.11(s，1H)；8.79(s br，2H)；7.40-7.05(m，10H)；5.02(s，2H)；4.30(t，2H)；3.09(s br，8H)；3.03(t，2H)。
實(shí)施例39(一般方法(B))3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67-6.92(m，10H)；5.42(s.2H)；5.04(s，2H)；3.89-3.35(m，5H)；2.96-2.35(m，5H)；1.68(s，2H).HPLC-MSm/z＝431實(shí)施例40(一般方法(B))7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89(s，1H)；9.19(s，2H)；7.46-7.00(m，5H)5.42(s，2H)3.67(s br，2H)；3.53-3.40(m，2H)；3.32(s，3H)；3.23(s br，2H)；3.14(s，2H)；2.00(m，2H)，HPLC-MS m/z＝355實(shí)施例41(一般方法(B))3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(s br，2H)；7.45-7.06(m，10H)；5.46(s，2H)5.12(s，2H)3.79(t，2H)；3.67(m，2H)；3.50(m，2H)；3.27(s br，2H)3.16(s br，2H)；1.98(m，2H)；1.52(m，2H)；0.81(t，3H)。
實(shí)施例42(一般方法(B))3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-羥基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，2H)；7.41-7.22(m，8H)；7.20-7.07(m，2H)；5.47(s，2H)；5.12(s，2H)；4.00-3.86(t，2H)；3.73-3.61(m，2H)；3.54-3.40(m，4H)3.27(s，2H)；3,15(s，2H)1.98(s，2H)實(shí)施例43(一般方法(B))2-(3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-l基)-N，N-二乙基乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(s br，2H)；7.41-7.20(m，8H)；7.16-7.03(m，2H)；5.47(s，2H)；5.13(s，2H)；4.64(s，2H)；3.69(s br，2H)；3.51(t.2H)3.44-3.10(m，7H)；2.67(s，1H)；1.98(s br，2H)；1.16(t，3H)0.99(t，3H)實(shí)施例44(一般方法(B))1，3，7-三芐基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.83(s br，2H)；7.48-7.16(m，15H)；5.40(s，2H)；5.14(s，2H)；5.02(s，2H)；3.20(s br，4H)。
實(shí)施例45(一般方法(B))1，3，7-三芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s br，2H)；7.58-7.04(m，15H)；5.48(s，2H)5.13(s，2H)；5.03(s，2H)；3.70(s br，2H)；3.52(t，2H)；3.29(s br，2H)；3.17(s br，2H)；1.99(s br，2H)實(shí)施例46(一般方法(A))(S)-7-芐基-8-(3-芐氧基甲基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮
根據(jù)關(guān)于制備哌嗪衍生物的一般方法制備哌嗪部分。
1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.45(m；5H)；5.35(s br；2H)；4.5(s；2H)；3.5(s；3H)；3.35(s；3H)；3.2-3.0(m；3H)；2.7-3.1(m；5H)；2.25(s br；1H).13C-NMR(CDCl3)δ156.92；155.07；152.11；148.12；138.22；137.08；129.16；128.85；128.22；128.19；128.15；127.21；105.35；73.89；72.07；54.65；53.89；53.30；51.41；49.11；45.14；30.14；28.22。
實(shí)施例47(一般方法(B))3，7-二芐基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.95(s br，2H)；7.40-7.20(m，10H)；5.40(s，2H)；5.13(s，2H)；3.79(t，2H)；3.32(m，4H)；3.20(m，4H)；1.50(六重峰，2H)；0.81(t，3H).HPLC-MS(方法C)m/z＝459(M+1)；Rt＝4.62分鐘。
實(shí)施例48(一般方法(B))3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2.6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z＝473(M+1)；Rt＝4.72分鐘。
實(shí)施例49(一般方法(B))3，7-二芐基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)；8.72(s，br 2H)；7.40-7.20(m，10H)；5.37(s，2H)；5.07(s，2H).HPLC-MS(方法C)m/z＝417(M+1)；Rt＝3.69分鐘。
實(shí)施例50(一般方法(B))3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮TFA DMSO d6 d＝10.90(s，1H)；8.65(s br，2H)；7.40-7.20(m，8H)；7.14(d，2H)；5.43(s，2H)；5.06(s，2H)；3.65(m，2H)；3.48(m，2H)；3.26(m，2H)；3.16(s br，2H)；1.97(m，2H)HPLC-MS(方法C)m/z＝431(M+1)；Rt＝3.83分鐘。
實(shí)施例51(一般方法(B))2-(3-芐基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(s br，2H)；7.88(d，1H)；7.64(t，1H)；7.49(t，1H)；7.42-7.25(m，5H)；7.15(d，1H)；5.56(s，2H)；3.73(t，2H)；1.46(q，2H)；0.77(t，3H).HPLG-MS(方法C)m/z＝484(M+1)；Rt＝4.56分鐘。
實(shí)施例52(一般方法(B))2-(3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s br，2H)；7.89(d，1H)；7.65(t，1H)；7.52(t，1H)；7.42-7.10(m，5H)；7.12(d，1H)；5.59(s，2H)；5.14(s，2H)；3.78-3.65(m，4H)；3.48(t，2H)；3.31(s br，2H)；3.19(s br，2H)；2.00(m，2H)；1.45(q，2H)；0.77(t，3H)。
