專利名稱：一種中藥組合物在制備治療糖尿病心肌病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，涉及一種中藥組合物在制備治療 糖尿病心肌病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病心肌病是糖尿病的主要合并癥之一，它以心肌肥大、心肌纖維化、細胞水平 鈣轉(zhuǎn)運缺陷、心肌收縮蛋白膠原形成和脂肪酸代謝異常等為特征的一種獨特的心肌病變。 早期可有左室舒展功能障礙，臨床多見心功能不全的表現(xiàn)，不伴明顯動脈粥樣硬化和高血 壓。在無心臟病及高血壓壓既往病史的糖尿病患者中，高達40%的糖尿病病人會出現(xiàn)心電 圖或超聲心動圖左室肥大及舒功能降低的特征。糖尿病心肌病的形成與碳水化合物代謝、 脂代謝以及鈣、鉀轉(zhuǎn)運異常有關(guān)，也與微血管狹窄、微動脈瘤、心肌肥大、膠原結(jié)構(gòu)紊亂、心 肌纖維和血管周圍纖維變性等有關(guān)。積極有效的治療糖尿病心肌病可以有效降低糖尿病心 血管并發(fā)癥的死亡率。糖尿病心肌病臨床特點一般見于中、重度糖尿病患者，病程多在5年以上，女性 多見。早期可沒有臨床癥狀和體征，逐漸出現(xiàn)限制性心肌病時的心功能改變以全身倦怠為 初始癥狀，同時或隨后出現(xiàn)心悸、呼吸困難、浮腫、肝腫大、頸靜脈怒張、腹水等心力衰竭癥 狀。無冠心病和高血壓的臨床表現(xiàn)。對糖尿病心肌病目前尚無特效的治療方法，控制血糖是糖尿病心肌病防治的一項 基礎(chǔ)治療措施，主要是以糾正代謝紊亂和對癥治療為主，盡量延緩心力衰竭的進展。主要治 療藥物包括β -受體阻滯劑、血管經(jīng)張素II受體拮抗劑、血管經(jīng)張素II轉(zhuǎn)換酶抑制劑和脂 肪酸β氧化阻斷劑等。目前雖然現(xiàn)代醫(yī)藥治療在改善心力哀竭方而取得了一定進展，但對 患者的治療及預(yù)后影響尚不一致，而聯(lián)合中醫(yī)學(xué)治療則顯出明顯優(yōu)勢。本發(fā)明是在中國專利ZL 02146573. 8的基礎(chǔ)上進行的改進發(fā)明，在此全文引用該 專利文件記載的內(nèi)容。中國專利ZL 02146573. 8未記載該中藥組合物在制備治療糖尿病心 肌病的藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種中藥組合物在制備治療糖尿病心肌病的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明藥物是運用絡(luò)病理論研制而成的中成藥，由益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫 藥等配伍而成，標本兼治，共湊溫陽化氣、活血通絡(luò)、利水消腫之功，使陽氣振，瘀血散、絡(luò)脈 通、水濕祛，可以有效治療糖尿病心肌病。本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥 大辭典》(1977年7月，第一版，上海科學(xué)技術(shù)出版社)和《中國藥典》(2005年版，化學(xué)工業(yè) 出版社)。所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪150-450份、附子40-120份、人參或黨參75_225份、丹參75-225份、葶藶子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、澤瀉75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、紅 花30-90份、陳皮25-75份；優(yōu)選地，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪450份、附子112. 5份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子150份、香加 皮或南五加皮180份、澤瀉225份、玉竹75份、桂枝90份、紅花90份、陳皮75份；或黃芪250份、附子112. 5份、人參或黨參200份、丹參120份、葶藶子135份、香加 皮或南五加皮150份、澤瀉200份、玉竹60份、桂枝75份、紅花75份、陳皮60份。本發(fā)明還提供了所述中藥組合物的活性成分由下列步驟制成1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮加7-9倍量70%乙醇提 取，濾過，濃縮提取液至60°C測定相對密度為1. 25-1. 30的清膏；2)用水提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油，得揮發(fā)油A、水溶液B、藥渣C ；3)加6-10倍量水煎煮附子、丹參、玉竹、紅花2次，每次2小時，將所得水溶液濾 過，得濾液D ；4)將桂枝、陳皮提揮發(fā)油后的水溶液B濾過，收集得水溶液濾液E，再加水煎煮藥 渣C，濾過得濾液F;5)合并濾液D、濾液E、濾液F，濃縮至相對密度為1.25-1. 30清膏，攪拌中加入乙 醇，至醇濃度70%，靜置，濾過，濾液濃縮至60°C測定相對密度為1. 25-1. 30清膏G ；6)步驟1)所得清膏、揮發(fā)油A和步驟幻所得清膏G構(gòu)成中藥組合物的活性成分。本發(fā)明中藥組合物還可以按常規(guī)的制劑工藝，例如，范碧亭《中藥藥劑學(xué)》(上?？?