專利名稱：延長其受體負(fù)荷劑量的治療劑釋放的系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種與初期劑量的治療劑協(xié)同使用的向需服用此類治療劑的患者長期施用治療劑的系統(tǒng)和方法。具體地說，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法在通過藥物釋放領(lǐng)域已知的任何方法施用初期劑量的同時(shí)，使用至少一種用于長期施用治療劑的非溶蝕性皮下植入劑。有益地是，本發(fā)明的非溶蝕性皮下植入劑在皮下植入劑的作用期間提供治療劑的穩(wěn)態(tài)或零級釋放，由此減少患者需要看保健醫(yī)師的時(shí)間并提高患者對長期治療方案的配合性。可采用本發(fā)明的系統(tǒng)和方法有益治療的疾病/病癥包括，但不限于下列成癮性疾病；精神?。桓腥拘约膊?；心血管疾?。缓粑到y(tǒng)疾??；炎性病癥；免疫系統(tǒng)疾??；自身免疫疾??；骨骼疾??；和癌癥。
背景技術(shù)：
對保健醫(yī)師而言，在他們對需初期劑量的治療劑，而后需采用長期治療方案的疾病/病癥的努力治療中，患者的配合性是疾病/病癥治療的最重要的方面之一。過去，保健醫(yī)師須依賴于患者在沒有監(jiān)督的情況下服用藥物，或者對于嚴(yán)重的病例，保健醫(yī)師須探望家中的患者以監(jiān)督患者服用藥物。因此，治療方案的長期管理對患者和保健醫(yī)師都是一個(gè)負(fù)擔(dān)，這種管理需要經(jīng)常旅行拜訪/探望患者，經(jīng)常施用治療劑并經(jīng)常補(bǔ)充治療劑，結(jié)果增加了患者和保健醫(yī)師的費(fèi)用。因此，在長期治療方案中，患者的配合性是治療疾病/病癥的薄弱環(huán)節(jié)，該環(huán)節(jié)可通過長期治療給藥予以根除或控制。
此外，可通過使用長期給藥治療劑有效治療的數(shù)種疾病/病癥將得益于與長期治療同時(shí)施用的初期劑量的治療劑。特別是，成癮性疾病將得益于這類聯(lián)合方案。初期劑量可有助于患者克服初期的戒斷癥狀，這種癥狀可能相當(dāng)嚴(yán)重；長期治療將使患者康復(fù)，避免再次吸毒。
特別是，沉溺于麻醉劑的患者的長期治療是一個(gè)迫切關(guān)心的保健問題。在美國，對海洛因和其他麻醉劑的成癮是一個(gè)嚴(yán)重的保健問題。1998年的聯(lián)邦統(tǒng)計(jì)局的數(shù)據(jù)估計(jì)，美國有多于800,000的鴉片制劑成癮者，并且該數(shù)量呈增長的趨勢(McCaffery，B.，Publications ofthe Department of Justice，U.S.Navy，1993，3)。目前治療麻醉劑成癮的方法可分為兩類(1)鴉片激動劑治療(用醫(yī)學(xué)上核準(zhǔn)的安全麻醉劑代替成癮者正使用的麻醉劑)和(2)“戒毒(drug-free)”的非激動劑治療。下面討論的麻醉劑拮抗劑(還已知稱為麻醉劑受體阻滯劑)已被用來改善第二類治療的結(jié)果。
用于治療麻醉劑成癮的麻醉劑或鴉片激動劑包括美沙酮、LAAM(L-α-乙?；?美沙醇)和新近的丁丙諾啡。Dole和Nyswander在1965年首次描述了美沙酮，用以幫助海洛因成癮者以減少他們的使用，由此減少與海洛因有關(guān)的犯罪和其它社會成本。在當(dāng)今美國，據(jù)估計(jì)有112,000患者一直使用美沙酮。LAAM和最近的丁丙諾啡已被研究用作治療麻醉劑成癮的麻醉劑替代品。這些替代品能有效達(dá)到其規(guī)定的目標(biāo)，包括減少海洛因的使用并且減少與毒品使用有關(guān)的犯罪、HIV傳播和其它感染。然而，許多醫(yī)師、患者和公共衛(wèi)生人士發(fā)現(xiàn)用其它成癮性麻醉劑替代海洛因的方法不是長期治療的理想形式。
戒毒的治療方案在美國隨處可見并且代表了治療成癮的最普遍形式。解毒后，以個(gè)體或分組治療的形式勸告患者。通常希望患者承諾戒酒并且不服用其它改變情緒的藥物，以及參加成癮者的匿名聚會或者其它12步的支持小組。有時(shí)，讓患者居住在監(jiān)督康復(fù)處或者提高康復(fù)率的治療社區(qū)。然而，即使采用這些強(qiáng)化治療，長期的康復(fù)成功率也較低并且還常常復(fù)發(fā)。
1978年以來已嘗試使用麻醉劑拮抗劑(納曲酮、納洛酮、環(huán)佐辛和納美芬)來提高戒毒治療方案的成功率。如果患者復(fù)吸麻醉劑，這些化合物通過阻斷大腦中阿片受體與麻醉劑的結(jié)合，由此防止患者感受麻醉劑的所有作用。當(dāng)一如既往地服用麻醉劑拮抗劑時(shí)，它們對于防止復(fù)發(fā)和治療麻醉劑成癮特別有效。
該領(lǐng)域最常用的藥物是納曲酮，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥作為麻醉劑拮抗劑的口服劑型。當(dāng)口服50mg的建議劑量時(shí)，它可提供24小時(shí)的完全阻斷。為確?；颊邔涠局委煹呐浜闲?，可每周給藥三次。研究已證實(shí)了納曲酮的效果，尤其是當(dāng)患者接受法庭命令的治療時(shí)，或者在其中成癮是目的高度明確的其它類似情況下(Tai等，NIDA治療研討會“納曲酮-海洛因成癮的拮抗劑治療”，1997年11月12-13日)。但在現(xiàn)實(shí)世界環(huán)境中，納曲酮的有效性非常低?；颊叩姆亲栽傅幕蛴幸獾牟慌浜献陨斫o藥限制了口服納曲酮的功效。因此，在大多數(shù)治療情況下，會偶然服用毒品。
為提高麻醉劑拮抗劑的效力，已嘗試過數(shù)種釋放體系1.納曲酮丸劑-Gooberman和Malmberg開發(fā)的一種植入丸，其中包含1克納曲酮(“用于鴉片制劑依賴性的儲庫式納曲酮植入劑200位患者的臨床經(jīng)驗(yàn)、血漿水平、鴉片挑戰(zhàn)結(jié)果”，酗酒和成癮國際委員會年會(International Council on Alcoholism and AddictionAnnual Meeting)，開羅，1997年5月17-22日)。該丸劑以緊密壓制的小丸形式提供納曲酮，該丸劑植入皮下，在40-80天內(nèi)緩釋藥物。釋放率不夠好，表現(xiàn)出無效且患者之間的差異較大。該丸劑不是一種FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品。該釋放體系的一個(gè)問題是該丸劑在其作用期間結(jié)束臨近時(shí)有液化的趨勢，致使不可能完全取出。另外，作為一級釋放體系，該丸劑不可能長時(shí)間釋放納曲酮而不產(chǎn)生明顯的毒性危險(xiǎn)，因?yàn)樾枰^高的起始水平。對于一級釋放體系而言，延長作用時(shí)間的唯一途徑是提高總劑量，由此增大丸劑的尺寸。高于1000mg的劑量具有許多問題。首先，如果丸劑崩解，則具有較大的毒性危險(xiǎn)。第二，較大的丸劑給皮下植入和患者的接受性帶來問題。
