專利名稱：不含抑菌劑的氯霉素滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及不含抑菌劑的氯霉素滴眼液及其制備 方法。
背景技術(shù)：
氯霉素滴眼液用于治療由大腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌屬、金黃 色葡萄球菌、溶血性鏈球菌和其他敏感菌所致眼部感染，如沙眼、結(jié)膜炎、 角膜炎、眼瞼緣炎等。已上市的氯霉素滴眼液均含有抑菌劑，為多劑量包裝， 多次重復(fù)使用。制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中 的微生物污染，進而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼用制劑在開封后重復(fù)使用
過程中^^微生物二次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑(preservative)，《中 國醫(yī)院制劑規(guī)范》中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱 防腐劑或保存劑，是指抑制病原微生物生長與繁殖的化學(xué)藥品，其在藥學(xué)實 踐中的首要應(yīng)用就是防止藥品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有 一定的積極意義，但抑菌劑的不良 反應(yīng)也逐步被人們所認識。據(jù)報道抑菌劑的存在對眼部的表面細胞會產(chǎn)生刺 激性(見文獻劉愛明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表損害，， 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002， 22(6)， 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，使原本緊密連接的上皮細胞結(jié)構(gòu) 損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問題越來越受到關(guān)注(見文獻: 寧黎麗，"眼用制劑研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制"中國醫(yī) 院藥學(xué)雜志，2007, 42(23)， 1836-1838)。尤其對于需要經(jīng)常使用的滴眼液，
4其潛在的危險性更大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種不含抑菌劑的氯霉素滴眼液及其 制備方法，它能避免在使用滴眼液過程中微生物的二次污染，同時也能避免 現(xiàn)有技術(shù)中抑菌劑對眼睛引起的毒副作用和潛在風(fēng)險。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實現(xiàn) 本發(fā)明不含抑菌劑的氯霉素滴眼液，它包括以下組分 氯霉素 2.25 ~ 2.75 g
pH調(diào)節(jié)劑 0.1~50g 等滲劑 0.1~50g 加注射用水定容至1000 mL 所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氬二鈉、磷酸二氬鉀、磷酸氫二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氬鉀、氫氧化鈉、氬氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配。
pH調(diào)節(jié)劑的作用是為了使滴眼液的酸^威度與淚液的酸堿度相等或接 近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩(wěn)定，提高藥效。所述的不含抑菌劑 的氯霉素滴眼液pH范圍為6.0 ~ 7.0。
所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、、碌b酸鈉、碌u酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液，它還包括穩(wěn)定劑、增稠劑中的一種 或幾種組配
所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g所述增稠劑為0.01 ~ 10g
所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 甲醚中的一種或多種復(fù)配。
穩(wěn)定劑的作用是為了增加滴眼液的穩(wěn)定性，提高藥效。
所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、疏酸軟骨素、曱基纖維素、羥甲基纖維素、 羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
增稠劑可延長藥物在眼內(nèi)停留的時間，同時可減少對眼的刺激性，提高 藥效。
所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液的制備方法，它包括以下步驟
a. 精密稱取氯霉素2.25 ~ 2.75 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1 ~ 50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調(diào)pH 范圍為6.0~7.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 藥液檢測合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過程中也可首先使用0.45 pm微孔濾膜過濾，使澄明度合 格后，再使用0.22pm微孔濾膜過濾，也可根據(jù)實際生產(chǎn)情況適當(dāng)增加過濾 次數(shù)。本發(fā)明所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液應(yīng)符合《中國藥典》對滴眼 液項下的要求。優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液的制備方法，它包括以下步
驟
a. 精密稱取氯霉素2.25~2.75g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1~50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調(diào)pH 范圍為6.0~7.0,用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 iinU殷孔濾膜過濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檢驗步驟c所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱熱壓滅菌工藝。
在步驟c中，應(yīng)按照《中國藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無菌水 平不得高于IO-6，即無菌水平不得高于百萬分之一，F(xiàn)o值大于8。
優(yōu)選的，所述不含抑菌劑的氯霉素滴眼液采用單劑量獨立包裝(或稱 小劑量獨立包裝)，所述單劑量獨立包裝的容器的容積范圍為0.1~5.0毫升 /支。
滴眼液成品通常采用一次性單劑量的塑料獨立包裝。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液，采用單劑量獨立包裝的藥 液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品應(yīng)符合《中國藥典》對滴眼液項下的要求。
每個單劑量獨立小包裝在每次使用完后，不再重復(fù)使用。生產(chǎn)時可制成 一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發(fā)明與現(xiàn)有^R術(shù)相比所具有的有益效果為
一、 本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險和 對眼睛的毒副作用，使用本發(fā)明產(chǎn)品更加安全、可靠。
二、 本發(fā)明采用無菌操作灌裝工藝生產(chǎn)或滅菌工藝生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的無菌要求。
三、 本發(fā)明采用單劑量獨立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二 次污染，其它單劑量獨立包裝的完整性不受影響。
四、 本發(fā)明產(chǎn)品不含抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費用。
具體實施例方式
以下通過具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。 實施例一
處方
氯霉素 2.5 g
硼酸 16.0 g
