專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的口服藥物制劑，其中的活性成分具有可變調(diào)節(jié)性的釋放特性，所述制劑為顆粒劑、小丸、片劑、膜包衣片劑、小片、糖包衣片劑、膠囊劑或治療系統(tǒng)，以及采用熔融制粒或熔融制丸(pelletization)制備上述制劑的方法。
減少藥物的攝入頻率(理想的情況是每日施用一個(gè)劑量)在藥物的應(yīng)用過程中起著重要的作用。
與一天中攝入幾片藥物相比，在早晨或傍晚施用1片通常更有規(guī)律。這可提高患者的順應(yīng)性，有利于在治愈過程中取得積極的效果。另外，對(duì)活性成分的良好耐受性通常與用藥頻率的減少有關(guān)，這會(huì)使患者從中受益。后者與長(zhǎng)期維持有效的血漿濃度和更為均勻的血漿水平有關(guān)，均勻的血漿水平基本上可避免出現(xiàn)無法耐受的的峰水平。
在特殊情況下，僅僅依靠某些活性成分的動(dòng)力學(xué)特性(例如較長(zhǎng)的消除半衰期)，即可實(shí)現(xiàn)每日施用單劑量。然而，在大多數(shù)情況下，只有通過制藥工藝措施(例如延遲活性成分從制劑中的釋放)，才可能維持12-24小時(shí)的有效血漿水平。
文獻(xiàn)中描述了一系列溶液，這些溶液各有優(yōu)、缺點(diǎn)，這取決于活性成分的化學(xué)和物理特性(參見有關(guān)綜述某些水溶性藥物的口服緩控釋給藥系統(tǒng)的最新進(jìn)展和趨勢(shì)，Drug Development and IndustrialPharmacy 21(9)，1037-1070(1998))。
本領(lǐng)域進(jìn)展?fàn)顟B(tài)可參見較新的制藥工藝學(xué)教科書(Voigt，R.，Pharmazeutische Technologie(制藥工藝學(xué))，Ullstein MosbyVerlag出版社1993年，293 ff.)。按照該教科書，采用以下措施可延長(zhǎng)藥物作用進(jìn)行分子修飾，例如成酯或鹽，改變活性成分及其粒子大小，選擇適宜的賦形劑和方法。下面將對(duì)一些措施加以論述骨架型緩釋劑型其特征在于含有不溶性、可能多孔性不消化的脂肪、蠟、聚合物或無機(jī)骨架形成材料骨架。摻入骨架中的活性成分可通過擴(kuò)散、溶蝕或骨架分解而釋放出來。親水膠體緩釋劑型在這種情況下，將藥物摻入水凝膠基質(zhì)例如纖維素衍生物中。待藥物被攝入后，基質(zhì)與消化液形成凝膠?；钚猿煞挚梢砸欢ǖ乃俾实貜哪z擴(kuò)散出來，擴(kuò)散速率的快或慢取決于凝膠的表面面積和粘度。包衣(膜控)型緩釋劑型在這種情況下，用包衣屏障包被活性成分粒子或劑型?；钚猿煞值尼尫潘俾嗜Q于跨屏障擴(kuò)散。加入增塑劑或致孔劑可增加擴(kuò)散速率。比表面積的影響對(duì)于那些水溶解度較低的活性成分而言，其溶出速度與比表面積之間通常存在著明顯的相關(guān)性。通過對(duì)活性成分進(jìn)行選擇性結(jié)晶，或者過篩或磨碎，可對(duì)特定的粒徑和比表面積加以調(diào)節(jié)。粒子越大，比表面積就越小且活性成分的釋放就越慢。擴(kuò)散、溶蝕和溶出結(jié)合型劑型通過擴(kuò)散、溶蝕和溶出的組合方式延遲活性成分釋放的劑型已屬已知。
熔融制粒是一種令人感興趣的代表性方法，它可用來調(diào)控活性成分的釋放。熔融制?；驘崴苄灾屏Ｊ侵赣玫腿埸c(diǎn)成分粘合顆粒并受熱能影響的方法(Lüidemann，J.，APV Course231(6月)17-18，1996)。
這種方法包括兩種明顯不同的分型。在濕法制粒過程中，加工溫度高于粘合成分的熔點(diǎn)。粘合成分在制粒期間呈液體或半固體狀態(tài)。而在熔融制粒過程中，以冷卻代替了干燥。
軟化(sinter)制粒是指熔融制粒加工溫度未達(dá)到粘合成分熔點(diǎn)的分型。在這種情況下，僅在粒子表面出現(xiàn)局部熔化，使得表面之間相互擴(kuò)散(Voigt，RLehrbuch of pharmezeutischen Technologie(制劑技術(shù)手冊(cè))，Verlag Chemie，159頁(yè)(1984))。
低熔點(diǎn)成分可以是活性成分或者是賦形劑。出于穩(wěn)定性原因，這些物料的熔點(diǎn)通常高于35℃。最常用的是熔點(diǎn)為50-90℃的物料。
已知為可熔性物質(zhì)的活性成分例如包括水楊酸苯酯、布洛芬、α-脂酮酸和甲丙氨酯。
水溶性、溶脹性及親脂性物質(zhì)均可用作可熔性賦形劑。親水性物質(zhì)包括例如聚乙二醇、聚維酮和聚甲基丙烯酸衍生物。
烴類(石蠟)、蠟、脂肪和脂肪酸為示例性親脂性賦形劑(Flanders，P.；Dyer，G.A.；Jordan，D.；Drug Dev.Ind.Pharm.13(&)，1001-1022(1987)；Schaefer，T.；Holm，P.；Kristensen，H.G.；Drug Dev.Ind.Pharm.16，1249-1277(1990)；McTaggart，C.M.等；Int.J.Pharm.19，139-148(1984)；Kinget，R.；Kernel，R.；Acta Pharm.Technol.31，57(1985))。