2.納曲酮微球-在該體系中，將包含納曲酮的微球肌內(nèi)注射于患者。最初在1970年左右，它們由國立藥物濫用研究所(the NationalInstitute of Drug Abuse(NIDA))開發(fā)并在一些患者身上進(jìn)行了研究。據(jù)發(fā)現(xiàn)，該類微球產(chǎn)生發(fā)炎問題(Chiang等，ClinicalPharmacology and Therapeutics，1984，36，704)。該類微球的一個(gè)主要問題是一旦被注射，納曲酮不能從體內(nèi)去除。這樣，如果患者出于醫(yī)療原因需要麻醉劑，例如在嚴(yán)重事故或骨折情況下，只要微球在機(jī)體中仍具有活性，他或她將不能從麻醉劑類止痛劑獲得任何好處。再者，如果對納曲酮有過敏反應(yīng)(已知有所述過敏反應(yīng)發(fā)生)，那么不能除去納曲酮微球則是個(gè)問題。
微球已被小規(guī)模地試驗(yàn)用于治療酗酒。臀肌注射在約20天內(nèi)產(chǎn)生高于1ng/ml血液濃度的最大劑量。其整體釋放是非零級的。而是在大約40天內(nèi)穩(wěn)態(tài)下降(Kranzler等，AlcoholismClinical andExperimental Research，1998，22，1074)。
藥物濫用科學(xué)(Drug Abuse Sciences)最近宣布了涉及微球注射劑(NALTREL)的臨床試驗(yàn)的開始，所述注射劑將在30天期限內(nèi)釋放納曲酮(http//www.drugabusesciences.com/products.asp)。上面已經(jīng)描述了該體系內(nèi)在的問題。此外，納曲酮在患者中以不同的速率排除。在患者中的這種變化性會產(chǎn)生明顯的藥物集結(jié)和毒性危險(xiǎn)性問題，因?yàn)殡S后的注射需要確保對所有患者完全阻斷，尤其是其中納曲酮的血液水平下降最快的那些患者。但是，代謝較慢的患者在它們的血流內(nèi)能具有較多量的納曲酮，隨后的注射可能會導(dǎo)致他們出現(xiàn)劑量過大的情況。
3.生物降解植入劑-一種由Sidman設(shè)計(jì)并獲得專利權(quán)的長效植入劑(美國專利US 4,351,337)。該植入劑是將藥物摻入聚-α-氨基酸結(jié)構(gòu)物中。該結(jié)構(gòu)物是生物降解的，在體內(nèi)緩慢溶解。藥物可被摻入聚-α-氨基酸基質(zhì)中，然后緩慢水解釋放，或者藥物可包含于聚-α-氨基酸的密封結(jié)構(gòu)內(nèi)，然后擴(kuò)散出來?；蛘?，藥物可通過水解和擴(kuò)散結(jié)合的方式釋放。該專利具體提及了麻醉劑拮抗劑，包括納曲酮可應(yīng)用于這類體系。實(shí)施例3、4和5公開了納曲酮可應(yīng)用于這類體系，但沒有公開或建議可以以零級速率釋放。
在美國專利US 4,450,150中，Sidman使用一種可植入的聚(谷氨酸-谷氨酸乙酯)結(jié)構(gòu)物。具體地說，在實(shí)施例1中，他描述了一種含21.1mg納曲酮的棒形植入劑。他能證明在24天內(nèi)具有接近零級的釋放速率，并且推測藥物的釋放將持續(xù)更久，因?yàn)樵?4天內(nèi)僅有三分之一的納曲酮被釋放。但是，該發(fā)明具有明顯的缺陷。首先，據(jù)顯示，該植入劑僅在24天內(nèi)有效。第二，該植入劑本身是一種溶蝕性裝置。當(dāng)將藥物摻入聚(谷氨酸-谷氨酸乙酯)結(jié)構(gòu)物時(shí)，釋放不可能是零級的，因?yàn)橹踩雱┑谋砻骐S時(shí)間變得越來越小。雖然該結(jié)構(gòu)物被證明24天的釋放，但該結(jié)構(gòu)不適于長期、零級釋放?；蛘?，藥物可包封于聚(谷氨酸-谷氨酸乙酯)結(jié)構(gòu)物中。在某些情況下，該結(jié)構(gòu)物必將溶蝕，因此釋放速率不可能是零級的。第三，特意不取出植入劑的事實(shí)意味著隨后的植入劑會產(chǎn)生毒性問題。在釋放周期結(jié)束時(shí)，釋放速率總是要降低。在某些情況下，釋放速率降低到低于治療值或最低有效濃度(MEC)。在這種情況下，如果患者需要更多的納曲酮，植入另一個(gè)植入劑可能是危險(xiǎn)的，因?yàn)樾碌闹踩雱┽尫诺膭┝亢团f的植入劑殘留的劑量具有累積效應(yīng)，這種效應(yīng)導(dǎo)致血流濃度至毒性水平。
4.透皮釋放體系-一種由Glier等開發(fā)的透皮體系(美國專利US4,806,341)，據(jù)示該體系通過皮膚釋放麻醉劑拮抗劑，例如納洛酮(Narcan)。但是，該體系不能達(dá)到上面認(rèn)定的效力標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榛颊咭壮ピ擉w系。因此，它不能代表對口服納曲酮在效力和患者配合性上的明顯改進(jìn)。
因此，根據(jù)前面的公開內(nèi)容，需要一種與初期劑量的治療劑協(xié)同使用的長期釋放治療劑的體系和方法。雖然已在麻醉劑拮抗劑領(lǐng)域?qū)Ρ尘凹夹g(shù)進(jìn)行了特定的分析，但不應(yīng)認(rèn)為該分析是限制性的，相反該分析可用于說明對本發(fā)明體系和方法的需求。
發(fā)明概述本發(fā)明的體系和方法克服了現(xiàn)有技術(shù)釋放治療劑的釋放體系的上述缺陷，所述釋放體系要求初期劑量的治療劑與長期釋放的治療劑協(xié)同施用。本發(fā)明的體系和方法尤其可用于在鴉片制劑成癮、酗酒和其它成癮的治療中施用納曲酮和其它麻醉劑拮抗劑。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種體系，由此單次施用治療劑可向患者提供至少6個(gè)月的足以治療所述疾病/病癥的血漿水平的治療劑。由此，本發(fā)明的藥物釋放體系使用可事實(shí)上摻入非溶蝕性的皮下植入劑的一劑藥物定能充分有效地提供至少6個(gè)月的有效水平的治療劑。該釋放持續(xù)時(shí)間是十分關(guān)鍵的，因?yàn)榛颊咻^差的配合性，尤其是對于用于治療成癮的藥品，常在最初的6-12個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。本發(fā)明的一種優(yōu)選體系是植入劑呈水凝膠管形式?？