專利名稱：制備吡唑并[4,3－d]嘧啶－7－酮化合物的方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列(定義如下的)式I吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮化合物及其中間體。更引人注意的是，這些有用化合物中的大多數(shù)為V型環(huán)鳥苷3′，5′-單磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE5)的抑制劑，并且可用于各種不同的治療領(lǐng)域(如雄性勃起機能障礙)。其中特別重要的化合物為5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(以下稱作式IA化合物)。
WO 01/27112已經(jīng)公開了制備式I化合物的方法。特別是WO01/27112中的實施例132公開了制備化合物IA的環(huán)化反應(yīng)。
本發(fā)明的第一個方面提供了制備式(I)化合物或其可藥用或獸用的鹽、前藥、多晶型物和/或溶劑化物的方法 其中Q代表O或NR5，R1代表H，低級烷基，Het，烷基Het，芳基或烷基芳基(其中后5個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R2代表H，鹵素，氰基，硝基，OR6，OC(O)R7，C(O)R8，C(O)OR9，C(O)NR10R11，NR12R13，SO2NR14R15，低級烷基，Het，烷基Het，芳基或烷基芳基(其中后5個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R3代表H，低級烷基，烷基Het或烷基芳基(其中后3個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R4代表H，鹵素，氰基，硝基，鹵代(低級烷基)，OR6，OC(O)R7，C(O)R8，C(O)OR9，C(O)NR10R11，NR12R13，NR16Y(O)R17，N[Y(O)R17]2，SOR18，SO2R19，C(O)AZ，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，Het，烷基Het，芳基，烷基芳基(其中后7個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，Y代表C或S(O)，A代表低級亞烷基，Z代表OR6，鹵素，Het或芳基(其中后2個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R10和R11獨立地代表H或低級烷基(其中后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12R13、SO2NR14R15和NR20S(O)2R21的取代基，或被所述后十三個基團中的一個或多個基團任選取代的Het或芳基取代和/或封端)，或者R10和R11之一可以為低級烷氧基，氨基或Het，其中后兩個基團均任選地被低級烷基取代，R10a和R11a獨立地代表上面定義的R10和R11，但下述情形除外當(dāng)?shù)图壨榛et或芳基這三個基團被包括一個或多個C(O)NR10aR11a和/或NR12R13基團在內(nèi)的一個或多個取代基取代和/或封端(如果合適的話)時，它們不代表包括低級烷基、Het或芳基的基團，R12和R13獨立地代表H或低級烷基(其中后一基團任選地被一個或多個選自O(shè)R6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或封端)，R12或R13之一可以為C(O)-低級烷基或C(O)Het(其中Het任選被低級烷基取代)，或者R12和R13一起表示C3-7亞烷基(該亞烷基基團任選為不飽和的、任選被一個或多個低級烷基基團取代和/或任選被O或NR26間斷)，R14和R15獨立地代表H或低級烷基，或者R14和R15與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環(huán)，R16和R17獨立地代表H或低級烷基(其中后一基團任選地被一個或多個選自O(shè)R6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或封端)，或者R16和R17之一可以為Het或芳基，后面的這兩個基團均任選地被低級烷基取代，R5，R6，R7，R8，R9，R18，R19，R20，R22，R23，R24和R25獨立地代表H或低級烷基，R18和R19獨立地代表低級烷基，R21代表低級烷基或芳基，R26代表H，低級烷基，芳基，C(O)R27或S(O)2R28，R27代表H，低級烷基或芳基，R28代表低級烷基或芳基，Het代表任選取代的4-至12-元雜環(huán)基，該基團包含一個或多個選自氮、氧、硫及其混合物的雜原子，所述方法包括在-OR3和氫氧化物捕獲劑存在下使式(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物反應(yīng)，或者對于式(IV)或(V)的化合物來講所述方法包括在助劑堿和氫氧化物捕獲劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。這里所述的助劑堿是指非-OR3的堿，它用來替代-OR3。 其中X為離去基團，并且Q和R1-R4如上定義。
本文所用的術(shù)語“芳基”包括六-至十-元碳環(huán)芳基(如苯基和萘基)，這些基團任選地被一個或多個選自如下的取代基取代芳基(該基團不能被另外的芳基取代)、低級烷基、Het、鹵素、氰基、硝基、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12aR13a(其中R12a和R13a獨立地代表前面所定義的R12和R13，但下述情形除外(i)它們不代表C(O)Het，其中的Het被包括一個或多個C(O)NR10aR11a和/或NR12aR13a基團在內(nèi)的一個或多個取代基取代；或者(ii)它們不能一起形成被NR26間隔開的C3-7亞烷基)和SO2NR14R15。
本文所用的術(shù)語“Het”包括四-至十二-元(優(yōu)選四-至十-元)環(huán)系，這些環(huán)含有一個或多個選自氮、氧、硫及其混合物的雜原子，并且這些環(huán)可以含有一個或多個雙鍵或者就其性質(zhì)而言為非芳香性、部分芳香性或全芳香性的。所述環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)或稠合環(huán)。本文所述的每個“Het”基團均任選地被一個或多個選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、氧代、低級烷基(該低級烷基本身可如下所述被任選取代或封端)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12aR13a和SO2NR14R15。因此該術(shù)語包括這些基團，如任選取代的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、噠嗪基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、吡唑基、咪唑并吡啶基和哌嗪基。Het上的取代可以發(fā)生在Het環(huán)的碳原子上或者，如果合適的話，發(fā)生在一個或多個雜原子上。
“Het”基團還可以為N-氧化物形式。
R14和R15(與它們所鍵連的氮原子一起)所表示的雜環(huán)可以是含有至少一個氮原子的任何雜環(huán)，并且當(dāng)其經(jīng)由必需氮原子(為避免產(chǎn)生疑慮，即是指R14和R15所連接的原子)與分子的其余部分連接時該環(huán)形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。就此而言，R14和R15(與它們所鍵連的氮原子一起)所表示的雜環(huán)包括四-至十二-元(優(yōu)選四-至十-元)環(huán)系，這些環(huán)含有至少一個氮原子并任選進(jìn)一步含有一個或多個選自氮、氧和/硫的雜原子，并且這些環(huán)可以含有一個或多個雙鍵或者就其性質(zhì)而言為非芳香性、部分芳香性或全芳香性的。因而該術(shù)語包括這些基團，如氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、嗎啉基、哌啶基、吡唑基和哌嗪基。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”(包括烷基Het和烷基芳基基團的烷基部分)是指C1-6烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。除另有說明外，當(dāng)烷基具有足夠數(shù)量碳原子時它可以是直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，環(huán)狀、無環(huán)、或部分環(huán)狀/無環(huán)的，和/或被一個或多個鹵原子取代的。本文所用的低級烷基優(yōu)選為C1-3烷基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28可能代表的烷基基團以及R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R16、R17、芳基、烷基芳基、烷基Het和Het可能帶有的取代基烷基基團，當(dāng)具有足夠數(shù)量碳原子時，均可以是直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，環(huán)狀、無環(huán)、或部分環(huán)狀/無環(huán)的，被一個或多個氧、硫和任選烷基化或任選?；牡g斷和/或被一個或多個鹵原子取代。本文所用的術(shù)語“低級鏈烯基”和“低級炔基”包括分別具有一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵的C2-6基團。另外，術(shù)語“低級鏈烯基”和“低級炔基”按照與術(shù)語“低級烷基”相同的方式定義。類似地，本文所用的術(shù)語“低級亞烷基”包括C1-6基團，它可以在基團的兩個位置上發(fā)生鍵連，并且按照與術(shù)語“低級烷基”相同的方式加以定義。術(shù)語“?；卑–(O)-低級烷基。
在上述定義中，除另有說明外，具有三個或更多個碳原子的烷基、烷氧基和鏈烯基基團以及具有四個或更多個碳原子的烷?；梢允侵辨溁蛑ф湹?。
術(shù)語“烷基Het”和“烷基芳基”包括C1-6烷基Het和C1-6烷基芳基。烷基Het和烷基芳基的烷基基團(例如C1-6烷基)當(dāng)具有足夠數(shù)量的碳原子時可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、和/或被氧間斷。當(dāng)用于本文時，術(shù)語“Het”和“芳基”如前定義。取代的烷基Het與烷基芳基所攜帶的取代基可以位于環(huán)和/或烷基鏈上。
可用于取代或封端上述基團的鹵素包括氟、氯、溴和碘，并且術(shù)語鹵代烷基和鹵代烷氧基分別包括CF3和OCF3。
通式(I)的化合物可以式I′和I″表示 其中R1、R2、R3、R4和Q如上定義。
式(I)化合物可以含有一個或多個手性中心，因而能夠以立體異構(gòu)體(亦即對映體或非對映異構(gòu)體)及其混合物的形式存在。本發(fā)明涉及式(I)化合物的單一立體異構(gòu)體以及它們的任何混合物的形成。
在本發(fā)明的第一個優(yōu)選實施方案中制備了式(IA)化合物 因此，本發(fā)明的優(yōu)選方面提供了制備式(IA)化合物的方法 該方法包括在-OR3和氫氧化物捕獲劑存在下分別使式(IIA)，(IIIA)或(IVA)的化合物反應(yīng)，或者對于式(IVA)化合物來講該方法包括在氫氧化物捕獲劑和助劑堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中在形成化合物(IA)和(IVA)的情形下OR3為CH3(CH2)3O-，并且式(IIA)和(IIIA)中的X為離去基團。 通式(IIA)、(IIIA)和(IVA)的中間體是新的，并且構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
作為使用氫氧化物捕獲劑的結(jié)果，本發(fā)明方法的特別優(yōu)越之處在于能夠以高產(chǎn)率獲得最終產(chǎn)物(式(I，IA)化合物)和中間體(II，IIA)。
在優(yōu)選實施方案中，無需分離中間體并且能夠以良好產(chǎn)率獲得式(I)化合物。