通常在流化床制粒機(jī)、離心流化床設(shè)備或高速?gòu)?qiáng)化混合機(jī)中進(jìn)行熔融制粒。其中后者尤其具有工藝優(yōu)勢(shì)，因?yàn)闊o需昂貴的空氣處理。與采用有機(jī)溶劑的常規(guī)制粒方法相比，該方法不存在爆炸防護(hù)和溶劑回收的問題。產(chǎn)品中也不殘余溶劑。與水性制粒相比，無需耗能干燥處理。在這種情況下，優(yōu)選采用這種所謂的“一步制粒體系”(one-reactor systems)。
熔融制粒過程一般如下所示混合混合↓ ↓加入粘合劑 加熱(固態(tài)聚集體)↓ ↓加熱 加入粘合劑(液體聚集體)↓ ↓制粒制?！? ↓冷卻冷卻↓ ↓任選分級(jí)任選分級(jí)可熔性粘合劑可以固體或液體狀態(tài)(即熔化狀態(tài))加入。
如果以固體形式加入，可熔性物質(zhì)在加工期間熔化，這也是該法被稱為熔融方法的原因。
在后一方法中，可將液體粘合劑加到固體成分中，或者采用所謂的熔合(fusion)法，將固體物質(zhì)攪拌下加到液體粘合劑中。出于這個(gè)目的，應(yīng)在加入粘合劑之前進(jìn)行加熱。
可采用不同的方式向強(qiáng)化混合機(jī)提供能量，例如·混合器和剪切機(jī)(chopper)的機(jī)械能；·套管接觸熱量；·IR或微波輻射能；·向產(chǎn)品床中引入熱空氣。
專利文獻(xiàn)中公開了許多生產(chǎn)這種制劑的方法。
例如，DE2426812、EP351580、EP 654263、EP 672416、EP 729751和WO 93/l8753描述采用熔融制粒制備的控釋制劑。
WO 93/18753描述一種工藝，即在制備過程的后期加入水不溶性、疏水性、蠟樣物質(zhì)，從而制得小丸，其中加入時(shí)的溫度可使這些物質(zhì)熔化并包被這些物質(zhì)。該方法稱作“熱熔融包衣”。
如果工藝中所用的所有起始物料在加工條件下均是熱穩(wěn)定的，那么熔融制粒將是一種可替代其他制粒方法(例如采用有機(jī)溶劑或水制粒)的方法。
熔融制丸是一種特殊的加工方法，它所制得的顆粒粒子基本呈均勻大小和圓形。
盡管存在大量已知的可熔性賦形劑，但是只有少量具有特定HLB值(親水-親油平衡值)的這類物質(zhì)特別適于熔融制粒方法或熔融制丸方法。
這些具有特定HLB值賦形劑的代表是氫化食用脂肪(商品名為Gelucires)，或山梨醇脂肪酸酯(例如Span)。然而，這些物質(zhì)液并不能包括所用HLB值范圍為1-16的物質(zhì)。
對(duì)于常規(guī)的可熔性賦形劑，通過對(duì)阻滯劑或其用量加以選擇，即有可能實(shí)現(xiàn)逐漸釋放。由于其自身的成粒能力不足，粘合劑一般需要與另一可熔性粘合劑(例如聚乙二醇)聯(lián)用。這些粘合劑中也需要加入潤(rùn)滑劑或脫模劑。其中某些物質(zhì)具有蠟樣稠度。
在已知的熔融制粒工藝中，為了降低粒度，一般需要對(duì)所得的固化顆粒進(jìn)行昂貴的過篩處理。
在采用包衣法制備緩釋制劑的情況下，由于薄膜包衣在某些情況下易碎且相對(duì)較薄，在壓制期間經(jīng)?？捎^察到膜包衣的破壞，需要采用相對(duì)大量的外相來防止這種破壞。如果薄膜包衣被破壞，會(huì)提高活性成分從片劑中的釋放速率。這表明活性成分從片劑中的釋放通常取決于沖壓力。在這種方法中，通過在生產(chǎn)過程中調(diào)整噴霧量，可對(duì)活性成分的釋放加以調(diào)控。在貯藏期間，活性成分的釋放速率會(huì)(例如因后續(xù)硬化)發(fā)生變化，這取決于薄膜的形成和孔隙率。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有可變調(diào)節(jié)釋放特征的口服藥物制劑，所述制劑可實(shí)現(xiàn)從快速到緩速釋放。對(duì)于調(diào)節(jié)(modified)或緩釋速率的劑型，可將其制成非崩解劑型(即單一單元?jiǎng)┬?，但是優(yōu)選制成可實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)或緩釋的快速崩解劑型(即多單元?jiǎng)┬?。
本發(fā)明的另一目的是提供生產(chǎn)這種緩釋制劑的方法，尤其是采用熔融制?；蛉廴谥仆璧姆椒?。
本發(fā)明提供可變調(diào)節(jié)性釋放特征的新穎口服藥物制劑，其中除了一種或多種活性成分之外，還包含用作單獨(dú)控釋劑的一種或多種蔗糖脂肪酸酯。
這種新穎的藥物制劑包括具有不同釋放速率的劑型，例如從快速到緩速釋放的劑型。
本發(fā)明藥物制劑可以顆粒劑、小丸、片劑、薄膜包衣片劑、小片、糖包衣片劑和膠囊劑或者以治療系統(tǒng)的形式施用。