筛淖冊搩?yōu)選的水凝膠管以使該體系可根據(jù)所治療的疾病/病癥較快或較慢地釋放治療劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是與負(fù)荷劑量的治療劑協(xié)同利用本發(fā)明的非溶蝕性皮下植入劑形式的治療劑。負(fù)載藥劑可呈本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員已知的任何給藥形式，例如口服、非胃腸、靜脈內(nèi)和皮下植入劑形式。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供最佳劑量和釋放速率的治療劑，例如納曲酮和其它麻醉劑拮抗劑，所述治療劑能在所需的持續(xù)釋放時(shí)間內(nèi)在特定患者的血流中產(chǎn)生最低有效濃度(MEC)的拮抗劑。對于任何的植入劑而言，本發(fā)明的體系須定義為至少兩個(gè)治療階段，各治療階段具有其自身的最低血漿濃度值，因此也具有其自身釋放速率。特定藥物，例如麻醉劑拮抗劑納曲酮的限定的最佳釋放速率曲線可通過結(jié)合不同類型的劑型的方法獲得，所述不同類型的劑型能提供多種釋放速率，它們包括口服、皮下和肌內(nèi)注射形式，以及皮下插入的非溶蝕性釋放裝置，如水凝膠植入劑、硅橡膠管和滲透泵植入劑。
附圖的簡要說明附

圖1-舉例說明具有不同平衡水百分含量(％EWC)的各種水凝膠、皮下植入劑的納曲酮體內(nèi)釋放速率。
發(fā)明詳述本發(fā)明描述與皮下植入劑同時(shí)施用負(fù)荷劑量的治療劑的體系和方法，所述植入劑在持續(xù)時(shí)間內(nèi)向需此治療方案的患者釋放治療劑?？刹捎帽景l(fā)明的系統(tǒng)和方法有益治療的疾病/病癥包括下列成癮性疾病，例如麻醉劑成癮、酒精成癮和嗜酒欲望以及尼古丁成癮；精神病；感染性疾病，例如術(shù)后感染；心血管疾??；呼吸系統(tǒng)疾病，例如結(jié)核；炎性病癥，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；免疫系統(tǒng)疾病，例如過敏癥；自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化；骨骼疾?。灰约皩?dǎo)致腫瘤和不導(dǎo)致腫瘤的癌癥。
本發(fā)明的皮下植入劑可呈本領(lǐng)域已知的任何形式，例如非溶蝕性植入劑。由于下列原因，皮下植入劑用于長期給藥具有許多優(yōu)點(diǎn)1.它們以確定的方式向患者給藥，排除了給藥過程中患者主動參與的需要；2.在整個(gè)治療期間，它們以產(chǎn)生高于最低有效濃度(MEC)的藥物水平的劑量和給藥速率給藥；3.它們以產(chǎn)生使任何可能的毒性降到最低并且使系統(tǒng)效力和價(jià)值最大化的接近于MEC的藥物水平的劑量和給藥速率給藥；4.它們使與肝臟的首過接觸降到最低，降低了潛在的肝臟毒性；和5.它們降低了腸道和肝臟的首過代謝，提高了體系的利用度。
具體地說，非溶蝕性皮下植入劑由于下列原因比溶蝕形式具有許多優(yōu)點(diǎn)
1.在必須要服用其它治療劑的緊急情況下，它們可由經(jīng)過訓(xùn)練的醫(yī)護(hù)人員除去，所述治療劑與通過皮下劑型施用的藥物是不相容的；2.當(dāng)釋放速率降至低于MEC時(shí)，可將它們除去，以便插入隨后的植入劑，這樣不會產(chǎn)生不需要的藥物累積和毒性；和3.如果對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)，可將它們除去。
此外，皮下植入劑可呈水凝膠、硅橡膠管和滲透裝置形式。本發(fā)明優(yōu)選的劑型是非溶蝕性水凝膠。可使用被稱為水凝膠的一類化合物構(gòu)建具有薄壁的小的圓柱形植入劑，該植入劑可預(yù)測地控制藥物釋放的速率。這些化合物是生物相容的；它們抵抗生物降解并且不支持微生物的生長。它們由各種甲基丙烯酸的酯組成，例如由甲基丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸羥丙基酯組成，這兩種酯共聚形成結(jié)合水的聚合物基質(zhì)?；|(zhì)中填充了水的孔使藥物分子從內(nèi)部擴(kuò)散到周圍的大量液體中。當(dāng)大量的液體是包圍機(jī)體細(xì)胞的間質(zhì)液時(shí)，預(yù)期被釋放的藥物將被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，由此被遞送到機(jī)體的作用部位，藥物在這里發(fā)揮其藥理作用。
為獲得特定的釋放速率，可調(diào)整平衡水含量(EWC)。下面用Kuzma描述的方法(Kuzma等，“皮下水凝膠植入劑的長效藥物釋放”，Proceedings，Controlled Release Society Conference onProtein/Peptide Controlled-Release Delivery.Baltimore MD 8月21-22日，1996年和Kuzma等，US5,266,325)，對本發(fā)明進(jìn)行舉例說明。如Kuzma所述，制備2-羥甲基丙烯酸酯(HEMA)、甲基丙烯酸和1，1，1-三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)的均聚物，以使相關(guān)濃度在產(chǎn)生特定平衡水含量(EWC)值所需的范圍內(nèi)。這些EWC值導(dǎo)致預(yù)計(jì)產(chǎn)生所需濃度-時(shí)間曲線范圍內(nèi)的體外速率。
本發(fā)明的體系和方法中，治療劑的初期劑量可以呈本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員已知的任何給藥形式，例如口服、非胃腸、靜脈內(nèi)或皮下植入劑形式。優(yōu)選的給藥方法將根據(jù)所治療的疾病/病癥和選擇用于治療方案的治療劑而改變。
本發(fā)明的方法決定了獲得所需血漿治療劑水平需要的治療劑的所需劑量，以及在皮下植入劑的6-12個(gè)月的作用期間內(nèi)有效治療所述疾病/病癥所需的相應(yīng)釋放速率。在本發(fā)明的方法中，至少有兩個(gè)給藥階段受體負(fù)荷劑量(RLD)；和維持階段(MP)。本發(fā)明的方法還可任選地包括開始給藥時(shí)的已知稱為初期劑量(ILD)的第三個(gè)階段。下面概括描述測定麻醉劑拮抗劑-納曲酮在各階段的最佳藥物釋放速率的方法。
I階段(ILD)-第1-2天。在施用植入劑后緊接的1或2天，藥物擴(kuò)散通過控速膜和周圍組織，但尚未達(dá)到血流。在這段時(shí)間內(nèi)，快速可得來源的藥物以初期劑量給藥，在植入劑藥物達(dá)到有效濃度前迅速地產(chǎn)生有效水平。該初期劑量可通過口服給藥1-2天?；蛘?，植入劑之一可用速溶藥物衣進(jìn)行包衣。
