專利名稱：用于治療疼痛的喹啉基－亞哌啶－4－基－甲基－苯甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物及其制備方法、應(yīng)用以及包含所述新化合物的藥用組合物。所述新化合物可用于治療、尤其是用于治療疼痛。
背景和現(xiàn)有技術(shù)已確認(rèn)δ受體在許多機(jī)體機(jī)能如循環(huán)系統(tǒng)和疼痛系統(tǒng)方面具有作用。因而δ受體配體具有用作止痛藥物和/或抗高血壓藥物的潛在用途。還證實(shí)δ受體配體具有免疫調(diào)節(jié)活性。
目前充分鑒定了至少三種不同阿片樣物質(zhì)受體(μ、δ和κ)，三種阿片樣物質(zhì)受體都主要存在于包括人類在內(nèi)的許多物種的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)在各種動(dòng)物模型中激活一種或多種這些受體時(shí)，可觀察到痛覺(jué)缺失。
目前可應(yīng)用的選擇性阿片樣物質(zhì)δ配體幾乎無(wú)一例外地為天然肽，不適于經(jīng)全身途徑給藥。一個(gè)非肽類δ-激動(dòng)劑實(shí)例為SNC80(Bilsky E.J.等，Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(l)，第359-366頁(yè)(1995))。但是仍然需要選擇性提高而副作用減少的選擇性δ-激動(dòng)劑。
因此，本發(fā)明要解決的問(wèn)題是尋找與目前的μ激動(dòng)劑相比，不僅止痛效果增強(qiáng)而且副作用減少以及提高全身性作用的新止痛藥物。
已經(jīng)鑒定和現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域已有的止痛藥物存在許多缺點(diǎn)，它們的藥代動(dòng)力學(xué)差，當(dāng)全身途徑給藥時(shí)沒(méi)有止痛作用。同時(shí)，有資料證明，現(xiàn)有技術(shù)中所述的優(yōu)選δ激動(dòng)劑化合物全身給藥時(shí)表現(xiàn)出明顯的驚厥作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，未專門公開(kāi)但包括在WO98/28275范圍內(nèi)的某些化合物表現(xiàn)出驚人的δ-激動(dòng)劑性質(zhì)而且體內(nèi)效力增強(qiáng)。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為圖I的化合物，其中R1如上定義，并且各R1苯環(huán)和R1雜芳環(huán)可獨(dú)立地被甲基進(jìn)一步取代。
本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案為圖I的化合物，其中R1為吡啶基、噻吩基或呋喃基。
式I化合物的鹽和對(duì)映體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，包括鹽的對(duì)映體。
當(dāng)所述苯環(huán)和雜芳環(huán)被取代時(shí)，優(yōu)選的取代基選自CF3、甲基、碘代、溴代、氟代和氯代中的任何一種。
下文流程I中反應(yīng)步驟g可通過(guò)如下操作實(shí)施在堿(如Na2CO3)存在下，采用鈀催化劑(如Pd(PPh3)4)，使通式II的中間體化合物(其中PG為尿烷或芐基類保護(hù)基(如Boc)) 與8-喹啉基硼酸(boronic acid)反應(yīng)，生成通式III化合物 然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護(hù)，并在還原條件下用通式R1-CHO化合物使其烷基化，生成通式I化合物。
適當(dāng)?shù)拟Z催化劑包括(但不限于)PdCl2(與膦)、Pd(OAc)2(與膦)、Pd(dba)2、PdCl2(dppf)CH2Cl2、Pd(PPh3)4和Pd/C。
適當(dāng)?shù)膲A包括但不限于三乙胺、碳酸鈉和碳酸鉀。
所使用的適當(dāng)還原劑包括但不限于氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。
本發(fā)明的新化合物用于治療、尤其是用于治療各種痛癥，例如慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、急性疼痛、癌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛等。但所列未能盡述。
本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其可用于自身免疫疾病(如關(guān)節(jié)炎)；皮膚移植、器官移植及類似的外科需要；膠原性疾?。桓鞣N變態(tài)反應(yīng)；用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。
本發(fā)明化合物可用于所述范例中存在或涉及阿片樣物質(zhì)受體退變或功能障礙的疾病。包括在診斷技術(shù)和成象如正電子成象術(shù)(PET)中應(yīng)用同位素標(biāo)記形式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可用于治療腹瀉、抑郁癥、焦慮癥、尿失禁、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道疾病、脊柱損傷和藥物成癮(包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)和其它藥物成癮)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病如高血壓。