最優(yōu)選由式(III)中間體形成式(I)化合物，因為環(huán)化步驟(III→II)和-OR3對X的親核置換(II→I)可以通過一釜反應(yīng)進(jìn)行。并且這一方法可以在常壓下進(jìn)行，而兩步法中的環(huán)化步驟卻可能需要較高的壓力，其中XH為低級鏈烷醇，如甲醇、乙醇或丙醇的各種異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一方面提供了形成式(II)化合物(更特別是IIA化合物，其中II/IIA中的X＝-OR3)的方法，該方法包括在所述氫氧化物捕獲劑存在下環(huán)化式(III)(更特別是IIA化合物)，其中X為如上定義的離去基團。該步驟再次受益于使用氫氧化物捕獲劑所提供的高產(chǎn)率。
當(dāng)然，捕獲劑技術(shù)也可以用于在-OR3存在下由式(III)(更特別是IIIA)化合物形成式(IV)(更特別是IVA)化合物的方法，其中-OR3的量宜高達(dá)大約1摩爾當(dāng)量(相對于化合物(III))。如果使用大大高于1當(dāng)量的-OR3，則反應(yīng)將直接產(chǎn)生化合物(I)(更特別是IA)。
優(yōu)選氫氧化物捕獲劑為酯。
更優(yōu)選所述氫氧化物捕獲劑為下式所示的酯TOC(O)W其中OT為如上定義的OR3，或者OT為位阻醇(bulky alcohol)或非親核醇，或者TOH為反應(yīng)過程中可通過共沸除去的醇；并且C(O)W為羧酸殘基。
例如，其中的X在化合物(IIA)和(IIIA)中為OEt，酯捕獲劑可以為乙酸正丁酯(即OT＝X且C(O)W為乙酸殘基)，或乙酸乙酯或新戊酸乙酯，更優(yōu)選新戊酸丁酯(OT＝X和C(O)W為新戊酸(即無可烯醇化質(zhì)子的羧酸)的殘基。
在最優(yōu)選的方法中，其中X在化合物(IIA)或(IIIA)中為OEt，酯捕獲劑為乙酸丁酯。
優(yōu)選X選自任選取代的芳基磺酰氧基，優(yōu)選苯磺酰氧基，更優(yōu)選如被C1-C4烷基對位取代的芳基(苯基)，例如對-甲苯磺酰氧基；C1-C4烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基；硝基或鹵素取代的苯磺酰氧基，優(yōu)選對位取代的基團，例如對-溴苯磺酰氧基或?qū)?硝基苯磺酰氧基；C1-C4全氟烷基磺酰氧基例如三氟甲磺酰氧基；任選取代的芳酰氧基如苯甲酰氧基；C1-C4全氟烷酰氧基如三氟乙酰氧基；C1-C4鏈烷酰氧基如乙酰氧基；鹵素；重氮；C1-C6伯和仲烷氧基如甲氧基；季銨C1-C4烷基磺酰氧基；鹵磺酰氧基如氟磺酰氧基和其它氟化離去基團；以及二芳基磺?；被缍妆交酋０被?NTs2)。
對于式(I)、更特別是式(IA)化合物的形成而言，最優(yōu)選X為C1-C4烷氧基(宜為乙氧基或甲氧基)或鹵素，因為這些基團有助于更簡單和更經(jīng)濟地形成化合物-例如參見下文的流程1和3。
使用活潑離去基團如氯或氟的優(yōu)點可能在于隨后能使用非R3OH(這種溶劑通常比較昂貴)的惰性溶劑。這樣僅需要足量-OR3(例如由R3OH產(chǎn)生的這種基團)作為反應(yīng)物。--OR3不僅可以用作親核試劑(通過親核取代用于置換離去基團)，而且還可以用作堿(以引發(fā)環(huán)化反應(yīng))。--OR3可以在溶液中由例如鹽ZOR3(其中Z為陽離子)如金屬鹽產(chǎn)生。更具體講在適當(dāng)溶劑中的-OR3的堿金屬(例如鈉或鉀)或堿土金屬鹽將在溶液中產(chǎn)生-OR3。例如，在適當(dāng)溫度條件下，叔丁醇鉀、戊醇鉀(potassium amylate)、KHMDS或NaHMDS在適當(dāng)溶劑如1-丁醇與中間體(IIA)或(IIIA)生成化合物(IA)。在另一實施方案中，--OR3可以由R3OH與助劑堿(即除-OR3之外的堿)就地形成。然而，在另一體系中，ZOR3可以與助劑堿一起用于反應(yīng)體系。
不難理解，發(fā)生反應(yīng)用的溶劑可以是R3OH或惰性溶劑(或二者的混合物)。惰性溶劑是指在反應(yīng)條件下不生成親核試劑的溶劑，或者，如果能形成親核試劑但它具有足夠的位阻或為化學(xué)惰性，實質(zhì)上不能競爭置換反應(yīng)的溶劑。當(dāng)使用R3OH作為-OR3來源時，實質(zhì)上不需要分離溶劑，但可以同時在反應(yīng)中使用(輔助)惰性溶劑(即非R3OH的溶劑)作為共溶劑。
適宜的溶劑如下R3OH，仲或叔C4-C12鏈烷醇，C3-C12環(huán)烷醇，叔C4-C12環(huán)烷醇，仲或叔(C3-C7環(huán)烷基)C2-C6鏈烷醇，C3-C9鏈烷酮，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷，甲苯，二甲苯，氯苯，1，2-二氯苯，乙腈，二甲亞砜，環(huán)丁砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，吡啶，以及它們的混合物。
更優(yōu)選的溶劑為R3OH，叔C4-C12鏈烷醇，叔C4-C12環(huán)烷醇，叔(C3-C7環(huán)烷基)C2-C6鏈烷醇，C3-C9鏈烷酮，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷，甲苯，二甲苯，氯苯，1，2-二氯苯，乙腈，二甲亞砜，環(huán)丁砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，吡啶，以及它們的混合物。
最優(yōu)選的溶劑為R3OH，這意味著-OR3是就地形成的，例如在助劑堿存在下就地形成。對于化合物(IA)，溶劑優(yōu)選CH3(CH2)3OH(1-丁醇)。
本發(fā)明方法可使用各種不同的助劑堿。典型的堿在X的親核取代中實質(zhì)上不會與-OR3發(fā)生競爭(亦即它們是非親核性的)，如具有適當(dāng)空間位阻的堿。
優(yōu)選的助劑堿選自空間位阻金屬醇鹽堿、金屬氨化物、金屬氫化物、金屬氧化物、金屬碳酸鹽和金屬碳酸氫鹽。
適宜的醇與胺金屬鹽的實例包括下列化合物的金屬鹽仲或叔C4-C12鏈烷醇；C3-C12環(huán)烷醇和仲或叔(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6鏈烷醇；N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺；N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺；二(C3-C8環(huán)烷基)胺或六甲基二硅氮烷；或1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯。
適宜的叔C4-C6醇的金屬鹽如叔丁醇或叔戊醇的堿金屬或堿土金屬鹽(如Na/K)、或所述堿的實例有叔丁醇鉀，六甲基二硅烷基氨化鉀(potassium hexamethyldisilazone)(KHMDS)或NaHMDS。
更優(yōu)選助劑堿為選自位阻醇或胺金屬鹽的位阻堿；或金屬碳酸鹽。為了獲得更高產(chǎn)率、改進(jìn)的雜質(zhì)分布，本文優(yōu)選金屬碳酸鹽，更適宜的為碳酸鉀。
本文所用適宜碳酸鹽堿的其它實例包括碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸銣、碳酸鍶、碳酸鋇、碳酸鈹和碳酸鎂。在本發(fā)明環(huán)化反應(yīng)中具有相當(dāng)快反應(yīng)速率的無毒碳酸鹽堿優(yōu)先用于本發(fā)明。特別優(yōu)選上述碳酸鉀。
優(yōu)選鹽ZOR3和助劑堿的金屬獨立地選自堿金屬(鋰、鉀、銣、銫)或堿土金屬(鈹、鎂、鍶、鋇)。更優(yōu)選所述金屬為鈉或鉀，且特別優(yōu)選鉀。
為了獲得最大產(chǎn)率，本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選使用至少約1摩爾當(dāng)量助劑堿和-OR3。如果-OR3也起堿的作用(即無助劑堿存在)，則優(yōu)選存在至少約2當(dāng)量-OR3。宜存在至少約1當(dāng)量捕獲劑(優(yōu)選至少約2當(dāng)量)。本發(fā)明特別優(yōu)選使用約3當(dāng)量助劑堿(優(yōu)選碳酸鉀)和至少約1、優(yōu)選至少約2、尤其是約3當(dāng)量的捕獲劑(優(yōu)選乙酸叔丁酯)。
化合物(III)和(IV)形成(I)(例如相應(yīng)地形成化合物(IA))的環(huán)化反應(yīng)溫度優(yōu)選至少約80℃，較優(yōu)選約80-約130℃，更優(yōu)選約100-約130℃，且最優(yōu)選約112℃-約122℃。這些溫度同樣也適用于化合物(II)→(I)的轉(zhuǎn)化，但由于在這一轉(zhuǎn)化過程中不發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，因而反應(yīng)溫度還可以更低(例如約60℃)。
實現(xiàn)式(II)和(III)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)溫度取決于溶劑、-OR3和X的性質(zhì)。當(dāng)X為烷氧基并且R3OH為溶劑時，XH(如C1-6烷氧基)優(yōu)選通過在XH和R3OH的共沸溫度下反應(yīng)與R3OH一起共沸除去(當(dāng)然，反應(yīng)容器的構(gòu)造結(jié)構(gòu)必須適應(yīng)蒸餾共沸混合物)。按照這種方式可以進(jìn)一步改善最終產(chǎn)物的產(chǎn)率與質(zhì)量。例如，(其中X為烷氧基)的化合物(IIA)、(IIIA)或(IVA)向(IA)的轉(zhuǎn)化優(yōu)選在醇即XH(優(yōu)選甲醇或乙醇，最優(yōu)選乙醇)與1-丁醇的共沸溫度下進(jìn)行。
因此，根據(jù)進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了合成化合物(IA)的方法，該方法包括使化合物(IIA)或(IIIA)a)在所述捕獲劑TOG(O)W存在下，任選地在惰性溶劑如甲苯中與1-丁醇和助劑堿反應(yīng)；或者b)在所述捕獲劑存在下，在正丁醇或惰性溶劑或它們二者中與ZO(CH2)3CH3和助劑堿反應(yīng)；或者c)在所述捕獲劑存在下，與ZO(CH2)3CH3和正丁醇或惰性溶劑或它們二者反應(yīng)。
優(yōu)選捕獲劑為BuOC(O)W或CH3OC(O)W，其中的C(O)W為羧酸(優(yōu)選空間位阻羧酸)的殘基，這些羧酸如CH3(CH2)3OC(O)CH3或CH3(CH2)3OC(O)(CH3)3。
為獲得最大產(chǎn)率，本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選使用至少約1摩爾當(dāng)量助劑堿和-OR3。如果-OR3也起堿的作用(即無助劑堿存在)，則優(yōu)選存在至少約2當(dāng)量-OR3。因此為了能夠以最大產(chǎn)率獲得化合物(IA)，宜存在至少約1當(dāng)量捕獲劑(優(yōu)選至少約2當(dāng)量)。就上面的(a)而言，相對于底物優(yōu)選存在至少約2摩爾當(dāng)量堿和至少約1摩爾當(dāng)量捕獲劑(相應(yīng)地更優(yōu)選至少約2.2和2.5摩爾當(dāng)量)。對于上述(b)，相對于底物優(yōu)選存在至少約1摩爾當(dāng)量助劑堿、捕獲劑和ZO(CH2)3CH3(更優(yōu)選至少約1.2當(dāng)量助劑堿和至少約2.5當(dāng)量捕獲劑)。而對于上述(c)來講，相對于底物優(yōu)選存在至少約2摩爾當(dāng)量ZO(CH2)3CH3和至少約1當(dāng)量捕獲劑(相應(yīng)地更優(yōu)選至少約2和2.5當(dāng)量)。
為了進(jìn)一步改善最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和降低雜質(zhì)含量，優(yōu)選C(O)W為空間位阻羧酸和/或不合可烯醇化質(zhì)子的羧酸(如新戊酸)的殘基。
通式(III)和(IIIA)的化合物可以由易獲得的起始原料按照例如下述反應(yīng)流程所示路線制得。反應(yīng)流程1描述了由式(IX)和(XII)的化合物制備通式(I)化合物的路徑。
在偶聯(lián)劑如N，N′-羰基二咪唑和適當(dāng)溶劑如乙酸乙酯存在下，中間體(IX)與化合物(XII)反應(yīng)生成化合物(III)。流程1 其中R1、R2、R3、R4、X和Q如上定義。