學(xué)出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學(xué)可接受的任意常規(guī)劑型，例如 膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的輔料，如范碧亭 《中藥藥劑學(xué)》(上海科學(xué)出版社1997年12月第1版)中各劑型記載的輔料，例如填充劑、 崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預(yù)膠 化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶 纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等； 潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷 酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑 包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯 扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。本發(fā)明還提供了該中藥組合物膠囊劑的制備方法(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮按照比例量稱取，加8 倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回 收乙醇，濃縮至60°C測定相對密度為1.25-1.30的清膏，備用；(2)按照比例稱取桂枝、陳皮，蒸餾提取揮發(fā)油，提油后的水溶液濾過，備用，殘渣 再加8倍量水煎煮1小時，濾過，合并水煎液，備用；(3)按比例量稱取附子、丹參、玉竹、紅花，加水9倍量煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與步驟( 中桂枝、陳皮水煎液合并，濃縮至60°C測定相對密度為1. 25-1. 30 清膏，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，4°C以下靜置M小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃 縮至60°C測定相對密度為1.25-1. 30清膏，與步驟(1)的醇提清膏混合，65_70°C烘干；(4)將步驟(3)所得干膏粉碎成100目粉，加適量70%乙醇制粒，噴入步驟⑵所 得桂枝、陳皮揮發(fā)油，混勻，裝膠囊，即得。本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計，為4-20克/日，可每日服 用一次，優(yōu)選為分2-4次服用，還優(yōu)選為6-12克/日，分2-4次服用，更優(yōu)選為7. 59克/日， 分3次服用。實驗例為闡明本發(fā)明中藥組合物治療糖尿病心肌病的療效，用按實施例1方法所制得的 藥物(以下稱本發(fā)明藥物)進行了下列臨床試驗。1資料與方法1. 1 一般資料選擇在河北以嶺醫(yī)院住院治療的糖尿病心肌病患者43例，心功能分級符合NYHA 分級方案中的II-IV級，病程6個月以上，隨機分成治療組和對照組。對照組21例，其中男 12例，女9例，年齡23 56歲，平均(42 士 11)歲。治療組22例，其中男12例，女10例， 年齡22 61歲，平均05 士 12)歲。兩組基本資料、性別、年齡、心功能指標比較，差異無 統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。1. 2選擇標準糖尿病心肌病符合2009年《中醫(yī)糖尿病防治指南解讀》診斷標準①癥狀有糖尿 病伴心悸、胸悶、氣短、乏力、呼吸困難、紫紺、浮腫；②心電圖改變；③超聲心動圖左心室 擴大，室壁運動減弱，左心室舒張功能降低，心功能下降；④胸部X線片心臟擴大，肺淤血； ⑤心功能檢查收縮期延長(PET)，左室射血時間(LVET)及PET/LVET比值增加；⑥除外其 他器質(zhì)性心臟病者。心衰符合1985年CarlsonBoston診斷標準的慢性心功能哀竭診斷[陸 再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)7版.化京人民衛(wèi)生出版社，2008 :170-178.]，心功能分級符合紐約 心臟病協(xié)會NYHA分級方案[中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試用版).比京中國醫(yī)藥科技 出版社，2002 :78-79.]中的II-IV級，病程6個月以上，左室射血分數(shù)(LVEF) <40%。1. 3排除標準急性心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛，肺源性心臟病，其他器質(zhì)性心臟病者；收縮壓> 200mmHg或舒張壓> 130mmHg者。慢性肝、腎功能不全，腫瘤，自身免疫性疾病，感染性疾病， 嚴重出血性疾病，1. 4治療方法兩組病例均給予控制血糖達標，西醫(yī)常規(guī)抗心力衰竭治療(硝酸酯類藥物、β受 體阻滯劑，利尿劑、地高辛)，治療組加服本發(fā)明藥物(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生 產(chǎn))4粒，口服，每日3次。對照組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給子貝那普利10-20mg，每日1次 口服。兩組均以2個月為1個療程，共治療1個療程。1.3觀察指標治療前及治療后分別判定臨床心功能分級；心臟彩超測定心功能舒張早期最 大充盈速度(E)、舒張晚期最大充盈速度(A)及E/A比值；心功能測定采用美國GE公司L0GIQ-400CL型彩色多普勒超聲顯像儀，探頭頻率為2. 5-3. 5MHz，由同一醫(yī)生檢測。同時觀 察患者血糖、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、電解質(zhì)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。1. 4療效標準顯效心功能改善2級或以上；有效心功能改善1級但不及2級；無效心功能改 善不足1級或心衰加重。1. 5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13. 