實(shí)施例53(一般方法(B))2-(3-芐基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)；8.73(s br 2H)；7.88(d，1H)；7.66(t，1H)；7.50(t，H)；7.40-7.25(m，5H)；7.1 6(d，1H)；5.53(s，2H)；5.08(s，2H)；3.38(s br，4H)；3.20(s br，4H)實(shí)施例54(一般方法(B))2-(3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)；8.67(s br，1H)；7.89(d，1H)；7.67(t，1H)；7.51(t，1H)；7.44-7.25(m，5H)；7.12(d，1H)；5.56(s，2H)；5.07(s，2H)；3.68(m，2H)；3.46(m，2H)；3.36(s br，2H)；3.19(s br，2H)；1.89(m，2H)。
實(shí)施例55(一般方法(B))3-芐基-7-(2-碘芐基)-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.71(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.42-7.25(m，6H)；7.09(d，1H)；6.8(d，1H)；5.28(s，2H)；5.17(s，2H)；3.75(t，2H)；3.16(s br 4H)；1.48(q，2H)；0.79(t，3H)。
實(shí)施例56(一般方法(B))3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.64(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.44-7.25(m，6H)；7.09(t，1H)；6.76(d，1H)；5.29(s，2H)；5.16(s，2H)；3.75(t，2H)；3.67(m，2H)；3.41(m，2H)；3.16(m，2H)；1.95(m，2H)；1.49(q，2H)；0.80(t，3H).HPLC-MS(方法C)m/z＝599(M+1)；Rt＝4.96分鐘。
實(shí)施例57(一般方法(B))3-芐基-7-(2-碘芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.71(s br，1H)；7.92(d，1H)；7.42-7.28(m，6H)；7.08(d，1H)；6.81(d，1H)；5.26(s，2H)；5.10(s，2H)；3.15(s br 4H)。
實(shí)施例58(一般方法(B))3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.91(s，1H)；8.64(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.44-2.25(m，6H)；7.09(d，1H)；6.75(d，1H)；5.27(s，2H)；5.09(s，2H)；3.65(m，2H)；3.39(m，1H)；3.30-3.22(m，3H)；3.15(s br 2H)；1.94(m，2H)。
實(shí)施例597-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.77(s br 2H)；7.37-7.25(m，3H)；7.21(d，2H)；5.40(s，2H)；3.80(t，2H)；3.21(s br 4H)；1.53(q，2H)；0.83(t，3H).
實(shí)施例60(一般方法(B))
7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s br，2H)；7.40-7.25(m，3H)；7.12(d，2H)；5.46(s，2H)；3.80(t，2H)；3.66(m，2H)；3.50(m，2H)；3.28(m，2H)；3.17(s br，2H)；1.99(m，2H)；1.53(q，2H)；0.83(t，3H)。
實(shí)施例61(一般方法(B))7-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.97(s，1H)；8.66(s br)7.40-7.25(m，3H)；7.21(d，2H)；5.37(s，2H)。
實(shí)施例62(一般方法(B))7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.84(s，1H)；8.61(s br 2H)；7.40-7.25(m，3H)；7.13(d，2H)；5.43(s，2H)；3.65(m，2H)；3.47(m，2H)；3.17(m，2H)；1.98(m，2H).
實(shí)施例63(一般方法(B))2-(3-甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(s br 2H)；7.88(d，1H)；7.63(t，1H)；7.49(t，1H)；7.08(d，1H)；5.55(s，2H)；3.73(t，2H)；3.22(s br，4H)；1.47(q，2H)；0.78(t，3H)。
實(shí)施例64(一般方法(B))2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s br，2H)；7.89(d，1H)；7.65(t，1H)；7.50(t，1H)；7.06(d，1H)；5.58(s，2H)；3.73(t，2H)；3.69(m，2H)；3.47(m，2H)；3.42(s，3H)；3.21(m，2H)；2.00(m，2H)；1.48(六重峰，2H)；0.78(t，3H)。
實(shí)施例65(一般方法(B))2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.84(s，1H)；8.94(s br，1H)；8.69(sbr，1H)；7.89(d，1H)；7.66(t，1H)；7.50(t，1H)；7.06(d，1H)；5.56(s，2H)；3.68(m，2H)；3.46(m，2H)；3.42(s，3H).
實(shí)施例66(一般方法(B))7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(s br，2H)；7.92(d，1H)；7.33(t，1H)；7.07(t，1H)；6.70(d，1H)；5.28(s，2H)；3.75(t，2H)；3.44(s，3H)；3.17(s br，4H)；1.49(六重峰，2H)；0.80(t，3H)。
實(shí)施例67(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.35(t，1H)；7.08(t，1H)；6.69(d，1H)；5.30(s，2H)；3.75(t，2H)；3.43(s，3H)；3.28(m，2H)；3.17(m，2H)；1.95(m，2H)；1.50(六重峰，2H)；0.81(t，3H)。
實(shí)施例68(一般方法(B))7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.96(s，1H)；8.72(s br)；7.72(d，1H)；7.34(t，1H)；7.07(t，1H)；6.73(d，1H)；5.26(s，2H)；3.15(m，4H).