本發(fā)明化合物可用作在全身麻醉和監(jiān)控麻醉護(hù)理時(shí)使用的止痛藥物。常常聯(lián)合使用不同性質(zhì)的藥物，以達(dá)到維持麻醉狀態(tài)(例如記憶缺失、痛覺(jué)缺失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)所需的平衡作用。聯(lián)合用藥包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑和阿片樣物質(zhì)。
應(yīng)用任何上式I化合物生產(chǎn)治療上述任何疾病的藥物也屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明再一方面是治療患有任何上述疾病的患者的治療方法，其中對(duì)需要這種治療的患者給予有效量的上式I的化合物。
本發(fā)明的再一方面是通式II的中間體， 其中PG為尿烷或芐基類保護(hù)基，如Boc。制備方法本發(fā)明化合物可通過(guò)以下文獻(xiàn)中說(shuō)明的已知方法制備，如“Advanced Organic Chemistry”第三版，By Jerry March，John Wileyand Sons Inc，；紐約(1985)步驟(a)p848；步驟(b)p848；步驟(c)p657；步驟(d)p875；步驟(e)p371-373；步驟(f)p364-366；步驟(g)N.Miyaura and A.Suzuki，Chem.Rev.，95，2457-2483(1995)；步驟(h)“Protective Groups in Organic synthesis”p327-329，by Theodora W.Greene and Peter G.M Wuts.第二版，John Wiley and Sons Inc，；紐約(1991)。這些參考文獻(xiàn)全部結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
在50℃下，將以上產(chǎn)物用4.0M HCl的二噁烷溶液處理2小時(shí)。蒸發(fā)，然后將殘留物溶解于1M HCl(100mL)中，用乙醚(3×100mL)萃取雜質(zhì)。將水相用NH4OH堿化，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物7(729mg，91％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(3H，br，m，CH3CH2-)，1.20(3H，br，m，CH3CH2-)，2.00(2H，m，哌啶CH-)，2.46(1H，s，NE)，2.52(2H，m，哌啶CH-)，2.75(1H，m，哌啶CH-)，2.92(2H，m，哌啶CH-)，3.05(1H，m，哌啶CH-)，3.22(2H，m，CH2N-)，3.49(2H，m，CH2N-)，7.23(2H，m，ArH)，7.32(2H，m，ArH)，7.36(1H，m，ArH)，7.49(2H，m，ArH)，7.72(1H，dd，J＝6.4，3.2Hz，ArH)，8.11(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz，ArH)，8.91(1H，dd，J＝4.0，1.6Hz，ArH)；其鹽酸鹽m.p.＞170℃(分解)；IR(NaCl)3410，2973，1614，1551，1436，1284cm-1。實(shí)施例2N，N-二乙基-4-(8-喹啉基-N-芐基-亞哌啶-4-基-甲基)-苯甲酰胺(化合物9)的制備(i)N，N-二乙基-4-(溴-N-芐基-亞哌啶-4-基-甲基)-苯甲酰胺(化合物8)的制備室溫下，將實(shí)施例1(v)中制備的化合物6(2.26g，5.0mmol)用TFA(25mL)的二氯甲烷(25mL)溶液處理。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物濃縮得到殘留物，將其溶于乙腈(20mL)中，室溫下，使其與芐基溴(5.0mmol)反應(yīng)2小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，然后溶于乙酸乙酯(100mL)中。將該有機(jī)溶液用1N NH4OH和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑后得到粗產(chǎn)物，經(jīng)快速層析純化得到油狀物的化合物8(1.0g，45％)IR(NaCl)2971，1630，1427，1287，1094cm-1；1H NMR(CDCl3)δ113(br，3H)，1.23(br，3H)，2.28(m，2H)，2.37(m，2H)，2.55(m，2H)，2.69(m，2H)，3.27(m，2H)，3.53(br，4H)，7.31(m，4H)。(ii)N，N-二乙基-4-(8-喹啉基-N-芐基-亞哌啶-4-基-甲基)-苯甲酰胺(化合物9)的制備在90℃、通N2下，將以上步驟(i)中制備的化合物8(1.32mg，3.0mmol)、8-喹啉基硼酸(1.04mg，6.0mmol)、2M Na2CO3(3.0mL)和四(三苯膦)鈀(O)(20mg)的甲苯(脫氣，5mL)和乙醇(脫氣，5mL)混合液加熱回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)快速層析提純得到所要求的標(biāo)題化合物9(832mg，57％)IR(NaCl)2971，1625，1551，1426，1287cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(3H，br，m，CH3CH2-)，1.17(3H，br，m，CH3CH2-)，2.03(2H，m，哌啶CH-)，2.30(1H，m，哌啶CH)，2.51(2H，m，哌啶CH)，2.59(2H，m，哌啶CH-)，2.68(1H，m，哌啶CH-)，3.19(2H，m，CH2N-)，3.49(2H，m，CH2N-)，3.52(2H，s，PhCH2N)，7.35(10H，m，ArH)，7.46(2H，m，ArH)，7.71(1H，m，ArH)，8.10(1H，m，ArH)，8.90(1H，m，ArH)。實(shí)施例3-10采用以下方案2的合成步驟，制備實(shí)施例3-10的化合物10-17。