硼砂 2.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取2.5g氯霉素、16.0 g硼酸、2.0g硼砂，加200 mL注射用水 溶解后，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 上述藥液用0.45 pm;敞孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22 jam 微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例二
處方
氯霉素 2.5 g
硼酸 12.0 g硼砂 0.6 g
氯化鈉 2.2 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取2.5g氯霉素、12.0 g硼酸、0.6g硼妙、、2.2g氯化鈉，加200 mL注射用水溶解后，將其進行攪拌混合，用注射用水定容至1000mL，得 藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 iam微孔濾膜過濾1次，再用0.22 j^m微 孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.5 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例三 處方
氯霉素 2.5 g
磷酸二氬鈉 4.0 g
石粦酸氫二鈉 4.7 g
氯化鈉 4.2 g
玻璃酸鈉 1.0 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a.精密稱取2.5g氯霉素、4.0g磷酸二氫鈉、4.7g磷酸氫二鈉、4.2 g 氯化鈉、l.Og玻璃酸鈉，加250mL注射用水溶解后，攪拌混合，用注射用
9水定容至1000mL,得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45拜微孔濾膜過濾1次，再用0.22 nm微
孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢-瞼合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.8 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例四 處方
氯霉素 2.5 g
硼酸 16.0 g
硼砂 0.4 g
氯化鈉 2.2 g
J皮璃酸鈉 1.0 g
加注射用水定容至1000 mL 其制備方法 '
a. 精密稱取1.0 g玻璃酸鈉，加入300 mL注射用水使之溶解，恒溫50 ~ 7(TC攪拌12小時使其達到充分的溶脹，得溶液l備用；精密稱取2.5g氯 霉素、16.0 g硼酸、0.4g硼砂、2.2g氯化鈉，加200mL注射用水溶解后， 將其進行攪拌混合，得溶液2備用；將溶液1和溶液2進行混合，攪拌均勻 后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 jim微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22 ^m微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
10實施例五
處方
氯霉素
硼酸
硼砂
葡萄糖曱基纖維素
2.5 g12.0 g0.6 g13/7 g0,1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取0.1g曱基纖維素，加入300 mL注射用水使之溶解，恒溫50 ~7(TC攪拌12小時使其達到充分的溶脹，得溶液；精密稱取2.5g氯霉素、12.0g硼酸、0.6g硼砂、13.7g葡萄糖，加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述配制的藥液，用0.45 ^m微孔濾膜過濾1次，再用0.22 pm微孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至1 mL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例六
處方:
氯霉素硼酸硼砂甘油
2.5 g12.0 g0.6g6.4 g亞碌u酸氫鈉 0.5 g
乙二胺四乙二鈉0.05 g
加注射用水定容至lOOOmL
其制備方法
a. 精密稱取2.5g氯霉素、12.0 g硼酸、0.6g硼砂、、6.4g甘油、0.5 g亞硫酸氫鈉、0.05 g乙二胺四乙二鈉，加200 mL注射用水溶解后，攪拌均勻后，用注射用水定容至lOOOmL,得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 nm^:孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22fxm微孔濾膜過濾3次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
本發(fā)明實施例中處方均以1000mL為例，實際工業(yè)生產(chǎn)中可參考處方比例相應(yīng)增加配制量。
權(quán)利要求
1、不含抑菌劑的氯霉素滴眼液，其特征是它包含以下組分氯霉素 2.25～2.75gpH調(diào)節(jié)劑0.1～50g等滲劑 0.1～50g加注射用水定容至1000mL所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種復(fù)配；所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
2、 如權(quán)利要求1所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液，其特征是它還包 括穩(wěn)定劑、增稠劑中的一種或幾種組配所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 10g所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞疏酸鈉、亞硝酸鈉、疏代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復(fù)配； ，所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
3、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液的制 備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取氯霉素2.25 2.75g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1-50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調(diào)pH 范圍為6.0-7.0，用注射用水定容至1000mL，得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22-0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次；c. 檢驗步驟b所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液的制 備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取氯霉素2.25 ~ 2.75 g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~ 50 g、等滲劑0.1~50 g、穩(wěn)定劑0.01 ~ 5 g，加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解，攪拌混合，調(diào)pH 范圍為6.0-7.0,用注射用水定容至lOOOmL,得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 jmi微孔濾膜過濾1 至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗步驟c所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液，其特征是 所述不含抑菌劑的氯霉素滴眼液采用單劑量獨立包裝，所述單劑量獨立包裝 的容器的容積范圍為0.1 ~ 5.0毫升/支。
6、 如權(quán)利要求5所述的不含抑菌劑的氯霉素滴眼液，其特征是所述 單劑量獨立包裝的藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種不含抑菌劑的氯霉素滴眼液及其制備方法，它包含氯霉素、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、穩(wěn)定劑和增稠劑等，其制備方法采用無菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，并且本發(fā)明的滴眼液采用一次性單劑量的獨立包裝，保證了產(chǎn)品的無菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡便、衛(wèi)生。
文檔編號A61K9/08GK101461775SQ20091007360
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者軍 姚 申請人:河北科技大學(xué)