實(shí)施例69(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.84(s，1H)；8.62(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.36(t，1H)；7.08(t，1H)；6.69(d，1H)；5.28(s，2H)；3.65(dm，2H)；3.39(m，2H)；3.36(s，3H)；3.16(m，2H)；1.94(m，2H)。
實(shí)施例70(一般方法(B))3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ(選擇峰)8.62(s br，2H)；7.88(d，1H)；7.40-7.20(m，7H)；7.04(t，1H)；6.71(d，1H)；5.23(s，2H)；5.10(s，2H)；實(shí)施例71(一般方法(B))3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ(選擇峰)8.62(s br，2H)；7.88(d，1H)；7.40-7.20(m，7H)；7.04(t，1H)；6.71(d，1H)；5.24(s，2H)；5.101(s，2H)；0.93(t，3H).
實(shí)施例72(一般方法(B))7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(3-苯基-烯丙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s br，2H)；7.50-7.20(m)7.14(d，2H)；6.46(d，1H)；6.27(dt，1H)；5.47(s，2H)；4.61(d，2H)；3.67(m，2H)；3.50(m，2H)；3.43(s，3H)；3.17(m，2H)；2.00(m，2H)。
實(shí)施例73(一般方法(B))7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s br，2H)；7.50-7.20(m)7.14(d，2H)；6.46(d，1H)；6.27(dt，1H)；5.47(s，2H)；4.61(d，2H)；3.67(m，2H)；3.50(m，2H)；3.43(s，3H)；3.17(m，2H)；2.00(m，2H).
實(shí)施例74(一般方法(B))7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(s br，2H)；8.05(d，2H)；7.71(t，1H)；7.58(t，2H)；7.40-7.25(m，3H)；7.13(d，3H)5.46(s，2H)；5.35(s，2H)；3.71(m，2H)；3.53(m，2H)；3.44(s，3H)；3-20(m，2H)；2.01(m，2H).
實(shí)施例75(一般方法(B))2-(7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-1-基甲基)芐腈 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s br，2H)；7.81(d，1H)；7.61(t，1H)；7.44(t，1H)；7.40-7.25(m，3H)；7.18(d，1H)；7.14(d，2H)；5.46(s，2H)；5.21(s，2H)；3.69(m，2H)；3.52(m，2H)3.42(s，3H)；3.20(m，2H)；2.00(m，2H)。
實(shí)施例76(一般方法(B))(7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-1-基)乙腈
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s br，2H)；7.40-7.25(m，3H)；5.46(s，2H)；4.84(s，2H)；3.69(m，2H)；3.52(m，2H)；3.44(s，3H)；3.17(m，2H)；1.99(m，2H)。
實(shí)施例77(一般方法(B))3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)；8.88(s br，2H)；7.31(s，1H)；5.36(s，2H)；3.42(m，4H)；3.32(s，3H)；3.22(s br，4H)；2.60(s，3H)實(shí)施例78(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，1H)；8.88(s br，2H)；7.21(s，1H)；5.41(s，2H)；3.73(m，2H)；3.57(t，2H)；3.31(s br，4H)；3.23(s br，2H)；2.61(s.3H)；2，51(m，1H)；2.04(m，2H)；HPLC-MSm/z＝376實(shí)施例79(一般方法(B))
3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)；9.89(s br，2H)；8.07(d，2H)；7.74(t，1H)；7.64(t，2H)；5.75(s，2H)；3.36(s，3H)；3.29(m，4H)；3.24(m，4H).HPLC-MS m/z＝369實(shí)施例80(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H)；8.87(s br，2H)；8.09-7.60v(m，5H)；5.80(s，2H)；3.67(t，2H)；3.46(t，2H)；3.34(s，3H)；3.21(t，2H)；2.01(m，2H).HPLC-MS m/z＝383實(shí)施例81(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-苯乙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89(s，1H)；8.87(s br，2H)；7.29-7.12(m，5H)；4.29(t，2H)；3.54(m，2H)；3.42(t，2H)；3.28(s，3H)；3，21(s br，2H)；3.00(t，2H)；2.03(m，2H).HPLC-MSm/z＝369實(shí)施例82(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.72(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.35(t，1H)；7.08(t，1H)；6.70(d，1H)；5.29(s，2H)；3.84(t，2H)；3.66(m，2H)；3.43(s，3H)；3.42-3.33(m，4H)3.27(m，2H)；3.15(m，2H)；1.94(m，2H)；1.62(q，2H)；HPLC-MS(方法C)m/z＝539(M+1)；Rt＝3.69分鐘。
實(shí)施例83(一般方法(B))1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.80(s br 2H)；7.92(d，1H)；7.33(t，1H)；7.07(t，1H)；6.71(d，1H)；5.27(s，2H)；3.83(t，2H)；3.44(s，3H)；3.37(t，2H)；3.29(m，2H)；3.16(m，2H)；1.62(q，2H)；HPLC-MS(方法C)m/z＝525(M+1)；Rt-3.53分鐘。
實(shí)施例84(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.64(s br 2H)；7.93(d，1H)；7.35(t，1H)；7.08(t，1H)；6.69(d，1H)；5.28(s，2H)；3.96(t，2H)；3.66(m，2H)；3.16(m，2H)；3.43(s，3H)；1.01(t，3H).HPLC-MS(方法C)m/z＝553(M+1)；Rt＝4.09分鐘。
實(shí)施例85(一般方法(B))1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.80(s br，2H)；7.92(d，1H)；7.32(t，1H)；7.07(t，1H)；6.70(d，1H)；5.27(s，2H)；3.96(t，1H) ；3.48-3.40(m，5H)；3.38(q，2H)；3.30(m，4H)；3.16(m，4H)；1.00(t，3H).HPLC-MS(方法C)m/z＝539(M+1)；Rt＝4.03分鐘。
實(shí)施例86(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝601(M+1)；Rt＝4.73分鐘。
實(shí)施例87(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.70(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.35(t，1H)；7.08(t，1H)；6.70(d，1H)；5.29(s，2H)；3.96(t，2H)；3.66(m，2H)；(3.52-3.44(m，4H)；3.43(s，3H)；3.42-3.37(m，2H)；3.36-3.31(m，2H)；3.26(m，2H)；3.20(m，5H)；1.94(m，2H).HPLC-MS(方法C)m/z＝583(M+1)；Rt-3.96分鐘。
實(shí)施例88(一般方法(B))7-(2-碘芐基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.33(t，1H)；7.07(t，1H)；6.70(t，1H)；5.27(s，2H)；3.96(t，2H)；3.52-3.42(m，4)；3.44(s，3H)；3.38-3.27(m，6H)；3.20-3.12(m，4H)3.18(s，3H).HPLC-MS(方法C)m/z＝569(M+1)；Rt＝3.86分鐘。
實(shí)施例89(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.70(s br，2H)；7.91(d，1H)；7.34(t，1H)；7.07(t，1H)；6.74(d，1H)；6.34(m，1H)；6.32(m，2H)；5.30(s，2H)；4.91(s，2H)；3.69(m，2H)；3.66(s，6H)；3.44(s，3H)；3.42(m，2H)；3.28(m，2H)；3.17(m，2H)；1.95(m，2H).HPLC-MS(方法C)m/z＝631(M+1)；Rt＝4.72分鐘。
實(shí)施例90(一般方法(B))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.70(s br，2H)；7.93(d，1H)；7.35(t，1H)；7.18(t，1H)；7.08(t，1H)；6.80-6.70(m，4H)；5.30(s，2H)；4.95(s，2H)；3.68(s，3H)；3.44(s，3H)；3.42(m，2H)；3.28(m，2H)；3.16(m，2H)；1.95(m，2H).HPLC-MS(方法C)m/z＝601(M+1)；Rt＝4.62分鐘。