方案21(3) 方案22(3) 方案23(3) 實(shí)施例3N，N-二乙基-4-[[1-(2-呋喃基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉)甲基]苯甲酰胺(化合物10)的制備向室溫下的仲胺(300mg；0.75mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入2-呋喃甲醛(261μl；3.15mmol)，接著加入乙酸(0.5ml)。將該混合液攪拌2小時(shí)，然后加入氰基硼氫化鈉(198mg；3.15mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜，然后加入2N氫氧化鈉，將該混合液用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。反相色譜純化。(M+1)計(jì)算值480.62，(M+1)實(shí)測(cè)值480.16(C31H33N3O2X2.20C2HO2F3X1.00H2O)分析計(jì)算值C56.81％；H5.01％；N5.61％；實(shí)測(cè)值C56.84％；H4.96％；N5.59％1HNMR(CD3OD)8.86-8.90(m，1H)，8.38-8.50(m，1H)，7.86-7.96(m，1H)，7.48-7.66(M，4H)，7.31(d，2H，J＝7.6Hz)，7.21(d，2H，J＝7.6Hz)，6.61-6.62(m，1H)，6.43-6.44(m，1H)，4.34(s，2H)，2.04-3.62(m，12H)，1.07-1.16(m，3H)，0.94-1.03(m，3H)實(shí)施例4N，N-二乙基-4-{8-喹啉基[1-(2-噻吩基甲基)-4-亞哌啶基]甲基}苯甲酰胺(化合物11)的制備向室溫下的仲胺(300mg；0.75mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入噻吩-2-甲醛(294.4μl；3.15mmol)，接著加入乙酸(0.5ml)。將該混合液攪拌2小時(shí)，然后加入氰基硼氫化鈉(198mg；3.15mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜，然后加入2N氫氧化鈉，將該混合液用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。反相色譜純化。(M+1)計(jì)算值496.69，(M+1)實(shí)測(cè)值496.09(C31H33N3OSX2.50C2HO2F3X0.60H2O)分析計(jì)算值C54.63％；H4.67％；N5.31％；實(shí)測(cè)值C54.62％；H4.64％；N5.45％1HNMR(CD3OD)8.89-8.90(m，1H)，8.42-8.56(m，1H)，7.86-7.98(m，1H)，7.53(d，1H，J＝5.2Hz)，7.50-7.70(m，3H)，7.30(d，2H，J＝7.6Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.20(d，2H.J＝8.0Hz)，7.02-7.06(m，1H)，4.50(s，2H)，2.04-3.66(m，12H)，1.06-1.16(m，3H)，0.94-1.02(m，3H)實(shí)施例5N，N-二乙基-4-[[1-(3-呋喃基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物12)的制備向室溫下的仲胺(300mg；0.75mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入3-呋喃甲醛(272.4μl；3.15mmol)，接著加入乙酸(0.5ml)。將該混合液攪拌2小時(shí)，然后加入氰基硼氫化鈉(198mg；3.15mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜，然后加入2N氫氧化鈉，將該混合液用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。反相色譜純化。(M+1)計(jì)算值480.62，(M+1)實(shí)測(cè)值480.33(C31H33N3O2X1.80C2HO2F3X0.80H2O)分析計(jì)算值C59.43％；H5.25％；N6.01％；實(shí)測(cè)值C59.38％；H5.24％；N5.98％1HNMR(CD3OD)8.80-8.88(m，1H)，8.30-8.42(m，1H)，7.80-7.92(m，1H)，7.44-7.68(m，4H)，7.26-7.36(m，2H)，7.16-7.24(m，3H)，6.50(s，1H)，4.15(s，2H)，2.86-3.62(m，9H)，2.48-2.66(m，1H)，2.06-2.36(m，2H)，1.06-1.16(m，3H)，0.94-1.04(m，3H)實(shí)施例6N，N-二乙基-4-{8-喹啉基[1-(3-噻吩基甲基)-4-亞哌啶基]甲基}苯甲酰胺(化合物13)的制備向室溫下的仲胺(300mg；0.75mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入噻吩-3-甲醛(276μl；3.15mmol)，接著加入乙酸(0.5ml)。