令人驚奇的是，蔗糖脂肪酸酯能控制活性成分以所需的方式釋放，另外，它還可以改善熔融制?；蛉廴谥仆柚苽浔景l(fā)明制劑的工藝特性。
蔗糖脂肪酸酯也適于在不加入其他賦形劑的情況下對(duì)活性成分進(jìn)行制粒。與必需采用大量可熔性阻滯劑或粘合劑的其他方法相比，這些方法有可能降低總重。
同時(shí)，蔗糖脂肪酸酯尤其是蔗糖硬脂酸酯，具有較低的HLB值，適于同時(shí)用作潤(rùn)滑劑和脫模劑。
蔗糖脂肪酸酯是非離子型表面活性劑，它由親水性部分即蔗糖的單-、二-、三-和聚酯和親脂性部分即飽和或不飽和脂肪酸所構(gòu)成。改變酯化度和脂肪酸的性質(zhì)，有可能生產(chǎn)具有不同HLB值的蔗糖脂肪酸酯，這對(duì)藥劑學(xué)特性有一定的影響，尤其是對(duì)活性成分的釋放、所制得藥物制劑的穩(wěn)定性和工藝特性均有影響。
蔗糖脂肪酸酯是無毒、無味和無嗅的可生物降解物質(zhì)，可長(zhǎng)期穩(wěn)定貯藏。
蔗糖脂肪酸酯的熔點(diǎn)高于30℃，室溫下為固體，HLB值為1-16。
市售蔗糖脂肪酸酯的名稱例如為糖酯或蔗糖酯(商品名為Ryoto，Mitsubishi公司)，Gattefosse，或Sisterna等。
文獻(xiàn)中蔗糖脂肪酸酯屬于已知，例如，在US4844067中用于改善絲線的表面，在WO 93/17667中用作藥物制劑的味覺促進(jìn)劑。
蔗糖脂肪酸酯主要用于食品工業(yè)。例如，蔗糖脂肪酸酯可用來改善口香糖組分的混合性，以防止飲料出現(xiàn)分層和變性，在精制糖、速溶奶粉和咖啡漂白方面也有應(yīng)用。
在生產(chǎn)小麥面粉制品中，蔗糖脂肪酸酯可用作例如穩(wěn)定劑，以改善質(zhì)地和防止結(jié)餅或粘著。在乳制品中，它們可用來穩(wěn)定乳狀液和防止蛋白質(zhì)降解。蔗糖脂肪酸酯可改善結(jié)晶特征，是有效的乳化劑并可在生產(chǎn)脂肪和油類的過程中降低粘度。
在US3896238、4150114和4046886的藥物組合物中，蔗糖脂肪酸酯與烷基亞砜或氧化磷的聯(lián)用可促進(jìn)活性物質(zhì)穿皮膚的能力。
示例性的特定蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖單辛酸酯，單月桂酸酯，單棕櫚酸酯和單硬脂酸酯，以及這些化合物的二酯和三酯。
在JP 8175437中，從用HLB值為1-5的蔗糖脂肪酸酯為栓劑基質(zhì)。
WO 88/06880要求變保護(hù)蔗糖脂肪酸酯在局部施用中的用途，其中采用單-和二-烷基蔗糖酯的混合物(HLB值為8-16)促進(jìn)穿透皮膚。
優(yōu)選采用蔗糖cocoate、蔗糖蓖麻油酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖硬脂酸酯。
蔗糖脂肪酸酯也可用于化妝品產(chǎn)品(FR2421605和JP 8124034、JP8155306)。
DE4003844描述了藥物組合物，其中除了活性成分環(huán)孢菌素之外，還包含脂肪酸糖單酯和稀釋劑或載體。
這些組合物可降低達(dá)到有效治療所需的環(huán)孢菌素劑量水平，因此減少了不需要的副作用。
尤其適于這一目的的脂肪酸糖單酯包括C6-14脂肪酸二糖單酯和C8-18脂肪酸三糖單酯。
WO 93/00093要求保護(hù)中球形的地爾硫卓緩釋制劑，其中包括活性成分、濕潤(rùn)劑和控制釋放的聚合物包衣。所用的濕潤(rùn)劑為蔗糖脂肪酸酯。制劑的緩釋受聚合物影響。在這種情況下，可采用擠壓或與有機(jī)溶劑制粒，處理濕潤(rùn)劑和活性成分。然后用常規(guī)聚合物包被壓出物。
示例性的濕潤(rùn)劑為蔗糖或木糖的C12-20脂肪酸酯。
DEl9840152要求保護(hù)一種緩釋制劑，其中包含丙戊酸鈣、至少一種丙烯酸聚合物和至少一種糖酯，采用丙烯酸聚合物可實(shí)現(xiàn)所需的控釋效果。該專利表明糖酯本身不具備明顯的緩釋作用。
令人驚奇的是，蔗糖脂肪酸酯適于用作本發(fā)明藥物制劑的單獨(dú)控釋劑，這一方面是由于這些蔗糖脂肪酸酯已屬已知，另一方面是由于本發(fā)明采用這些蔗糖脂肪酸酯以一種簡(jiǎn)單方式制得的口服藥物制劑具有可變調(diào)節(jié)性的釋放特征。
本發(fā)明所用的蔗糖脂肪酸酯是飽和或不飽和脂肪酸(尤其是C12-22脂肪酸)的蔗糖酯及其混合物。優(yōu)選采用HLB值約為1-16的蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯和蔗糖油酸酯。
本發(fā)明所用蔗糖脂肪酸酯的熔點(diǎn)或熔程約為30-200℃，優(yōu)選采用熔點(diǎn)或熔程約為40-150℃的蔗糖脂肪酸酯。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于通過控制蔗糖脂肪酸酯的類型和比例，或者通過控制工藝參數(shù)，即可使本發(fā)明的新穎藥物制劑實(shí)現(xiàn)預(yù)期的釋放特征。