實(shí)施例91(一般方法(B))7-聯(lián)苯基-2-基甲基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H)；8.74(s br，2H)；7.5-7.22(m，9H)；5.35(s，2H)；5.53(t，2H)；3.29(s，3H)；3.26(m，2H)；3.15(s br，2H)；3.06(s br，2H)；1.82(m，2H)HPLC-MS m/z＝431實(shí)施例92(一般方法(B))7-(2-溴芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89(s，1H)；8.8(s br，2H)；7.74-6.74(m，4H)；5.37(s，2H)；3.66(m，2H)；3.40(t，2H)；3.35(s，3H)；3.26(s br，2H)；3.16(s br，2H)；HPLC-MS m/z＝435實(shí)施例93(一般方法(B))7-(2-氯-芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H)；8.83(s br，2H)；7.55-7.47(m，1H)7.42-7.25(m，2H)6.87-6.78(m，1H)；5.43(s，2H)；3.66(t，2H)；3.41(t，2H)；3.35(s，3H)；3.27(s br，2H)；3.16(s br，2H)；1.95(m，2H).HPLC-MS m/z＝389實(shí)施例94(一般方法(C))7-芐基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.2HCl HPLC-MS(方法B)m/z＝383(m+1)；Rt＝1.91分鐘。
實(shí)施例95(一般方法(A))7-(4-甲氧基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法C)m/z＝384(M+1)；Rt＝1.24分鐘。
實(shí)施例96(一般方法(A))(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基)-苯基乙酸甲酯.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝413(M+1)；Rt＝1.31分鐘。
實(shí)施例97(一般方法(A))7-(5-氯-2-硝基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝434(M+1)；Rt＝2.53分鐘，純度＝100％(ELS)實(shí)施例98(一般方法(A))4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈.TFA HPLC-MS(方法C)mAz＝380(M+1)；Rt＝1.21分鐘。
實(shí)施例99(一般方法(A))7-(4-甲基磺?；S基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝433(M+1)；Rt＝1.05分鐘。
實(shí)施例100(一般方法(A))7-(2-氟-6-硝基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝418(M+1)；1.22分鐘。
實(shí)施例101(一般方法(A))7-(4-芐氧基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝461(M+1)；Rt＝1.82分鐘。
實(shí)施例102(一般方法(A))7-(2，4-二氯芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝425(M+2)；Rt＝1.57分(氯同位素信號(hào))。
實(shí)施例103(一般方法(A))1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝423(M+1)；Rt＝1.58分鐘。
實(shí)施例104(一般方法(A))
7-聯(lián)苯基-4-基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝431(M+1)；Rt＝1.76分鐘。
實(shí)施例105(一般方法(A))3-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝413(M+1)；Rt＝1.33分鐘。
實(shí)施例106(一般方法(A))4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝413(M+1)；Rt＝1.31分鐘。
實(shí)施例107(一般方法(A))7-聯(lián)苯基-2-基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝431(M+1)；Rt＝1.55分鐘。
實(shí)施例108(一般方法(A))7-(4-叔丁基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝411(M+1)；Rt＝1.78分鐘。
實(shí)施例109(一般方法(A))1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲氧基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝439(M+1)；Rt＝1.65分鐘。
實(shí)施例110(一般方法(A))7-(3，4-二氯芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝424(M+1)；Rt＝2.87分鐘純度98％(ELS)。
實(shí)施例111(一般方法(A))1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝439(M+1)；Rt＝2.47分鐘，純度80％(ELS)。
實(shí)施例112(一般方法(A))4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯.TFA HPLC-MS(方法C)m/z＝443(M+1)；Rt＝2.50分鐘，純度＞99％(ELS)。
實(shí)施例113(一般方法(A))7-環(huán)己基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮..TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝361(M+1)；Rt＝2.15分鐘。
實(shí)施例114(一般方法(C))7-芐基-8-(2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA HPLC-MS(方法B)m/z＝367；Rt＝1.76分鐘，TlC面積100％。
實(shí)施例115(一般方法(A))8-(6-芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮.TFA
HPLC-MS(方法B)m/z＝585(M+1)；Rt＝2.87分鐘；純度～50％。
實(shí)施例116(一般方法(A))(S)-7-芐基-8-(3-羥基甲基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 根據(jù)制備哌嗪衍生物的一般方法制備哌嗪部分。
MeOH-d4；d＝7.1-7.4(m；5H)；5.4(d；2H)；3.5(s；3H)；3.45(m；2H)；3.25(s；3H)；2.9-3.2(m；3H)；2.0(m；1H)；1.2(s br；3H).HPLC-MS(方法B)m/z 385(M+1)；Rt＝1.65分鐘。
實(shí)施例117(一般方法(C))8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 HPLC-MS(方法B)m/z＝390；Rt＝2.93分鐘+0.43分鐘；43+56％實(shí)施例118(一般方法(C))7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮.TFA 1H NMR(CDCl3)δ8.9(s br，2H)；8.65(d，1H)；8.2(t，1H)；7.85(d，1H)；7.15(t，1H)；7.5(d，1H)；7.3(t，1H)；7.0(t，1H)；6.75(d，1H)；5.45(s，2H)；3.05-3.8(m，3H)；3.5(s，3H)；3.3(s，4H)；2.8-3.25(m，7H).HPLC-MS(方法B)m/z＝586(M+1)；Rt＝2.25分鐘；純度(UV)＝97％。
實(shí)施例119(一般方法(A))7-(2-溴芐基)-1，3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 HPLC-MS(方法B)；m/z＝538&541(M+1；M+2)；Rt＝1.94分鐘。
實(shí)施例120(一般方法(D))(S)7-芐基-8-(3-芐基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
1H-NMR(CDCl3)δ7.24(m，10H)；5.32(m，2H)；3.52(s，3H)；3.11(m，11H)；2.68(m，2H)。
HPLC-MS(方法B)m/z＝445(M+1)，354，263；Rt＝4.13分鐘。
實(shí)施例121(一般方法(D))7-芐基-1，3-二甲基-8-(3-苯乙基-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.25(m，10H)；5.41(s，2H)；3.30(m，15H)；1.88(m，2H).HPLC-MS(方法B)m/z＝481(M+Na)，459/460(M+1)；Rt＝2.52分鐘。
實(shí)施例122(一般方法(D))(R)-7-芐基-B-(3-芐基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 1H-NMR(CDCl3)δ7.24(m，10H)；5.34(m，2H)；3.55(s，3H)；3.34(m，5H)；2.78(m，7H)；1.70(s，1H).HPLC-MS(方法B)m/z＝445/446(M+1)，468(M+Na)；Rt＝2,56分鐘。
實(shí)施例123(一般方法(D))7-芐基-8-(3-(2羥基-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 1H-NMR(MeOH-d4)δ7.28(m，3H)；7.11(m，4H)；6.81(m，2H)；5.43(m，2H)；3.70(m，1H)；3.31(m，14H)；2.88(s，2H).HPLC-MS(方法B)；m/z＝461/462(m+1)；483(M+Na)；Rt＝2,409分鐘。
實(shí)施例124(一般方法(D))7-芐基-8-(3-(2-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 1H-NMR(CDCl3)δ7.22(m，7H)；6.87(m，2H)；5.32(m，2H)；3.83(s，3H)；3.54(s，3H)；3.33(m，5H)；2.79(m，7H)；1.87(s，1H)HPLC-MS(方法B)m/z＝475，476，477(M+1)；Rt＝2.57分鐘。
實(shí)施例125(一般方法(D))(R)7-芐基-8-(3-(4-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)；7.08(m，2H)；6.84(m，2H)；5.34(m，2H)；3.80(s，3H)；3.55(s，3H)；3.38(s，3H)；3.29(m，2H)；2.88(m，5H)；2.52(m，2H)；1.64(s，1H)HPLC-MS(方法B)m/z＝497(M+1)，475/476/477(M+1)；Rt＝2,368分鐘。
實(shí)施例126(一般方法(D))(R)-7-芐基-8-(3-(4-羥基-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)；8.86(s，2H)；7.29(m，3H)；7.13(m，2H)；6.98(m，2H)；6.72(m，2H)；5.36(m，2H)；3.09(m，15H)HPLC-MS(方法B)m/z＝943(2M+Na)，461/462(M+1)；Rt＝2.017分鐘。