將該混合液攪拌2小時(shí)，然后加入氰基硼氫化鈉(198mg；3.15mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜，然后加入2N氫氧化鈉，將該混合液用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。反相色譜純化。(M+1)計(jì)算值496.69，(M+1)實(shí)測(cè)值496.11(C31H33N3OSX2.70C2HO2F3X0.70H2O)分析計(jì)算值C53.57％；H4.58％；N5.15％；實(shí)測(cè)值C53.56％；H4.54％；N5.40％1HNMR(CD3OD)8.82-8.90(m，1H)，8.34-8.50(m，1H)，7.82-7.96(m，1H)，7.42-7.70(m，4H)，7.24-7.36(m，2H)，7.20(d，2H，J＝7.2Hz)，7.08-7.14(m，2H)，4.28(s，2H)，2.04-3.58(m，12H)，1.06-1.16(m，3H)，0.92-1.03(m，3H)實(shí)施例7N，N-二乙基-4-[[1-(2-吡啶基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物14)的制備向室溫下的仲胺(300mg；0.75mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入2-吡啶甲醛(299.6μl；3.15mmol)，接著加入乙酸(0.5ml)。將該混合液攪拌2小時(shí)，然后加入氰基硼氫化鈉(198mg；3.15mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜，然后加入2N氫氧化鈉，將該混合液用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。反相色譜純化。(M+1)計(jì)算值491.65，(M+1)實(shí)測(cè)值491.11(C32H34N4OX2.40C2HO2F3X1.00H2O)分析計(jì)算值C56.50％；H4.95％；N7.16％；實(shí)測(cè)值C56.47％；H4.97％；N7.27％1HNMR(CD3OD)8.91(dd，1H，J＝4.4，1.2Hz)，8.57(d，1H，J＝4.4Hz)，8.47(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.2，2.8Hz)，7.79(dt，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.56-7.62(m，3H)，7.39(d，1H，J＝7.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30-7.36(m，1H)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，4.41(s，2H)，3.08-3.56(m，8H)，2.72-2.88(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，1.06-1.16(m，3H)，0.92-1.02(m，3H)實(shí)施例8N，N-二乙基-4-[[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物15)的制備向室溫下的仲胺(300mg；0.75mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入2-咪唑甲醛(302.7mg；3.15mmol)，接著加入乙酸(0.5ml)。將該混合液攪拌2小時(shí)，然后加入氰基硼氫化鈉(198mg；3.15mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜，然后加入2N氫氧化鈉，將該混合液用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。反相色譜純化。(M+1)計(jì)算值480.63，(M+1)實(shí)測(cè)值479.97(C30H33N5OX2.80 C2HO2F3X2.20H2O)分析計(jì)算值C50.99％；H4.83％；N8.35％；實(shí)測(cè)值C51.07％；H4.90％；N8.10％1HNMR(CD3OD)8.91(dd，1H，J＝4.4，1.2Hz)，8.60(d，1H，J＝7.6Hz)，7.96(dd，1H，J＝6.4，3.6Hz)，7.62-7.68(m，3H)，7.39(s，2H)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，4.09(s，2H)，3.34-3.46(m，2H)，3.02-3.22(m，4H)，2.78-2.88(m，2H).2.60-2.70(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，1.06-1.16(m，3H)，0.92-1.02(m，3H)實(shí)施例9N，N-二乙基-4-[[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物16)的制備向室溫下的仲胺(300mg；0.75mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入4(5)-咪唑甲醛(302.7mg；3.15mmol)，接著加入乙酸(0.5ml)。將該混合液攪拌2小時(shí)，然后加入氰基硼氫化鈉(198mg；3.15mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜，然后加入2N氫氧化鈉，將該混合液用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。