具有較低HLB值的蔗糖脂肪酸酯適于實(shí)現(xiàn)緩釋效果。具有較高HLB值的蔗糖脂肪酸酯適于實(shí)現(xiàn)快速或調(diào)節(jié)釋放特征。
在本發(fā)明藥物制劑中，以處方中制粒的比例(內(nèi)相)計(jì)，蔗糖脂肪酸酯的用量約為1-95％重量。優(yōu)選用量為5-50％重量。除了蔗糖脂肪酸酯之外，制劑內(nèi)相中可包含單獨(dú)的活性成分或活性成分的混合物以及一種或多種藥用賦形劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可用蔗糖脂肪酸酯對(duì)包含或不保護(hù)蔗糖脂肪酸酯的顆粒劑或小丸進(jìn)行包衣。
以包衣劑型的重量計(jì)，包衣材料中蔗糖脂肪酸酯的比例為1-60％重量，優(yōu)選為3-20％重量。
可單獨(dú)使用蔗糖脂肪酸酯，或者聯(lián)用其他可熔性賦形劑。在某些情況下，加入一種或多種賦形劑(例如增塑劑)對(duì)工藝有利。通過在熔融制?；蛉廴谥仆柽^程中摻入所謂的致孔劑(即具有特殊性能例如溶解度或溶脹性的賦形劑)，有可能進(jìn)一步改善活性成分的釋放。
本發(fā)明口服制劑中可包含具有不同水溶性的活性成分，這包括水溶性從易溶至基本不溶的化合物。
適于上述目的的活性成分包括但不限于興奮劑/抗血氧不足劑(例如咖啡因)，止痛劑/抗風(fēng)濕劑(例如二氯芬酸、嗎啡、曲馬朵、替利定、氯吡汀)，抗變態(tài)反應(yīng)劑(例如氮卓斯汀、偽麻黃堿)，抗心律失常藥(例如奎尼丁、雙異丙吡胺、地爾硫卓、維拉帕米)，抗癡呆劑(促智藥)(例如吡拉西坦、尼麥角林、占替諾煙酸鹽，己可可堿、長(zhǎng)春胺)，抗糖尿病藥(例如格列本脲)，止吐劑/抗眩暈劑(例如倍他司丁二甲磺酸鹽，茶苯海明)，抗癲癇藥(例如卡馬西平、丙戊酸、二水合丙戊酸鈣、利替加賓(retigabine))，抗高血壓藥(例如他林洛爾、福辛普利、多沙唑嗪、美托洛爾、硝苯地平)，抗低血壓藥(例如去甲苯福林-HCl、雙氫麥角胺)，支氣管擴(kuò)張藥/平喘藥(例如沙丁胺醇、特布他林硫酸鹽、茶堿)，利尿劑(例如呋塞米、吡咯他尼)，血循環(huán)促進(jìn)劑(例如丁咯地爾、萘呋胺、己酮可可堿)，強(qiáng)心藥(例如硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、消心痛、嗎多明)，降血脂劑(例如苯扎貝特、非諾貝特、占替諾)，抗偏頭痛藥(例如舒馬曲坦)，肌肉松弛藥，抗帕金森氏病藥物和其他抗椎體外束病癥藥物(例如左旋多巴/芐絲肼、左旋多巴/甲基多巴肼)，精神興奮劑(例如阿米替林-HCl、文拉法辛-HCl、硫利達(dá)嗪-HCl、碳酸鋰、醋酸鋰)；硫辛酸或R-硫辛酸及其鹽，例如右利普坦(dexlipotam)。
本發(fā)明藥物制劑優(yōu)選包含氯吡汀、曲馬朵、硝苯地平、卡馬西平、丙戊酸鈣或利替加賓。
按照本發(fā)明，采用熔融制?；蛉廴谥仆杩芍频帽景l(fā)明藥物制劑。
上述方法需將活性成分和一種或多種蔗糖脂肪酸酯混合物(任選加入其他其他賦形劑)置于高速混合機(jī)中攪拌下加熱。采用加熱套管，通過微波、輻射能或攪拌提供能量，即可完成加熱。
當(dāng)溫度達(dá)到混合物中蔗糖脂肪酸酯的熔點(diǎn)、或者表面出現(xiàn)軟化和部分熔化時(shí)，開始制粒。由于出現(xiàn)附聚現(xiàn)象并且伴有摩擦增加，導(dǎo)致攪拌機(jī)馬達(dá)的耗能增加。當(dāng)耗能增加呈指數(shù)增加時(shí)，即停止制粒。然后，從混合器中取出熱的熔融顆粒劑，并置于薄層床中室溫冷卻，或者在配有適宜冷卻裝置(例如冷卻套管)的混合機(jī)中冷卻，期間可以攪拌。
按照本發(fā)明，蔗糖脂肪酸酯也可以熔化狀態(tài)加入。
令人驚奇的是，該方法形成的顆粒粒度分布非常窄。對(duì)上述方法進(jìn)行調(diào)整，即可得到幾乎滾圓和光滑表面的顆?；蛐⊥枇Ｗ?。
也可以采用其他可進(jìn)行加熱的設(shè)備，例如流化床制粒機(jī)，或轉(zhuǎn)筒制粒機(jī)。
如有需要，可將該法制得的顆粒劑過篩分級(jí)，然后與外相賦形劑混合，再壓片或填入膠囊中。
可采用常規(guī)藥用崩解劑或崩解助劑、填充劑、脫模劑等作為外相賦形劑。通常，當(dāng)采用蔗糖硬脂酸酯時(shí)，可不必另加脫模劑，因?yàn)檩^低HLB值的蔗糖硬脂酸酯即具有良好的模制釋放特性。
采用這方法，可以生產(chǎn)具有不同釋放速率(從速釋至緩釋)的制劑(多單元或單一單元)，這可根據(jù)制藥根據(jù)工藝的對(duì)象加以調(diào)整。
更令人驚奇的是，蔗糖脂肪酸酯還適于用作熱熔包衣的賦形劑。
為了達(dá)到這一目的，可將一定量的相同或不同類型的蔗糖脂肪酸酯再加到已制得并固化的熔融顆粒中，然后在高于所加蔗糖脂肪酸酯熔點(diǎn)或軟化溫度的條件下，再加熱混合物。在這種情況下，熔融的蔗糖脂肪酸酯可包被熔融顆粒。
包衣過程中也可加入增塑劑。
同樣地，上述方法也可用于包被不含蔗糖脂肪酸酯的顆?；蛘呒兓钚猿煞?。