實(shí)施例127(一般方法(D))(R)-7-芐基-1，3-二甲基-8-(3-(4-硝基-芐基)-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 1H-NMR(CDCl3)δ8.17(m，2H)；7.30(m，7H)；5.34(s，2H)；3.55(s，3H)；3.00(m，12H)HPLC-MS(方法B)m/z＝490/491(M+1)；Rt＝2.522分鐘。
實(shí)施例128(一般方法(D))
(R)-7-芐基-8-(3-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 1H-NMR(CDCl3)δ7.32(m，2H)；7.08(m，7H)；5.34(m，2H)；3.55(m，3H)；2.93(m，12H)HPLC-MS(方法B)m/z＝947(2M+Na)，485(M+Na)，463/464(M+1)Rt＝2,35分鐘。
實(shí)施例129(一般方法(D))(R)-4-(4-(7-芐基-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-2-基甲基)-芐腈 1H-NMR(CDCl3)δ7.6 1(m，2H)；7.26(m，7H)；5.34(s，2H)；3.53(s，3H)；3.28(m，5H)；2.83(m，7H)HPLC-MS(方法B)m/z＝492(M+Na)，470/471(M+1)；Rt＝2.334分鐘。
實(shí)施例130(一般方法(D))(R)-6-(8-(3-芐基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-煙腈 1H-NMR(CDCl3)δ8.67(m，1H)；7.88(m，1H)；7.22(m，6H)；5.40(s，2H)；3.55(m，3H)；3.33(m，5H)；2.85(m，7H)HPLC-MS(方法B)m/z＝963(2M+Na)，471/472(M+1)；Rt＝1.791分鐘。
實(shí)施例131(一般方法(D))(R)-7-芐基-1，3-二甲基-8-(3-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 1H-NMR(CDCl3)δ8.77(m，1H)；7.26(m，5H)；7.02(m，1H)；5.35(m，2H)；3.54(s，3H)；2.74(m，12H)HPLC-MS(方法B)m/z＝452/453(M+1)Rt＝2.220分鐘。
實(shí)施例132(一般方法(D))(R)-2-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-(3-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基]-芐腈 1H-NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)；7.55(s，1H)；7.40(s，1H)；7.13(s，2H)；6.88(s，3H)；5.56(s，2H)；3.58(s，3H)；2.96(m，12H)HPLC-MS(方法B)Ret.tid＝2.40分鐘，m/z＝489(M+Na)，476/477(M+1)使用上述的一般方法，可以進(jìn)一步制備以下化合物
實(shí)施例1337-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1347-芐基-1-(2-環(huán)己基-乙基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1357-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(5-甲基-己基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1367-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(3-甲基-丁基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
實(shí)施例1377-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1388-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1397-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1408-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例141
7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1427-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1438-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1447-(2-碘芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1451-(2-芐氧基-乙基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1461-(2-芐氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1471-(3，5-二甲氧基-芐基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1487-(2-碘芐基)-1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例149
8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1507-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1518-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1528-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
實(shí)施例1538-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，2-二甲氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1548-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1551-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1561-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1578-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-[1，3]二噁烷-2-基乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1581-(2-[1，3]二噁烷-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1598-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，3-二羥基丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1601-(2，3-二羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1618-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1621-(3-羥基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1638-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-[3-(四氫-吡喃-2-基氧)丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1648-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-氟-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮 實(shí)施例1657-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6 實(shí)施例1667-聯(lián)苯基-2-基甲基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中，n和m獨(dú)立地為1或2；R1為C＝O、C＝S、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基，其中，各個(gè)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C3烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代；R2為H、C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，各個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代；R3為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地為被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系；R4、R11、R12和R17獨(dú)立地為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、＝O、＝S、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R4可以形成螺雜環(huán)系，優(yōu)選乙內(nèi)酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；R5為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C5烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代；R6為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代；R7為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代；R8、R14、R15和R16獨(dú)立地為H、硝基、-OCH3、氰基、鹵素、-OH、-SH、-SCH3；R9為H、鹵素、C1-C10烷基或芳基，其中，烷基或芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R17取代；R10為H、鹵素；或R9和R10可以連接形成環(huán)丙基環(huán)；R13為H、C1-C10烷基或芳基；或者所述化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽；除了以下的化合物1，3-二甲基-7-(2-氧代-丙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2.6-二酮，1，3，1’，3’，7’-五甲基-8-哌嗪-1-基-3，7，3’，7’-四氫-7，8’-亞甲基-雙-嘌呤-2，6-二酮，3，4，5-三甲氧基-苯甲酸2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基)-乙酯，7-[2-羥基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-[2-羥基-2-(4-硝基-苯基)-乙基1-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7，8，9-四氫-嘌呤-2，6-二酮，7-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(4-氯-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(2-氯-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-乙基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-8-哌嗪-1-基-1，7-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-甲基-丁基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-丁基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-苯基-丙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-丁-2-烯基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-(3-氯-丁-2-烯基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，7-庚基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-甲基-芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-丙基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，和3-甲基-7-戊基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
2.式I的化合物， 其中，n和m獨(dú)立地為1或2；條件是如果n為2，則m也為2；R1為C＝O、C＝S、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C3烷基任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)R4取代；R2為H、C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代；R3為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、C1-C10-烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系；R4、R11、R12和R17獨(dú)立地為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、＝O、＝S、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R4可以形成螺雜環(huán)系，優(yōu)選乙內(nèi)酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；R5為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C5烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代；R6為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代；R7為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代；R8、R14、R15和R16獨(dú)立地為H、硝基、-OCH3、氰基、鹵素、-OH、-SH、-SCH3；R9為H、鹵素、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R17取代的C1-C10烷基；R10為H、鹵素；或R9和R10可以連接形成環(huán)丙基環(huán)；R13為H、C1-C10烷基或芳基；或者所述化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。
3.式I的化合物 其中，n和m獨(dú)立地為1或2；R1為C＝O、C＝S、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C3烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代；R2為H、C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代；R3為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基-C1-C3烷基、雜芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系；R4、R11、R12和R17獨(dú)立地為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、＝O、＝S、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、雜芳氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基或雜芳氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R4可以形成螺雜環(huán)系，優(yōu)選乙內(nèi)酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；R5為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C5烷基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代；R6為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代；R7為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代；R8、R14、R15和R16獨(dú)立地為H、硝基、-OCH3、氰基、鹵素、-OH、-SH、-SCH3；R9為H、鹵素、任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R17取代的C1-C10烷基；R10為H、鹵素；或R9和R10可以連接形成環(huán)丙基環(huán)；R13為H、C1-C10烷基或芳基；或者所述化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的化合物，其中，R1為C＝O、C1-C2烷基、C2鏈烯基、C2炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中，R1為C＝O、C1-C2烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中，R1為C＝O或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中，R1為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中，R1為芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中，R1為苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之任一項(xiàng)的化合物，其中，R2為H、C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-CO2R4、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中，R2為H、C1-C7烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、氰基、鹵素、硝基、-SR5、-SO2R5、-CO2R4或C1-C10烷氧基，其中，每一個(gè)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或烷氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中，R2為H、C1-C7烷基、C3-C7雜環(huán)烷基、芳基、氰基、鹵素、-CO2R4或C1-C10烷氧基，其中，每一個(gè)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或烷氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中，R2為H、C1-C7烷基、氰基、鹵素或C1-C10烷氧基，其中，每一個(gè)烷基或烷氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R11取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中，R2為H、氰基或鹵素。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中，R2為H。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、2及4-15之任一項(xiàng)的化合物，其中，R3為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中，R3為H、C1-C10烷基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羥基，其中，烷基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中，R3為H或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代的C1-C10烷基，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中，R3為H或C1-C10烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中，R3為甲基、乙基或異丙基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中，R3為H。