II階段(RLD)-第2-30天。在該段時(shí)間內(nèi)，藥物劑量低于I階段，但高于III階段。該階段的較高的血漿水平有兩個(gè)作用目的。第一，對于選擇的特定治療劑，長效給藥以恒定(零級)速率緩慢地釋放藥物。這樣產(chǎn)生最有效的、最長時(shí)間的釋放藥物作用。但也有缺點(diǎn)，即血漿水平在達(dá)到平臺前上升緩慢，所述平臺被稱為穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間是藥物半衰期的函數(shù)，藥物半衰期是藥物從體內(nèi)被清除一半所花費(fèi)的時(shí)間的量度。任何藥物要達(dá)到穩(wěn)態(tài)大約需花費(fèi)6個(gè)半衰期。從麻醉劑拮抗劑-納曲酮可以看出，它具有接近100小時(shí)的有效半衰期。因此，納曲酮要達(dá)到穩(wěn)態(tài)需花費(fèi)大約20天。在該段時(shí)間內(nèi)，為繼續(xù)使藥物受體飽和，以受體負(fù)荷劑量施用其它來源的藥物是十分必要的。該負(fù)荷劑量的第二個(gè)原因(特別是對于用于治療成癮的藥物而言)是防止成癮和其它戒除癥狀。
III階段(MP)-第1-12月。在該段時(shí)間內(nèi)，MEC較低并且可設(shè)定本發(fā)明的體系以有效零級方式維持高于MEC的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
在各階段期間，優(yōu)化藥物釋放的方法可根據(jù)給予的治療劑的藥動學(xué)和藥效學(xué)特性分析以及臨床觀察進(jìn)行。下面的討論首先包括描述獲得單次施用藥物的實(shí)際劑量和維持6-12個(gè)月的充分血漿水平的最佳藥物釋放速率的方法。然后是根據(jù)體內(nèi)藥物與其受體結(jié)合位點(diǎn)相互作用的藥動學(xué)模型和臨床觀察，如何進(jìn)一步優(yōu)化藥物釋放體系的描述。
在I階段和II階段達(dá)到足夠的血藥水平后，理想的釋放體系應(yīng)提供高于MEC的長期恒定的血藥水平。本發(fā)明的目的是提供一種以最佳速率和最佳水平釋放藥物，以確保治療劑在最長時(shí)間內(nèi)具有所需治療效果的藥物釋放體系。通常認(rèn)為理想的釋放體系在MP應(yīng)提供零級輸入，即恒定的速率。該MP(III階段)應(yīng)提供足以維持高于所選擇的治療劑的MEC的穩(wěn)態(tài)血漿水平的零級輸入。這種過于節(jié)儉的“藥物-節(jié)省”性輸入使得單次給藥劑型提供了將有效水平維持最長時(shí)間的可能。理想的是，擁有釋放藥物達(dá)到一年或更長的時(shí)間的體系是有益的。根據(jù)文獻(xiàn)對納曲酮的藥動學(xué)數(shù)據(jù)的解釋，至少6個(gè)月的釋放期間是有可能的，這正是本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。
下面的討論舉例說明本發(fā)明測定治療劑的MEC所需的步驟。此外，下面的討論還舉例說明了本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員如何用計(jì)算出的MEC數(shù)據(jù)配制劑型，該劑型將向需此治療劑的患者長時(shí)間釋放所述治療劑。下面的討論，雖然具體涉及麻醉劑拮抗劑，更具體地說是麻醉劑拮抗劑納曲酮，但非有意限制于此，也不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明體系和方法的限制，而是用于舉例說明本發(fā)明體系和方法的新穎性和實(shí)用性。預(yù)期本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員能夠?qū)⒈景l(fā)明所述的體系和方法用于廣泛的各自治療劑。
III階段(MP)給藥速率的測定利用本發(fā)明的概念對下面公開的文獻(xiàn)中得到的藥動學(xué)數(shù)據(jù)的重新解釋證明了用本發(fā)明的體系和方法，治療劑可以以基本上零級的方式釋放約6-約12個(gè)月。
下面的眾所周知的方程式給出了在給定的時(shí)間(T)內(nèi)恒定釋放的劑量(D)的零級釋放速率(D/T)，該速率是對于給定的血漿清除率(CL)，達(dá)到所需的穩(wěn)態(tài)的、最低有效血漿濃度(MEC)所需的(D/T)＝CL×MEC現(xiàn)有技術(shù)描述說，納曲酮(一種眾所周知的麻醉劑拮抗劑)的半衰期為約2-約10小時(shí)，其相應(yīng)的血漿清除率為約2-約4L/分鐘(Chiang等，Clinical Pharmacology and Therapeutics，1984，36，704和Willette等編輯，“Narcotic AntagonistsNaltrexonePharmacochemistry and Sustained-Release Preparation”，NIDAResearch Monograph 28，1981)。因此，用下式可以計(jì)算出獲得2ng/ml的MEC所需的維持劑量率D/T＝(3L/分鐘×60分鐘/小時(shí)×24小時(shí)/天) (2mcg/L)＝8.64mg/天為提供6個(gè)月的有效水平，零級控釋的植入劑形式的這種劑量率要求1.56g的劑量。這種要求劑量對于目前的植入劑技術(shù)而言是不可能實(shí)現(xiàn)的。利用本發(fā)明的教導(dǎo)再解釋的數(shù)項(xiàng)現(xiàn)有技術(shù)研究證明穩(wěn)態(tài)劑量率明顯較低，由此使給定的劑量在更長的時(shí)間內(nèi)提供有效水平。
Lee提供了重要的新信息(Lee等，J.Nucl.Med.1998，29，1207)。使用新的正電子發(fā)射線斷層照相術(shù)(PET)技術(shù)和11C-carbfentenil，它們最近發(fā)現(xiàn)當(dāng)大腦中的μ-鴉片受體被納曲酮占據(jù)(由此阻斷鴉片制劑的作用)時(shí)，納曲酮從受體上的解離呈對應(yīng)于約72小時(shí)半衰期的單指數(shù)(monoexponential)下降，這與0.0096/小時(shí)的一級速率常數(shù)相對應(yīng)。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在人的大腦中，納曲酮占據(jù)類鴉片受體的時(shí)間過程較大多數(shù)以前的血液水平研究預(yù)言的要長得多?？诜?0mg納曲酮48小時(shí)內(nèi)的鴉片受體阻滯百分率為90-100％，隨后呈單指數(shù)下降。Lee指出這與Verebey和同事們在納曲酮血漿濃度時(shí)間曲線的第三指數(shù)階段(施用100mg劑量納曲酮后的24-72小時(shí))觀察到的96小時(shí)的長半衰期相似(Verebey等，Clinical Pharmacology andTherapeutics 1976，315)。