偶聯(lián)式(XII)與(IX)化合物產(chǎn)生式(III)化合物的進(jìn)一步適宜條件包括常規(guī)酰胺鍵形成方法，例如，在高達(dá)約5倍過量用作酸副產(chǎn)物(如HCl)捕獲劑的叔胺如三乙胺或吡啶存在下，任選地在催化劑如4-二甲氨基吡啶存在下，在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷中于大約0℃-大約室溫下經(jīng)由酰氯衍生物(IX)進(jìn)行。為了方便起見，吡啶也可以用作溶劑。
特別是可使用任何一種氨基酸主體的偶聯(lián)變化法。例如，式(IX)酸或其適當(dāng)鹽(例如鈉鹽)的活化可采用碳二亞胺如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙-1-基)碳二亞胺任選地在1-羥基苯并三唑水合物和/或催化劑如4-二甲氨基吡啶存在下進(jìn)行，或者使用鹵代三氨基磷鎓鹽如六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)磷鎓進(jìn)行，再或者使用適當(dāng)?shù)倪拎ゆf鹽例如碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓進(jìn)行。任何一類偶聯(lián)都是在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，任選地在叔胺如三乙胺或N-乙基二異丙基胺存在下(例如當(dāng)式(XII)化合物或活化劑(用于式(IX)酸)以酸加成鹽形式存在時)，在大約0℃-大約室溫下進(jìn)行。優(yōu)選使用1-2摩爾當(dāng)量活化劑并且所存在的任何叔胺量為1-3摩爾當(dāng)量。
在進(jìn)一步的變化中，酸(IX)的羧酸官能團首先可以使用高達(dá)約5％過量的試劑如N，N′-羰基二咪唑在適當(dāng)溶劑如乙酸乙酯或丁-2-酮中于大約室溫-大約80℃下活化，然后在大約20℃-大約90℃下使所得中間體N-?；溥蚺c(XII)反應(yīng)。
不難理解，通式(XII)也可以由位置異構(gòu)體式(XII′)和(XII″)表示 其中R1和R2如上定義。
在流程1中，通式(I)化合物可以按照下述路線由通式(III)化合物制備直接環(huán)化成式(I)化合物，路線A；將“X”交換成“OR3”，接著環(huán)化化合物(IV)形成式(I)化合物，路線B；或者先環(huán)化形成化合物(II)，然后再將“X”交換成“OR3”，路線C。路線A的環(huán)化包括其中X＝OR3的環(huán)化以及包含醇化物交換的環(huán)化，其中的X被交換成OR3。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，路線A、B和C均一釜法進(jìn)行，無需分離中間化合物，例如化合物(II)或(IV)。
反應(yīng)流程2描述了以市售物2-羥基煙酸為原料制備通式(IX)化合物的方法。流程2 在流程2的各化合物中，X和R4如上定義。P為能夠與鈀(O)進(jìn)行氧化加成反應(yīng)的基團，例如鹵素、三氟甲磺酸酯、全氟乙烷磺酸酯、重氮鹽，并且優(yōu)選F、Cl、Br或I，更優(yōu)選Br或I。V為任何適宜的羧酸保護基，例如C1-C4烷基酯，優(yōu)選乙基或甲基酯；芳基如芐基；或硅保護基如三甲基甲硅烷基(TMS)基團。
如流程2所示，如果不能從市場上購得，則式(V)中間體可以按照常規(guī)合成方法例如下文制備部分所例舉的方法由市售原料如2-氯煙酸或2-羥基煙酸或其鹽形成。
其中X＝OR3a，其中OR3a為不同于OR3的烷氧基基團，并且R3a為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基且R4如上定義可由式(VIII)形成(其中X＝OR3a且R4如(IX)中定義，以及V如上定義)，當(dāng)V為烷基或芳基時通過水解形成，(IX)優(yōu)選通過用金屬氫氧化物，更優(yōu)選用氫氧化鈉堿水解形成。當(dāng)V為芐基或甲硅烷基時，(IX)經(jīng)氫化形成。
其中X＝OR3a并且R4和V如上定義的式(VIII)化合物可以由式(VII)化合物(其中X＝OR3a且V如(VII)定義以及P如上定義)經(jīng)過取代反應(yīng)形成(其中基團P被交換成所需的R4基團)，并且優(yōu)選的是這種取代反應(yīng)為金屬介導(dǎo)反應(yīng)。根據(jù)優(yōu)選方法，所述轉(zhuǎn)化通過在下文例舉的Heck條件下?；M(jìn)行。
因此，本發(fā)明提供了例如在適當(dāng)溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或水中，在回流條件下經(jīng)與丁基乙烯基醚常壓反應(yīng)將化合物(VII)(其中P＝Br或I，其中X＝OEt并且其中的V如上定義)轉(zhuǎn)化為化合物(VIII)(其中R4＝C(O)CH3，X＝OEt以及V如上定義)的方法，其中所述反應(yīng)是在適當(dāng)催化劑如乙酸鈀和配體如三-鄰甲苯基膦存在下進(jìn)行，其中化合物(VII)與酰化劑之比為大約1∶15，優(yōu)選約1∶8，更優(yōu)選約1∶10摩爾當(dāng)量，并且化合物(VII)與堿之比為大約1∶2.0，優(yōu)選約1∶1.5摩爾當(dāng)量，以及化合物(VII)與催化劑之比為大約1∶0.25，優(yōu)選約1∶0.16摩爾當(dāng)量。為確保未分離中間體烯醇-醚化合物VIII′適當(dāng)轉(zhuǎn)化成所需酯VIII，反應(yīng)應(yīng)當(dāng)具有酸性水溶液后處理步驟。 其中X和V如上定義，且R5為C1-C5烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，尤其是丁基。
在酯化/保護反應(yīng)中，經(jīng)用適當(dāng)酸催化劑和式V-OH醇處理，或者用適當(dāng)堿和其中V如上定義并且優(yōu)選V為C1-C4烷基的烷基化劑處理，可以由式(VI)化合物(其中X和P如(VII)定義)形成式(VII)化合物，其中X＝OR3a且V和P如上定義，并且優(yōu)選其中的X＝(C1-C4)伯或仲烷氧基而P為鹵素。優(yōu)選條件(其中X＝OEt；V-OH＝CH3-OH)包括用HCl/H2SO4混合物處理；或者用H2SO4處理，或者用碘乙烷和碳酸銫處理。
經(jīng)過鹵化反應(yīng)，如用合適的親電性鹵化劑如N-溴代琥珀酰亞胺處理，可以由其中X＝OR3a的式(V)化合物制備式(VI)化合物(其中X＝OR3a，且P如前定義)。
(VI)-(IX)(更特別是(VIA)-(IXA)，參見下文流程5)的三步轉(zhuǎn)化可以一步進(jìn)行。
因此，根據(jù)本發(fā)明以及如流程2所述的高度優(yōu)選方法，通式(VI)化合物可以直接轉(zhuǎn)化為通式(IX)化合物。這種直接轉(zhuǎn)化反應(yīng)經(jīng)由未分離的下述通式VI′中間體進(jìn)行 其中X如前定義。
在這種高度優(yōu)選的方法中，式(IX)的化合物可以通過一步反應(yīng)由式(VI)化合物直接制備。用于這種式(VI)化合物直接轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物(其中X＝OR3a，優(yōu)選其中的X＝OEt，并且P＝鹵素，優(yōu)選Br)的適宜試劑包括在催化劑如乙酸鈀和配體如三-鄰甲苯基膦存在下在乙腈溶劑中于回流溫度和常壓下使用丁基乙烯基醚和三乙胺。對于這些反應(yīng)，適宜的試劑量為(i)堿與化合物(VI)之比大于約1.5∶1，優(yōu)選大于約2.0∶1，且更優(yōu)選約2.5∶1摩爾當(dāng)量和/或；(ii)?；瘎┡c化合物(VI)之比為約2.5∶1-約5∶1，優(yōu)選約2.5∶1-約3.5∶1，特別是約3∶1摩爾當(dāng)量。為獲得高產(chǎn)率(XI)，本發(fā)明特別優(yōu)選這些反應(yīng)，即其中除上述酸(VI)與堿和/或?；瘎┑膬?yōu)選比率外，酸(VI)與催化劑之比為約1∶0.04摩爾當(dāng)量。
尤為令人驚奇的是，與使用高含量催化劑的類似反應(yīng)相比，上述高度優(yōu)選條件則能提供更高的(IX)產(chǎn)率。
在化合物(VI)與堿、?；瘎┖痛呋瘎┰谶m當(dāng)溶劑中初步反應(yīng)之后，如前所述有必要對反應(yīng)混合物進(jìn)行酸性水溶液后處理，以便提供所需的式(IX)化合物，而不是中間體烯醇-醚(VI′)。
反應(yīng)流程3說明了通式(XI)化合物的制備。流程3 其中R1和R2如前定義。
參照流程3，式(XII)化合物可以經(jīng)過適當(dāng)還原反應(yīng)如使用鈀-碳和氫的還原反應(yīng)(如果需要在加壓下進(jìn)行)由式(XI)化合物形成。式(XI)化合物則可由式(X)化合物經(jīng)適當(dāng)烷基化、芳基化或酰化反應(yīng)形成。
反應(yīng)流程4-6提供了制備非常優(yōu)選的化合物(IA)用的相應(yīng)中間體以及轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
流程4描述了一種偶合優(yōu)選化合物(IXA)與(XIIA)制備式(IIIA)的優(yōu)選方法，后者隨后按照本發(fā)明方法環(huán)化形成式(IA)化合物。流程4 反應(yīng)流程5描述了一種制備式(IXA)化合物的優(yōu)選方法。流程5 流程5說明了如流程2一般性描述形成化合物(IX)方法的優(yōu)選實施方案，其中X為烷氧基(因而化合物VA中的X代表OR3a)，更優(yōu)選C1-6伯或仲烷氧基，如乙氧基。
通式(IXA)化合物按照下文實施例部分所述方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的高度優(yōu)選方法，化合物(IXA)直接通過化合物(VIA)與?；瘎?、堿和催化劑反應(yīng)制備，其中化合物(VIA)∶?；瘎脡A∶催化劑之比為大約1∶3∶2.5∶0.04摩爾當(dāng)量。在特別優(yōu)選的方法中，?；瘎槎』蚁┗眩瑝A為三乙胺，催化劑為Pd(OAc)2，溶劑為乙腈且配體為三-鄰-甲苯基膦，并且反應(yīng)是在回流條件下常壓進(jìn)行。這種優(yōu)選方法由下述制備例1(b)舉例說明。
反應(yīng)流程6闡述了如流程3一般性描述的通式(XIIA)化合物的制備。流程6 通過氫化，如通過用鈀/碳和氫處理以及如下文制備例9所舉例說明的氫化方法，可以由式(XIA)化合物形成式(XIIA)化合物。
式(XIA)化合物可以通過下述兩步法由式(XIDP)化合物形成(i)胺化(用于制備下述通式(XIDP′)中間體胺 例如通過用乙醛或合成等價物處理，接著；(ii)還原(如使用Na(OAc)3BH)以提供所需的式(XIA)化合物，見下文制備例8所述。
采用如下文制備例7所例舉的適當(dāng)脫保護條件，式(XIP)化合物經(jīng)脫保護N-保護基二苯甲基可以形成化合物(XIDP)。
式(XIP)化合物可以按照下文制備例6(a)和6(b)的方法由式(XA)化合物制備。由于制備例6(b)的方法能提供更高的產(chǎn)率，因而特別優(yōu)選此方法。
根據(jù)上述制備通式(XIA)化合物的方法的另一方面，這些化合物可以通過“一步”法由化合物(XA)與下述化合物反應(yīng)制備 其中這種反應(yīng)在適當(dāng)非親核性溶劑例如THF中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的方法，通式(XIA)化合物可以直接由式(XA)化合物制備。這種直接轉(zhuǎn)化法的優(yōu)點在于它的作業(yè)效率。
化合物(IIIA)的制備如下在偶聯(lián)劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下，如果合適的話還存在有堿和/或促進(jìn)劑，使中間體(IX)與4-氨基-5-乙基-1-(2-乙基-氮雜環(huán)丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物XII)反應(yīng)。在偶聯(lián)體系的一個實例中，(VIA)的羧酸官能物首先用摩爾當(dāng)量試劑如N，N′-羰基二咪唑(作為偶聯(lián)劑)在適當(dāng)溶劑如乙酸乙酯中于大約室溫-大約80℃下全部活化，然后在大約35℃-大約80℃下使所得中間體N-?；溥?imidazolide)與(XIIA)反應(yīng)。在另一實例中，中間體(IXA)可以與吡唑(XIIA)在有1-羥基苯并三唑、三乙胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下偶聯(lián)。