22.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中，R3為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、氰基、硝基、鹵素、羥基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中，R3為C1-C10烷基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羥基，其中，烷基或烷基-O-烷基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中，R3為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R12取代的C1-C10烷基，結(jié)合到同一碳原子上的兩個(gè)R3可以形成螺環(huán)系。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中，R3為C1-C10烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中，R3為甲基、乙基或異丙基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26之任一項(xiàng)的化合物，其中，R4為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中，R4為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基或炔基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中，R4為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代的C1-C10烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中，R4為C1-C10烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中，R4為甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-31之任一項(xiàng)的化合物，其中，R5為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中，R5為C1-C10烷基或芳基，其中，每一個(gè)烷基或芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R14取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-33之任一項(xiàng)的化合物，其中，R6為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C7環(huán)烷基或芳基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中，R6為H、C1-C10烷基或C2-C10鏈烯基，其中，每一個(gè)烷基或鏈烯基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中，R6為H或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代的C1-C10烷基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中，R6為H。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中，R6為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R15取代的C1-C10烷基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中，R6為C1-C10烷基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中，R6為甲基。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-40之任一項(xiàng)的化合物，其中，R7為H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基或炔基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中，R7為任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R16取代的C1-C10烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中，R7為C1-C10烷基。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-43之任一項(xiàng)的化合物，其中，R8為-OCH3。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-44之任一項(xiàng)的化合物，其中，R9為芳基。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-45之任一項(xiàng)的化合物，其中，R11為C1-C10烷基、芳基、氰基、鹵素，其中，每一個(gè)烷基或芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中，R11為鹵素。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-47之任一項(xiàng)的化合物，其中，R12為C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、芳基、雜芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基，其中，每一個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物，其中，R12為芳基、雜芳基或羥基，其中，每一個(gè)芳基和雜芳基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R8取代。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中，R12為苯基、吡啶基或吡咯烷基。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中，R12為羥基。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-51之任一項(xiàng)的化合物，其中，R14為鹵素。
53.滿足以下全部三個(gè)條件的化合物1.包含式III的結(jié)構(gòu)單元 其中，n和m獨(dú)立地為1或2；2.具有500道爾頓或更小的分子量；3.具有500 nM或更小的DPP-IV抑制常數(shù)Ki。
54.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自以下7-芐基-8-(6-羥基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(6-羥基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3-羥基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-7-(4-甲基芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮3-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈1，3-二甲基-7-(1-苯基乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-7-萘-1-基甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-7-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(3-溴芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-二氟甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2，3-二甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲氧基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1，3二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基硫烷基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基)-丁腈R)-7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮S)-7-芐基-8-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(哌嗪-3-螺-3’-雙環(huán)[2，2，1]庚烷-1-基)-1，3-二甲基-3，7二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-甲氧基-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-萘-1-基甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-氟-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-氯-芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-溴芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-三氟甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-硝基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-哌嗪-1-基-7-(2-三氟甲基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-1-(2-羥基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-7-苯乙基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-羥基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-1-基)-N，N-二乙基乙酰胺1，3，7-三芐基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1，3，7-三芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(S)-7-芐基-8-(3-芐氧基甲基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3，7-二芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(3-芐基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈2-(3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈2-(3-芐基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-芐腈2-(3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈3-芐基-7-(2-碘芐基)-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-7-(2-碘芐基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，3 