專利名稱：新的帕伐他丁鈉形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及他丁類藥物(statins)，更特別涉及新的帕伐他丁鈉多晶型物。
背景技術(shù)：
帕伐他丁是稱為他丁類藥物的一類藥物化合物中的一員。他丁類藥物是降低動(dòng)脈粥樣硬化和血膽固醇過多患者的血清膽固醇水平的最有效治療藥物。帕伐他丁是化合物[1S-[1a(β*，δ*)2α，6α，8β(R*)，8aα]]-1，2，6，7，8，8a-六氫-β，δ，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-1-萘庚酸的藥物俗名(CAS登記號(hào)81093-37-0)。帕伐他丁的分子結(jié)構(gòu)由式(I)代表?！芭练ニ♀c”定義為水合或無水、溶劑化或未溶劑化的帕伐他丁一鈉鹽。 依據(jù)U.S.4,346,227(引入本發(fā)明以作參考)，據(jù)報(bào)道帕伐他丁首先是作為compactin的代謝物由M.Tanaka等人在研究compactin代謝期間分離出來的。有227篇專利公開了以其內(nèi)酯形式、作為游離羧酸的甲酯和作為游離羧酸的一鈉鹽(“帕伐他丁鈉”)分離出來的帕伐他丁。帕伐他丁鈉是通過核磁共振光譜、紅外(“IR”)光譜、紫外廣譜和薄層色譜分析的。固體形式的帕伐他丁鈉是使用技術(shù)與溴化鉀(“KBr”)共混合、然后壓縮以形成KBr窗口或小丸而通過IR光譜分析的。所獲得的帕伐他丁鈉的IR光譜的吸收譜帶在3400、2900、1725、1580cm-1。所有其它光譜測(cè)定是用帕伐他丁鈉在溶液中重復(fù)進(jìn)行的。
本發(fā)明涉及新的帕伐他丁鈉晶形，和含有它們的組合物。多晶現(xiàn)象是假定在固態(tài)具有一種以上晶形的分子和分子復(fù)合物的性質(zhì)。一個(gè)分子可呈具有不同物理性質(zhì)的多種晶形(還稱為“多晶型物”)。在實(shí)驗(yàn)室可通過比較晶形反射出的X-射線放射經(jīng)歷構(gòu)成性干擾的角度和通過比較在不同波長(zhǎng)的入射紅外線照射的吸收來測(cè)定存在一種以上的晶形。前一技術(shù)稱為X-射線衍射光譜，發(fā)生構(gòu)成性干擾的角度稱為反射。
多晶型物的物理性質(zhì)差異是由于堆積固體中相鄰分子(復(fù)合物)的定向和分子間相互作用所導(dǎo)致的。因此，多晶型物是具有相同分子式的不同固體，但是與多晶型物當(dāng)中的其它形式相比，其具有不同的有利和/或不利的物理性質(zhì)。
多晶型藥物化合物的一個(gè)最重要的物理性質(zhì)是其各種形式在水溶液中的溶解度、特別是在患者胃液中的溶解度。其它重要性質(zhì)關(guān)于晶形加工成藥物制劑的容易程度，例如加工成粉末或顆粒形式以能夠流動(dòng)的趨勢(shì)，以及決定晶形在壓制成片時(shí)是否彼此粘著的表面性質(zhì)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的帕伐他丁鈉多晶型物。這些形式稱為形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式H1、形式I、形式J、形式K和形式L。本發(fā)明還涉及制備每種帕伐他丁鈉多晶型物的方法。
附圖概述附

圖1是帕伐他丁鈉形式A的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖2是帕伐他丁鈉形式A的紅外吸收光譜。
附圖3是帕伐他丁鈉形式B的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖4是帕伐他丁鈉形式B的紅外吸收光譜。
附圖5是帕伐他丁鈉形式C的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖6是帕伐他丁鈉形式C的紅外吸收光譜。
附圖7是帕伐他丁鈉形式D的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖8是帕伐他丁鈉形式D的紅外吸收光譜。
附圖9是帕伐他丁鈉形式E的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖10是帕伐他丁鈉形式E的紅外吸收光譜。
附圖11是帕伐他丁鈉形式F的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖12是帕伐他丁鈉形式F的紅外吸收光譜。
附圖13是帕伐他丁鈉形式G的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖14是帕伐他丁鈉形式H的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖15是帕伐他丁鈉形式H1的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖16是帕伐他丁鈉形式I的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖17是帕伐他丁鈉形式J的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖18是帕伐他丁鈉形式K的特征粉末X-射線衍射圖案。