應(yīng)當(dāng)理解，流程1與4中化合物(I)和(IA)的鹽可以按照本發(fā)明轉(zhuǎn)化相關(guān)化合物為其鹽(就地或作為獨立步驟)的方式形成。例如，可以形成式(VI)和(XI)化合物的堿加成鹽，并且這種形成可以采用本發(fā)明的方法。根據(jù)本發(fā)明同樣也可以形成式(I)和(IA)化合物的酸加成鹽。
作為說明，式(I)(更特別是(IA))化合物的酸加成鹽可以通過式(I)化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)生成。所生成的鹽然后可以從溶液中沉淀析出，進(jìn)而通過過濾分離，或者可以按照常規(guī)方式除去溶劑。
含有堿性中心的式(I)與(IA)化合物的可藥用或獸用鹽為例如與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，羧酸或有機磺酸形成的無毒酸加成鹽。其實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或酸式硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽?；衔?I)和(IA)還可以與堿形成可藥用或獸用的金屬鹽，特別是無毒的堿金屬和堿土金屬鹽。其實例包括鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅和二乙醇胺鹽。有關(guān)適宜藥用鹽的論述可參見Berge等的J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
化合物(I)和(IA)的可藥用溶劑化物包括其水合物。
本發(fā)明使用的適當(dāng)保護基可見述于P.J.Kocienski編輯的《保護基團》(Thieme，New York，1994)-特別是參見其第4章，第118-154頁中的羧基保護基部分；以及《有機合成中的保護基》，第2版，T.W.Greeene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)-特別是參見其第5章的羧基保護基部分。
本發(fā)明方法在此借助下列實施例加以說明，但它們僅用于舉例。制備例1-5-乙酰基-2-乙氧基煙酸制備例1(a)起始原料-5-溴-2-乙氧基煙酸(由VA制備VIA) 向2-氯煙酸(120g，0.76 mol)的乙醇(400mL)溶液內(nèi)緩慢加入叔丁醇鉀(183.6g，1.60mol)的無水乙醇(1200mL)溶液，在密封容器中170℃加熱反應(yīng)20小時。冷卻后減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于水(800mL)，用鹽酸水溶液酸化至pH 3。水溶液用二氯甲烷(4×800mL)提取，合并有機相，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮得到2-乙氧基煙酸白色固體(109.6g，41％)[1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.53(t，3H)，4.69(q，2H)，7.13(m，1H)，8.37(d，1H)，8.48(d，1H)]。室溫及恒速攪拌下，向三氟乙酸/三氟乙酸酐(TFA/TFAA)(各350mL)的混合液中分批加入2-乙氧基煙酸(83.6g，0.5mol)。然后在20分鐘內(nèi)分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(89.0g，0.5mol)，隨后加熱回流反應(yīng)混合物5小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)物然后倒入1∶1的冷鹽水/水混合液(2L)中。過濾所產(chǎn)生的白色固體物并用水洗滌，進(jìn)而溶于EtOAc(300mL)。所得溶液用硫酸鎂干燥并過濾。濾液用己烷(1.2L)處理，過濾產(chǎn)生的淺黃色沉淀物，用40-60石油醚洗滌。50℃真空干燥標(biāo)題化合物m.p.＝122-124℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.53(t，3H)，2.64(s，3H)，4.67(q，2H)，8.42(d，1H)，8.57(d，1H).制備例1(b)-5-乙?；?2-乙氧基煙酸(由VIA制備IXA) 向5-溴-2-乙氧基煙酸(250g，1.02M)的乙腈(1L)漿液內(nèi)加入三乙胺(354mL，2.54M)。接著向這一反應(yīng)混合物中加入乙酸鈀(II)(4.56g，20.3mmol)、丁基乙烯基醚(305g，3.05M)和三-鄰甲苯基膦(1L)，每種加入物都用乙腈洗入。然后進(jìn)一步加入乙腈(1L)，在氮氣氛中加熱回流反應(yīng)混合物22小時。接著室溫放置反應(yīng)混合物16小時，然后過濾除去沉淀物。真空濃縮濾液得到一棕色樹膠物，然后將該產(chǎn)物在水(1L)和濃鹽酸(1L)中攪拌1小時。加水(6.25L)稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(6×500mL)提取。合并的有機層用5％碳酸氫鈉溶液(1.2L，2×400mL)提取。堿性水提取物再用二氯甲烷(250mL)洗滌，然后酸化至pH3。攪拌30分鐘后，濾除析出產(chǎn)物，用水(250mL)洗滌，于50℃真空干燥后得到白色固體靶化合物(134g，64.1mmol，63％). 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝1.56(t，3H，J＝7.1 Hz)，2.64(s，3H)，4.78(q，2H，J＝6.7 Hz)，8.96(d，1H，J＝2.6 Hz)，8.98(d，1H，J＝2.6 Hz)；LRMS(m/z)(ES-)208(MH-)制備例25-乙?；?N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基煙酰胺制備例2(a)1-(1-二苯甲基-3-氧雜環(huán)丁基)-5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺 標(biāo)題化合物按照下述兩種方法之一制備a)將5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(WO98/49166)(25.0g，136mmol)、碳酸鈉(57.6g，543mmol)、碘化鈉(40.7g，272mmol)和甲磺酸1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁基酯(86.2g，272mmol)懸浮在四氫呋喃(338mL)與水(38mL)中，加熱回流5天。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，吸收到乙酸乙酯(500mL)與水(300mL)中。過濾產(chǎn)生的沉淀物，用乙酸乙酯和水洗滌，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(17g，41.9mmol，31％)mp 257-260℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.09(t，3H，J＝7.6 Hz)，2.95(q，2H，J＝7.3 Hz)，3.43(t，2H，J＝7.6 Hz)，3.61(t，2H，J＝7.6 Hz)，4.59(s，1H)，5.23(quintet，1H，J＝7.3 Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.24-7.31(m，4H)，7.43-7.48(m，4H)，7.70(brs，1H)，7.95(brs，1H)；LRMS(m/z)(TSP+)406.2(MH+).b)將5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺1(800.0g，4.34mol)、碳酸鈉(1845g，17.4mol)、碘化鈉(965g，6.44mol)和甲磺酸1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁基酯(1837g，5.8mol)懸浮在四氫呋喃(10.8L)和水(1.2L)中，在連續(xù)攪拌下加熱回流5天。然后在常壓蒸餾反應(yīng)混合物，結(jié)果餾出7.5L溶劑。冷卻反應(yīng)物到40℃，并向反應(yīng)混合物中加入水(8L)。再次加熱反應(yīng)混合物，同時常壓蒸餾溶劑。在這一蒸餾過程中，內(nèi)部溫度升溫到96℃，并且收集到900mL溶劑。冷卻反應(yīng)物到80℃，加入MIBK(2.4L)，然后加熱回流反應(yīng)混合物1小時，進(jìn)而冷卻至室溫過夜。冷卻所形成的沉淀物到12℃，過濾前先顆?；?小時。濾餅用水(2L)和MIBK(2L)洗滌。固體產(chǎn)物在50℃的真空烘箱中干燥。室溫下，將所得黃色固體在水(9L)中再漿化3小時，然后真空過濾。在用刮刀輕輕攪動下，用MIBK(1L)洗滌濾餅。將此蒼白色膏狀固體在50℃的真空烘箱中干燥，從而得到標(biāo)題化合物(758g，43％)。數(shù)據(jù)如上報道。制備例2(b)1-(3-氮雜環(huán)丁基)-5-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺 0℃下，在氮氣氛中向制備例2(a)標(biāo)題化合物(35.3g，87.1mmol)的二氯甲烷(700mL)懸浮液內(nèi)逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯(10.4mL，95.8mmol)。0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，繼而室溫攪拌18小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，并將油狀殘留物溶于甲醇(700mL)，回流1小時。隨后真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(200mL)和丙酮(200mL)研制，從而得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽，系米色固體(21.3g，77.3mmol，89％)。mp 164-167℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.09(t，3H，J＝7.6 Hz)，2.92(q，2H，J＝7.3 Hz)，4.26-4.40(m，4H)，4.44-4.51(m，1H)，7.75(brs，1H)，8.01(brs，1H)，9.39(brs，2H)；LRMS(m/z)(TSP+)240.3(MH+).制備例2(c)5-乙基-1-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺 0℃及攪拌下，向制備例2(b)標(biāo)題化合物(31.1g，113mmol)和三乙胺(14.1mL，102mmol)在二氯甲烷(400mL)與甲醇(400mL)中的溶液內(nèi)一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(60g，282mmol)。然后在2分鐘內(nèi)逐滴加入乙醛(19mL，339mmol)。隨后在30分鐘內(nèi)溫?zé)岱磻?yīng)混合物到室溫。真空除去溶劑，將殘留物分配到二氯甲烷(500mL)與水(300mL)之間。分離有機層，水層用固體碳酸氫鈉堿化，并用二氯甲烷(500mL)和二氯甲烷∶甲醇(95∶5，500mL；90∶10，500mL)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機層并真空濃縮。殘留物用熱乙酸乙酯研制，過濾分離白色固體。真空濃縮濾液，進(jìn)而通過快速柱色譜純化(以CH2Cl2∶MeOH∶0.88NH395∶5∶0.5洗脫)，得到白色固體，并與先前得到的物料混合，從而得到標(biāo)題化合物(23.3g，86.8mmol，77％).
