專利名稱：激素替代療法的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及通過持續(xù)給予共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮的組合物而為絕經前，絕經，和絕經后的婦女提供激素替代療法的方法和藥物組合物。
絕經期通常被定義為最后的自然月經期，其特征是卵巢功能的終止，并導致血流中循環(huán)的雌激素大量減少。人們通常將閉經12個月后定為絕經。閉經并不是一個突然的事件，其通常發(fā)生在不規(guī)則的月經周期之后，然后才是月經的最后終止。月經停止之后，內源雌激素的濃度迅速下降。絕經后婦女的血清雌激素水平從排卵期的40-250pg/mL雌二醇和40-170pg/mL雌酮的循環(huán)水平下降到少于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的水平。
隨著絕經前和絕經后這些雌激素水平的下降，可產生各種生理變化，包括引起陰道干燥，瘙癢和交媾困難的外陰和陰道萎縮，及表現為熱潮紅的血管舒縮的不穩(wěn)定。其它絕經的病癥可包括抑郁，失眠，和神經質。絕經后雌激素缺乏的長期生理作用可導致較高的發(fā)病率和死亡率，這是由于增加了心血管病和骨質疏松癥的危險因素。絕經期血脂水平的改變是冠心病(CHD)發(fā)病機理的主要原因，其可能是局部缺血性心臟病，動脈粥樣硬化，及其它心血管病發(fā)病增加的前兆。絕經后，可立即見到骨密質(脊柱)和小梁(髖)骨的骨質量迅速下降，即總的骨質量每年損失1％-5％，持續(xù)10-15年。
雌激素替代療法(ERT)對于熱潮紅和生殖器萎縮癥狀的減輕，和絕經后骨質疏松癥的預防是非常有益的。ERT被認為是減輕血管舒縮癥狀的有益療法。對于陰道萎縮，除了使用雌激素療法外，我們別無選擇；雌激素療法可增加陰道粘膜并減少陰道干燥。長期的ERT對于預防骨質疏松癥是非常重要的，這是因為它可減少骨的損失，降低脊柱和髖部的骨折，防止高度下降。此外，ERT還可有效增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，并為CHD提供可能的保護。ERT還可為自由基介導的疾病或疾病狀況提供抗氧化劑的保護。據報道，雌激素還可提供神經保護，并抑制神經變性疾病，如阿爾茨海默氏病(見美國專利US5,554,601，其引入此處作為參考)。下表是目前可買到的雌激素制劑的列表。
在美國和/或歐洲買到的雌激素替代療法


為使與雌激素有關的副作用的發(fā)生達到最小，并使受益-冒險的比例達到最大，應使用可有效減輕癥狀并預防骨質疏松癥的最低劑量。雖然ERT可減少局部缺血性心臟病(RR，0.50)和骨質疏松癥(RR，0.40)的相對危險，但也可能會增加具有子宮的絕經后婦女患子宮內膜癌的相對危險。廣泛的臨床數據表明，子宮內膜癌的相對危險可通過按時或持續(xù)加入孕激素而減輕。將孕激素加入到雌激素中的療法可預防雌激素誘導的子宮內膜增殖。持續(xù)的聯(lián)合激素替代療法(HRT)，即每天給予適當劑量的雌激素和孕激素，可有效減輕陰道萎縮和血管舒縮癥狀，預防絕經后的骨質疏松癥，并通過預防子宮內膜增殖而減少患子宮內膜癌的危險。下表是一些目前可買到的口服聯(lián)合HRT產品的列表。
口服的聯(lián)合HRT產品商標名 雌激素/孕激素 濃度Activelle雌二醇1mg醋酸炔諾酮(NETA) 0.5mgClimagest戊酸雌二醇(Climaval) 1或2mg炔諾酮(NET) 1mg17-28Cycio Progynova 戊酸雌二醇1或2mg，1-21天左旋炔諾孕酮 250或500μg，2-21天Elleste Duet 雌二醇1或2mg醋酸炔諾酮1mg17-28天Femoston 雌二醇1或2mg地屈孕酮 10或20mgKliogest 雌二醇2mg醋酸炔諾酮1mgImprovera硫酸哌嗪雌酮 1.5mg醋酸甲羥孕酮(MPA) 10mg，17-28天Nuvelle 戊酸雌二醇(Progynova) 2mg左旋炔諾孕酮 