該方法的優(yōu)點(diǎn)一方面在于，通過上述包衣(采用相對(duì)較低量的蔗糖脂肪酸酯)，即可足以實(shí)現(xiàn)控釋(尤其是緩釋)效果。另一方面，上述方法制得的顆粒劑或小丸的表面是光滑的。
該方法的另一優(yōu)點(diǎn)是，采用上述方法可以一種簡(jiǎn)單的方式進(jìn)行腸溶包衣。由于蔗糖脂肪酸酯在水性和酸性介質(zhì)基本不溶性，所以上述包衣有可能明顯延遲活性成分在酸性pH環(huán)境中的釋放。
粉末包衣是一種特殊的熱熔包衣方法。一方面，該方法需要采用適宜的粉末輸送裝置(例如飼粉器)計(jì)量加入自由流動(dòng)的蔗糖脂肪酸酯，另一方面需要在起始物料中加入增塑劑例如檸檬酸三乙酯。
該方法可明顯地節(jié)省費(fèi)用和時(shí)間；與常規(guī)水性包衣方法相比，無需進(jìn)行干燥。
上述方法尤其適于制備水敏感性活性成分(例如丙戊酸鈉)的藥物制劑。
以下實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳述。實(shí)施例1含50％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)的鹽酸曲馬朵制劑-制劑
-參數(shù)
將起始物料置于具有適宜套管溫度的Aeromatic-Fielder GP1型強(qiáng)化混合機(jī)中，攪拌并加熱。當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到特定的溫度時(shí)，開始制粒。當(dāng)攪拌機(jī)馬達(dá)的功率消耗增加且產(chǎn)品溫度突然升高之后，中止制粒并排出產(chǎn)品，產(chǎn)品過目1.4mm目篩，并于室溫冷卻。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附

圖1。實(shí)施例2含有30％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)的馬來酸氯吡汀制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1制備。實(shí)施例3含有30％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)的硝苯地平制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖2。實(shí)施例4含有30％蔗糖棕櫚酸酯(HLB為1)的硝苯地平制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖3。實(shí)施例5硝苯地平熔融顆粒與30％蔗糖硬脂酸酯(HLB為5)制成的片劑-制劑
-制粒參數(shù)
-按照實(shí)施例1制備。-壓片參數(shù)接著，用圓形壓片機(jī)(直徑6mm，中凸)將所得顆粒壓成總重為71.4mg的片劑。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖4。實(shí)施例6硝苯地平熔融顆粒與50％蔗糖硬脂酸酯(HLB為9)和2.5％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)制得的片劑-制劑
-制粒參數(shù)
-按照實(shí)施例1制備。-壓片參數(shù)接著，用圓形壓片機(jī)(直徑6mm，中凸)將所得顆粒壓成總重為100mg的片劑-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖5。實(shí)施例7含有10％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)的卡馬西平制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖6。實(shí)施例8含有10％蔗糖硬脂酸酯(HLB為9)的卡馬西平制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖7。實(shí)施例9含有50％蔗糖山崳酸酯(HLB為3)和2.5％檸檬酸三乙酯的卡馬西平制劑-制劑
-參數(shù)
在Aeromatic-Fielder GP1型強(qiáng)化混合機(jī)中，混合起始物料卡馬西平和檸檬酸三乙酯?；旌?分鐘后，加入蔗糖山崳酸酯B-370，將所得混合物在攪拌下加熱(套管溫度為50.0℃)。當(dāng)達(dá)到特定的產(chǎn)品溫度時(shí)(即可觀察到功耗增加時(shí))，將顆粒過1.4mm目篩并冷卻至室溫。實(shí)施例10卡馬西平熔融顆粒與30％蔗糖硬脂酸酯(HLB為9)制得的片劑-制劑
-制粒參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-壓片參數(shù)用圓形壓片機(jī)(直徑為13mm，扁平)，將所得顆粒(不含其他附加劑)壓成總重為571mg和硬度為25N的片劑。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖8。實(shí)施例11含20％蔗糖硬脂酸酯(HLB為2)的卡馬西平制劑-制劑