mp 177-179℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.01(t，3H，J＝7.3 Hz)，1.25(t，3H，J＝7.6 Hz)，2.62(q，2H，J＝7.3 Hz)，2.95(q，2H，J＝7.8 Hz)，3.55(dt，2H，J＝2.0，6.4 Hz)，3.83(dt，2H，J＝2.0，6.8 Hz)，4.96(quintet，1H，J＝7.3Hz)，6.13(brs，1H)，6.92(brs，1H)；LRMS(m/z)(TSP+)268.3(MH+).制備例2(d)4-氨基-5-乙基-1-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 在60 p.s.i下，室溫氫化制備例2(c)標(biāo)題化合物(22.0g，82.3mmol)與10％鈀-碳(2.0g)在乙醇(500mL)中的混合物4小時。然后在氮氣氛中通過Arbocel過濾反應(yīng)混合物，并且真空濃縮濾液，從而得到奶油色固體標(biāo)題化合物(19.6g，82.6mmol，100％).
mp 155-157℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.01(t，3H，J＝7.2 Hz)，1.13(t，3H，J＝7.6 Hz)，2.54(q，2H，J＝7.8 Hz)，2.59(q，2H，J＝7.3 Hz)，3.46(t，2H，J＝7.8 Hz)，3.77(t，2H，J＝7.6 Hz)，3.93(brs，2H)，4.83(quintet，1H，J＝7.3 Hz)，5.25(brs，1H)，6.64(br s，1H)；LRMS(m/z)(TSP+)238.2(MH+).制備例2(e)5-乙?；?N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基煙酰胺 氮氣氛下，向制備例1(b)標(biāo)題化合物(17.1g，81.8mmol)的乙酸乙酯(140mL)懸浮液內(nèi)加入1，1-羰基二咪唑(13.9g，85.8mmol)，45℃攪拌此反應(yīng)混合物45分鐘，進(jìn)而加熱回流90分鐘。然后冷卻反應(yīng)混合物到室溫，加入制備例9標(biāo)題化合物(19.4g，81.8mmol)的乙酸乙酯(70mL)漿液。隨后加熱回流反應(yīng)混合物16小時，之后有沉淀物形成。冷卻該懸浮液到室溫，濾出固體。將所得固體用水∶乙醇90∶10洗滌，然后真空干燥，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(24.0g，56.0mmol，69％). mp 230-233℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，J＝7.3 Hz)，1.20(t，3H，J＝7.8 Hz)，1.57(t，3H，J＝7.3 Hz)，2.60(s，3H)，2.62(q，2H，J＝6.8 Hz)，2.86(q，2H，J＝7.3 Hz)，3.53(t，2H，J＝7.8Hz)，3.83(t，2H，J＝7.3 Hz)，4.77(q，2H，J＝6.8 Hz)，4.99(quintet，1H，J＝7.3 Hz)，5.30(brs，1H)，6.74(brs，1H)，8.89(d，1H，J＝2.4 Hz)，9.02(d，1H，J＝2.4 Hz)，10.48(brs，1H)；LRMS(m/z)(TSP+)429.2(MH+).制備例32-丙氧基煙酸2小時內(nèi)向無水正丙醇(350mL)中加入已用己烷洗去油物的小片金屬鈉(9.2g，0.4mol)，期間維持溫度介于50℃-100℃之間。向所形成的清亮黃色溶液內(nèi)加入2-氯煙酸(3.15g，0.2mol)的無水丙醇(100mL)漿液，加熱回流此懸浮液6小時。蒸除大部分溶劑并在冷卻后將溶劑替換為乙醚(200mL)，從而得到白色粘稠固體，過濾移出，用乙醚(500mL)洗滌。將所得固體物吸收到水(300mL)內(nèi)，用二氯甲烷(200mL)洗滌，并將水相用濃鹽酸酸化至pH 4.5，再以二氯甲烷(3×200mL)提取。合并的提取物用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥后濃縮得到一油狀物(40g)。將這種油狀物吸收到戊烷(150mL)內(nèi)，在冰中放置30分鐘釋出白色結(jié)晶固體，進(jìn)而過濾收集，以新鮮戊烷(3×200mL)洗滌，真空干燥后得到2-丙氧基煙酸(26.5g，146mmol).1H NMR(300MHz，d6-DMSO+1滴d1-三氟乙酸)δ＝0.95(t，3H)，1.65-1.8(m，2H)，4.25(t，2H)，7.0(m，1H)，8.1(d，1H)，8.25(d，1H).制備例42-丙氧基-5-碘代煙酸將制備例3的標(biāo)題化合物(9.30g，51.3mmol)緩慢溶于三氟乙酸(75mL)與三氟乙酸酐(19mL)內(nèi)。然后分批加入N-碘代琥珀酰亞胺(18.6g，82.7mmol)，加熱回流所得紅/棕色溶液6小時，接著在室溫下反應(yīng)16小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，并加入150mL水。含水混合物用二氯甲烷(3×150mL)提取。合并的有機層再用氫氧化鈉水溶液(1N，200mL)提取，隨后用濃鹽酸酸化水層。酸性水層爾后以二氯甲烷(4×150mL)提取，合并的有機層用鹽水(150mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用戊烷研制后得到灰白色固體標(biāo)題化合物(11.3g，36.8mmol).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.05(t，3H，J＝7.6 Hz)，1.86-1.95(m，2H)，4.60(t，2H，J＝7.0 Hz)，8.55(d，1H，J＝2.4 Hz)，8.70(d，1H，J＝2.7 Hz)；LRMS(m/z)(ES-)306(MH-).制備例5N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-丙氧基-煙酰胺將制備例4的標(biāo)題化合物(16g，52.1mmol)懸浮于二氯甲烷(160mL)，并且冷卻到0℃。然后順序加入草酰氯(13mL，1.49mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺，并溫?zé)岱磻?yīng)混合物到室溫。2小時后真空濃縮反應(yīng)混合物，并與二氯甲烷(×2)一起共沸。殘留物爾后溶于二氯甲烷(160mL)，在0℃下加入4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(如WO98/49166所述制得)(8.5g，55.1mmol)和三乙胺(20.8mL，1.49mol)。溫?zé)岱磻?yīng)混合物到室溫，在氮氣氛中攪拌16小時。反應(yīng)混合物然后用水(150mL)和二氯甲烷(150mL)稀釋，并濾出沉淀。進(jìn)而將沉淀用二氯甲烷和水充分洗滌，得到標(biāo)題化合物。合并的有機濾液然后用鹽酸水溶液(2M，75mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(75mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用乙酸乙酯研制后得到白色固體物。將此固體物與上述殘渣合并，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(17.1g，38.6mmol)。1H HMR(300MHz，d4-甲醇)δ1.0(t，3H)，1.25(t，3H)，1.85-2.0(m，2H)，2.8(q，2H)，4.5(t，2H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H).LRMS(TSP)444(MH+).制備例62-乙氧基煙酸將叔丁醇鉀(44.9g，0.40mol)的無水乙醇(300mL)溶液緩慢加到2-氯煙酸(30g，0.19mol)的乙醇(100mL)溶液內(nèi)，并在密封容器中于170℃加熱反應(yīng)物20小時。一旦冷卻后，隨即減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于水(200mL)，并用鹽酸水溶液酸化至pH 3。水溶液用二氯甲烷(4×200mL)提取，合并有機相，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(27.4g，16.4mmol)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.53(t，3H)，4.69(q，2H)，7.13(m，1H)，8.37(d，1H)，8.48(d，1H).制備例72-乙氧基煙酸乙酯室溫攪拌制備例6標(biāo)題化合物(16.4g，98mmol)和碳酸銫(32g，98mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(240mL)中的懸浮液2小時。加入碘乙烷(7.85mL，98mmol)，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)24小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物分配到碳酸鈉水溶液(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。分離各相，將水相用乙酸乙酯(2×100mL)提取。鹽水洗滌合并的有機溶液，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，從而得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(18.0g，92.2mmol)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.41(m，6H)，4.36，(q，2H)，4.48(q，2H)，6.90(m，1H)，8.12(d，1H)，8.28(d，1H).制備例8吡啶-2-乙氧基-5-硝基-3-羧酸乙酯向制備例7的標(biāo)題化合物(4.66g，22.3mmol)在三氟乙酸酐(50mL)中的冰冷溶液內(nèi)分批加入硝酸銨(5.36g，66mmol)，室溫攪拌反應(yīng)18小時。將反應(yīng)混合物小心倒入冰水(200mL)內(nèi)，并攪拌所形成的懸浮液1小時。濾出沉淀物，水洗并真空干燥，從而得到標(biāo)題化合物(3.29g，13.7 mmol)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.41(t，3H)，1.48(t，3H)，4.41(q，2H)，4.62(q，2H)，8.89(s，1H)，9.16(s，1H).制備例9吡啶-2-乙氧基-5-硝基-3-羧酸向制備例8標(biāo)題化合物(5.1g，20mmol)的乙醇(100mL)溶液內(nèi)逐滴加入氫氧化鈉水溶液(4mL，5N，20mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)18小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物懸浮于水(50mL)中，用鹽酸酸化至pH3。用乙酸乙酯(3×100mL)提取這一水溶液，合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并且減壓蒸發(fā)，得到一米色固體。將此粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，從而得到米色結(jié)晶標(biāo)題化合物(3.32g，15.6mmol)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.55(t，3H)，4.78(q，2H)，9.17(s，1H)，9.23(s，1H).制備例10N-[5-(氨基羰基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-硝基煙酰胺應(yīng)用制備例5的方法化合制備例9的產(chǎn)物與4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(如EP 526004所述制備)。m.p.251-3℃.1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ0.9(t，3H)，1.38(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.5-2.55(m，部分被DMSO峰遮蓋，2H)，3.9(s，3H)，4.5-4.65(m，2H)，7.3(brs，1H)，7.7(brs，1H)，8.7(s，1H)，9.2(s，1H)，9.7(s，1H).LRMS(ES負(fù)離子)375(M-H)-.