附圖19是帕伐他丁鈉形式L的特征粉末X-射線衍射圖案。
發(fā)明詳述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的帕伐他丁鈉多晶型物，所述多晶型物可通過其粉末X-射線反射和其紅外吸收光譜與已知的非晶形帕伐他丁鈉區(qū)分開以及彼此區(qū)分開。
所有粉末X-射線衍射圖案都是通過本領(lǐng)域已知方法，使用具有1050/70型測(cè)角計(jì)的Philips X-射線粉末衍射儀以2°/分鐘的掃描速度獲得的。使用λ＝1.5418的銅輻射。
紅外光譜是在使用Perkin Elmer Paragon 1000 FT-IR分光計(jì)的Nujol mull中以4cm-1分辨率、作16次掃描獲得的。本發(fā)明新的帕伐他丁鈉形式的特征紅外吸收譜帶無需在已經(jīng)溶解在例如用于IR分析的氯仿或四氯化碳中的樣本的IR光譜中觀察。也就是說無論其是固體還是液相，某些IR譜帶可以是固體帕伐他丁的特征；其它IR譜帶是帕伐他丁鈉的特征。
帕伐他丁晶形表現(xiàn)出具有多個(gè)吸熱和放熱事件的DSC曲線，這是由于水解吸和相轉(zhuǎn)變所致。在除形式B之外的所有形式中觀察到的熔化峰在約174-176℃之間。形式B的熔點(diǎn)為約187℃。
帕伐他丁晶形表現(xiàn)出吸濕特性。在80％相對(duì)濕度下1周后的水?dāng)z取最高達(dá)約15％。暴露于100％相對(duì)濕度下后，所有帕伐他丁鈉形式都轉(zhuǎn)化成具有約30％相對(duì)濕度的形式C。還發(fā)現(xiàn)，通過在120℃加熱2小時(shí)，除形式B之外的所有晶形都轉(zhuǎn)化成形式D。帕伐他丁鈉多晶型物的特征帕伐他丁鈉形式A的特征是，在粉末X-射線衍射圖案中，在于2θ反射角探測(cè)的3.9，4.5，6.2，7.2，8.6，9.2，10.0，11.6，12.0，17.0和20.0±0.2°的反射。附圖1再現(xiàn)了該衍射圖案。其中在3.9，4.5，6.2和7.2±0.2°的反射是特別的特征。形式A的特征還是在Nujol mull中獲得的如附圖2所示的其紅外吸收光譜。形式A具有在686，826，842，864，917，939，965，1013，1040，1092，1111，1156，1184，1265，1310，1330，1576和1726±2cm-1的特征吸收譜帶。
帕伐他丁鈉形式B的特征是，在粉末X-射線衍射圖案中，在于2θ反射角探測(cè)的3.6，6.1，6.6，9.0，9.6，10.1，16.4，16.8和18.6±0.2°觀察到的反射。附圖3再現(xiàn)了該衍射圖案。其中在3.6，6.1，6.6，9.0，9.6，10.1和18.6±0.2°的反射是最強(qiáng)烈的。形式B的特征還是在Nujol mull中獲得的如附圖4所示的其IR光譜。在614，692，739，824，842，854，868，901，914，936，965，1011，1028，1039，1072，1091，1111，1129，1149，1161，1185，1232，1245，1318，1563，1606，1711和1730±2cm-1觀察到了吸收譜帶。
帕伐他丁鈉形式C的特征是，在粉末X-射線衍射圖案中，在于2θ反射角探測(cè)的約4.8，7.6，8.6，10.0，11.8，12.4，13.0，15.5，16.0，17.4，17.9，18.4，19.7，21.0，21.8和22.8±0.2°觀察到的反射。在4.8，7.6，8.7，10.0，13.0，16.0，17.4和19.7±0.2°觀察到的反射，尤其是在4.8，10.0，13.0，16.0和17.4±0.2°觀察到的反射是特別的特征。附圖5再現(xiàn)了該衍射圖案。形式C的特征還是在Nujol mull中獲得的如附圖6所示的其IR光譜。在742，829，851，870，926，940，964，1013，1038，1078，1090，1146，1166，1174，1194，1257，1268，1313，1328，1567和1728±2cm-1觀察到了帕伐他丁形式C的吸收譜帶。
帕伐他丁形式D可通過下列特征與其它晶形和非晶形帕伐他丁鈉區(qū)別開在粉末X-射線衍射圖案中，在于2θ反射角探測(cè)的3.6，6.3，9.8和17.1±0.2 °觀察到的反射。附圖7再現(xiàn)了該衍射圖案。形式D也可以進(jìn)一步通過如附圖8所示的IR光譜與其它晶形區(qū)別開，所述IR光譜是使用與獲得形式A的IR光譜相同的裝置和方法由KBr窗口獲得的。在824，843，854，914，939，965，1013，1041，1079，1091，1157，1186，1266，1566，1606和1728±2cm-1觀察到了帕伐他丁形式D的特征吸收譜帶。