75μg，17-28天Premphase共軛雌激素0.625mgMPA 5.0mgPrempro 共軛雌激素0.625mgMPA 2.5或5.0mgTrisequens 雌二醇2或4mg，1-22天And 炔諾酮1mg，23-28天Trisequens Forte1mg，13-22Ortho-Prefest 雌二醇1.0mg，1-6天炔諾酮0.09mg，4-6天Femhrt 1/5乙炔雌二醇1.0mg醋酸炔諾酮5μg因為孕激素可能會改善雌激素對脂類的作用，且可能損害葡萄糖的耐受性，因此我們其中一個目的是希望找到雌激素和孕激素HRT產品的最低劑量，其也可使子宮內膜增殖達到最小或消除。此外，影響婦女是否開始并繼續(xù)進行HRT的一個主要原因是陰道出血，因而很多婦女寧可選擇一種不會出血的產品。因此，我們的另一個目的是提供最低的有效劑量，該最低的有效劑量能提供一種可接受的出血模式。先前，在持續(xù)不間斷的HRT療法中所用的最低劑量分別為，NETA 0.5mg，NET 0.35mg，醋酸甲羥孕酮(MPA)2.5mg，左旋炔諾孕酮0.25mg，地屈孕酮5mg。
因而，根據本發(fā)明提供一種含日劑量單位的藥包，其含有一種共軛雌激素和約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物，并進一步提供共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮在制備這種藥包中的用途，該藥包可在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于治療或抑制絕經或絕經后的病癥。
附圖簡述

圖1表示接受PREMARIN和MPA組合物或安慰劑的患者每天發(fā)生熱潮紅的平均數。
圖2表示接受PREMARIN和MPA組合物或安慰劑的患者熱潮紅的平均嚴重程度。
圖3表示閉經患者占接受PREMARIN和MPA組合物或安慰劑的患者的百分比。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供在商業(yè)上取得成功的HRT產品，如PREMPEO(0.625mg共軛的馬的雌激素，USP和2.5mg MPA)的重要有益之處，同時將MPA的劑量降低至低于先前證明是有效的劑量，且優(yōu)選降低共軛雌激素的劑量。本發(fā)明提供一種在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，治療或抑制絕經或絕經后病癥的方法，其包括在治療期間，持續(xù)不間斷地給所述婦女提供一種共軛雌激素(天然或合成的)和約1.5mg日劑量的MPA的組合物。所述劑量優(yōu)選按照用于治療絕經或絕經后病癥的藥物組合物的方式提供，其包括一種共軛雌激素和約1.5mg劑量MPA的組合物。本發(fā)明還提供一種用于持續(xù)每天給藥的，含日劑量單位的共軛雌激素和MPA的藥包。
共軛雌激素是指雌激素的甾族物質，其中甾族化合物上的一個或多個官能團(代表性的是羥基)是以軛合物(代表性的是硫酸鹽或葡萄糖醛酸化物)的形式存在的。所述共軛雌激素可以是單一的共軛雌激素，或由各種共軛雌激素的混合物組成。很多共軛雌激素均已在文獻中描述過，或可在市場上買到，它們可作為單一的雌激素用于本發(fā)明中，或可與其它合成和/或天然的雌激素混合。
共軛雌激素還可包含其它甾族或非-甾族的化合物，其可促進或不促進整個生物學作用。這種化合物包括，但不限制于，非共軛的雌激素，雄甾烷，和孕甾烷。優(yōu)選用于本發(fā)明的共軛雌激素是PREMARIN(共軛的馬的雌激素，USP)和CENESTIN(合成的共軛雌激素，A)。
用于口服給藥的PREMARIN(共軛雌激素的片劑，USP)包含一種專門從天然來源獲得的雌激素的混合物，其是以水溶性雌激素的硫酸鈉鹽形式存在的，它們混合成類似于懷孕馬尿材料的混合物。它是硫酸鈉雌酮和硫酸鈉馬烯雌酮，和下列至少8個共存組分的混合物，其中所述8個共存組分也是以硫酸鈉軛合物的形式存在的，它們是17α-二氫馬烯雌酮，17α-雌二醇，Δ8，9-脫氫雌酮，17β-二氫馬烯雌酮，17β-雌二醇，馬萘雌酮，17α-二氫馬萘雌酮，和17β-二氫馬萘雌酮。目前，正在分析PREMARIN的組成，且其它組分也正在被鑒定和表征的過程中。PREMARIN可用于治療與絕經有關的，中度到重度的血管舒縮癥狀；治療外陰和陰道萎縮；并預防骨質疏松癥，及雌激素產品所能治療的其它適應癥。