分析實測值C，50.99；H，5.36；N，22.33.C16H20N6O5的計算值C，51.06；H，5.36；N，22.33％.制備例11a3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺和制備例11b5-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺室溫下一同攪拌由3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(如WO98/49166所述制得)(20.0g，0.11mol)、碳酸鉀(29.9g，0.22mmol)與碳酸銫(7.08g，21.7mmol)組成的混合物。15分鐘后加入4(2-氯乙基)嗎啉.HCl(22.2g，0.12mol)，55℃加熱反應(yīng)混合物16小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后分配到水(500mL)與乙酸乙酯(350mL)之間。加固體碳酸鈉直至pH達(dá)到10，然后分離有機層。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(150mL)提取。真空濃縮合并的有機層，并與1.6g先前得到的相同物質(zhì)合并，通過快速柱色譜純化(以甲醇∶乙酸乙酯∶NH3為0∶100∶0-20∶80∶1洗脫)，分離得到兩種產(chǎn)物。第一種產(chǎn)物用乙醚研制后得到奶油色結(jié)晶3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(16.2g，54.5mmol)。m.p.133℃.1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H)，2.43(t，4H)，2.79(t，2H)，2.90(q，2H)，3.60(t，4H)，4.45(t，2H)，6.40(brs，1H)，7.63(brs，1H).LRMS(TSP)297.9(MH+).分析實測值C，48.47；H，6.47；N，23.49.C12H19N5O4的計算值C，48.48；H，6.44；N，23.56％.
第二種產(chǎn)物用乙酸乙酯研制后得到白色結(jié)晶5-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(7.83g，26.3mmol)。m.p.144.9-147.1℃.1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.43(t，4H)，2.82(t，2H)，3.00(q，2H)，3.62(t，4H)，4.20(t，2H)，6.00(brs，1H)，7.22(brs，1H).LRMS(TSP)297.7(MH+).分析實測值C，48.2；H，6.43；N，23.30.C12H19N5O4的計算值C，48.48；H，6.44；N，23.56％.
區(qū)域化學(xué)根據(jù)nOe研究測定。制備例124-氨基-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酰胺將制備例11a的標(biāo)題化合物(16g，54mmol)溶于乙醇(320mL)，用10％Pd-C(1.5g)處理，然后在60psi氫氣壓下室溫攪拌6小時。催化劑通過Arbocel濾除，真空濃縮濾液，得到一油狀物，進(jìn)而用二異丙基醚研制，得到粉紅色固體標(biāo)題化合物(13.18g，49.3mmol)。m.p.115-7℃.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.2(t，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.55(q，2H)，2.8(t，2H)，3.4(s，2H)，3.6-3.65(m，4H)，4.45(t，2H).LRMS(TSP)268(MH+).分析實測值C，53.89；H，8.04；N，25.86.C12H21N5O2的計算值C，53.92；H，7.92；N，26.20％.制備例13N-{5-(氨基羰基)-3-乙基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-碘-2-丙氧基煙酰胺標(biāo)題化合物按照制備例5的方法使用制備例4和12的標(biāo)題化合物制備。m.p.180-180.5℃.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.25(t，3H)，1.85-1.95(m，2H)，2.4-2.55(m，4H)，2.6(q，2H)，2.8(t，2H)，3.55-3.7(m，4H)，4.5(t，2H)，4.55(t，2H)，5.6(brs，1H)，8.25(brs 1H)，8.5(s，1H)，8.75(s，1H)，9.5(s，1H).LRMS(TSP)558(MH+).分析實測值C，45.05；H，5.23；N，14.59.C12H29N6O4I.0.2H2O的計算值C，45.04；H，5.29；N，15.01％.制備例142-乙氧基-5-碘煙酸標(biāo)題化合物應(yīng)用制備例4的方法由2-乙氧基煙酸制得。1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ＝1.3(t，3H)，4.35(q，2H)，8.3(d，1H)，8.5(d，1H)，13.2(brs，1H)制備例15N-[5-(氨基羰基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-碘煙酰胺將制備例14的標(biāo)題化合物(8g，27.3mmol)在二氯甲烷(200mL)中用1-羥基苯并三唑水合物(4.43g，32.8mmol)、N，N-二異丙基乙胺(14.3mL，77.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(6.27g，31.7mmol)和4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(如WO98/49166所述制得；3.78g，24mmol)處理，室溫攪拌所得混合物14小時。經(jīng)水(100mL)洗滌后，通過過濾沉淀物分離得到部分標(biāo)題化合物，系淺棕色固體(6.55g，15.3mmol)。有機相用硫酸鎂干燥，濃縮，并用乙醚處理殘留物，從而進(jìn)一步得到淺棕色固體標(biāo)題化合物(1.65g，3.84mmol)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，1.55(t，3H)，2.9(2H，q)，2.65(2H，q)，5.4(brs，1H)，6.75(brs，1H)，8.4(d，1H)，8.8(d，1H)，10.65(brs，1H).LRMS(ES-正離子)430(MH+).制備例16N-[3-(氨基羰基)-1-(4-氰基芐基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-碘煙酰胺將制備例15的標(biāo)題化合物(1.00g，2.33mmol)溶于四氫呋喃(25mL)，并且冷卻到0℃。然后加入氫化鈉(112mg，60％/礦物油，2.80mmol)，30分鐘后接著加入4-氰基芐基溴(548mg，2.8mmol)。60℃加熱反應(yīng)混合物16小時。然后真空除去溶劑，并將殘留物分配到水(50mL)與二氯甲烷(50mL)之間。分離有機相，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過快速柱色譜純化(以二氯甲烷∶甲醇100∶1-95∶5洗脫)，得標(biāo)題化合物(1.06g，混有低含量雜質(zhì))。該粗料直接用于下一步驟。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.2(t，3H)，1.55(t，3H)，2.8(q，2H)，3.0(s，3H)，3.1(s，3H)，4.65(q，2H)，4.95(s，2H)，5.2(brs，1H)，6.6(brs，1H)，8.40(d，1H)，8.80(d，1H)，10.45(brs，1H).LRMS(TSP)514(MH+)，537(MNa+).制備例17N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-丙氧基煙酰胺應(yīng)用制備例5的方法，使用制備例4的標(biāo)題化合物與4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(WO 9849166)制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(m，6H)，1.90(m，2H)，2.80(q，2H)，4.50(t，2H)，5.20(s，1H)，5.40(s，2H)，6.60(s，1H)，6.90(d，1H)，7.20(m，1H)，7.60(app.t，1H)，8.40(d，1H)，8.60(m，1H)，8.75(s，1H)，10.40(s，1H)LRMS(ES-離子)535(MH+)，(ES-負(fù)離子)533(M-H)分析實測值C，47.53；H，4.41；N，15.69.C21H23O3N6I的計算值C，47.20；H，4.34；N，15.73％.制備例183-碘-1-氧雜環(huán)丁烷羧酸叔丁酯100℃加熱3-[(甲磺?；?氧基]-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔丁酯(如Synlett 1998，379所述制得；5.0g，19.9mmol)與碘化鉀(16.5g，99.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物42小時。將冷卻混合物分配到水與乙酸乙酯之間，并分離各層。有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮并將殘留物與二甲苯一起共沸。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(二氯甲烷為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物(3.26g，11.5mmol)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，4.28(m，2H)，4.46(m，1H)，4.62(m，2H).LRMS(TSP)284(MH)+制備例193-(3-(氨基羰基)-5-乙基-4-{[(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔丁酯室溫、氮氣氛下，將制備例5的標(biāo)題化合物(5.00g，11.3mmol)與制備例18的標(biāo)題化合物(3.84g，13.5mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中一同攪拌，然后加入碳酸銫(4.41g，13.5mmol)。室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，爾后60℃加熱16小時。隨后進(jìn)一步分?jǐn)?shù)等份加入制備例18的標(biāo)題化合物(959mg，3.39mmol)和碳酸銫(1.10g，3.39mmol)，于60℃繼續(xù)攪拌24小時，進(jìn)而室溫攪拌36小時。然后過濾反應(yīng)混合物得到白色固體標(biāo)題化合物(3.47g)。濾液用二氯甲烷(100mL)稀釋，并用檸檬酸(10％水溶液，2×30mL)、水(30mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到一油狀物。進(jìn)而將此粗制油狀物通過快速柱色譜純化(以99∶1-97∶3二氯甲烷∶甲醇洗脫)，并用熱乙酸乙酯研制，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(900mg)。合并兩批標(biāo)題化合物(4.37g，7.30mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.05(t，3H)，1.40(s，9H)，1.78-1.88(m，2H)，2.68(q，2H)，4.22-4.35(m，4H)，4.40(t，2H)，5.33(t，1H)，7.35(bs，1H)，7.52(bs，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，10.10(s，1H)LRMS(TSP-正離子)373.2(MH+-BOC和I)分析實測值C，45.11；H，5.07；N，13.56.C23H31O5N6I.0.2二氯甲烷的計算值C，45.28；H，5.14；N，13.66.