反相色譜純化。(M+1)計(jì)算值480.63，(M+1)實(shí)測(cè)值480.15(C30H33N5OX3.70C2HO2F3X1.20H2O)分析計(jì)算值C48.66％；H4.27％；N7.59％；實(shí)測(cè)值C48.68％；H4.33％；N7.49％1HNMR(CD3OD)8.90(dd，1H，J＝4.4，1.2Hz)，8.71-8.74(m，1H)，8.53(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93(dd，1H，J＝6.4，3.6Hz)，7.58-7.63(m，4H)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，4.40(s，2H)，3.28-3.50(m，4H)，3.08-3.24(m，4H)，2.68-2.84(m，2H)，2.14-2.50(m，2H)，1.05-1.14(m，3H)，0.92-1.02(m，3H)實(shí)施例10N，N-二乙基-4-[[1-(4-吡啶基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物17)的制備向室溫下的仲胺(300mg；0.75mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入4-吡啶甲醛(241mg；2.25mmol)，接著加入乙酸(0.5ml)。將該混合液攪拌30分鐘，然后加入氰基硼氫化鈉(142mg；2.25mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌過(guò)夜，然后加入2N氫氧化鈉，將該混合液用二氯甲烷萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。反相色譜純化。(M+1)計(jì)算值491.28，(M+1)實(shí)測(cè)值491.09(C32H34N4OX2.60C2HO2F3X1.50H2O)分析計(jì)算值C54.88％；H4.90％；N6.88％；實(shí)測(cè)值C54.87％；H4.90％；N6.75％1HNMR(CD3OD)8.86-896(m，1H)，8.62-8.70(m，1H)，8.42-8.52(m，1H)，7.88-7.98(m，1H)，7.50-7.70(m，4H)，7.28-7.38(m，3H)，7.16-7.26(m，3H)，4.36(s，2H)，2.90-3.60(m，8H)，2.50-2.90(m，2H)，2.00-2.40(m，2H)，0.82-1.16(m，6H)藥用組合物本發(fā)明的新化合物可口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)給藥及注射入關(guān)節(jié)給藥。
優(yōu)選給藥途徑為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。
當(dāng)為具體患者確定最佳個(gè)體給藥方案和劑量水平時(shí)，其劑量取決于給藥途徑、疾病嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通?？紤]的其它因素。
為了用本發(fā)明化合物制備藥用組合物，藥學(xué)上可接受的惰性載體既可為固體也可為液體。固體制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以為能起稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑作用的一種或多種物質(zhì)；也可為包囊材料。
如果為粉劑，載體為磨成細(xì)粉的固體，它可與磨成細(xì)粉的活性成分混合。如果為片劑，活性成分與具有必要粘合性的載體按適當(dāng)比例混合，并壓制成需要的形狀和規(guī)格。
為了制備栓劑組合物，首先熔解低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物，例如通過(guò)攪拌將活性成分分散于其中。然后將熔融的均勻混合物傾入常用規(guī)格模型中，使其冷卻固化。
合適的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。
鹽包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明發(fā)范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glucaptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、hydrabbamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴代甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿。在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上不可接受的鹽的例子包括氫碘酸鹽(hydroiodide)、高氯酸鹽和四氟硼酸鹽。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽和酒石酸氫鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽和硫酸鹽。
術(shù)語(yǔ)組合物包括所述活性成分與作為載體的包囊材料的制劑，在包囊材料產(chǎn)生的包囊中活性成分(與或不與其它載體一起)被所述載體所包圍，因此載體與活性成分締合。同樣，扁囊劑也包括在內(nèi)。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型。