用于口服給藥的CENESTIN(合成的共軛雌激素，A)片劑包含一種由9種合成雌激素物質組成的混合物，它們是硫酸鈉雌酮，硫酸鈉17α-二氫馬烯雌酮，硫酸鈉17α-雌二醇，硫酸鈉馬萘雌酮，硫酸鈉17α-二氫馬萘雌酮，硫酸鈉馬烯雌酮，硫酸鈉17β-二氫馬烯雌酮，硫酸鈉17β-雌二醇，硫酸鈉17α-二氫馬萘雌酮。CENESTIN可用于治療與絕經有關的，中度到嚴重的血管舒縮癥狀。
PREMARIN，CENESTIN，和醋酸甲羥孕酮均可從市場上購買到(Wyeth-Ayerst-PREMARIN和醋酸甲羥孕酮；Duramed-CENESTIN)。MPA的給藥劑量約為1.5mg/天。優(yōu)選所述共軛雌激素為PREMARIN。優(yōu)選PREMARIN的給藥劑量約為0.625mg/天或更少，更優(yōu)選PREMARIN的給藥劑量約為0.45mg/天或約0.30mg/天。
本發(fā)明所用的術語“絕經或絕經后的病癥”是指在婦女絕經前，絕經，或絕經后的階段，至少部分是由于所產生的雌激素減少而引起的病癥，疾病，或疾病狀況。代表性地，這種疾病包括，但不限制于，下列中的一種或多種·血管舒縮的不穩(wěn)定性，血管舒縮癥狀如熱潮紅；·引起骨礦物質密度降低，及增加發(fā)展成骨質疏松癥危險的骨失礦質；·陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；交媾困難；排尿困難；·尿頻；尿失禁；尿道感染；·膽固醇，甘油三酯，Lp(a)，或LDL的水平升高；血膽甾醇過多；高脂血癥；·心血管??；動脈粥樣硬化；外周血管?。辉侏M窄，血管痙攣；細胞事件導致的血管壁損害，其中該細胞事件可導致免疫介導的血管損害；·涉及癌癥，中樞神經系統(tǒng)疾病，阿爾茨海默氏病，骨疾病，老化，炎性病癥，外周血管病，類風濕性關節(jié)炎，自身免疫性疾病，呼吸窘迫，肺氣腫的發(fā)展，再灌注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，肺結核，牛皮癬，全身性紅斑狼瘡，肌萎縮性脊髓側索硬化，老化效應，成人呼吸窘迫綜合征，中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風，或再灌注過程中損傷的預防的自由基。
·癡呆，神經變性疾病，和阿爾茨海默氏病。
此處所用的術語絕經還包括雌激素產生水平下降的病癥，其可能是由外科手術，化學方法，或疾病狀況引起的，并可導致卵巢功能過早降低或終止。
術語“每天”是指所述給藥劑量每天至少給藥一次。給藥頻率優(yōu)選每天一次，但假如沒有超過規(guī)定的日劑量，給藥頻率可多于每天一次。
術語共軛雌激素和MPA的“組合物”是指在治療期間，給予日劑量的組合物各組分。組合物的組分優(yōu)選在同一時間給予；或者給予含兩種組分的單一給藥形式；或單獨給予各劑量單位；假如能達到所期望的日劑量，那么可以在不同時間給予組合物的各組分。
術語“持續(xù)不間斷”是指在治療期間，沒有中斷治療。然而，“持續(xù)不間斷地給予”組合物是指在整個治療期間，每天至少一次給予所述組合物。我們期望共軛雌激素和MPA的組合物治療周期至少為28天，優(yōu)選30天，還可能是在一個不確定的時期內進行長期的治療，這是因為給予共軛雌激素和MPA組合物的一個主要原因是治療或抑制絕經或絕經后的病癥。優(yōu)選至少治療120天，優(yōu)選180天，最優(yōu)選一種不確定的治療。藥包適宜含有充足的，適于治療周期的日劑量單位，或其量可幫助患者進行治療。例如，所述藥包可包含28-180個日劑量單位，例如30-120個日劑量單位。還可將含大量劑量單位的藥包再分成小包裝，例如，分成28天用，或30天用。治療周期可根據所治療的癥狀而改變。例如，對于血管舒縮癥狀的治療而言，根據癥狀的嚴重程度和持續(xù)時間，所述治療優(yōu)選持續(xù)1個月到幾年。醫(yī)師的評估和患者的相互作用可幫助確定治療的持續(xù)時間。對于骨質疏松癥的治療或抑制來說，優(yōu)選治療周期持續(xù)6個月到幾年，或無限期。