在粉末X-射線衍射圖案中，帕伐他丁鈉形式E在于2θ反射角探測(cè)的約4.6，9.2，10.3，11.2，12.1，16.6，18.3和20.6±0.2°表現(xiàn)出反射。形式E易于通過在4.6，9.2，10.3，12.1，16.6，18.3和20.6±0.2°的反射與其它晶形和非晶形帕伐他丁鈉區(qū)別開，在10.3，12.1和16.6°的反射是形式E的特別的特征。附圖9再現(xiàn)了該衍射圖案。形式E可進(jìn)一步通過由Nujol mull獲得的如附圖10所示的IR光譜區(qū)別開。在781，829，853，939，964，1016，1043，1078，1158，1179，1266，1300，1329，1401，1573和1727±2cm-1觀察到了帕伐他丁形式E的特征吸收譜帶。
帕伐他丁鈉形式F可通過在粉末X-射線衍射圖案中在于2θ反射角探測(cè)的約4.6±0.2°的反射與其它形式的帕伐他丁鈉區(qū)別開。不存在其它衍射峰表示了該形式的非晶形性質(zhì)。附圖11再現(xiàn)了該衍射圖案。形式F可通過由KBr窗口獲得的如附圖12所示的其IR光譜來辨別。在781，829，853，939，964，1016，1043，1079，1157，1181，1265，1300，1330，1400，1576和1727±2cm-1觀察到了吸收譜帶。
帕伐他丁鈉形式G可通過在粉末X-射線衍射圖案中在于2θ反射角探測(cè)的約4.5，9.2，10.0，12.2，16.0，16.5，17.6，18.6，19.5，20.5和22.8±0.2°觀察的反射來辨別。附圖13再現(xiàn)了該衍射圖案。帕伐他丁鈉形式G具有特征如下的DSC掃描分解后在約165℃和173℃有兩條吸熱線。
帕伐他丁鈉形式H可通過在粉末X-射線衍射圖案中在于2θ反射角探測(cè)的約3.5，5.9，9.0，10.1，11.7，12.1，14.7，17.0，19.0，19.9，20.6，21.8和22.9±0.2°觀察的反射來辨別。其中在3.5，5.9，9.0，10.1和17.0±0.2°的峰是特別的特征峰。附圖14再現(xiàn)了該衍射圖案。
帕伐他丁鈉形式H1可通過在粉末X-射線衍射圖案中在于2θ反射角探測(cè)的約3.5，5.9，6.8，8.9，10.1，11.7，12.3，13.3，14.8，17.6，18.8，20.0，20.8和22.9±0.2°觀察的反射與其它晶形和非晶形帕伐他丁鈉區(qū)別開。其中在3.5，5.9，8.9，10.1，17.6，18.8和20.8±0.2°的峰是特別的特征峰。附圖15再現(xiàn)了該衍射圖案。
帕伐他丁鈉形式I可通過在粉末X-射線衍射圖案中在于2θ反射角探測(cè)的約4.4，5.2，5.8，6.5，7.5，8.3，9.0，9.8，10.2，11.2，13.2，14.0，16.5，17.5，18.3，18.7，19.5，20.5，21.5和23.0±0.2°觀察的反射與其它晶形和非晶形帕伐他丁鈉區(qū)別開。其中在4.4，5.2，5.8，6.5，9.0，13.2和14.0±0.2°的峰是特別的特征峰。附圖16再現(xiàn)了該衍射圖案。
帕伐他丁鈉形式J可通過在粉末X-射線衍射圖案中在于2θ反射角探測(cè)的約3.3，3.8，6.0，6.8，7.5，8.8，9.3，10.2，11.2，11.7，13.5，13.9，14.5，15.6，16.3，17.7，18.1，18.7，19.5，20.0，20.4，21.7，22.3，24.2和26.1±0.2°觀察的反射與其它晶形和非晶形帕伐他丁鈉區(qū)別開。其中在3.8，6.0和16.3±0.2°的峰是特別的特征峰。附圖17再現(xiàn)了該衍射圖案。
帕伐他丁鈉形式K可通過在粉末X-射線衍射圖案中作為在于2θ反射角探測(cè)的15-25之間的寬峰以及在4.1，6.8和10.2°的峰的反射來辨別。附圖18再現(xiàn)了該衍射圖案。
帕伐他丁鈉形式L可通過在粉末X-射線衍射圖案中在于2θ反射角探測(cè)的約4.5，5.0，9.0，10.1，12.3，13.4，15.0，16.6，17.6，18.5，19.5，20.2，21.2和22.7±0.2 °觀察的反射與其它晶形和非晶形帕伐他丁鈉區(qū)別開。其中在16.6，17.6和18.5±0.2°的峰是特別的特征峰。附圖19再現(xiàn)了該衍射圖案。結(jié)晶帕伐他丁鈉多晶型物的方法結(jié)晶領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，獲得化合物的特定晶形高度取決于嚴(yán)格控制的條件。除了其它參數(shù)之外，這些條件包括所用的溶劑系統(tǒng)的組成、溶劑系統(tǒng)的pH、溫度、以及加入以從過飽和溶液中誘導(dǎo)結(jié)晶的任何晶形。
