專利名稱：?；交逖苌?其制備方法和作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及?；交逖苌锛捌渖砩舷嗳莸柠}和具有生理功能的衍生物。
酰基苯基脲衍生物作為殺蟲劑已經(jīng)被現(xiàn)有技術(shù)作了描述(EP0136745、EP0167197、DE2926480、J.Agric.Food Chem.1999，47，3116-3424)。
本發(fā)明目的在于提供具有降低血糖作用的可在醫(yī)療上使用的化合物。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物及其生理上相容的鹽 其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基團(tuán)取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C0-C6)亞烷基-COOH、(C0-C6)亞烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-NH2、(C0-C6)亞烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互獨立地為H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COOH、(C1-C6)亞烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亞烷基-COOH、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CONH2、(C1-C10)亞烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-NH2、(C1-C10)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中環(huán)烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基可以各自被下列基團(tuán)取代至多兩次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基；但不包括下式的化合物 和其中的基團(tuán)同時具有下列定義的式I化合物A是苯基；X是O；R1是H；R7是-(C1-C4)烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、雜芳基。
優(yōu)選的式I化合物是如下定義的式I化合物及其生理上相容的鹽其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基團(tuán)取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C0-C6)亞烷基-COOH、(C0-C6)亞烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-NH2、(C0-C6)亞烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互獨立地為H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COOH、(C1-C6)亞烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亞烷基-COOH、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CONH2、(C1-C10)亞烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-NH2、(C1-C10)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中環(huán)烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基各自可以被下列基團(tuán)取代至多兩次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基；但不包括下式的化合物 和其中的基團(tuán)同時具有下列定義的式I化合物A是苯基；X是O；R1是H；R7是-(C1-C4)烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、雜芳基。
特別優(yōu)選的式I化合物是如下定義的式I化合物及其生理上相容的鹽其中A是苯基，苯基可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基；R1，R2 相互獨立地為H、(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互獨立地為H、Cl、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、-COO(C1-C6)-烷基；X是O；R7是(C1-C10)亞烷基-COOH、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CONH2；但不包括下式的化合物 本發(fā)明還涉及式I化合物及其生理上相容的鹽在生產(chǎn)用于降低血糖水平和治療II型糖尿病的藥物中的用途 其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基團(tuán)取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C0-C6)亞烷基-COOH、(C0-C6)亞烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-NH2、(C0-C6)亞烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互獨立地為H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COOH、(C1-C6)亞烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亞烷基-COOH、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CONH2、(C1-C10)亞烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-NH2、(C1-C10)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中環(huán)烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基自可被下列基團(tuán)取代至多兩次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基。
本發(fā)明涉及外消旋體、外消旋體混合物和純粹的對映體以及非對映異構(gòu)體及其混合物形式的式I化合物。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A和B中的烷基可以是直鏈的或支鏈的。
藥學(xué)上可以接受的鹽特別適用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用，因為它們與原始或基礎(chǔ)化合物相比有更大的水溶性。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸)和有機(jī)酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、丁二酸、對甲苯磺酸和酒石酸)的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)。