-制粒參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。實(shí)施例12含35％磷酸氫鈣和30％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)的二水合丙戊酸鈣制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備，首先引入活性成分二水合丙戊酸鈣及磷酸氫鈣。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖9。實(shí)施例13二水合丙戊酸鈣熔融顆粒與30％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)制得的片劑-制劑
-制粒參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-壓片參數(shù)用橢圓形壓片機(jī)(長(zhǎng)23mm、寬9mm)，將所得顆粒劑壓成總重為951mg和硬度為65N的橢圓形片劑。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖10。實(shí)施例14二水合丙戊酸鈣熔融顆粒與30％蔗糖硬脂酸酯(HLB為9)制得的片劑-制劑
-制粒參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-壓片參數(shù)用橢圓形壓片機(jī)(長(zhǎng)23mm、寬9mm)，將所得顆粒劑壓成總重為951mg和硬度為50N的橢圓形片劑。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖11a。
附圖11b為在pH3.0下活性成分從丙戊酸鈣制劑中的釋放。
附圖11c為在pH6.8下活性成分從丙戊酸鈣制劑中的釋放。實(shí)施例15含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)的利替加賓制劑-制劑
-制粒參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖12。實(shí)施例16含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB為2)的利替加賓制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖13。實(shí)施例17含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)和10％蔗糖硬脂酸酯(HLB為9)的利替加賓制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖14a。
附圖14b為在0.1N HCl下活性成分從利替加賓制劑中的釋放。
附圖14c為在pH6.8緩沖液中活性成分從利替加賓制劑中的釋放。實(shí)施例18由利替加賓熔融顆粒劑、20％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)和10％交聯(lián)羥甲纖維素鈉制得的片劑-制劑
-制粒參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-壓片參數(shù)
用圓形壓片機(jī)(直徑為9mm，45°斜面，曲率半徑R13)，將壓片混合物壓制成片劑。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖15。實(shí)施例19含有7％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)的利替加賓制劑-制劑
-參數(shù)
在Aeromatic-Fielder GP1型強(qiáng)化混合機(jī)中(配有PTFE管線，套管溫度為50.0℃)，攪拌加熱起始物料。當(dāng)功耗增加之后，收集小丸并在薄層床中冷卻至室溫。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖16。實(shí)施例20含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB為11)的利替加賓制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例19方法制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖17。實(shí)施例21含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB為16)的利替加賓制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例19方法制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖18。實(shí)施例22含有16％蔗糖硬脂酸酯(HLB為15)的利替加賓制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例19方法制備。-分析活性組分釋放