帕伐他丁鈉形式A-F可分別通過從具有質(zhì)子組分和非質(zhì)子傳遞組分的二組分溶劑系統(tǒng)中重結(jié)晶來獲得。術(shù)語“質(zhì)子”是指存在不穩(wěn)定的質(zhì)子例如羥基質(zhì)子或羧酸質(zhì)子。水是質(zhì)子溶劑。“非質(zhì)子傳遞”是指不存在不穩(wěn)定的質(zhì)子。術(shù)語“溶劑”是指溶質(zhì)例如帕伐他丁鈉溶解或分散在其中的化合物。
通過重結(jié)晶獲得的帕伐他丁鈉多晶型物A-F高度取決于結(jié)晶出這些形式的溶劑系統(tǒng)。帕伐他丁鈉趨于作為形式A、B和E從具有是乙醇或乙醇∶水混合物的質(zhì)子組分的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶出來。相反，帕伐他丁鈉趨于作為形式C、D和F從具有僅是水的質(zhì)子組分的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶出來。我們已經(jīng)能夠通過從由質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子傳遞溶劑組成的溶劑混合物中結(jié)晶帕伐他丁鈉來獲得各種上述不同形式。所述非質(zhì)子傳遞溶劑選自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、和乙腈∶丙酮混合物。
溫度是另一重要參數(shù)，這是因?yàn)?，除了其它原因以外，其影響產(chǎn)生特定晶形的經(jīng)濟(jì)成本。非常需要能夠在-10℃或-10℃以上引起帕伐他丁鈉結(jié)晶。-10℃是大約可通過用冷的鹽水冷卻而獲得的溫度下限。為了獲得更低溫度，必須使用特殊冷卻裝置或已經(jīng)用特殊冷卻裝置冷卻了的冷材料例如干冰或液氮。因此，達(dá)到更低溫度會(huì)增加生產(chǎn)成本。實(shí)際上，增加的成本可能足以阻礙使用一些晶形來制備藥物，犧牲這些晶形的溶解特性和其它理想性質(zhì)。因此，我們已經(jīng)開發(fā)了用于結(jié)晶各種本發(fā)明帕伐他丁鈉形式的方法，所述方法可在約-10℃或-10℃以上的結(jié)晶溫度進(jìn)行。通過本申請(qǐng)公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道選擇使用較低溫度。
為了僅在適度冷卻下即可以高產(chǎn)率獲得各種帕伐他丁鈉形式A-F，已經(jīng)開發(fā)了可含有中-高濃度的帕伐他丁鈉(即一般大于0.05M)的溶劑系統(tǒng)。依據(jù)這些優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)，優(yōu)選首先將帕伐他丁鈉溶解在溶劑系統(tǒng)的質(zhì)子組分中。然后優(yōu)選用非質(zhì)子組分稀釋質(zhì)子組分，以降低帕伐他丁鈉的溶解度。稀釋前帕伐他丁鈉在質(zhì)子組分中的濃度并不重要。然而，稀釋后，帕伐他丁鈉的濃度優(yōu)選為0.05-0.5M。稀釋可在將溶液冷卻至結(jié)晶溫度之前、期間或之后來進(jìn)行。
非質(zhì)子傳遞溶劑可以是非極性溶劑，例如己烷、石油醚、四氯化碳等。非質(zhì)子傳遞溶劑還可以是極性非質(zhì)子傳遞溶劑。特別是，乙腈、丙酮、乙酸乙酯和乙腈∶丙酮混合物包含一定比例范圍的可從中獲得各種本發(fā)明新帕伐他丁鈉形式的非質(zhì)子傳遞組分。按質(zhì)子組分的體積計(jì)，非質(zhì)子傳遞溶劑優(yōu)選以4-20倍過量使用。
僅使用乙醇作為溶劑系統(tǒng)的質(zhì)子組分有利于結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式B，條件是將溶劑系統(tǒng)調(diào)節(jié)至pH為約8.2-約8.7、優(yōu)選約8.5。另一方面，乙醇與水的等體積混合物有利于結(jié)晶出形式A。使用具體的示例性實(shí)施方案，將實(shí)施例1和2與實(shí)施例3比較可證實(shí)該溶劑效應(yīng)。
雖然一般來說，通過重結(jié)晶獲得的帕伐他丁鈉形式對(duì)于從這些非質(zhì)子傳遞溶劑實(shí)例當(dāng)中選擇非質(zhì)子傳遞溶劑不是很敏感，但是應(yīng)當(dāng)注意，相對(duì)于1∶4水∶乙醇質(zhì)子組分，以20∶1過量使用使用乙酸乙酯促進(jìn)了帕伐他丁鈉形式E的結(jié)晶(見實(shí)施例8)。將該結(jié)果與下面的結(jié)果比較，即乙腈非質(zhì)子傳遞組分促進(jìn)了形式A和B從乙醇和乙醇∶水混合物中的結(jié)晶(見實(shí)施例1-3)。此外，當(dāng)在溶劑系統(tǒng)中乙腈以較低范圍的非質(zhì)子傳遞組分比例使用時(shí)，即以相對(duì)于質(zhì)子組分4-7倍過量使用時(shí)，有利于結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式B。另一方面，當(dāng)乙腈以中等量、即約13-約17倍過量使用時(shí)，有利于結(jié)晶出形式A。