值得說明的是，Verebey等沒有將較長的終點(diǎn)消除階段與類鴉片受體聯(lián)系起來。他們在維持階段產(chǎn)生有效血漿水平所需的劑量率(D/T)估算中，忽視了終點(diǎn)半衰期。在隨后的論文中，他們估算D/T為11.8g/kg/hr(Kogan等，Res.Com.Chem.Path.and Pharmacol.，1977，18，29)。這與對于72kg人而言的20.4mg/天的每日劑量或者6個(gè)月的3.67克總劑量相對應(yīng)。再次說明，該劑量是目前使用的藥物釋放體系所不能實(shí)現(xiàn)的。
利用本發(fā)明的公開內(nèi)容對數(shù)據(jù)的再解釋基于下列假定1.Verebey等觀察到的終點(diǎn)血漿濃度代表了大腦類鴉片受體和系統(tǒng)血漿隔室之間的分布平衡，這發(fā)生于單次給藥后的終點(diǎn)指數(shù)階段和連續(xù)(零級)給藥后的穩(wěn)態(tài)階段；2.因此，血漿中的終點(diǎn)半衰期(t1/2(3))代表了從受體解離的納曲酮半衰期。該概念提供了僅使用血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)獲得其它麻醉劑拮抗劑的受體解離半衰期的另一種方式，該方式較Lee等人使用的11C PET方法簡單得多，成本也低得多。事實(shí)上，該方式適用于其中從受體的解離是最緩慢的分配步驟的任何藥物；3.由于達(dá)到終點(diǎn)指數(shù)階段時(shí)，大腦受體與系統(tǒng)血漿處于分布平衡，因此受體隔室的分布體積與終點(diǎn)階段的分布體積(V3)相同；
4.用下列方程式測定代表大腦受體失去納曲酮的清除率Cl3＝V3×k3其中V3和k3通過血漿濃度時(shí)間曲線計(jì)算；和5.當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)分布平衡時(shí)，對受體的給藥速率將與受體失去拮抗劑的速率相等。通過下列方程式計(jì)算維持劑量率(D/T)D/T＝MEC×V3×k3本發(fā)明的教導(dǎo)表明血漿清除率的估算以及因此達(dá)到給定的MEC所需的維持劑量實(shí)際上比現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的速率低得多。另外，本發(fā)明的教導(dǎo)證明使用零級維持劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡所需的時(shí)間要比現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的時(shí)間長。
本發(fā)明教導(dǎo)對于具有固有變化性的患者，要獲得至少98％的類鴉片受體阻滯率，需要的維持劑量率為約250-約1500微克/天。
II階段的濃度要求此外，本發(fā)明的教導(dǎo)考慮了這樣的事實(shí)，即穩(wěn)態(tài)不是立即達(dá)到的，相反達(dá)到分布平衡需要一段時(shí)間。要達(dá)到90％受體占據(jù)的水平需要大約3.3個(gè)半衰期。對于納曲酮而言，如果設(shè)定分布平衡時(shí)的維持率要達(dá)到相應(yīng)于90％占據(jù)水平的血漿水平，則計(jì)算達(dá)到該水平所需的時(shí)間為3.3×72hr，該時(shí)間大約為10天。對于納曲酮而言，為達(dá)到98％占據(jù)率，將需要大約20天。達(dá)到分布平衡所需的這段時(shí)間是提供釋放治療劑的新的和有用的體系和方法需要本發(fā)明的受體負(fù)荷劑量的原因。
可變速率的要求在為達(dá)到穩(wěn)態(tài)需要維持劑量的整個(gè)期間，要提供足夠的阻滯水平，可同時(shí)植入兩種或三種類型的植入劑。一種將在短時(shí)間內(nèi)(如2周至2個(gè)月內(nèi))產(chǎn)生較高的初始速率。這將作為受體負(fù)荷劑量，以確保在該段時(shí)間(10-20天)內(nèi)血漿和大腦水平明顯高于100％受體占有率，這段時(shí)間用于使具有較慢維持率的植入劑在血漿和大腦中達(dá)到穩(wěn)態(tài)分布水平。
在開始的1-2個(gè)月維持較高水平還具有其它優(yōu)點(diǎn)。在該段時(shí)間內(nèi)，成癮者最可有能試驗(yàn)植入劑的阻滯力，或許會使用高于往常的麻醉劑劑量。在該調(diào)整階段內(nèi)，避免患者不顧受體的阻斷是十分重要的。并且，如果在初期治療階段(I階段和II階段)，類鴉片受體不被完全阻斷，一些接受納曲酮的患者會使用海洛因滿足渴望。下面一項(xiàng)這類題目的臨床研究說明了該問題。
實(shí)施例1K.R.-41歲白人，患海洛因成癮約6年。進(jìn)行URD(超快速解毒(ultra rapid detox)或有助于鴉片解毒的麻醉法)并同時(shí)植入含1g納曲酮和12.5mg triampcinalone的納曲酮小丸。對于其它患者，發(fā)現(xiàn)該小丸完全阻滯(即使以大劑量)自給海洛因或其它麻醉劑的欣快感。但是，該患者在解毒后仍具有某些持久的戒除癥狀，因此使用一些海洛因。他報(bào)道說雖然沒有經(jīng)歷欣快感，但相對于戒除癥狀使他感到更舒適。它繼續(xù)有規(guī)律地照此進(jìn)行，并說海洛因?qū)⒖煽康販p弱其戒除癥狀，尤其是精力差、食欲降低和失眠。進(jìn)行研究，以比較納曲酮小丸與可通過口服獲得的高血漿水平納曲酮的效果。
僅放置納曲酮小丸產(chǎn)生較低的納曲酮血漿水平，用30分鐘進(jìn)行包括6次系列注射的靜脈內(nèi)(IV)給藥，其中三次是普通鹽水，三次是總劑量為50mg的硫酸嗎啡。臨床評價(jià)表明戒除癥狀得到輕微緩解，但沒有欣快感。施用1mg納洛酮(Narcan)可逆轉(zhuǎn)總計(jì)50mg嗎啡的作用，結(jié)果導(dǎo)致基礎(chǔ)水平的戒除癥狀。而后，在該實(shí)驗(yàn)的II階段，患者接受100mg的口服納曲酮。大約5小時(shí)后，當(dāng)納曲酮的血漿水平較高時(shí)，重復(fù)同樣的實(shí)驗(yàn)。在該第二階段中，進(jìn)行四次注射，兩次是硫酸嗎啉(125mg)，兩次是普通鹽水。這次，對于所有戒除癥狀沒有任何的主觀或客觀的變化，也沒有欣快感。當(dāng)我們用納洛酮(Narcan 2mg)逆轉(zhuǎn)嗎啡時(shí)，其戒除癥狀沒有變化。在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，通過口服藥物釋放較高劑量的納曲酮，作為所述小丸的補(bǔ)充。在這種情況下，沒有制服阻滯作用，也不誘導(dǎo)戒除癥狀的緩解或欣快感，即使在50mg劑量的硫酸嗎啡下。