制備例204-(3-(氨基羰基)-5-乙基-4-{[(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯標(biāo)題化合物采用制備例19的方法由制備例5的產(chǎn)物與作為烷基化劑的4-[(甲磺?；?氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(WO 93/19059)制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.10(t，3H)，1.45(s，9H)，1.85-1.95(m，4H)，2.10(m，2H)，2.84(m，4H)，4.10-4.30(m，3H)，4.50(t，2H)，5.10(s，1H)，6.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.72(s，1H)，10.30(s，1H)LRMS(TSP-正離子)628(MH+).分析實測值C，47.55；H，5.71；N，13.07.C25H35O5N6I.0.3H2O的計算值C，47.52；H，5.68；N，13.30％.比較例A-制備化合物1A 5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 制備步驟A(c)-5-乙酰基-N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基煙酰胺 氮氣氛下，向4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺i(4.20g，27.3mmol)和二異丙基乙胺(23.7mL，136.2mmol)在二氯甲烷(115mL)中的溶液內(nèi)加入制備例1(b)的標(biāo)題化合物(5.70g，27.3mmol)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(10.9g，28.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。1小時后，混合物用鹽水(100mL)稀釋，并用碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)和2N HCl(100mL)洗滌。每次水層都用二氯甲烷(100mL)提取，然后用鹽水(100mL)洗滌合并的有機物，干燥(MgSO4)并真空濃縮。標(biāo)題化合物的分析樣品通過與乙酸乙酯一同研制接著用乙醇重結(jié)晶得到，而剩余部分則通過硅膠柱色譜純化(以95∶5 CH2Cl2∶MeOH洗脫)，得到白色固體標(biāo)題化合物(總重量＝7.8g，22.5mmol，83％)。 mp 217-219℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.10(t，3H，J＝7.6 Hz)，1.42(t，3H，J＝7.1 Hz)，2.56(s，3H)，2.73(q，2H，J＝7.6 Hz)，4.62(q，2H，J＝6.9 Hz)，7.26(brs，1H)，7.48(brs，1H)，8.71(d，1H，J＝1.8 Hz)，8.91(d，1H，J＝2.4 Hz)，10.52(brs，1H)，12.93(brs，1H)；LRMS(m/z)(TSP+)346.2(MH+).制備步驟A(d)3-[4-{[(5-乙酰基-2-乙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔丁酯 攪拌下，向制備步驟A(c)的標(biāo)題化合物(32.8g，95.0mmol)和3-碘-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔丁酯A(40.4g，143mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液內(nèi)加入碳酸銫(46.4g，142mmol)，并于50℃加熱反應(yīng)混合物16小時。然后真空除去溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯(100mL)研制。濾出所產(chǎn)生的固體物，用乙酸乙酯洗滌，進(jìn)而分配到二氯甲烷(500mL)與含有濃鹽酸(5mL)的水(300mL)之間。分離有機層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷(2×100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，然后真空濃縮。所得粗產(chǎn)物用乙腈研制，過濾并用乙腈和乙醚洗滌，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(30.3g，60.0mmol，63％).
mp 220-223℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，3H，J＝7.6 Hz)，1.44(s，9H)，1.54(t，3H，J＝7.1Hz)，2.57(s，3H)，2.83(q，2H，J＝7.3)，4.32(t，2H，J＝8.1 Hz)，4.37-4.46(m，2H)，4.74(q，2H，J＝7.1 Hz)，5.02-5.10(m，1H)，5.33(brs，1H)，6.72(brs，1H)，8.85(d，1H，J＝2.5 Hz)，8.98(d，1H，J＝2.4 Hz)，10.49(brs，1H)；LRMS(m/z)(ES+)523.0(MNa+)，(ES-)499.0(MH-).制備步驟A(e)3-[5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔丁酯 在3A分子篩(5.00g)存在下，將制備步驟A(d)的標(biāo)題化合物(30.3g，60.0mmol)和碳酸銫(40.0g，123mmol)溶于正丁醇(500mL)，加熱回流6小時。首先通過蒸餾除去90ml溶劑。然后室溫放置反應(yīng)混合物16小時，爾后真空濃縮。殘留物進(jìn)而分配到乙酸乙酯(400mL)與水(400mL)之間，加入固體二氧化碳直至pH為8。然后分離有機層，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(400mL)提取。隨后干燥(硫酸鈉)合并的有機層，并進(jìn)行真空濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化(以CH2Cl2∶MeOH∶0.88NH398∶2∶0.2-96∶4∶0.4洗脫)，接著以二異丙基醚結(jié)晶。由此得到白色結(jié)晶標(biāo)題化合物(含10％雜質(zhì))(13.5g，26.4mmol，46％). mp 176-178℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.98(t，3H，J＝7.6 Hz)，1.33(t，3H，J＝7.6 Hz)，1.44(s，9H)，1.48-1.54(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.62(s，3H)，3.00(q，2H，J＝7.6 Hz)，4.34(t，2H，J＝6.8 Hz)，5.19-5.27(m，1H)，8.82(d，1H，J＝2.4 Hz)，9.21(d，1H，J＝2.4 Hz)，10.64(brs，1H)；LRMS(m/z)(ES+)433(MNa+)，(ES-)509(MH-).制備步驟A(f)5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-2-(3-氮雜環(huán)丁基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 0℃下，向制備步驟A(e)標(biāo)題化合物(13.4g，262mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液內(nèi)加入三氟乙酸(25mL，31％vol)，然后室溫攪拌此混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入甲苯(100mL)內(nèi)，真空濃縮得到油狀物。將此油狀物與甲苯(50mL)一起再次共沸，并將殘留物吸收到乙酸異丙酯內(nèi)。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，真空干燥后得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽，為白色固體(11.2g，17.5mmol，67％).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(dt，3H，J＝1.5，7.3 Hz)，1.19(t，3H，J＝7.3 Hz)，1.35-1.44(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)，2.58(s，3H)，2.92(q，2H，J＝7.8 Hz)，3.78(t，2H，J＝7.6 Hz)，4.05-4.11(m，2H)，4.34-4.43(m，2H)，5.45-5.53(m，1H)，8.39(d，1H，J＝1.5 Hz)，8.90(d，1H，J＝1.5 Hz)；LRMS(m/z)(ES+)411.0(MH+)，(ES-)409.0(MH-)制備步驟A(g)5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備步驟A(f)的標(biāo)題化合物(11.1g，17.4mmol)在乙腈(600mL)中的混濁溶液內(nèi)加入碳酸鉀(4.80g，34.7mmol)和碘乙烷(1.4mL，17.5mmol)，然后加熱反應(yīng)混合物到45-50℃反應(yīng)2小時。隨后真空除去溶劑，進(jìn)而將殘留物溶于二氯甲烷∶甲醇∶氨95∶5∶0.5(50mL)。過濾所得溶液，然后通過硅膠柱色譜純化(以CH2Cl2∶Me0H∶0.88NH3為95∶5∶0.5-92∶8∶1洗脫)。產(chǎn)物用二異丙基醚結(jié)晶，得到白色結(jié)晶標(biāo)題化合物(4.90g，11.2mmol，64％)。比較例B-制備化合物1A5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)--3--乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 在粉狀3A分子篩(10g)存在下，向制備例2(e)標(biāo)題化合物(25.4g，59.3mmol)的正丁醇(400mL)溶液內(nèi)加入碳酸銫(38.6g，119mmol)。然后加熱反應(yīng)混合物至回流狀態(tài)，通過蒸餾餾出20mL溶劑到噴濺捕集器內(nèi)。接著繼續(xù)回流4小時，之后冷卻反應(yīng)混合物并過濾。真空濃縮濾液，然后通過硅膠柱色譜純化(以CH2Cl2∶MeOH∶0.88NH3為95∶5∶0.5洗脫)，得一綠色油狀物。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過用乙酸乙酯結(jié)晶純化，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(9.00g，20.5mmol，35％)mp 143.0-144.0℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.01(t，3H，J＝7.3 Hz)，1.03(t，3H，J＝7.3 Hz)，1.37(t，3H，J＝7.8 Hz)，1.49-1.59(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，2.65(s，3H)，2.66(q，2H，J＝7.3Hz)，3.03(q，2H，J＝7.3 Hz)，3.72(t，2H，J＝7.8 Hz)，3.90(t，2H，J＝7.8 Hz)，4.68(t，2H，J＝6.8 Hz)，5.12-5.19(m，1H)，8.85(d，1H，J＝2.4 Hz)，9.23(d，1H，J＝2.4 Hz)，10.62(brs，1H)；LRMS(m/z)(TSP+)439.2(MH+)；Anal.Found C，63.00；H，6.92；N，19.14；Calcd for C23H30N6O3C，63.00；H，6.90；N，19.16.