6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(3-甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-1-丙基-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈2-(8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)芐腈7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(3-苯基-烯丙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮2-(7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-1-基甲基)芐腈(7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-嘌呤-1-基)乙腈3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-7-苯乙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(3-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(2-乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7(2-碘芐基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-聯(lián)苯基-2-基甲基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-溴芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-氯-芐基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(4-甲氧基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基)-苯基乙酸甲酯7-(5-氯-2-硝基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)芐腈7-(4-甲基磺?；S基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2-氟-6-硝基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(4-芐氧基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2，4-二氯芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-聯(lián)苯基-4-基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮3-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)苯甲酸甲酯7-聯(lián)苯基-2-基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(4-叔丁基芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-三氟甲氧基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(3，4-二氯芐基)-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-7-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯7-環(huán)己基甲基-1，3-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-(6-芐基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(S)-7-芐基-8-(3-羥基甲基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1，3-二甲基-7-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1，3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2-溴芐基)-1，3-二甲基-8-(6-吡啶-2-基甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮(S)7-芐基-8-(3-芐基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-1，3-二甲基-B-(3-苯乙基-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-7-芐基-8-(3-芐基哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3-(2-羥基-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-(3-(2-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基)1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)7-芐基-8-(3-(4-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基)1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-7-芐基-8-(3-(4-羥基-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-7-芐基-1，3-二甲基-8-(3-(4-硝基-芐基)-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-7-芐基-8-(3-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-4-(4-(7-芐基-1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-哌嗪-2-基甲基)-芐腈(R)-6-(8-(3-芐基-哌嗪-1-基)-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基甲基)-煙腈(R)-7-芐基-1，3-二甲基-8-(3-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(R)-2-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-(3-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，6-四氫嘌呤-7-基甲基]-芐腈7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-芐基-1-(2-環(huán)己基-乙基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(5-甲基-己基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-1-(3-甲基-丁基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-乙氧基-乙基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(2-芐氧基-乙基)-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(2-芐氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(3，5-二甲氧基-芐基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，2-二甲氧基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-[1，3]二噁烷-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1-(2-[1，3]二噁烷-2-基-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2，3-二羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮1-(2，3-二羥基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-7-(2-碘芐基)-3-甲基-1-[3-(四氫-吡喃-2-基氧)-丙基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(2-氟-乙基)-7-(2-碘芐基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-芐基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-1-(3-羥基-丙基)-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮7-聯(lián)苯基-2-基甲基-8-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-3-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮
全文摘要
本發(fā)明涉及酶DPP－IV的治療活性和選擇性抑制劑，包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物用于治療與由DPP－IV導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病，如II型糖尿病和肥胖的用途和制備用于上述治療的藥物的用途，以及治療與由DPP－IV導(dǎo)致失活的蛋白質(zhì)有關(guān)的疾病、如II型糖尿病和肥胖的方法。
文檔編號(hào)A61K31/522GK1440288SQ01812097
公開日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2001年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月4日
發(fā)明者A·B·坎斯特魯, L·B·克里斯逖安森, J·M·倫德拜克, C·K·薩姆斯, M·克里斯逖安森 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司