0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)士標準差進行統(tǒng)計 描述。療前基礎(chǔ)值的均衡性分析采用方差分析、x2檢驗。治療前后比較采用配對t檢驗， 組間比較采用成組設(shè)計的t檢驗，兩組療效比較采用Ridit分析，P < 0. 05為差異有統(tǒng)計 學(xué)意義。2 結(jié)果2. 1兩組治療前后臨床療效比較治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P < 0. 05)，見表1表1兩組臨床療效比較例(％ )組別例數(shù)顯效有效無效總有效率(％)治療組229 (40.9)11 (50.0)2 (9.1)90.9*對照組216 (28.6)10 (47.6)5 (32.8)76.2注與對照組比較，*P < 0. 052. 2兩組心功能指標比較。治療前后E峰，A峰，E/A值、LVEF值比較與治療前相 比，兩組治療2個月后E/A值，LVEF值，均有明顯改善(P<0.01)；與對照組比較，治療前后 E峰值，E/A值，LVEF值，治療組更優(yōu)(P < 0. 05)，見表2。表2兩組治療前后心臟功能比較作土S)組別LVEFE 峰(cm/s)A 峰(cm/s)E/A組別治療組治療前33 士 650 士 1461 士 120.83 士 0.48治療后49 士 5**#70 士 11**#53 士 11 *1.45 士 0.98**#對照組治療前33 士 750 士 1360 士 100.89 士 0.47治療后41 士 6*62 士 12*56 士 11*1.20 士 0.67*注與本組治療前比較，*P < 0. 05，**P < 0. 01 ；與對照組比較，#P < 0. 05，##P < 0. 01。2. 3不良反應(yīng)治療組發(fā)生輕度上腹部不適1例，但可耐受，不影響治療。血糖、肝腎能、血尿常規(guī) 檢查均未見異常變化。3、結(jié)論以上臨床試驗證實，本發(fā)明藥物可以顯著改善糖尿病心肌病患者的心功能，有效 治療糖尿病心肌病。
具體實施例方式實施例1 本發(fā)明藥物膠囊劑的制備處方黃芪450g 附子112. 5g 人參225g丹參225g 葶藶子150g香加皮180g 澤瀉225g 紅花90g 玉竹75g 陳皮75g桂枝9Og制備方法(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參、香加皮按照上述處方加8倍量(重量比)70%乙 醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮 至60°C測定相對密度為1. 25-1. 30的清膏，備用；(2)桂枝、陳皮按照比例蒸餾提取揮發(fā)油，提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加8 倍量水煎煮1小時，濾過，合并水溶液，備用；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量(重量比)煎煮2次，每次2小時，合并提取 液，濾過，與步驟O)中桂枝、陳皮水溶液合并，濃縮至60°C測定相對密度為1.25-1. 30清 膏，攪拌中加入乙醇，至醇濃度70%，4°C以下靜置M小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮 至60°C測定相對密度為1.25-1. 30清膏，與步驟(1)的醇提清膏混合，65_70°C烘干；(4)干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇適量制粒，噴入桂枝、陳皮揮發(fā)油，混 勻，裝膠囊，制成1000粒，即得。用法用量每次4粒，每日3次，用于治療急性心梗。實施例2 活性成分的制備處方黃芪450g 附子112. 5g 人參225g丹參225g 葶藶子150g香加皮180g 澤瀉225g 紅花90g 玉竹75g 陳皮75g桂枝9Og制備方法1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮用70%乙醇提取，濾過， 濃縮提取液至50-70°C相對密度為1. 25-1. 30的清膏；2)用水提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油，得揮發(fā)油A、水溶液B、藥渣C ；3)加水煎煮附子、丹參、玉竹、紅花，將所得水溶液濾過，得濾液D ；4)將桂枝、陳皮提揮發(fā)油后的水溶液B濾過，收集得水溶液濾液E，再加水煎煮藥 渣C，濾過得濾液F;5)合并濾液D、濾液E、濾液F，濃縮至相對密度為1. 25-1. 30清膏，攪拌中加入乙 醇，至醇濃度60-80%，靜置，濾過，濾液濃縮至60-70°C相對密度為1. 25-1. 30清膏G ；6)步驟1)所得清膏、揮發(fā)油A和步驟幻所得清膏G構(gòu)成中藥組合物的活性成分。實施例3 本發(fā)明藥物片劑的制備處方黃芪150g 附子40g人參225g丹參225g葶藶子50g香加皮180g澤瀉75g玉竹75g桂枝30g 紅花90g 陳皮25g制備方法