活性成分的釋放參見附圖19。實(shí)施例23利替加賓片劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例19方法制備。-包衣制劑
合并5批熔融顆粒，并在轉(zhuǎn)筒制粒機(jī)(入口空氣溫度為50℃，300rpm)中，用Eudragit L 30 D-55、滑石粉和檸檬酸三乙酯在536g凈化水中的混懸液進(jìn)行噴霧。然后將產(chǎn)品干燥至溫度為33℃。在Turbula中，將上述包衣的顆粒與30％wt.的微晶纖維素和5％wt.的交聯(lián)羥甲纖維素鈉勻化10分鐘。
將壓片混合物壓制成橢圓形片劑(中凸，17×8mm，平均硬度為87N)。
附圖20a為活性成分在0.1N HCl中的釋放。
附圖20b為活性成分在pH7.5/1.7％Texapon緩沖液中的釋放。實(shí)施例24對(duì)含有10％蔗糖硬脂酸酯(HLB為1)的利替加賓熔融顆粒進(jìn)行熱熔包衣-熔融顆粒劑包衣制劑
-參數(shù)
在Aeromatic-Fielder GP1型強(qiáng)化混合機(jī)中(套管溫度為52℃)，攪拌下加熱利替加賓熔融顆粒。當(dāng)產(chǎn)品溫度為30℃時(shí)，加入蔗糖硬脂酸酯S-170，用剪切機(jī)(3000rpm)再制粒7分鐘。收集包衣的顆粒并過1.4mm目篩。-粒度分布結(jié)果
附圖21a為活性成分在0.1N HCl中的釋放。
附圖21b為活性成分釋放在pH7.5/2.5％Texapon緩沖液中的釋放。實(shí)施例25含有22.7％蔗糖硬脂酸酯(HLB為15)的右利普坦(R+-硫辛酸的氨丁三醇鹽)制劑-制劑
-參數(shù)
-按照實(shí)施例1方法制備。-分析活性組分釋放
權(quán)利要求
1.一種具有可變調(diào)節(jié)性釋放特性的口服藥物制劑，其特征在于除了一種或多種活性成分之外，還包括一種或多種蔗糖脂肪酸酯為單獨(dú)的控釋劑。
2.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于是可以速釋至緩釋速率釋放藥物的劑型。
3.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于通過控制蔗糖脂肪酸酯的類型和比例，以及通過控制生產(chǎn)過程中的工藝參數(shù)來控制釋放特性。
4.如權(quán)利要求1和4的藥物制劑，其特征在于包括單一單元或多單元?jiǎng)┬汀?br> 5.如權(quán)利要求1和4的藥物制劑，其特征在于所述口服劑型為顆粒劑、小丸、片劑、薄膜片劑、小片、糖包衣片劑、膠囊劑或特殊治療系統(tǒng)。
6.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于活性成分包含于蔗糖脂肪酸酯組成的骨架中，和/或包被于蔗糖脂肪酸酯中。
7.如權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于包含活性成分或活性成分混合物及蔗糖脂肪酸酯的顆粒或小丸包被于蔗糖脂肪酸酯中。
8.如權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于不含蔗糖脂肪酸酯的顆?；蛐⊥璋挥谡崽侵舅狨ブ小?br> 9.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯由蔗糖單-、二-、三-酯或聚酯與飽和和/或不飽和的中等至長(zhǎng)鏈脂肪酸構(gòu)成。
10.如權(quán)利要求9的藥物制劑，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯優(yōu)選為蔗糖C12-22脂肪酸酯。
11.如權(quán)利要求1和9的藥物制劑，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯的HLB值為1-16。
12.如權(quán)利要求1和9的藥物制劑，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯的熔點(diǎn)或熔程為30-200℃。
13.如權(quán)利要求12的藥物制劑，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯的熔點(diǎn)或熔程優(yōu)選為40-150℃。
14.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于顆粒中蔗糖脂肪酸酯的比例為1-95％wt。