與藥學(xué)上不能接受的陰離子形成的鹽例如三氟乙酸鹽作為制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽的中間體和/或用于非治療目的(例如體外使用)同樣屬于本發(fā)明的框架內(nèi)。
這里所用的術(shù)語“具有生理功能的衍生物”是指給哺乳動物例如人服用后，能(直接或間接地)形成式I的化合物或其活性代謝物的任何生理上相容的本發(fā)明的式I化合物，例如一種酯。
具有生理功能的衍生物包括本發(fā)明的化合物的前藥，如H.Okadaet al.，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。這樣的前藥可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以有活性或沒有活性。
本發(fā)明的化合物可以以各種形態(tài)存在，例如以無定形和多晶型存在。所有各種形態(tài)的本發(fā)明的化合物都包括在本發(fā)明的框架內(nèi)，并且是本發(fā)明的一個方面。
以后所有引用的“式(I)的化合物”都是指上述定義的式I化合物及其鹽、溶劑化物和這里所述的具有生理功能的衍生物。
要達(dá)到所需要的生物學(xué)效果所需要的式I化合物的數(shù)量取決于多種因素，例如所選擇的特定化合物、用途、給藥方式和病人的臨床狀況。每日劑量一般在0.3mg-100mg(典型地在3mg-50mg)/天/kg體重的范圍內(nèi)，例如在3-10mg/kg/天的范圍內(nèi)。靜脈內(nèi)注射的劑量例如可以在0.3mg-1.0mg/kg的范圍內(nèi)，該劑量可以適用于以10ng-100ng/kg/分鐘的灌注方式給藥。適用于這些目的的灌注液每毫升可以包含例如0.1ng-10mg，典型地1ng-10mg。單劑量可以包含例如1mg-10g活性組分。因此，注射用的安瓿瓶可以包含例如1mg-100mg，并且可以口服的單劑量制劑例如膠囊或片劑可以包含例如1.0-1000mg，典型地包含10-600mg。用于治療上述疾病時，可以使用式I的化合物本身，但是優(yōu)選以含有可以接受的載體的藥物組合物形式使用式I的化合物。當(dāng)然載體必須是可以接受的意思是它與組合物的其它組分相容并且對病人的健康沒有危害。載體可以是固體或液體或二者都是，優(yōu)選把它與化合物配制成單劑量，例如制成可以包含0.05％-95％重量活性組分的片劑。藥學(xué)上可接受的其它活性物質(zhì)，包括其它的式I化合物同樣是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物組合物可以通過一種已知的制藥方法生產(chǎn)，已知的制藥方法基本上由把組分與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑相混合而組成。
本發(fā)明的藥物組合物是適用于口服、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)口給藥方式(例如舌下給藥)和非腸胃給藥方式(例如皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥)的組合物，然而在每種情況中，最合適的給藥方式取決于疾病的性質(zhì)、嚴(yán)重程度和每種情況下所用的式I化合物的性質(zhì)。包衣的制劑和包衣的緩慢釋放的制劑也包括在本發(fā)明的框架內(nèi)。優(yōu)選抗酸和抗胃液的制劑。合適的抗胃液的包衣包括纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和陰離子型的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的聚合物。
口服用的合適的藥物組合物可以以幾種單元例如膠囊、糯米紙囊劑、可吮吸的片劑或片劑形式，每個單元包含定量的式I化合物；粉末或顆粒、水性或非水性溶液或懸浮液；或者以油/水或水/油乳液的形式存在。如上所述，這些組合物可以通過任何合適的制藥方法制備，該制藥方法包括一個使活性組分和載體(可以由一種或多種其它組分組成)接觸的步驟。組合物一般是通過把活性組分與一種液體和/或細(xì)分散的固體載體均勻混合而制得的，之后如果必要的話，把產(chǎn)物成形。例如，可以通過把化合物的粉末或顆粒與一種或多種合適的其它組分一起進(jìn)行壓縮或模壓來生產(chǎn)片劑。通過在一種合適的機(jī)器中把可以自由流動形式例如粉末或顆粒形式的化合物與合適的粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑一起壓片可以生產(chǎn)壓縮的片劑。通過在一種合適的機(jī)器中，用一種惰性的液體稀釋劑把粉末形式的化合物潤濕，模壓，可以生產(chǎn)模壓的片劑。
適于經(jīng)口給藥(例如舌下給藥)的藥物組合物包括包含式I化合物和一種調(diào)味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)的可吮吸的片劑和包含分散于惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)的化合物的錠劑。
適于非腸胃給藥的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水溶液制劑，該制劑優(yōu)選與預(yù)定的服藥者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選通過靜脈內(nèi)注射給藥，但是給藥方式也可以用皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥或皮內(nèi)給藥方式代替?？梢詢?yōu)選通過把化合物與水混合，把所得的溶液滅菌，并且使溶液與血液等滲來生產(chǎn)這些制劑。本發(fā)明的注射用的組合物一般包含0.1-5％重量的活性化合物。
適用于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選以單劑量的栓劑形式存在。這樣的制劑可以通過把一種式I化合物與一種或多種常用的固體載體例如可可脂混合，然后使所得的混合物成形來生產(chǎn)。
適用于在皮膚表面使用的藥物組合物優(yōu)選以油膏、乳膏、洗劑、糊、噴劑、氣溶膠或油的形式存在?？梢允褂玫妮d體是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及兩種或多種這些物質(zhì)的混合物?；钚越M分的濃度一般為占組合物重量的0.1-15％，例如為0.5-2％。
也可以透皮給藥。適用于透皮給藥的藥物組合物可以以適用于長期與病人的上皮緊密接觸的單純的膏劑形式存在。這種膏劑合適地包含活性組分的水溶液，如果合適的話可以在溶液中添加緩沖劑，活性組分溶解和/或分散于一種粘合劑中，或者分散于一種聚合物中?；钚越M分的合適濃度大約為1％-35％，優(yōu)選大約為3％-15％。一種特定的可能是讓活性組分通過電運輸法或離子電滲法釋放，例如如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。