本發(fā)明還包括短期治療或有限期的治療，例如少于28天或30天的優(yōu)選治療周期。我們已經預計到在治療過程中，患者可能會遺漏一次或幾次，或忘記吃藥，然而，這種患者仍然被認為接受了持續(xù)不間斷的給藥。
術語“固定的日給藥劑量”是指在治療期間，每天給予相同的給藥劑量。優(yōu)選MPA以大約1.5mg的固定日劑量給藥，共軛雌激素的適宜劑量優(yōu)選相當于大約0.45mg或0.30mg的PREMARIN。本發(fā)明的另一方面還包括這種情形，其中在治療期間，不是每天給予固定劑量的共軛雌激素和MPA的組合物。例如，在治療期間，可能需要調整患者的給藥劑量(向上或向下)，以達到所期望的效果。
關于提供本發(fā)明一種或兩種組分的劑量，術語“提供”是指直接給予本發(fā)明的這種組分，或給予其前體藥物，衍生物，或類似物，其在體內形成等量該組分。
日劑量單位優(yōu)選以含共軛雌激素和MPA的口服給藥形式提供。
本發(fā)明共軛雌激素和MPA的組合物用于治療或抑制絕經或絕經后病癥的能力是使用PREMARIN和MPA的組合物，或安慰劑，在絕經后婦女的雙盲臨床研究中加以證實的。在此研究中，患者接受13個周期(1年)持續(xù)不間斷的治療。血管舒縮癥狀的減輕，子宮內膜增殖的預防，和對脂類，陰道出血的作用均是在此研究中測量的。另外，對骨礦物質密度的作用是在接受26個周期(2年)持續(xù)不間斷治療的患者中評估的。
血管舒縮不穩(wěn)定是一種絕經或絕經后的病癥，其通常表現為熱潮紅。在上述臨床研究中，血管舒縮癥狀的減輕是在小部分患者中分析的，在此研究中，所述患者在治療開始前的7-天周期內，平均每天至少經歷7-8次中度-到-重度的熱潮紅。所得結果在下表中概括。第一個表表示每天發(fā)生潮紅的平均數，第二個表表示每天潮紅的平均嚴重程度。這些結果也在圖1和2中表示。
每天熱潮紅的平均數(±S.E.)

*P(PERMARIN)和M(MPA)的日劑量熱潮紅的平均嚴重程度(±S.E.)


*P(PERMARIN)和M(MPA)的日劑量如表和圖中所示，在此臨床研究中，與服用安慰劑的婦女相比，所有劑量的PREMARIN和MPA均可減輕婦女熱潮紅的次數和嚴重程度。3-4周的時候，與安慰劑相比，所有差異均非常顯著(p＜0.05)。然而意想不到的是，較低給藥劑量的PREMAEIN(0.45和0.3mg)和MPA(1.5mg)也可迅速降低熱潮紅的次數和嚴重程度，直至與較高劑量含0.625mgPREMARIN和2.5mg MPA的組合物相同的程度。
陰道萎縮是一種常見的絕經或絕經后病癥，其可導致陰道干燥，瘙癢，和交媾困難。陰道萎縮是由于未被替換的陰道上皮細胞的脫落而引起的，其導致陰道內層變薄。低劑量共軛雌激素和MPA對陰道萎縮的作用是通過比較6次和13次治療之后，表層細胞的陰道成熟指數來評估的。陰道成熟指數是表層陰道上皮細胞數的測量值。陰道成熟指數的增加(正數)可表明陰道萎縮的逆轉(成功的治療)。下表概括了所得的結果。
表層細胞的陰道成熟指數-與基線相比的中位變化

*P(PERMARIN)和M(MPA)的日劑量這些數據表明，與安慰劑相比，共軛雌激素和MPA的所有評估劑量均可顯著(p＜0.001)提高陰道成熟指數，從而證明了它們可成功治療或抑制陰道萎縮的能力。值得注意的是，低劑量的共軛雌激素和MPA與0.625mg PREMARIN加2.5mg MPA相比，其對于促進陰道表層細胞的生長具有相等的作用。
單獨使用雌激素的HRT已經被證明可增加具有子宮的絕經后婦女子宮內膜增殖的相對危險，子宮內膜增殖的發(fā)病率是在臨床研究中，相對于用PREMARIN和MPA治療的治療組和安慰劑組進行的。兩個獨立的病理學家在不知情的情況下，評估子宮內膜的活組織檢查。如果兩個病理學家對診斷取得一致的意見，那么該患者則被認為患有子宮內膜增殖。如果他們的意見不一致，那么他們與第三個病理學家會診，子宮內膜增殖的診斷是以多數人的診斷為基礎的。下表概括了在13個治療周期后所得的結果。