液體組合物包括溶液、懸浮液和乳液。適于不經(jīng)胃腸給藥的液體制劑實(shí)例有所述活性化合物的無(wú)菌水溶液或水-丙二醇溶液。也可將液體組合物制成聚乙二醇水溶液。
通過(guò)將活性組分溶解于水中并按要求加入適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可制備口服給藥的水溶液劑。通過(guò)將磨成細(xì)粉的活性組分和粘性原料如天然合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它藥用制劑領(lǐng)域已知的懸浮劑分散于水中，可制備口服用藥的水性懸浮液。
優(yōu)選的藥用組合物是單位劑型。單位劑型時(shí)，所述組合物分成含適量活性組分的單位劑量。所述單位劑型可為包裝制劑，包裝制劑包含個(gè)別數(shù)量的所述制劑，例如片劑、膠囊劑和用管形瓶或安瓿包裝的粉劑。單位劑型也可為一粒膠囊劑、一粒扁囊劑或一片藥物本身，或者它可為適當(dāng)數(shù)量的任何這類包裝形式。生物學(xué)評(píng)估體外模型細(xì)胞培養(yǎng)A.37℃、5％CO2下，在含有無(wú)鈣DMEM、10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遺傳霉素的搖瓶中，懸浮培養(yǎng)表達(dá)克隆的人μ、δ和κ受體和新霉素抗性的人293S細(xì)胞。
B.稱量小鼠和大鼠腦并在冰冷卻PBS(含有2.5mM EDTA，pH7.4)中沖洗。在冰冷卻的裂解緩沖液(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，臨用前加入苯基甲基磺酰氟，由在DMSO乙醇中的儲(chǔ)液加至0.5MmM)中用polytron勻漿鼠腦15秒(小鼠)或30秒(大鼠)。膜制備沉淀細(xì)胞，將其重懸浮于裂解緩沖液中(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，臨用前用0.1M PMSF的乙醇母液加入至0.1mM)，在冰上溫育15分鐘，然后用polytron勻化30秒。在4℃下以1000g(最大)旋轉(zhuǎn)該懸浮液10分鐘。將其上清液收集于冰上，重懸浮沉淀后如上旋轉(zhuǎn)。將兩次旋轉(zhuǎn)所得的上清液混合，以46,000g(最大)旋轉(zhuǎn)30分鐘。將沉淀物重懸浮于冷Tris緩沖液(50mM Tris/Cl，pH7.0)中，再旋轉(zhuǎn)。將最終的沉淀物重懸浮于膜緩沖液(50mM Tris、0.32M蔗糖、pH7.0)中。聚丙烯管中的等份物(1ml)冰凍于干冰/乙醇中并在使用前貯存于-70℃。用十二烷基硫酸鈉通過(guò)改良Lowry測(cè)定法測(cè)定蛋白濃度。結(jié)合測(cè)定于37℃解凍膜，并冷卻于冰上，通過(guò)25-號(hào)針頭三次，稀釋入結(jié)合緩沖液(50mM Tris、3mM MgCl2、1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH7.4，稀釋液經(jīng)0.22m濾紙過(guò)濾后貯存于4℃，并向其中加入5μg/ml抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM diprotinA，無(wú)DTT)。將100μl的等份液加入冰凍的裝有100μl適當(dāng)放射性配體和100μl各種濃度的試驗(yàn)化合物的12×75mm聚丙烯管中。分別測(cè)定包含和不含10μM納洛酮的總的(TB)和非特異性(NS)結(jié)合。將所述試管渦旋并于25℃溫育60-75分鐘，之后，通過(guò)GF/B濾紙(Whatman)(在0.1％聚環(huán)乙亞胺中預(yù)浸漬至少2小時(shí))快速真空-過(guò)濾內(nèi)容物，以約12ml/管的冰冷洗滌緩沖液(50mM Tris、pH7.0、3mM MgCl2)洗滌。將濾紙?jiān)诎?-7ml閃爍液的微管中浸漬至少12小時(shí)后，用β計(jì)數(shù)器測(cè)量保留在濾紙上的放射性(dpm)。如果所述測(cè)定在96-位深孔板中進(jìn)行，過(guò)濾物過(guò)濾在96位PEI-浸漬的單濾紙(96-place PEI-soaked unifilters)上，用3×1ml洗滌緩沖液洗后，并于55℃烤箱中干燥2小時(shí))。加入50μl MS-20閃爍液體/孔后，用TopCount(Packard)計(jì)數(shù)濾板。機(jī)能測(cè)定通過(guò)確定化合物受體絡(luò)合物激活GPT和與受體偶聯(lián)的G-蛋白的結(jié)合的程度來(lái)測(cè)定化合物的激動(dòng)劑活性。在GTP結(jié)合測(cè)定中，將GTP[γ]35S與受測(cè)化合物和來(lái)自表達(dá)克隆的人阿片樣物質(zhì)受體的HEK-293S細(xì)胞的膜或來(lái)自經(jīng)勻漿的大鼠和小鼠腦的膜結(jié)合。激動(dòng)劑刺激這些膜中的GTP[γ]35S結(jié)合。由劑量反應(yīng)曲線確定化合物的EC50和Emax值。通過(guò)δ拮抗劑naltrindole將劑量反應(yīng)曲線右移，以檢定激動(dòng)劑活性是δ受體間介的。數(shù)據(jù)分析以TB-NS計(jì)算出特異性結(jié)合(SB)，存在各種測(cè)試化合物時(shí)的SB表示為對(duì)照SB的百分比。根據(jù)logit圖或曲線擬合程序例如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceporFit計(jì)算置換特異性結(jié)合放射性配體的配體IC50值和Hill系數(shù)(nH)。用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。用至少三次置換曲線，反映測(cè)試配體的IC50、Ki和nH值的均值±S.E.M。