本發(fā)明還涉及一種制備式I化合物的方法，包括按照下列反應(yīng)式中所示進(jìn)行反應(yīng)，得到式I的化合物 為了達(dá)到這個目的，把式II的化合物R8-LG(II)其中R8是(C1-C10)亞烷基-COO(PG-1)、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON-(PG-2)2、(C1-C10)亞烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON-[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-N-(PG-2)2、(C1-C10)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-B’其中PG-1是公知的酯的保護(hù)基，例如(C1-C6)烷基、芐基或?qū)籽趸S基，而PG-2是公知的氨基的保護(hù)基，例如(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C6-C12)芳基(C1-C4)烷氧基羰基，它取代了氨基中的兩個氫原子或一個氫原子，而B’是(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基，其中環(huán)烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基可以各自被下列基團(tuán)取代至多兩次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)烷基、CON(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、O(PG-3)、O-(C1-C6)烷基，其中PG-3是公知的醇的保護(hù)基，例如芐基、烯丙基、四氫吡喃基或四氫呋喃基，而LG是公知的離去基團(tuán)，例如鹵素、芳基磺酰基氧基或烷基磺?；趸?，用式III的苯胺 其中X和PG-2具有前面所述的定義，而R9，R10，R11，R12相互獨立地為H、F、Cl、Br、O(PG-3)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)-烷基、CON-(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、N(PG-2)2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、O(PG-3)、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COO(PG-1)、COO(C1-C6)烷基或CON-(PG-2)；R13是H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COO-(PG-1)、(C1-C6)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中PG-1、PG-2和PG-3如前面所定義，使用一種堿例如碳酸鉀或碳酸銫，在一種有機(jī)溶劑例如丙酮或二甲基甲酰胺中烷基化，得到式IV的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13和PG-2如前面所定義，反應(yīng)時間介于2小時和24小時之間，反應(yīng)溫度在10℃和所用溶劑的沸點之間，然后通過選擇性地消除保護(hù)基PG-2，得到式V的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12和R13如前面所定義，使式V的化合物與式VI的異氰酸酯 其中A’是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基團(tuán)取代至多三次F、Cl、Br、O-(PG-3)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N-(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C0-C6)亞烷基-COO-(PG-1)、(C0-C6)亞烷基-COO(C1-C7)烷基、CON-(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-N-(PG-2)2、(C0-C6)亞烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、O-(PG-3)、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)烷基或CON-(PG-2)2，其中PG-1、PG-2和PG-3如前面所定義，在干燥的有機(jī)溶劑例如苯、甲苯或乙腈中，在保護(hù)性氣體的氣氛下，在10℃至所用的溶劑的沸點的溫度下反應(yīng)，得到式VII的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13和A’如前面所定義，
如果式I化合物中的R1不是H，則可以通過使式VII的化合物與式VIII的化合物R14-LG (VIII)其中LG如前面所定義，而R14為H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COO-(PG-1)、(C1-C6)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中PG-1如前面所定義，在使用一種堿例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的情況下，在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷或乙腈中反應(yīng)而把它烷基化，得到式IX的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和A’如前面所定義，并且，在按照文獻(xiàn)中所述的方法消除存在于基團(tuán)R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A’和B’中的所有保護(hù)基后，得到式I的化合物。通過把1當(dāng)量的式I化合物加入合適的酸或堿的有機(jī)溶劑例如乙腈或二噁烷的溶液或者水溶液中，然后除去溶劑，可以把式I的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}。
下列方案中描述了制備其中R2是H的式I化合物的另一種可行的方法 包括通過已知的方法，例如與草酰氯在有機(jī)溶劑(例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷)中，在室溫至溶劑的沸點的溫度下反應(yīng)，把其中R2是H而X、R8、R9、R10、R11和R12如前面所定義的式V化合物 轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏的異氰酸酯 使式X的異氰酸酯與式XI的酰胺反應(yīng) 其中A’如前面所定義，得到其中R2是H而X、R8、R9、R10、R11和R12如前面所定義的式VII化合物 如果R1不是H，則可以按照前面所述的方法，通過用式VIII的化合物進(jìn)行烷基化而把式VII的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀X的化合物，并且，如果必要的話，然后消除保護(hù)基而轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀的化合物。通過加入1當(dāng)量合適的酸或堿的有機(jī)溶劑(例如乙腈或二噁烷)的溶液或者水溶液，然后除去溶劑，可以把式I的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}。
以下所列的實施例用于詳細(xì)說明本發(fā)明而不是限定本發(fā)明。所測定的固化溫度或分解溫度(熔點)未作校正，并且一般取決于加熱速率。表1實施例 式I

所說的“MS是OK”是指記錄下了質(zhì)譜，并且其中檢測到了分子峰(分子量+H+).