正如上面所指出的那樣，僅具有水作為質(zhì)子組分的溶劑系統(tǒng)有利于將帕伐他丁鈉作為形式C、D或非晶形F結(jié)晶出來。通過將溶劑系統(tǒng)的pH調(diào)節(jié)至約pH8.7-約pH10.3、優(yōu)選約pH9-約pH10，促進(jìn)了非晶形F的形成。pH可通過與弱陽離子交換樹脂例如AmberliteIRC-50接觸來調(diào)節(jié)(見實(shí)施例9和10)。如果不調(diào)節(jié)pH，形式F不能以純的形式獲得。從其中水是唯一質(zhì)子組分，并且溶液的pH未調(diào)節(jié)以獲得形式F的溶劑系統(tǒng)中可獲得形式C和D。
上述參數(shù)都是獨(dú)立地操作的。因此，在公開了獲得各種形式的最佳方式的本說明書后面的實(shí)施例以及權(quán)利要求書中，可以看出聯(lián)合改變幾個(gè)參數(shù)以能夠以最佳產(chǎn)率和純度生成所需形式。特別是溶劑系統(tǒng)、濃度和溫度不是獨(dú)立地選擇的。使用乙腈、丙酮和乙腈∶丙酮混合物而不是乙酸乙酯作為非質(zhì)子傳遞組分使得在室溫帕伐他丁鈉以較大濃度存在于溶液中而不發(fā)生過早結(jié)晶。因此，在稀釋前不用加熱帕伐他丁鈉在質(zhì)子組分中的溶液的情況下，可用丙酮和/或乙腈將該溶液稀釋至0.1-0.2M而不發(fā)生過早結(jié)晶(見例如實(shí)施例7、9-11)。當(dāng)使用乙酸乙酯作為非質(zhì)子傳遞組分時(shí)，在加入乙酸乙酯之前優(yōu)選將帕伐他丁鈉在質(zhì)子組分中的溶液加熱至約40℃或40℃以上、更優(yōu)選約60℃。優(yōu)選地，在加熱的情況下，加入乙酸乙酯以將該溶液稀釋至不到0.1M。
無論從室溫還是從高溫冷卻的速度都不應(yīng)當(dāng)過塊以實(shí)現(xiàn)為獲得所需形式所選的其它條件的最大選擇性?？焖俚睦鋮s一般將趨于降低選擇性，并導(dǎo)致生成兩種或更多種形式的混合物而不是單一的純形式。因此，操作重結(jié)晶參數(shù)以獲得具有所需特征的帕伐他丁鈉新形式的混合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。一般情況下，為了以高純度獲得任一種本發(fā)明形式，冷卻速度可以為約2℃/小時(shí)-35℃/小時(shí)，但是冷卻速度優(yōu)選為約2℃/小時(shí)-5.8℃/小時(shí)。
一旦結(jié)晶完全，即通過過濾、傾出溶劑、除去溶劑或通過其它方法，優(yōu)選通過過濾來分離出晶體。然后可任選將晶體洗滌，并依據(jù)本領(lǐng)域已知方法干燥。
帕伐他丁鈉形式G可通過將帕伐他丁鈉形式F在約40％-約80％的相對(duì)濕度下貯存2周來制得。
帕伐他丁鈉形式A、H、H1、I、J、K可分別通過從形式D或F轉(zhuǎn)化來獲得。轉(zhuǎn)化過程包括用醇處理帕伐他丁鈉形式D或F。在一個(gè)實(shí)施方案中，醇處理包括將第一種多晶型物在溶劑的蒸氣下暴露一定時(shí)間。暴露時(shí)間可以是過夜或者可持續(xù)3周。在另一實(shí)施方案中，溶劑處理包括將形式D或F在溶劑中懸浮一定時(shí)間。
該處理在室溫進(jìn)行。溫度可以為約15℃-35℃。最適溫度是約25℃。
所獲得的帕伐他丁鈉的多晶型物取決于處理溶劑。例如，用乙醇蒸氣處理形式D或F將生成形式A。用甲醇蒸氣處理形式D或F將生成形式H。處理溶劑與所生成的帕伐他丁鈉多晶型物之間的關(guān)系總結(jié)在表1中，并在實(shí)施例15、16、17、18、19和20中作了舉例說明。
表1
大多數(shù)這些形式具有凝膠外觀。通過將樣本在60℃真空干燥過夜，獲得了粉末形式D。用帕伐他丁鈉多晶型物治療血膽固醇過多帕伐他丁鈉形式A、B、C、D、E、F、G、H、H1、I、J、K和L可用于治療血膽固醇過多，并且對(duì)于從目的，它們?cè)趧┬椭惺┯媒o哺乳動(dòng)物患者。可改變劑型以通過口服、頰、非胃腸道、經(jīng)眼、直腸和透皮途徑施用給患者?？诜┬桶ㄆ瑒?、丸劑、膠囊、錠劑、小藥囊、懸浮液、粉劑、糖錠劑、酏劑等。本發(fā)明帕伐他丁鈉形式還可以作為栓劑、眼用膏劑和懸浮劑、以及非胃腸道給藥用懸浮液通過其它途徑施用。本發(fā)明帕伐他丁鈉形式的最優(yōu)選給藥途徑是口服。
雖然描述不是為了限制，但是本發(fā)明不涉及其中失去了固體形式帕伐他丁鈉的性質(zhì)的任何帕伐他丁鈉新形式的真溶液。然而，使用本發(fā)明新形式來制備這樣的溶液(例如以使得除了帕伐他丁鈉以外將溶劑化物以一定的溶劑化物比例遞送到所述溶液中)在本發(fā)明范圍內(nèi)。