發(fā)展成子宮內膜增殖的患者的百分比

*所有給藥劑量均以mg/天計這些結果表明0.625/2.5mg/天給藥劑量的共軛的馬的雌激素/MPA可有效預防子宮內膜增殖的發(fā)展。該結果還表明了一個意想不到的結果，即把PREMARIN和MPA組合物中的MPA給藥劑量降低至1.5mg/天，也可繼續(xù)有效地抑制子宮內膜增殖的發(fā)展。1.5mg MPA治療組和2.5mgMPA治療組所得的結果之間，在統(tǒng)計學上沒有顯著性差異。
在提供絕經，特別是絕經后的婦女可以接受的HRT療法時，人們希望該療法可產生高比例的閉經，這是因為這些婦女中的絕大多數寧可選擇一種不會引起起斑或突破性出血的產品。下表表示在1，3，6，9，和13個周期過程中，經歷閉經期的婦女的百分比。
閉經期的百分比


*P(PERMARIN)和M(MPA)的日劑量該結果表明，在整個研究過程中，超過90％接受安慰劑的婦女均出現閉經。而接受0.625mg PREMARIN和2.5mg MPA日劑量的閉經婦女的百分比是令人滿意的，就像通過PREMPRO(0.625mg PREMARIN和2.5mg MPA)商業(yè)上的成功所測量的那樣，降低PREMARIN的給藥劑量至0.45mg或0.3mg，降低MPA的給藥劑量至1.5mg，可產生一種相等，甚至更好(0.3mg PREMARIN和1.5mg MPA)的閉經婦女的百分比，同時仍然維持了HRT的其它有益之處。此外，如上表和圖3所示，使用低劑量的組合物可更迅速的地獲得較高的閉經百分比。
已知將孕激素加入到ERT療法中，可改善某些由雌激素帶來的有益的心保護作用，或甚至對脂類水平產生有害的作用。在此研究中，測量了總膽固醇(TC)，HDL，HDL2，和LDL的水平。在治療組中，存在著一種大體上的給藥劑量-反應趨勢，其表明較高給藥劑量的PREMARIN和較低給藥劑量的MPA可產生更有利的脂類分布。接受0.625mgPREMARIN+2.5mg MPA患者的TC稍降低，HDL和HDL2顯著增加，LDL的水平顯著降低。0.45mg PREMARIN和1.5mg MPA的給藥劑量可產生一種與用0.625mg PREMARIN+1.5mg MPA治療的婦女相似(但其值更小)的有利分布。用0.3mg PREMARIN和1.5mg MPA治療的婦女，與用0.625mg PREMARIN和2.5g MPA治療的婦女相比，具有不太有利的脂類分布，然而，此分布仍然比接受安慰劑的那些要好。
在研究過程中，記錄并分析了不利的事件。治療時緊急發(fā)生的不利事件與使用激素療法所見到的那些一致。除了胸部疼痛之外，其副作用可與PREMARIN和MPA的治療組相比。接受0.3mg PREMARIN和1.5mgMPA日劑量的婦女與接受0.625mg PREMARIN和2.5mgMPA的婦女相比，其所經歷的胸部疼痛明顯減少。
對臨床研究結果的概括表明，含1.5mg/天給藥劑量的MPA的共軛雌激素HRT療法與含2.5mg較高給藥劑量的MPA的(特別是，0.625mgPREMARIN和2.5mg MPA)相比，其對于治療絕經或絕經后病癥是等效的。且能夠更迅速地達到較高的閉經率。此外，與服用市場上可買到的0.625mg PREMARIN和2.5mg MPA組合物的婦女相比，服用0.3mgPREMARIN和1.5mg MPA婦女的胸部觸痛減輕了。
已知在絕經后，可立即見到骨密質(脊柱)和小梁(髖)骨的骨質量迅速降低，即總的骨質量每年損失1％-5％，持續(xù)10-15年。在上述臨床研究中，骨礦物質密度(BMD)是通過使用雙重能量X-射線吸光分析(DEXA)測量腰椎(L2-L4)，股骨頸，轉子，和整個身體來測定的。BMD的測量在研究前(間隔7-14天，但不超過3周)，及在第6，13，19個周期時至少進行2次，在第26個周期時進行2次(間隔7-14天，但不超過3周)。最終觀察的結果(26個周期后)在下表中概括。
最終觀察到的，與基線相比，BMD改變的百分比(±S.E.)