在該研究中，需要較大量的納曲酮克服成癮性，雖然較強(qiáng)的欣快感能被較低劑量的納曲酮阻滯。有數(shù)種可能的機(jī)理解釋這些結(jié)果。一種可能的機(jī)理是成癮性可能部分地與其它作用位點(diǎn)有關(guān)，這些位點(diǎn)需要較高水平的納曲酮阻滯它們。另一種可能的解釋是在鴉片受體在比“熱衷(high)”作用更高水平的占有率下也產(chǎn)生成癮作用。Verebey等的數(shù)據(jù)表明單次給藥后對阿片熱衷程度的阻滯時(shí)間比對“喜歡”程度的阻滯要長，所述程度分別與被治療者自愿吸食的海洛因劑量有關(guān)(Verebey等，Clinical Pharmacology and Therapeutics 1976，315)。這些結(jié)果表明對于后一種作用需要較高水平的納曲酮，這與機(jī)理無關(guān)。因?yàn)樵谥委煹脑缙?，?xí)慣反應(yīng)的消失是十分重要的，因此需要多階段的藥物釋放體系(O′Brien等，“行為治療方案中的納曲酮(Naltrexone in a Behavioral Treatment Program)”，NIDAResearch Monograph 1976，136；O′Brien等，J.Clin.Psychiatry，1984，45，53；和Tai等，NIDA Treatment Workshop“Nalterxone-AnAntagonist Therapy for Heroin Addiction”，11月12-13日，1997)。II階段(第1-2月)提供了高于防止麻醉劑熱衷所需的最低水平的較高水平。這確保使用高劑量壓倒納曲酮阻滯作用的嘗試無效。對某些患者可能需要較高的水平克服治療早期發(fā)生的成癮癥狀，但就治療程序的行為要素而言，正開始引發(fā)習(xí)慣反應(yīng)的消失。出于藥動學(xué)原因，也需要較高的水平直至通過較緩慢的維持劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)分布水平。以0.56mg/天的零級速率釋放藥物的皮下產(chǎn)品將產(chǎn)生約7.5ng/ml的穩(wěn)態(tài)水平，該水平高于所需的濃度，在大約10-30天后，當(dāng)與大腦水平平衡時(shí)，導(dǎo)致完全的受體占有。
I階段濃度要求為即刻達(dá)到有效血漿水平，口服給予50-100mg的負(fù)荷劑量1-3天，或者可將該劑量摻入皮下給藥的劑型中。負(fù)荷劑量的量可通過下式得出負(fù)荷劑量＝分布體積×MEC可將該劑量的藥物包衣在柱狀植入劑的外部，用于在開始的數(shù)天內(nèi)速釋藥物。
上面對納曲酮的計(jì)算是在文獻(xiàn)的清除率值和MEC的數(shù)據(jù)以及與所觀察的臨床反應(yīng)的大腦占有率有關(guān)的研究基礎(chǔ)上進(jìn)行的。廣泛積累的數(shù)據(jù)與我們的提供最佳納曲酮輸入速率的概念性方法結(jié)合代表了本領(lǐng)域提供長效治療效果的一種進(jìn)步。優(yōu)化釋放最長時(shí)間(其間給定的劑量提供有效量的藥物)的通用方法適用于任何麻醉劑拮抗劑，包括，但不限于納曲酮、納美芬和環(huán)佐辛。所述拮抗劑以溶蝕性或非溶蝕性植入劑形式皮下給藥，其中釋放速率可以通過體外釋放速率控制或預(yù)定，所述形式是，例如水凝膠、硅橡膠管或滲透性裝置。該優(yōu)選納曲酮給藥的新方法的優(yōu)選方案如下。
用水凝膠化合物制成如上所述的柱狀聚合物管，并填充±5mg無水納曲酮堿(Mallinkrodt)和硬脂酸，NF。將該管的兩端密封形成約35mm長的植入劑。在37℃下，將該這些水凝膠植入劑(Hydrogels)置入盛有約10ml洗脫液的洗脫小瓶中，并通過驗(yàn)證的HPLC分析測定變化EWC(37.7％；40.4％；46.0％；60.6％；65.8％)的水凝膠體外釋放。測試每種組成的三個(gè)植入劑。每周一次地得到平均釋放速率。以時(shí)間函數(shù)形式繪制的該平均速率如附圖1所示。最終的釋放體系包括皮下植入一個(gè)或多個(gè)負(fù)荷劑量的植入劑(II階段)以及植入一個(gè)或多個(gè)用于長期維持的植入劑(III階段)。這些植入劑中的一個(gè)可用即時(shí)釋放劑量的藥物進(jìn)行包衣(I階段)?；蛘?，初期劑量可經(jīng)口服給予，例如口服50-100mg納曲酮片劑1-2天。
構(gòu)成本發(fā)明的數(shù)值范圍的實(shí)例如下表所示

植入劑的最終組成通過實(shí)驗(yàn)測定血漿濃度確定，該濃度由在志愿者中試驗(yàn)的植入劑得到。對選擇的志愿者/患者進(jìn)行嗎啡挑戰(zhàn)，以驗(yàn)證臨床效果并確定作為MEC的納曲酮濃度值范圍。
用這些數(shù)據(jù)優(yōu)化最終劑型。該體系通過改變各種劑型的數(shù)量和速率使整體劑量方案個(gè)體化。以此方式，可根據(jù)個(gè)體患者之需調(diào)整治療。
由前面的描述，本領(lǐng)域的普通專業(yè)技術(shù)人員可容易地確定本發(fā)明的必要特征，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍下，可進(jìn)行各種變化和修飾，以使其適應(yīng)各種用途和條件，這種變化和修飾均為本發(fā)明所覆蓋。
權(quán)利要求
1.一種向需要治療劑的患者給藥的體系，包括至少一種包含所述治療劑的受體負(fù)荷劑型；和至少一種包含所述治療劑的長效釋放劑型，其中的受體負(fù)荷劑型和長效釋放劑型基本上同時(shí)給藥。
2.權(quán)利要求1的體系，其中所述至少一種受體負(fù)荷劑型選自口服劑型、非胃腸劑型(肌內(nèi)或皮下)、靜脈內(nèi)劑型、所述至少一種長效釋放劑型上的包衣和植入劑型。
3.權(quán)利要求1的體系，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入劑。
4.權(quán)利要求3的體系，其中所述非溶蝕性皮下植入劑選自水凝膠、硅橡膠管和滲透泵。