生物數(shù)據(jù)列于下頁(yè)的表1中。表1生物學(xué)數(shù)據(jù) 表1(續(xù))生物學(xué)數(shù)據(jù) 受體飽和實(shí)驗(yàn)用適當(dāng)放射性配體(濃度為0.2-5倍于估計(jì)Kδ(如果所需放射配體量適宜的話，可高達(dá)10倍)對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，從而測(cè)定放射性配體Kδ值。特異性放射性配體結(jié)合表示為pmole/mg膜蛋白。根據(jù)單點(diǎn)模式(one-site model)由各個(gè)試驗(yàn)的特異性結(jié)合(B)放射性配體與nM游離(F)放射性配體的非線性擬合曲線獲得具體實(shí)驗(yàn)的Kδ和B最大值。用Von Frey試驗(yàn)測(cè)定機(jī)械-異常性疼痛用Chaplan等(1994)所述的方法在0800至1600之間進(jìn)行試驗(yàn)。將大鼠置于金屬絲網(wǎng)底(可接觸到其爪)之上的Plexiglas籠中，讓其適應(yīng)10-15分鐘。試驗(yàn)區(qū)域?yàn)樽蠛笞Φ淖愕字胁?，避開(kāi)較不敏感的足墊部分。用一系列呈對(duì)數(shù)遞增硬度(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，III，USA)的8Von Frey毛發(fā)接觸其爪。從網(wǎng)狀底板的下面，垂直于足底表面使用Von Frey毛發(fā)，其用力足以使Von Frey毛發(fā)對(duì)爪產(chǎn)生輕微彎曲并保持約6-8秒。如爪急劇縮回則為陽(yáng)性反應(yīng)。毛發(fā)一移開(kāi)立即退縮也認(rèn)為是陽(yáng)性反應(yīng)。走動(dòng)是不明確的反應(yīng)，需要重復(fù)刺激。試驗(yàn)方案FCA處理組在手術(shù)后第一天對(duì)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。用Dixon(1980)的上-下方法確定50％縮回閾值。用2.04g(處于毛發(fā)系列刺激中間)毛發(fā)開(kāi)始試驗(yàn)。無(wú)論刺激強(qiáng)度是上升或下降，一直連續(xù)刺激。爪對(duì)最初選定的毛發(fā)刺激無(wú)回縮反應(yīng)時(shí)，就逐漸增強(qiáng)刺激；若爪回縮，則選擇更弱的刺激。應(yīng)用這種方法計(jì)算最優(yōu)閾值需要6個(gè)極為接近50％閾值的反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)發(fā)生第一個(gè)變化時(shí)，例如閾值首次交叉，才開(kāi)始計(jì)數(shù)這6個(gè)反應(yīng)。如果閾值落在刺激范圍之外，各指定15.14(正常敏感度)或0.41(最大異常性疼痛)。用常規(guī)(X＝未縮回；O＝縮回)對(duì)所得的陽(yáng)性和陰性反應(yīng)模式制表，用以下公式50％閾值(g)＝10(Xf+kδ)/10,000內(nèi)推出50％縮回閾值，其中Xf＝最后使用的Von Frey毛發(fā)值(對(duì)數(shù)單位)；k＝陽(yáng)性/陰性反應(yīng)模式的表格數(shù)值(Chaplan等(1994))；而δ＝刺激的平均差值(對(duì)數(shù)單位)。此處δ＝0.224。
根據(jù)Chaplan等(1994)，將Von Frey閾值轉(zhuǎn)化為最大可能作用的百分比(％MPE)。下列方程用于計(jì)算％MPE 試驗(yàn)物的給藥在Von Frey試驗(yàn)前將試驗(yàn)物注射(皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服)給予大鼠，試驗(yàn)化合物給藥與Von Frey試驗(yàn)時(shí)間間隔取決于所試驗(yàn)的化合物的性質(zhì)。扭體試驗(yàn)對(duì)小鼠腹膜內(nèi)給藥時(shí)，乙酸會(huì)引起腹部收縮。然后呈現(xiàn)典型的機(jī)體伸展。用了止痛藥后，則較少觀察到所述運(yùn)動(dòng)，則該藥選作潛在的良好侯選物。
只有出現(xiàn)下列情況才認(rèn)為是完全典型的扭體反射所述動(dòng)物未運(yùn)動(dòng)；后背略微降低；雙爪足底表面可觀察到。本試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物在口服1-100μmol/kg后對(duì)扭體反應(yīng)有顯著抑制作用。(i)溶液制備乙酸(AcOH)將120μl乙酸加入19.88ml的餾水中以得到最終體積為20ml、最終濃度為0.6％的AcOH。再將該溶液混合(渦旋)以備注射用。
化合物(藥物)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備各化合物并溶解于最適當(dāng)?shù)妮d體中。(ii)溶液的給藥在試驗(yàn)前20、30或40分鐘(根據(jù)化合物的種類及其特性)，以10ml/kg(考慮平均小鼠體重)將所述化合物(藥物)經(jīng)口、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c)或靜脈內(nèi)(i.v.)給藥。當(dāng)所述化合物中樞性腦室內(nèi)(i.c.v.)或鞘內(nèi)(i.t.)給藥時(shí)，給藥量為5μl。