*P(PREMARIN)和M(MPA)的日給藥劑量+與基線相比，統(tǒng)計學的顯著(p＜0.001)改變++與基線相比，統(tǒng)計學的顯著(p＝0.004)改變#與安慰劑相比，統(tǒng)計學的顯著(p＜0.001)差異該結果表明，與基線和安慰劑相比，PREMARIN和MPA的所有給藥劑量均可顯著增加腰椎，股骨頸，轉子，和整個身體中的BMD，從而證明了共軛雌激素和MPA的組合物可抑制或延遲骨失礦質。這些數據還表明，與研究前的基線水平，及接受安慰劑的患者相比，共軛雌激素和MPA的組合物確實可增加骨礦物質密度。
基于上述在臨床研究中觀察到的結果，我們已經發(fā)現持續(xù)不間斷地給予共軛雌激素和大約mg級給藥劑量的醋酸甲羥孕酮可有效治療或抑制絕經前，絕經，或絕經后婦女(特別是后者)的絕經或絕經后病癥。更特別的是，此處所述組合物可有效治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿道感染；血管舒縮癥狀，包括熱潮紅，肌痛，關節(jié)痛，失眠癥，過敏等；抑制或治療骨失礦質；增加骨礦物質密度；治療或抑制骨質疏松癥。
本發(fā)明的組合物還可對絕經前，絕經，和絕經后的婦女發(fā)揮心保護作用，且因此可有效降低膽固醇，甘油三酯，Lp(a)，和LDL的水平；抑制或治療血膽甾醇過多；高脂血癥；心血管?。粍用}粥樣硬化；外周血管??；再狹窄，和血管痙攣；并抑制細胞事件導致的血管壁損害，該細胞事件可導致免疫介導的血管損害。
本發(fā)明的組合物是抗氧化劑，因此可有效抑制涉及自由基的病癥或疾病狀況。更特別的是，本發(fā)明的組合物可有效治療或抑制癌癥，中樞神經系統(tǒng)疾病，阿耳茨海默氏病，骨疾病，老化，炎性病癥，外周血管病，類風濕性關節(jié)炎，自身免疫性疾病，呼吸窘迫，肺氣腫，預防再灌注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，肺結核，牛皮癬，全身性紅斑狼瘡，肌萎縮性脊髓側索硬化，老化效應，成人呼吸窘迫綜合征，中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風，或再灌注過程中的損傷。
本發(fā)明的組合物可有效治療或抑制癡呆，神經變性疾病，和阿爾茨海默氏病；提供神經保護或提高識別能力。
本發(fā)明所述的共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮可被配制成獨立的片劑或單一的組合物片劑。
所述組分或組合物可單獨配制，或與一種或多種藥學上可接受的載體聯(lián)合給藥。例如，固體載體包括淀粉，乳糖，磷酸二鈣，微晶纖維素，蔗糖和高嶺土，液態(tài)載體包括蒸餾水，聚乙二醇，非-離子表面活性劑和可食用油，如玉米油，花生油和芝麻油，其與活性成分的特性和所期望的特殊給藥形式相適應。在藥物組合物制劑中，通常所用的輔劑包括，如調味劑，著色劑，防腐劑，和抗氧化劑，例如，維生素E，抗壞血酸，BHT和BHA。
從方便制備和給藥的角度講，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和硬-填充或液體-填充的膠囊。優(yōu)選口服給予該化合物。
共軛雌激素和MPA可通過各種途徑配制，從而提供一種單一的組合物給藥形式。如美國專利US5,547,948所述，其引入此處作為參考，共軛雌激素可被摻入到壓縮片的芯層中，孕激素可被放置在包衣層中，所述包衣層由壓縮的膜或糖衣組成。在美國專利US5,547,948中所述的片劑適于本發(fā)明所述共軛雌激素和MPA作為單一片劑的配制。美國專利US5,908,638引入此處作為參考，其中也描述了組合物的片劑，其適于本發(fā)明所述共軛雌激素和MPA作為單一片劑的配制。
共軛雌激素還可被配制在芯層中，該芯層含有共軛雌激素，和多種組分，包括乙醇，羥丙基甲基纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，和淀粉。該芯層還可用包衣層涂覆，所述包衣層是由乙基纖維素，和枸櫞酸三乙酯制成的。
這兩種組分均可被摻入到壓縮片的芯層或片劑包衣層中，以維持藥物的穩(wěn)定性，并提供適宜的口服生物可利用率。例如，可將孕激素微粉化。
共軛雌激素可被摻入到顆粒，球形體，或其它多顆粒形式中，如果需要，還可將其包衣以提供適當的穩(wěn)定性。這些多顆?？梢赃m當的比例與含孕激素的粉末混合物，顆?；蚨囝w粒組合，并摻入到硬明膠膠囊中。
本發(fā)明還提供一種藥包，其含有任意數量的日藥物劑量單位。優(yōu)選，且通常，該藥包含有28個或其倍數的片劑。該藥包應標明連續(xù)服藥，直到治療周期結束，或藥包用完時的日劑量單位。下一個藥包應在下一個連續(xù)日開始使用。對于含單一給藥劑量的片劑而言，優(yōu)選該藥包含有一個與每天給藥劑量一致的片劑，其中所述片劑含共軛雌激素和MPA。對于含單獨劑量單位的共軛雌激素和MPA的組合物而言，優(yōu)選各片劑與每天的給藥劑量一致，就像丸劑包裝那樣。
權利要求
1.共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮在制備含日劑量單位的藥包中的用途，該藥包可在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于治療或抑制絕經或絕經后的病癥，其中各日劑量單位均包括一種共軛雌激素和大約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
2.根據權利要求1所述的用途，其包括在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，治療或抑制血管舒縮癥狀。
3.根據權利要求2所述的用途，其中所述血管舒縮癥狀是熱潮紅。
4.根據權利要求1所述的用途，其包括在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，抑制或延遲骨失礦質或治療或抑制骨質疏松癥。
5.根據權利要求1所述的用途，其包括在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿道感染。