劑型可含有一種或多種帕伐他丁鈉新形式，或者可含有在組合物中的一種或多種帕伐他丁鈉新形式。無論是以純形式施用還是在組合物中施用，帕伐他丁鈉形式都可以呈粉末、顆粒、聚集體形式或任何其它固體形式。本發(fā)明組合物包括制片組合物。根據(jù)所用制片方法、所需釋放速度和其它因素，制片組合物可含有不多或多種組分。例如，本發(fā)明組合物可含有稀釋劑例如衍生自纖維素的物質(zhì)如纖維素粉末、微晶纖維素、微精纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、和其它取代與未取代的纖維素；淀粉；預(yù)凝膠化淀粉；無機(jī)稀釋劑例如碳酸鈣和磷酸氫鈣，和制藥工業(yè)已知的其它稀釋劑。其它合適的稀釋劑包括蠟，糖和糖醇例如甘露醇和山梨醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及果膠、糊精和明膠。
在本發(fā)明組合物內(nèi)的其它賦形劑包括粘合劑例如阿拉伯膠、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸鈉、葡萄糖、和濕法與干法制粒以及直接壓片方法使用的粘合劑。還可以存在于帕伐他丁鈉新形式的固體組合物中的賦形劑包括崩解劑例如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代的羥丙基纖維素等。其它賦形劑包括制片潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣以及硬脂基富馬酸鈉；矯味劑；甜味劑；防腐劑；可藥用染料和助流劑例如二氧化硅。
當(dāng)然，膠囊劑在由明膠或其它膠囊材料制成的膠囊內(nèi)包含固體組合物。片劑和粉劑可用腸溶衣包衣。腸溶包衣的粉劑可具有包含下列材料的包衣鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、羧甲基纖維素、苯乙烯與馬來酸的共聚物、異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的共聚物等材料，并且如果需要的話，它們可與合適的增塑劑和/或增量劑一起使用。包衣片劑可在片劑表面上具有包衣，患者可以是包含具有腸溶衣的粉末或顆粒的片劑。
在具有正常肝功和中等體重的人中，一般使用10mg或更多帕伐他丁鈉的日劑量可觀察到血清膽固醇水平的下降。日口服給藥方案是最常用的給藥方法。優(yōu)選的本發(fā)明口服劑量含有約10mg-約40mg帕伐他丁形式A、B、C、D、E、F、G、H、H1、I、J、K和L或它們的混合物。
已經(jīng)用一些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明之后，提供下列實(shí)施例來進(jìn)一步舉例說明可獲得新的帕伐他丁鈉形式A、B、C、D、E、F、G、H、H1、I、J、K和L的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的所描述和舉例說明的方法的變型與替代方法。
實(shí)施例“乙醇”是指無水乙醇。乙腈、丙酮和乙酸乙酯是常用等級(jí)溶劑。
實(shí)施例1制備帕伐他丁鈉形式A將帕伐他丁鈉(5g)溶解在1∶1的乙醇∶水混合物(5ml)中。通過加入2M氫氧化鈉水溶液(1.2ml)將pH提高至8.5，并將該溶液加熱至50℃。將乙腈(90ml)加到該混合物中，然后將該混合物在高溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物冷卻至20-25℃(“室溫”)，在室溫保持2小時(shí)，然后冷卻至5℃，并在5℃保持12小時(shí)，于是結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。然后通過過濾收集晶體，用乙腈(2×10ml)洗滌，并在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式A。以92％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式A。
實(shí)施例2制備帕伐他丁鈉形式A將帕伐他丁鈉(5g)溶解在2.85∶1的乙醇∶水混合物(10.8ml)中。通過加入2M氫氧化鈉水溶液(1.2ml)將pH提高至8.5。然后在室溫用2小時(shí)將乙腈(200ml)緩慢地加到該混合物中。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至5℃，并在5℃保持12小時(shí)，于是結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。然后通過過濾收集晶體，用乙腈(2×10ml)洗滌，并在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式A。以96％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式A。