臨試驗(yàn)前以10ml/kg(考慮平均小鼠體重)AcOH在兩側(cè)腹膜內(nèi)(i.p.)給藥。(iii)試驗(yàn)觀察所述動(dòng)物(小鼠)20分鐘，記錄(扭體反射)發(fā)生次數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)匯編。將小鼠放置在帶接觸襯墊(bedding)的單個(gè)“鞋盒”狀籠中。通常同時(shí)觀察4只小鼠一只對(duì)照，三只給予藥物。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其鹽 其中R1選自下列任何一種(i)苯基 (ii)吡啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基 (v)咪唑基 (vi)三唑基 其中各R1苯環(huán)和R1雜芳環(huán)可獨(dú)立地被選自直鏈和支鏈C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯代、氟代、溴代和碘代的1、2或3個(gè)取代基進(jìn)一步取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各R1苯環(huán)和R1雜芳環(huán)可任選地并獨(dú)立地被選自甲基、CF3、氯代、氟代、溴代和碘代的1、2或3個(gè)取代基進(jìn)一步取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中各個(gè)R1苯環(huán)和R1雜芳環(huán)可獨(dú)立被甲基進(jìn)一步取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為吡啶基、噻吩基或呋喃基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自以下任何一種N，N-二乙基-4-(8-喹啉基-N-芐基-亞哌啶-4-基-甲基)-苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[1-(2-呋喃基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉)甲基]苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-{8-喹啉基[1-(2-噻吩基甲基)-4-亞哌啶基]甲基}苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[1-(3-呋喃基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-{8-喹啉基[1-(3-噻吩基甲基)-4-亞哌啶基]甲基}苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[1-(2-吡啶基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺；和N，N-二乙基-4-[[1-(4-吡啶基甲基)-4-亞哌啶基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，它們?yōu)槠潲}酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、二(三氟乙酸)鹽或檸檬酸鹽的形式。
7.一種制備式I的化合物的方法，該方法包括反應(yīng)A)在堿存在下，采用鈀催化劑，使通式II化合物(其中PG為尿烷或芐基類保護(hù)基) 與8-喹啉基硼酸反應(yīng)，生成通式III化合物 然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護(hù)，并在還原條件下用通式R1-CHO的化合物使其烷基化，生成通式I的化合物。
8.一種用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
9.一種權(quán)利要求8的化合物，其中所述治療為疼痛治療。
10.一種權(quán)利要求8的化合物，其中所述治療針對(duì)胃腸道疾病。
11.一種權(quán)利要求8的化合物，其中所述治療針對(duì)脊柱損傷。
12.一種權(quán)利要求5的化合物，其中所述治療針對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
13.權(quán)利要求1的式I所示化合物用于制備治療疼痛、胃腸道疾病或脊柱損傷的藥物的應(yīng)用。
14.一種藥用組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1的式I所示化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
15.一種治療疼痛的方法，其中將有效量的權(quán)利要求1的式I所示化合物給予需要治療疼痛的患者。
16.一種治療胃腸道疾病的方法，其中將有效量的權(quán)利要求1的式I所示化合物給予患有所述胃腸道疾病的患者。
17.一種治療脊柱損傷的方法，其中將有效量的權(quán)利要求1的式I所示化合物給予患有所述脊柱損傷的患者。
18.一種通式II的化合物 其中PG為尿烷或芐基類保護(hù)基。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)和要求保護(hù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、含有該新化合物的藥用組合物及其在治療上的用途，尤其是在治療疼痛上的用途，通式(I)中R
文檔編號(hào)A61P25/22GK1432012SQ0181042
公開(kāi)日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2001年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月4日
發(fā)明者W·布朗, C·沃波爾, Z·韋 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司