(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參、香加皮按照上述處方加8倍量70%乙醇回流提取 2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減與步驟(1)的醇提清膏混合， 65-70°C烘干；(2)桂枝、陳皮按照處方量蒸餾提取揮發(fā)油，提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加 8倍量水煎煮1小時，濾過，合并水煎液，備用；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與 步驟O)中桂枝、陳皮水煎液合并，濃縮至60°C測定相對密度為1.25-1. 30清膏，攪拌中加 入乙醇，至醇濃度70%，4°C以下靜置M小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60°C測定相 對密度為1. 25-1. 30清膏，與步驟(1)的醇提清膏混合，65-70°C烘干；(4)按常規(guī)制劑方法制成片劑。實施例4 本發(fā)明藥物顆粒劑的制備處方黃芪250g 附子112. 5g黨參200g丹參120g葶藶子135g南五加皮150g 澤瀉200g 玉竹60g桂枝75g 紅花75g 陳皮60g制備方法按常規(guī)制劑方法制成顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物在制備治療糖尿病心肌病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組 合物由如下重量份的原料藥制成黃芪150-450份、附子40-120份、人參或黨參75-225份、丹參75-225份、葶藶子50-150 份、香加皮或南五加皮60-180份、澤瀉75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、紅花30-90 份、陳皮25-75份。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪450份、附子112. 5份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子150份、香加皮或 南五加皮180份、澤瀉225份、玉竹75份、桂枝90份、紅花90份、陳皮75份。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪150份、附子40份、人參或黨參225份、丹參225份、葶藶子50份、香加皮或南五 加皮180份、澤瀉75份、玉竹75份、桂枝30份、紅花90份、陳皮25份。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪250份、附子112. 5份、人參或黨參200份、丹參120份、葶藶子135份、香加皮或 南五加皮150份、澤瀉200份、玉竹60份、桂枝75份、紅花75份、陳皮60份。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的應(yīng)用，其中所述中藥組合物的活性成分由如下步驟制得 的有效成分組成1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮加7-9倍量70%乙醇提取，濾 過，濃縮提取液至60°C測定相對密度為1. 25-1. 30的清膏；2)用水提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油，得揮發(fā)油A、水溶液B、藥渣C；3)加6-10倍量水煎煮附子、丹參、玉竹、紅花2次，每次2小時，將所得水溶液濾過，得 濾液D ；4)將桂枝、陳皮提揮發(fā)油后的水溶液B濾過，收集得水溶液濾液E，再加水煎煮藥渣C， 濾過得濾液F;5)合并濾液D、濾液E、濾液F，濃縮至相對密度為1.25-1.30清膏，攪拌中加入乙醇，至 醇濃度70%，靜置，濾過，濾液濃縮至60°C測定相對密度為1. 25-1. 30清膏G ；6)步驟1)所得清膏、揮發(fā)油A和步驟幻所得清膏G構(gòu)成中藥組合物的活性成分。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物作為活性成分 的藥物制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
7.如權(quán)利要求5中所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的有效成份藥物制劑為膠囊劑、片 劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于，它是由以下步驟組成(1)將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮按照比例量稱取加8倍量 70 %乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙 醇，濃縮至60°C測定相對密度為1. 25-1. 30的清膏，備用；(2)桂枝、陳皮按照比例蒸餾提取揮發(fā)油，提油后的水溶液濾過，備用，殘渣再加8倍量 水煎煮1小時，濾過，合并水煎液，備用；(3)附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次，每次2小時，合并提取液，濾過，與步 驟O)中桂枝、陳皮水煎液合并，濃縮至60°C測定相對密度為1. 25-1. 30的清膏，攪拌中加 入乙醇，至醇濃度70%，4°C以下靜置M小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60°C測定相 對密度為1. 25-1. 30的清膏，與步驟(1)的醇提清膏混合，65-70°C烘干；(4)將步驟(3)所得干膏粉碎成100目粉，加70%乙醇適量制粒，噴入桂枝、陳皮揮發(fā) 油，混勻，裝膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物在制備治療糖尿病心肌病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物由黃芪、人參、丹參等11味中藥組成，以益氣溫陽藥為治絡(luò)強心之本，輔以活血通絡(luò)藥，使氣旺血行絡(luò)通，阻斷血瘀絡(luò)阻。實驗研究證實，本發(fā)明中藥組合物可以有效治療糖尿病心肌病。
文檔編號A61K36/8969GK102038864SQ20091007566
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月13日
發(fā)明者丁來標 申請人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司