實(shí)施例3制備帕伐他丁鈉形式B將帕伐他丁鈉(5g)溶解在乙醇(35.5ml)中。通過加入2M氫氧化鈉水溶液(1.5ml)將pH提高至8.5。將該堿性溶液加熱至60℃，然后用乙腈(213ml)稀釋。將該溶液在高溫下保持1小時(shí)，然后冷卻至室溫，并在室溫保持2小時(shí)。然后將該溶液冷卻至5℃，并在該溫度保持12小時(shí)，于是結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。通過過濾分離出晶體，并依次用乙酸乙酯(2×45ml)和正己烷(2×45ml)洗滌。洗滌溶劑已預(yù)冷卻至5℃。洗滌后，將晶體在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式B。以87％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式B。
實(shí)施例4制備帕伐他丁鈉形式C將帕伐他丁鈉(10g)溶解在去離子水(26ml)中，并用2∶3的乙腈∶丙酮混合物(130ml)稀釋。然后將所得溶液溫?zé)嶂?0℃，并在該溫度保持1.5小時(shí)，同時(shí)緩慢地加入乙腈(160ml)。該溶液被冷卻到5℃。在冷卻下，帕伐他丁鈉在19.5℃開始結(jié)晶。將該混合物在5℃保持5小時(shí)，然后通過過濾分離出晶體，用已預(yù)冷卻至5℃的丙酮洗滌，并在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式C。以76％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式C。
實(shí)施例5制備帕伐他丁鈉D將帕伐他丁鈉(600g)溶解在0.73M氫氧化鈉水溶液(600ml)中。用乙腈(1.2L)稀釋所得溶液，然后通過與木炭(30g)攪拌30分鐘來脫色。通過過濾除去木炭，并用2∶1乙腈∶水(1.8L)洗滌。將帕伐他丁鈉溶液與洗滌液合并，并用乙腈(17L)稀釋。將該稀溶液在室溫(20-25℃)保持1小時(shí)，然后冷卻至5℃，并在該溫度保持4小時(shí)，于是結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。過濾出晶體，并用乙酸乙酯(6L)在5℃漿化以除去殘余的乙腈。然后用已預(yù)冷卻至-5℃的乙酸乙酯洗滌晶體，并在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式D。以97％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式D。
實(shí)施例6制備帕伐他丁鈉形式D將帕伐他丁鈉(7g)溶解在去離子水(13ml)中，并用丙酮(14.3ml)稀釋。將所得溶液與木炭(0.07g)攪拌以脫色。通過過濾除去木炭，并用10∶1的丙酮∶水混合物(15.7ml)洗滌。然后將合并的帕伐他丁鈉溶液和洗滌液用丙酮(42.8ml)稀釋，并冷卻至-10℃。在降低的溫度下，用1.5小時(shí)緩慢地加入丙酮(143ml)。然后將該溶液在-10℃保持3小時(shí)，期間結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。通過過濾收集晶體，用已預(yù)冷卻至-10℃的1％水在丙酮中的混合物(28ml)洗滌，然后用無水丙酮(28ml)洗滌。將晶體在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式D。以85％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式D。在干燥前晶體是形式L，干燥后晶體是形式D。
實(shí)施例7制備帕伐他丁鈉形式D將帕伐他丁鈉(25g)溶解在去離子水(65ml)中，并用1∶1.44乙腈∶丙酮(330ml)稀釋。將所得溶液冷卻至5℃。在冷卻下，帕伐他丁鈉開始在9℃結(jié)晶。當(dāng)結(jié)晶看上去停止后，向該混合物中加入已預(yù)冷卻至5℃的丙酮(650ml)，并將該混合物在5％保持3小時(shí)。通過過濾分離出晶體，用已預(yù)冷卻至5℃的1∶3∶22水∶丙酮∶乙腈(25ml)洗滌。然后用已預(yù)冷卻至5℃的乙酸乙酯(50ml)將晶體漿化，并在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式D。以70％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式D。