5.權(quán)利要求4的體系，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
6.權(quán)利要求5的體系，其中所述至少一種長效釋放劑型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
7.權(quán)利要求1的體系，其中的治療劑用于治療選自下列的疾病和病癥成癮性疾病；精神??；感染性疾??；心血管疾?。缓粑到y(tǒng)疾??；炎性病癥；免疫系統(tǒng)疾??；自身免疫疾病；骨骼疾病；和癌癥。
8.權(quán)利要求7的體系，其中的疾病選自麻醉劑成癮、酒精成癮和嗜酒以及尼古丁成癮。
9.權(quán)利要求8的體系，其中的疾病是麻醉劑成癮。
10.權(quán)利要求9的體系，其中的治療劑是麻醉劑拮抗劑。
11.權(quán)利要求10的體系，其中的麻醉劑拮抗劑選自納曲酮、納洛酮、環(huán)佐辛和納美芬。
12.權(quán)利要求11的體系，其中的麻醉劑拮抗劑是納曲酮。
13.一種向需要治療劑的患者給藥的體系，包括至少一種包含治療劑的初期劑量形式；至少一種包含治療劑的受體負(fù)荷劑量形式；和至少一種包含治療劑的長效釋放劑型，其中所述至少一種初期劑量形式、所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式和所述至少一種長效釋放劑型基本上同時(shí)給藥。
14.權(quán)利要求13的體系，其中所述至少一種初期劑量形式和所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式獨(dú)立地選自口服劑型、非胃腸劑型(肌內(nèi)或皮下)、靜脈內(nèi)劑型、在所述至少一種長效釋放劑型上的包衣和植入劑型。
15.權(quán)利要求14的體系，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入劑。
16.權(quán)利要求15的體系，其中所述非溶蝕性皮下植入劑選自水凝膠、硅橡膠管和滲透泵。
17.權(quán)利要求16的體系，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
18.權(quán)利要求17的體系，其中所述至少一種長效釋放劑型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
19.權(quán)利要求13的體系，其中的治療劑用于治療選自下列的疾病和病癥成癮性疾病；精神病；感染性疾??；心血管疾??；呼吸系統(tǒng)疾??；炎性病癥；免疫系統(tǒng)疾??；自身免疫疾??；骨骼疾??；和癌癥。
20.權(quán)利要求19的體系，其中的疾病選自麻醉劑成癮、酒精成癮和嗜酒以及尼古丁成癮。
21.權(quán)利要求20的體系，其中的疾病是麻醉劑成癮。
22.權(quán)利要求21的體系，其中的治療劑是麻醉劑拮抗劑。
23.權(quán)利要求22的體系，其中的麻醉劑拮抗劑選自納曲酮、納洛酮、環(huán)佐辛和納美芬。
24.權(quán)利要求23的體系，其中的麻醉劑拮抗劑是納曲酮。
25.一種需治療方案的患者的治療方法，包括下列步驟給藥至少一種包含治療劑的受體負(fù)荷劑量形式；和給藥至少一種包含治療劑的長效釋放劑型，其中所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式和所述至少一種長效釋放劑型基本上同時(shí)給藥。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式選自口服劑型、非胃腸劑型(肌內(nèi)或皮下)、靜脈內(nèi)劑型、在所述至少一種長效釋放劑型上的包衣和植入劑型。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述非溶蝕性皮下植入劑選自水凝膠、硅橡膠管和滲透泵。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
31.權(quán)利要求25的方法，其中的治療劑用于治療選自下列的疾病和病癥成癮性疾??；精神病；感染性疾病；心血管疾病；呼吸系統(tǒng)疾病；炎性病癥；免疫系統(tǒng)疾??；自身免疫疾??；骨骼疾??；和癌癥。
32.權(quán)利要求31的方法，其中的疾病選自麻醉劑成癮、酒精成癮和嗜酒以及尼古丁成癮。
33.權(quán)利要求32的方法，其中的疾病是麻醉劑成癮。
34.權(quán)利要求33的方法，其中的治療劑是麻醉劑拮抗劑。
35.權(quán)利要求34的方法，其中的麻醉劑拮抗劑選自納曲酮、納洛酮、環(huán)佐辛和納美芬。
36.權(quán)利要求35的方法，其中的麻醉劑拮抗劑是納曲酮。
37.一種需要治療方案的患者的治療方法，包括下列步驟給藥至少一種包含治療劑的初期劑量形式；給藥至少一種包含治療劑的受體負(fù)荷劑量形式；和給藥至少一種包含治療劑的長效釋放劑型，其中所述初期劑量形式、受體負(fù)荷劑量形式和長效釋放劑型基本上同時(shí)給藥。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述至少一種初期劑量形式和所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式獨(dú)立地選自口服劑型、非胃腸劑型(肌內(nèi)或皮下)、靜脈內(nèi)劑型、在所述至少一種長效釋放劑型上的包衣和植入劑型。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入劑。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述非溶蝕性皮下植入劑選自水凝膠、硅橡膠管和滲透泵。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
43.權(quán)利要求37的方法，其中的治療劑用于治療選自下列的疾病和病癥成癮性疾病；精神病；感染性疾?。恍难芗膊。缓粑到y(tǒng)疾??；炎性病癥；免疫系統(tǒng)疾??；自身免疫疾?。还趋兰膊。缓桶┌Y。
44.權(quán)利要求43的方法，其中的疾病選自麻醉劑成癮、酒精成癮和嗜酒以及尼古丁成癮。
45.權(quán)利要求44的方法，其中的疾病是麻醉劑成癮。
46.權(quán)利要求45的方法，其中的治療劑是麻醉劑拮抗劑。
47.權(quán)利要求46的方法，其中的麻醉劑拮抗劑選自納曲酮、納洛酮、環(huán)佐辛和納美芬。
48.權(quán)利要求47的方法，其中的麻醉劑拮抗劑是納曲酮。