15.如權(quán)利要求14的藥物制劑，其特征在于顆粒中蔗糖脂肪酸酯的比例優(yōu)選為5-50％wt。
16.如權(quán)利要求1和8的藥物制劑，其特征在于其中以包衣劑型的重量計(jì)，包衣材料中蔗糖脂肪酸酯的比例為1-60％wt.。
17.如權(quán)利要求16的藥物制劑，其特征在于其中以包衣劑型的重量計(jì)，包衣材料中蔗糖脂肪酸酯的比例為3-20％wt.。
18.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于除蔗糖脂肪酸酯之外，還包括其他賦形劑。
19.如權(quán)利要求18的藥物制劑，其特征在于所述賦形劑為填充劑、可熔性粘合劑、崩解助劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、脫模劑、成膜劑和/或其他常規(guī)賦形劑。
20.如權(quán)利要求18的藥物制劑，其特征在于其特制在于在熔融制?；蛉廴谥仆柽^程中摻入可進(jìn)一步調(diào)節(jié)活性成分釋放的致孔劑。
21.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于所述活性成分包括其水溶性為易溶至基本不溶的活性成分。
22.如權(quán)利要求1和21的藥物制劑，其特征在于所述活性成分包括興奮劑/抗血氧不足劑，止痛劑/抗風(fēng)濕劑，抗變態(tài)反應(yīng)劑，抗心律失常藥，抗癡呆劑，抗糖尿病藥，止吐劑/抗眩暈劑，抗癲癇藥，抗高血壓藥，抗低血壓藥，支氣管擴(kuò)張藥，平喘藥，利尿劑，血循環(huán)促進(jìn)劑，安眠藥/鎮(zhèn)靜劑，強(qiáng)心劑，降血脂劑，抗偏頭痛藥，肌肉松弛藥，抗帕金森氏病藥物和精神興奮劑
23.如權(quán)利要求1-21的藥物制劑，其中的活性成分包括咖啡因，二氯芬酸，嗎啡，曲馬朵，替利定，氯吡汀，氮卓斯汀，偽麻黃堿，奎尼丁，雙異丙吡胺，地爾硫卓，維拉帕米，吡拉西坦，尼麥角林，占替諾煙酸鹽，己可可堿，長(zhǎng)春胺，格列本脲，倍他司丁二甲磺酸鹽，茶苯海明，卡馬西平，丙戊酸，二水合丙戊酸鈣，利替加賓，他林洛爾，福辛普利，多沙唑嗪，美托洛爾，硝苯地平，去甲苯福林-HCl，雙氫麥角胺，沙丁胺醇，特布他林硫酸鹽，茶堿，呋塞米，吡咯他尼，丁咯地爾，萘呋胺，己酮可可堿，硝酸甘油，單硝酸異山梨酯，消心痛，嗎多明，苯扎貝特、非諾貝特，占替諾，舒馬曲坦，左旋多巴，芐絲肼，甲基多巴肼，阿米替林-HCl，文拉法辛-HCl，硫利達(dá)嗪-HCl，碳酸鋰，醋酸鋰，硫辛酸或R-硫辛酸及其鹽，例如右利普坦。
24.如權(quán)利要求1-21的藥物制劑，優(yōu)選包含氯吡汀、曲馬朵、硝苯地平、卡馬西平、丙戊酸鈣或利替加賓。
25.如權(quán)利要求24的藥物制劑，其特征在于除了活性成分利替加賓之外，顆粒中還包括1-95％wt.的蔗糖脂肪酸酯。
26.如權(quán)利要求25的藥物制劑，其特征在于除了活性成分利替加賓之外，顆粒中還包括5-50％wt.的蔗糖脂肪酸酯。
27.采用熔融制粒或熔融制丸法制備如權(quán)利要求1藥物制劑的方法。
28.如權(quán)利要求27藥物制劑的方法，其特征在于在配有攪拌器的適宜裝置或者流化床中加熱起始物料，所用蔗糖脂肪酸酯表面出現(xiàn)軟化、部分熔化和完全熔化后，形成顆粒，然后冷卻。
29.如權(quán)利要求28藥物制劑的方法，其特制在于將熔融蔗糖脂肪酸酯加到在適宜裝置中的加熱的活性成分粉末中。
30.如權(quán)利要求28或29藥物制劑的方法，其特征在于所述適宜裝置優(yōu)選為高速混合機(jī)、流化床裝置或轉(zhuǎn)筒制粒機(jī)。
31.制備如權(quán)利要求1、7或8的藥物制劑的方法，優(yōu)選采用熱熔包衣法或粉末包衣法包被顆粒或小丸。
32.如權(quán)利要求31藥物制劑的方法，其特征在于熱熔包衣和粉末包衣中單獨(dú)使用蔗糖脂肪酸酯或者聯(lián)用蔗糖脂肪酸酯和塑性劑。
33.如權(quán)利要求32藥物制劑的方法，其特征在于塑性劑為檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴ァ⒏视腿宜狨セ蚬锒岫□?。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有可變調(diào)節(jié)性釋放特性的新穎口服藥物制劑。所述制劑中除了含有一種或多種活性成分之外，還包含一種或多種蔗糖脂肪酸酯作為單獨(dú)的控釋劑。本發(fā)明還涉及采用熔融制?；蛉廴谥仆柚苽渖鲜鲋苿┑姆椒āＴ撔路f口服藥物制劑可實(shí)現(xiàn)從速釋至延遲釋放的特性。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1418091SQ01806189
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月8日
發(fā)明者T·霍夫曼, M·皮羅斯, G·策辛, K·－F·蘭德格拉夫 申請(qǐng)人:Awd.藥品股份有限兩合公司