6.根據權利要求1所述的用途，其包括在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，降低膽固醇，甘油三酯，Lp(a)，或LDL的水平；抑制或治療血膽甾醇過多；高脂血癥；心血管?。粍用}粥樣硬化；外周血管??；再狹窄；血管痙攣；或抑制源于細胞事件的血管壁損害，其中所述細胞事件可導致免疫介導的血管損害。
7.共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮在制備含日劑量單位的藥包中的用途，該藥包可在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于治療或抑制自由基，該自由基涉及癌癥，中樞神經系統(tǒng)病癥，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性病癥，外周血管病，類風濕性關節(jié)炎，自身免疫性疾病，呼吸窘迫，肺氣腫的發(fā)展，再灌注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，肺結核，牛皮癬，全身性紅斑狼瘡，肌萎縮性脊髓側索硬化，老化效應，成人呼吸窘迫綜合征，中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風，或再灌注過程中損傷的預防，其中各日劑量單位均包括一種共軛雌激素和大約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
8.共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮在制備含日劑量單位的藥包中的用途，該藥包可在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于治療或抑制癡呆，神經變性疾病，和阿耳茨海默氏?。惶峁┥窠洷Ｗo或提高識別能力，其中各日劑量單位均包括一種共軛雌激素和大約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
9.共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮在制備含日劑量單位的藥包中的用途，該藥包可在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于增加骨礦物質密度，其中各日劑量單位均包括一種共軛雌激素和大約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
10.共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮在制備含日劑量單位的藥包中的用途，該藥包可使接受激素替代療法婦女的胸部疼痛水平達到最小或降低，其中各日劑量單位均包括一種共軛雌激素和大約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
11.共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮在制備含日劑量單位的藥包中的用途，該藥包可使接受激素替代療法婦女的起斑或突破性出血達到最小，或達到閉經，其中各日劑量單位均包括一種共軛雌激素和大約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
12.根據權利要求11所述的用途，其中加快了用于使起斑或突破性出血達到最小，或達到閉經的時間。
13.根據權利要求1-12任何一項所述的用途，其中所述共軛雌激素是合成的共軛雌激素，A。
14.根據權利要求1-12任何一項所述的用途，其中所述共軛雌激素是共軛的馬的雌激素，USP。
15.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述共軛雌激素的日劑量約為0.625mg-0.3mg。
16.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述共軛雌激素的日劑量約為0.45mg-0.3mg。
17.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述共軛雌激素的日劑量約為0.45mg。
18.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述共軛雌激素的日劑量約為0.3mg。
19.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述藥包含有固定的日劑量單位。
20.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述藥包至少含有28個日劑量單位。
21.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述藥包含有180個日劑量單位。
22.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述藥包至少含有30個日劑量單位。
23.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述藥包含有120個日劑量單位。
24.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述醋酸甲羥孕酮是微粉化的。
25.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述日劑量單位每天提供一次。
26.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述日劑量單位是口服給予的。
27.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述日劑量單位含有0.45mg共軛雌激素和1.5mg醋酸甲羥孕酮。
28.根據前述任何一項權利要求所述的用途，其中所述日劑量單位含有0.3mg共軛雌激素和1.5mg醋酸甲羥孕酮。
29.一種在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于治療絕經或絕經后病癥的藥物組合物，其包括共軛雌激素，約1.5mg劑量的醋酸甲羥孕酮，和一種藥物載體。
30.一種藥物劑量單位，其包括共軛雌激素，約1.5mg劑量的醋酸甲羥孕酮，和一種藥物載體。