式I的化合物對葡萄糖代謝具有突出的有益影響，特別是，它們能降低血糖的水平，適用于治療II型糖尿病。這些化合物可以單獨使用或者與其它具有降低血糖活性的組分組合使用。這樣的其它具有降低血糖活性的組分的例子有磺酰基脲(例如格列美脲(glimerpiride)、格列本脲)、格列酮(例如曲格列酮，羅司格列酮(rosiglitazone))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇)或胰島素。
按照下列方法試驗了化合物的活性糖原磷酸化酶a活性試驗按照從葡萄糖-1-磷酸酯合成糖原的方法，通過測定無機(jī)磷酸鹽的釋放從反方向測定化合物對活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影響。在96-孔的微量滴定板(Half Area Plates，Costar No.3696)中對所有的反應(yīng)都進(jìn)行雙份測定，在Multiskan Ascent ElisaReader(Lab Systems，F(xiàn)inland)中測定由于形成反應(yīng)產(chǎn)物而在下面選定的波長處引起的吸收值的變化。
為了從反方向測定GPa的酶活性，使用Engers等人(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can.J.Biochem.1970 Jul.；48(7)746-754)的通用方法來測定葡萄糖-1-磷酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃蜔o機(jī)磷酸鹽的轉(zhuǎn)化率，對該方法作了下列修改用緩沖液T(50mM Hepes，pH7.0，100mM KCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀釋糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白質(zhì)/ml(Aventis Pharm Deutschland GmbH)溶于緩沖液E(25mM β-磷酸甘油酯，pH7.0，1mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇)中的溶液，加入5mg/ml糖原使?jié)舛冗_(dá)到10μg蛋白質(zhì)/ml。把試驗物質(zhì)制成10mM的DMSO溶液，用緩沖液T稀釋到50μM。向10μL這種溶液中加入10μL 37.5mM溶于緩沖液T中的葡萄糖溶液，加入5mg/ml糖原和10μL人糖原磷酸化酶a(10μg蛋白質(zhì)/ml)溶液和20μL 2.5mM的葡萄糖-1-磷酸酯。通過加入10μL緩沖液T(0.1％DMSO)測定不存在試驗物質(zhì)時的基線—糖原磷酸化酶a的活性。在室溫下溫育混合物40分鐘，通過Drueckes等人的(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem.1995 Sep.1；230(1)173-177)通用方法測定釋放出來的有機(jī)磷酸酯，對該方法作了下列修改把50μL由7.3mM鉬酸銨、10.9mM乙酸鋅、3.6％抗壞血酸、0.9％SDS組成的停止液加入50μL酶的混合物中。在45℃下溫育60分鐘后，測定820nm處的吸收。為了測定背景吸收，在一份單獨的混合物中，在加入葡萄糖-1-磷酸酯溶液后立刻加入停止液。
為了測定試驗物質(zhì)在體外對糖原磷酸化酶a的抑制比率，在10μM試驗物質(zhì)的濃度下進(jìn)行試驗。表2生物學(xué)活性
從表中可明顯地看出式I化合物能抑制糖原磷酸化酶a的活性，因而很適用于降低血糖水平。
下面詳細(xì)描述一些實施例的制備，其它的式I化合物可以以相似的方式制備。試驗部分實施例16-(2，6-二氯-4-[(2-氯苯甲?；?氨基甲酰氨基]苯氧基}己酸a)6-(4-乙?；被?2，6-二氯苯氧基)己酸乙酯把13.3ml(74.9mmol)6-溴己酸乙酯和52.1g(160mmol)碳酸銫加入15.0g(68.1mmol)N-(3，5-二氯-4-羥基苯基)乙酰胺在300ml丙酮中的溶液中。回流煮沸懸浮液8小時，然后加入600ml水，用400ml二氯甲烷萃取兩次，用400ml MTB醚萃取一次。用水洗滌合并后的有機(jī)相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化直接用于下一步中，產(chǎn)量30g。b)6-(4-乙?；被?2，6-二氯苯氧基)己酸把30g步驟a)的粗產(chǎn)物與800ml 1M氫氧化鉀溶液混合，在室溫下攪拌3天，然后加入600ml水，用大約80ml冰乙酸把pH調(diào)節(jié)到5.5。把沉淀出來的產(chǎn)物抽濾出來，每次用40ml水洗滌兩次。在高真空度下干燥沉淀，得到14.6g所要的化合物。c)6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)己酸把7.5g(22.4mmol)6-(4-乙酰基氨基-2，6-二氯苯氧基)己酸在140ml 1M氫氧化鉀溶液的甲醇/水(3∶1)溶液中的溶液[空白]回流煮沸過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去甲醇，用大約30ml水稀釋殘留物，用冰乙酸酸化到pH5，在冰浴中攪拌混合物30分鐘，然后抽濾溶液。通過柱色譜純化粗產(chǎn)物，使用正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1洗脫，得到4.3g(14.7mmol，66％)所要的產(chǎn)物。d)6-(2，6-二氯-4-[(2-氯苯甲酰基)氨基甲酰氨基]苯氧基}己酸在保護(hù)性氣體的氣氛和室溫下，把7.5g(41.1mmol)2-氯苯甲酰基異氰酸酯的300ml乙腈溶液加入10.0g(34.2mmol)6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)己酸的700ml干燥的乙腈懸浮液中。把混合物回流煮沸2小時，冷卻到室溫。把所得的沉淀抽濾出來，用50ml乙腈洗滌。把殘留物與100ml甲醇一起攪拌，抽濾，用少量的甲醇洗滌，在40℃和真空下干燥過夜，得到13.7g(28.9mmol，85％)所要的產(chǎn)物。熔點171-173℃。