因此，對于通式I化合物、特別是化合物1A的制備，與自偶聯(lián)反應(yīng)開始到形成通式I化合物需要5步的比較實施例A的方法相比，正如前面的實施例1和2所述，本發(fā)明方法(亦即使用氫氧化物捕集劑)是一種更有效的方法(自偶聯(lián)反應(yīng)算起只需2步)。進(jìn)一步地，實施例1與2的方法較之比較例A的方法提供了改進(jìn)的產(chǎn)率。
如實施例2所述，應(yīng)用本發(fā)明方法能夠以按通式III化合物(具體講為化合物IIIA)計算81％的產(chǎn)率獲得通式I化合物(特別是化合物1A)，而比較例B僅能提供35％的產(chǎn)率。特別是其中實施例2所例舉的偶聯(lián)化合物IXA與XIIA接著環(huán)化化合物IIIA形成IA的反應(yīng)次序能夠以56％的產(chǎn)率獲得所需物質(zhì)，而WO 01/27112中的相應(yīng)反應(yīng)次序則提供35％的產(chǎn)率。
另外，根據(jù)本發(fā)明，中間體(IX)(更特別是(IXA))能夠以高于WO01/27112中相應(yīng)反應(yīng)次序的產(chǎn)率由市售原料(2-氯或2-羥基煙酸)制得。
更具體講，按照本發(fā)明化合物，通式(IA)化合物能夠以大約56％的總產(chǎn)率(由相應(yīng)的中間體(IXA)和(XIIA))制得，而與此不同的是，WO 01/27112中所述方法的產(chǎn)率為大約10％，并且比較例A和B的產(chǎn)率分別為大約10％和大約24％。而且本發(fā)明反應(yīng)流程能夠更安全和更經(jīng)濟地操作，并且對于中間體(IX)/(IXA)的制備方法來講同樣需要較少步驟(和處理時間)。
在優(yōu)選方案中，式(I)和(IA)化合物按照流程1和2用2-羥基煙酸或2-氯煙酸制備。特別是制備例1(b)舉例說明了一種能以63％的產(chǎn)率由化合物VIA制備通式IXA化合物的改進(jìn)方法。
因此，本發(fā)明的優(yōu)選方案提供了按照前述流程4制備化合物(I)和(IA)的方法。
初步分析表明，化合物1A是無水的，并且是非吸濕性的，這些性質(zhì)是化合物在配制某些藥物例如片劑時所希望的。
對(實施例A的)化合物1A進(jìn)行差示掃描量熱法測量。在T.A.Instruments Series 2910儀上以20℃/分鐘(室溫-300℃)對樣品進(jìn)行掃描，流動氣體為氮氣。DSC曲線在141℃處顯示明顯吸熱(ΔH 87.2 J/g)，這歸因于物質(zhì)融化產(chǎn)生的結(jié)果。在此之后樣品開始分解。
對于(實施例A的)化合物1A，還獲得了它的粉末X-射線衍射(PXRD)數(shù)據(jù)。PXRD數(shù)據(jù)由安置在硅片上并通過旋轉(zhuǎn)以減少粒度與定向效應(yīng)的固體樣品獲得。使用CuKα1(λ＝1.5406A)對固體樣品進(jìn)行X-射線照射，并在備有可變狹縫和石墨二次單色儀的Siemens D5000粉末X-射線衍射儀上通過2°-55°2θ角掃描。
所得PXRD圖案的主要峰見表1所示。
表1
因此，本發(fā)明提供了在按照上述方法測定時具有基本上如表1所述PXRD圖案的5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮物質(zhì)。
正如結(jié)晶學(xué)專業(yè)人員所曉得，盡管表1中各峰的相對強度可能會受各種因素如X-射線束中晶體的定位效應(yīng)或受分析物料的純度或樣品的結(jié)晶度的影響而變，但峰位置基本上仍保持如表1所述，但由于受X-射線束中樣品高度的影響可能會發(fā)生細(xì)小變化，例如受粉末床高度的影響。
結(jié)晶學(xué)專業(yè)人員同樣還應(yīng)當(dāng)理解，采用不同波長測量時將會根據(jù)Bragg方程-nλ＝2d sinθ而產(chǎn)生不同位移。
使用交變波長產(chǎn)生的5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的其它PXRD圖案被認(rèn)為是可供選擇的本發(fā)明晶體物質(zhì)的PXRD圖案的表示方式，因而也落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
由表1所述XRD圖案定義的相同化合物當(dāng)通過不同路線(如前面實施例部分所述)制備時，其熔點可以為138℃-149℃(采用PerkinElmer DSC7/TGA7測量，加熱速率20℃/分鐘)。
初步分析表明，本文所定義的結(jié)晶化合物1A往往以一種多晶形式存在。對于藥用目的來講特別希望單晶型化合物。
按照前面實施例1化合物所述的方法，獲得實施例11化合物的粉末X-射線衍射(PXRD)數(shù)據(jù)。所得PXRD圖案的主要峰見表2所示。
表2
因此，本發(fā)明提供了在按照上述方法測定時具有基本上如表2所述PXRD圖案的5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽物質(zhì)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)實施例12的化合物是非吸濕性的，而這種性質(zhì)是化合物在配制某些藥物例如片劑時所希望的。
通過將固態(tài)樣品置于受控相對濕度(％RH)下，在自動水吸收分析儀上記錄重量隨時間的變化，對實施例12的化合物進(jìn)行動態(tài)蒸汽吸附作用(DVS)測定。實施例12化合物的吸收/解吸等溫線表明，干燥時由于殘留溶劑或表面水分的損失該物質(zhì)損失少量重量(0.9％)。
按照前面所述的用于實施例1化合物的方法獲取實施例13化合物的粉末X-射線衍射(PXRD)數(shù)據(jù)。所得PXRD圖案的主要峰(強度大于10％)見表3所示。
表3
因此，本發(fā)明提供了在按照上述方法測定時具有基本上如表3所述PXRD圖案的5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮苯磺酸鹽物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物或其可藥用或獸用的鹽、前藥、多晶型物和/或溶劑化物的方法 其中Q代表0或NR5，R1代表H，低級烷基，Het，烷基Het，芳基或烷基芳基(其中后5個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R2代表H，鹵素，氰基，硝基，OR6，OC(O)R7，C(O)R8，C(O)OR9，C(O)NR10R11，NR12R13，SO2NR14R15，低級烷基，Het，烷基Het，芳基或烷基芳基(其中后5個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R3代表H，低級烷基，烷基Het或烷基芳基(其中后3個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R4代表H，鹵素，氰基，硝基，鹵代(低級烷基)，OR6，OC(O)R7，C(O)R8，C(O)OR9，C(O)NR10R11，NR12R13，NR16Y(O)R17，N[Y(O)R17]2，SOR18，SO2R19，C(O)AZ，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，Het，烷基Het，芳基，烷基芳基(其中后7個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，Y代表C或S(O)，A代表低級亞烷基，Z代表OR6，鹵素，Het或芳基(其中后2個基團均任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR12R13和SO2NR14R15的取代基取代和/或封端)，R10和R11獨立地代表H或低級烷基(其中后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、OR6、OC(O)R7、C(O)R8、C(O)OR9、C(O)NR10aR11a、NR12R13、SO2NR14R15和NR20S(O)2R21的取代基，或被所述后十三個基團中的一個或多個基團任選取代的Het或芳基取代和/或封端)，或者R10和R11之一可以為低級烷氧基，氨基或Het，其中后兩個基團均任選地被低級烷基取代，R10a和R11a獨立地代表上面定義的R10和R11，但下述情形除外當(dāng)?shù)图壨榛?、Het或芳基這三個基團被包括一個或多個C(O)NR10aR11a和/或NR12R13基團在內(nèi)的一個或多個取代基取代和/或封端(如果合適的話)時，它們不代表包括低級烷基、Het或芳基的基團，R12和R13獨立地代表H或低級烷基(其中后一基團任選地被一個或多個選自O(shè)R6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或封端)，R12或R13之一可以為C(O)一低級烷基或C(O)Het(其中Het任選被低級烷基取代)，或者R12和R13一起表示C3-7亞烷基(該亞烷基基團任選為不飽和的、任選被一個或多個低級烷基基團取代和/或任選被O或NR26間斷)，R14和R15獨立地代表H或低級烷基，或者R14和R15與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環(huán)，R16和R17獨立地代表H或低級烷基(其中后一基團任選地被一個或多個選自O(shè)R6、C(O)OR9、C(O)NR22R23和NR24R25的取代基取代和/或封端)，或者R16和R17之一可以為Het或芳基，后面的這兩個基團均任選地被低級烷基取代，R5，R6，R7，R8，R9，R18，R19，R20，R22，R23，R24和R25獨立地代表H或低級烷基，R18和R19獨立地代表低級烷基，R21代表低級烷基或芳基，R26代表H，低級烷基，芳基，C(O)R27或S(O)2R28，R27代表H，低級烷基或芳基，R28代表低級烷基或芳基，Het代表任選取代的4-至12-元雜環(huán)基，該基團包含一個或多個選自氮、氧、硫及其混合物的雜原子，所述方法包括在-OR3和氫氧化物捕獲劑存在下使式(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物反應(yīng)，或者對于式(IV)或(V)的化合物來講所述方法包括在助劑堿和氫氧化物捕獲劑存在下進(jìn)行反應(yīng)(即-OR3用助劑堿替代) 其中X為離去基團，并且Q和R1-R4如上定義。
2.制備式(IA)化合物的方法 所述方法包括在-OR3和氫氧化物捕獲劑存在下分別使式(IIA)，(IIIA)或(IVA)的化合物反應(yīng) 或者對于式(IVA)化合物來講所述方法包括在氫氧化物捕獲劑和助劑堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中在形成化合物(IA)和(IVA)的情形下OR3為CH3(CH2)3O-，并且式(IIA)和(IIIA)中的X為離去基團。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法,該方法包括在
文檔編號A61P15/10GK1335317SQ0112435
公開日2002年2月13日 申請日期2001年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者C·M·N·艾爾勒頓, C·G·巴伯, K·M·迪福利斯, L·J·哈里斯, P·C·勒維特, J·T·奈格里, D·J·勞森, A·S·伍德 申請人:輝瑞大藥廠