49.一種向需要治療劑的患者釋放所述治療劑的方法，包括下列步驟確定足以在患者的血流中產(chǎn)生至少6個(gè)月的最低有效濃度的治療劑的治療劑釋放的最佳劑量和最佳速率；給藥至少一種包含所述治療劑的受體負(fù)荷劑量形式，其中所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式以有效負(fù)荷患者的藥物受體直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)最低有效濃度的這樣一種速率釋放所述治療劑，所述最低有效濃度由至少一種包含所述治療劑的長效釋放劑型實(shí)現(xiàn)；和給藥至少一種包含所述治療劑的長效釋放劑型，其中所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式和所述至少一種長效釋放劑型基本上同時(shí)給藥。
50.權(quán)利要求49的方法，其中據(jù)計(jì)算，給藥的最佳速率與穩(wěn)態(tài)下患者體內(nèi)的治療劑離開受體的速率大致相同。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型適于以基本上零級的方式釋放所述治療劑。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型適合釋放約6至約12個(gè)月的所述治療劑。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式選自口服劑型、非胃腸劑型(肌內(nèi)或皮下)、靜脈內(nèi)劑型、在所述至少一種長效釋放劑型上的包衣和植入劑型。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入劑。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述非溶蝕性皮下植入劑選自水凝膠、硅橡膠管和滲透泵。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
58.權(quán)利要求49的方法，其中的治療劑用于治療選自下列的疾病和病癥成癮性疾?。痪癫。桓腥拘约膊?；心血管疾??；呼吸系統(tǒng)疾??；炎性病癥；免疫系統(tǒng)疾??；自身免疫疾??；骨骼疾??；和癌癥。
59.權(quán)利要求58的方法，其中的疾病選自麻醉劑成癮、酒精成癮和嗜酒以及尼古丁成癮。
60.權(quán)利要求59的方法，其中的疾病是麻醉劑成癮。
61.權(quán)利要求60的方法，其中的治療劑是麻醉劑拮抗劑。
62.權(quán)利要求61的方法，其中的麻醉劑拮抗劑選自納曲酮、納洛酮、環(huán)佐辛和納美芬。
63.權(quán)利要求62的方法，其中的麻醉劑拮抗劑是納曲酮。
64.一種向需要治療劑的患者釋放所述治療劑的方法，包括下列步驟確定足以在患者的血流中產(chǎn)生至少6個(gè)月的最低有效濃度的治療劑的治療劑釋放的最佳劑量和最佳速率；給藥至少一種包含所述治療劑的初期劑量形式；給藥至少一種包含所述治療劑的受體負(fù)荷劑量形式，其中所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式以有效負(fù)荷患者的藥物受體直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)最低有效濃度的這樣一種速率釋放所述治療劑，所述最低有效濃度由至少一種包含所述治療劑的長效釋放劑型實(shí)現(xiàn)；和給藥所述至少一種包含所述治療劑的長效釋放劑型，其中所述至少一種初期劑量形式、所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式和所述至少一種長效釋放劑型基本上同時(shí)給藥。
65.權(quán)利要求64的方法，其中據(jù)計(jì)算，給藥的最佳速率與穩(wěn)態(tài)下患者體內(nèi)的治療劑離開受體的速率大致相同。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型適于以基本上零級的方式釋放所述治療劑。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型適合釋放約6至約12個(gè)月的所述治療劑。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述至少一種初期負(fù)荷劑量形式和所述至少一種受體負(fù)荷劑量形式獨(dú)立地選自口服劑型、非胃腸劑型(肌內(nèi)或皮下)、靜脈內(nèi)劑型、在所述至少一種長效釋放劑型上的包衣和植入劑型。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入劑。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述非溶蝕性皮下植入劑選自水凝膠、硅橡膠管和滲透泵。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述至少一種長效釋放劑型是由甲基丙烯酸的不同酯的共聚物形成的非溶蝕性皮下植入的水凝膠劑。
73.權(quán)利要求64的方法，其中的治療劑用于治療選自下列的疾病和病癥成癮性疾??；精神??；感染性疾?。恍难芗膊?；呼吸系統(tǒng)疾病；炎性病癥；免疫系統(tǒng)疾?。蛔陨砻庖呒膊?；骨骼疾??；和癌癥。
74.權(quán)利要求73的方法，其中的疾病選自麻醉劑成癮、酒精成癮和嗜酒以及尼古丁成癮。
75.權(quán)利要求74的方法，其中的疾病是麻醉劑成癮。
76.權(quán)利要求75的方法，其中的治療劑是麻醉劑拮抗劑。
77.權(quán)利要求76的方法，其中的麻醉劑拮抗劑選自納曲酮、納洛酮、環(huán)佐辛和納美芬。
78.權(quán)利要求77的方法，其中的麻醉劑拮抗劑是納曲酮。
全文摘要
本發(fā)明提供向需要與長效維持劑量的治療劑協(xié)同使用的初期劑量的治療劑的患者施用治療劑的體系和方法。本發(fā)明公開了能以穩(wěn)態(tài)或零級方式施用長期維持劑量的治療劑的皮下植入劑。與長效釋放劑型的治療劑協(xié)同使用的，并任選與受體負(fù)荷劑量的治療劑協(xié)同使用的施用初期劑量的治療劑的體系和方法可用于治療各種疾病或病癥。
文檔編號A61K31/485GK1434704SQ00819055
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月16日
發(fā)明者D·P·巴爾, W·H·巴爾, P·R·科萊曼, J·B·韋利尼斯 申請人:三叉技術(shù)有限責(zé)任公司