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其生理上相容的鹽 其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基團(tuán)取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C0-C6)亞烷基-COOH、(C0-C6)亞烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-NH2、(C0-C6)亞烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互獨立地為H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COOH、(C1-C6)亞烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亞烷基-COOH、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CONH2、(C1-C10)亞烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-NH2、(C1-C10)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中環(huán)烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基各自可以被下列基團(tuán)取代至多兩次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基；但不包括下式的化合物 和其中的基團(tuán)同時具有下列定義的式I化合物A是苯基；X是O；R1是H；R7是-(C1-C4)烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、雜芳基。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其生理上相容的鹽，其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基團(tuán)取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C0-C6)亞烷基-COOH、(C0-C6)亞烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-NH2、(C0-C6)亞烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互獨立地為H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COOH、(C1-C6)亞烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亞烷基-COOH、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CONH2、(C1-C10)亞烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-NH2、(C1-C10)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中環(huán)烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基各自可以被下列基團(tuán)取代至多兩次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基；但不包括下式的化合物 和其中的基團(tuán)同時具有下列定義的式I化合物A是苯基；X是O；R1是H；R7是-(C1-C4)烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、雜芳基。
3.權(quán)利要求1或2中所述的化合物及其生理上相容的鹽，其中A是苯基，苯基可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基；R1，R2相互獨立地為H、(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互獨立地為H、Cl、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、-COO(C1-C6)-烷基；X是O；R7是(C1-C10)亞烷基-COOH、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CONH2；但不包括下式的化合物
4.包含權(quán)利要求1-3的一項或多項中所述的一種或多種化合物的藥物組合物。
5.包含權(quán)利要求1-3的一項或多項中所述的一種或多種化合物和一種或多種能降低血糖水平的活性組分的藥物組合物。
6.權(quán)利要求1-3的一項或多項中所述的化合物在生產(chǎn)一種藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-3的一項或多項中所述的化合物在生產(chǎn)一種用于降低血糖的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1-3的一項或多項中所述的化合物在生產(chǎn)一種用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1-3的一項或多項中所述的化合物與至少一種能降低血糖水平的活性組分 相聯(lián)合在生產(chǎn)藥物中的用途。
10.一種生產(chǎn)包含權(quán)利要求1-3的一項或多項中所述的一種或多種化合物的藥物組合物的方法，包括把活性組分與一種藥學(xué)上可接受的載體混合，把該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N適于給藥的形式。
11.式I化合物及其生理上相容的鹽在生產(chǎn)用于降低血糖水平的藥物中的用途 其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基團(tuán)取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C0-C6)亞烷基-COOH、(C0-C6)亞烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-NH2、(C0-C6)亞烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互獨立地為H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COOH、(C1-C6)亞烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亞烷基-COOH、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CONH2、(C1-C10)亞烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-NH2、(C1-C10)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-B；B是(C3-C7)環(huán)烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中環(huán)烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基可以各自被下列基團(tuán)取代至多兩次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基。