31.一種含日劑量單位的藥包，其包括一種共軛雌激素和約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
32.根據權利要求29或30或31所述的組合物，劑量單位或藥包，其中所述共軛雌激素是共軛的馬的雌激素，USP。
33.根據權利要求29或30或31所述的組合物，劑量單位或藥包，其中所述共軛雌激素是合成的共軛雌激素，A。
34.根據權利要求32或33所述的組合物，劑量單位或藥包，其中所述劑量約為0.45mg-0.30mg。
35.根據權利要求32或33所述的組合物，劑量單位或藥包，其中所述劑量約為0.45mg或0.30mg。
36.根據權利要求29或30或31所述的組合物，劑量單位或藥包，其中所述醋酸甲羥孕酮是微粉化的。
37.根據權利要求31所述的藥包，其包括180個固定的日劑量單位。
38.根據權利要求37所述的藥包，其至少包括28個固定的日劑量單位。
39.根據權利要求37所述的藥包，其至少包括30個固定的日劑量單位。
40.一種在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，治療或抑制絕經或絕經后病癥的方法，其包括在治療期間，持續(xù)不間斷地給所述婦女提供一種共軛雌激素和約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
41.根據權利要求40所述的方法，其包括在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，治療或抑制血管舒縮癥狀。
42根據權利要求41所述的方法，其中所述血管舒縮癥狀是熱潮紅。
43.根據權利要求40所述的方法，其包括在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，抑制或延遲骨失礦質或治療或抑制骨質疏松癥。
44.根據權利要求40所述的方法，其包括在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿道感染。
45.根據權利要求40所述的方法，其包括在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，降低膽固醇，甘油三酯，Lp(a)，或LDL的水平；抑制或治療血膽甾醇過多；高脂血癥；心血管?。粍用}粥樣硬化；外周血管??；再狹窄；血管痙攣；或抑制源于細胞事件的血管壁損害，其中所述細胞事件可導致免疫介導的血管損害。
46.一種在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于治療或抑制自由基的方法，該自由基涉及癌癥，中樞神經系統(tǒng)疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性病癥，外周血管病，類風濕性關節(jié)炎，自身免疫性疾病，呼吸窘迫，肺氣腫的發(fā)展，再灌注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，肺結核，牛皮癬，全身性紅斑狼瘡，肌萎縮性脊髓側索硬化，老化效應，成人呼吸窘迫綜合征，中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風，或再灌注過程中損傷的預防，其包括在治療期間，持續(xù)不間斷地給所述婦女提供一種共軛雌激素和約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
47.一種在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于治療或抑制癡呆，神經變性疾病，和阿耳茨海默氏?。惶峁┥窠洷Ｗo或提高識別能力的方法，其包括在治療期間，持續(xù)不間斷地給所述婦女提供一種共軛雌激素和約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
48.一種在絕經前，絕經，或絕經后的婦女需要時，用于增加骨礦物質密度的方法，其包括在治療期間，持續(xù)不間斷地給所述婦女提供一種共軛雌激素和約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
49.一種使接受激素替代療法婦女的胸部疼痛水平達到最小或降低的方法，其包括在治療期間，持續(xù)不間斷地給所述婦女提供一種共軛雌激素和約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
50.一種使接受激素替代療法婦女的起斑或突破性出血達到最小，或達到閉經的方法，其包括在治療期間，持續(xù)不間斷地給所述婦女提供一種共軛雌激素和約1.5mg日劑量的醋酸甲羥孕酮的組合物。
51.根據權利要求50所述的方法，其中加快了用于使起斑或突破性出血達到最小，或達到閉經的時間。
52.根據權利要求40-51任何一項所述的用途，其中所述共軛雌激素是合成的共軛雌激素，A。
53.根據權利要求40-51任何一項所述的用途，其中所述共軛雌激素是共軛的馬的雌激素，USP。
54.根據權利要求40-51任何一項所述的用途，其中共軛雌激素的日劑量約為0.625mg-0.3mg。
55.根據權利要求40-53任何一項所述的用途，其中共軛雌激素的日劑量約為0.45mg-0.3mg。
56.根據權利要求40-53任何一項所述的用途，其中共軛雌激素的日劑量約為0.45mg或0.3mg。
57.根據權利要求40-53任何一項所述的用途，其中所述日劑量單位含有0.45mg共軛的馬的雌激素和1.5mg醋酸甲羥孕酮。
58.根據權利要求40-53任何一項所述的用途，其中所述日劑量單位含有0.3mg共軛的馬的雌激素和1.5mg醋酸甲羥孕酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過持續(xù)給予共軛雌激素和醋酸甲羥孕酮的組合物，而為絕經前，絕經，和絕經后的婦女提供激素替代療法的方法和藥物組合物。
文檔編號A61P25/28GK1418102SQ01806823
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月16日 優(yōu)先權日2000年3月20日
發(fā)明者J·H·皮卡 申請人:惠氏公司