12.一種制備權(quán)利要求1-3和11的一項或多項中所述的化合物的方法，其中按照下式的方案 把式II的化合物R8-LG(II)其中R8是(C1-C10)亞烷基-COO(PG-1)、(C6-C10)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON-(PG-2)2、(C1-C10)亞烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-CON-[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-N-(PG-2)2、(C1-C10)亞烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亞烷基-B’PG-1是公知的酯的保護(hù)基，例如(C1-C6)烷基、芐基或?qū)籽趸S基，而PG-2是公知的氨基的保護(hù)基，例如(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C6-C12)芳基(C1-C4)烷氧基羰基，它取代了氨基中的兩個氫原子或一個氫原子，而B’是(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基，其中環(huán)烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡啶基或呋喃基可以各自被下列基團(tuán)取代至多兩次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)烷基、CON(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、O(PG-3)、O-(C1-C6)烷基，PG-3是公知的醇的保護(hù)基，例如芐基、烯丙基、四氫吡喃基或四氫呋喃基，而LG是公知的離去基團(tuán)，例如鹵素、芳基磺酰基氧基或烷基磺?；趸?，用式III的苯胺 其中X和PG-2具有前面所述的定義，而R9，R10，R11，R12相互獨立地為H、F、Cl、Br、O(PG-3)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)-烷基、CON-(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)環(huán)烷基、N(PG-2)2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、O(PG-3)、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COO(PG-1)、COO(C1-C6)烷基或CON-(PG-2)；R13是H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COO-(PG-1)、(C1-C6)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中PG-1、PG-2和PG-3如前面所定義，使用一種堿例如碳酸鉀或碳酸銫，在一種有機(jī)溶劑例如丙酮或二甲基甲酰胺中烷基化，得到式IV的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13和PG-2如前面所定義，然后通過選擇性除消除保護(hù)基PG-2，把式IV的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12和R13如前面所定義，然后使式V的化合物與式VI的異氰酸酯反應(yīng) 其中A’是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基團(tuán)取代至多三次F、Cl、Br、O-(PG-3)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-鏈烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N-(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C0-C6)亞烷基-COO-(PG-1)、(C0-C6)亞烷基-COO(C1-C7)烷基、CON-(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-N-(PG-2)2、(C0-C6)亞烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯環(huán)可以被下列基團(tuán)取代至多兩次F、Cl、CN、O-(PG-3)、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)烷基或CON-(PG-2)2，其中PG-1、PG-2和PG-3如前面所定義，得到式VII的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13和A’如前面所定義，如果式I化合物中的R1不是H，則進(jìn)一步使用式VIII的化合物R14-LG (VIII)其中LG如前面所定義，而R14為H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COO-(PG-1)、(C1-C6)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中PG-1如前面所定義，使用一種堿例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯把式VII的化合物烷基化，得到式IX的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和A’如前面所定義，并且，如果合適的話，消除存在于基團(tuán)R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A’和B’中的所有保護(hù)基，并且如果合適的話，通過加入1當(dāng)量的合適的酸或堿把這樣得到的式I的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}。
全文摘要
本發(fā)明涉及酰基苯基脲衍生物及其生理上相容的鹽和具有生理功能的衍生物。這些化合物對應(yīng)于式(I)，其中基團(tuán)如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)所述的化合物的方法，所述的化合物例如可用于治療II型糖尿病。
文檔編號A61K31/192GK1434796SQ01810801
公開日2003年8月6日 申請日期2001年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月9日
發(fā)明者E·德弗薩, T·克拉邦德, H-J·伯格, A·赫林, K-H·巴林豪斯 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司