實(shí)施例8制備帕伐他丁鈉形式E將帕伐他丁鈉(5g)溶解在4∶1的乙醇∶水(12.5ml)中，并溫?zé)嶂?0℃。然后用乙酸乙酯(250ml)稀釋該溶液，并將該稀釋的溶液在高溫下保持1小時(shí)。然后將該溶液冷卻至室溫，并在該溫度保持2小時(shí)。然后將該溶液冷卻至5℃，并在低溫下保持3小時(shí)，于是結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。通過過濾分離出晶體，用乙酸乙酯(2×30ml)洗滌，并在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式E。以87％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式E。
實(shí)施例9制備帕伐他丁鈉形式F將帕伐他丁鈉(10g)溶解在水(24.5ml)中，并用乙腈(26ml)稀釋。將所得溶液與木炭(0.1g)攪拌以脫色。向該攪拌的混合物中加入AmberliteIRC-50陽離子交換樹脂(H+形式)以將pH提高至9.09。通過過濾除去木炭和離子交換樹脂，并用10∶1的乙腈∶水混合物(16.5ml)洗滌。然后將合并的帕伐他丁鈉溶液和洗滌液用2.1∶1丙酮∶乙腈(115ml)稀釋，冷卻至5℃，在低溫下保持2小時(shí)，結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。當(dāng)結(jié)晶看上去停止后，加入已預(yù)冷卻至5℃的乙腈(260ml)，并將該混合物在低溫保持3小時(shí)。通過過濾分離出晶體，用已預(yù)冷卻至5℃的1∶3∶22水∶丙酮∶乙腈(40ml)洗滌。然后用預(yù)冷卻的乙酸乙酯(100ml)將晶體漿化，并在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式F。以74％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式F。
實(shí)施例10制備帕伐他丁鈉形式F將帕伐他丁鈉(10g)溶解在去離子水(24.5ml)中，并用乙腈(26ml)稀釋。將所得溶液與木炭(0.1g)攪拌以脫色。然后通過加入AmberliteIRC-50陽離子交換樹脂(H+形式)將pH提高至9.01。通過過濾除去木炭，并用10∶1的乙腈∶水混合物(16.5ml)洗滌。然后將合并的帕伐他丁鈉溶液和洗滌液用2.1∶1丙酮∶乙腈(115ml)稀釋，并冷卻至5℃。將該溶液在低溫下保持3小時(shí)，期間結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。通過過濾分離出晶體，用已預(yù)冷卻至5℃的1∶3∶22水∶丙酮∶乙腈(40ml)洗滌。用預(yù)冷卻至5℃的乙酸乙酯將晶體漿化，并在50℃真空干燥。X-射線衍射分析顯示存在形式F。以90％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式F。
實(shí)施例11制備帕伐他丁鈉形式F將帕伐他丁鈉(5g)溶解在去離子水(13ml)中，并用丙酮(65ml)稀釋。將所得溶液冷卻至5℃。在冷卻下，帕伐他丁鈉形式F開始在9℃結(jié)晶。將該混合物在5℃保持5小時(shí)。然后向該混合物中加入已預(yù)冷卻至5℃的丙酮，并將該混合物在5℃保持3小時(shí)，然后判斷結(jié)晶已完全。通過過濾分離出晶體，用已預(yù)冷卻至5℃的丙酮(10ml)洗滌，并在50℃真空干燥。以87％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式F。
實(shí)施例12制備帕伐他丁鈉形式D和F的混合物將帕伐他丁鈉(10g)溶解在去離子水(24.5ml)中，并用乙腈(26ml)稀釋。將所得溶液與木炭(0.1g.)攪拌以脫色。通過過濾除去木炭，并用10∶1的乙腈∶水的混合物(16.5ml)洗滌。將合并的帕伐他丁鈉溶液和洗滌液用乙腈(11ml)稀釋，并溫?zé)嶂?0℃。在高溫下用1.5小時(shí)緩慢地加入丙酮(60ml)。然后用3小時(shí)將該溶液冷卻至10℃溫度。當(dāng)溶液達(dá)到12℃后，向該混合物中加入帕伐他丁鈉形式D的晶種。在11.3℃用丙酮(200ml)稀釋該溶液。3小時(shí)后，將該溶液與晶體的混合物冷卻至5℃，并在該溫度保持3小時(shí)。然后通過過濾收集晶體，用已預(yù)冷卻至5℃的丙酮(40ml)洗滌，并在50℃真空干燥。通過X-射線衍射發(fā)現(xiàn)該晶體是帕伐他丁鈉形式D與形式F的混合物。以77％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式D與F的混合物。
實(shí)施例13制備帕伐他丁鈉形式C與D的混合物將帕伐他丁鈉(10g)溶解在水(18ml)中，并用丙酮(20ml)稀釋。將所得溶液與木炭(0.1g)攪拌以脫色。通過過濾除去木炭，并用10∶1的乙腈∶水混合物(20ml)洗滌。然后將合并的帕伐他丁鈉溶液和洗滌液用丙酮(60ml)稀釋，并溫?zé)嶂?0℃。將該溶液在高溫下保持半小時(shí)，同時(shí)緩慢地加入丙酮(190ml)。將該溶液冷卻至10℃。在冷卻時(shí)，在13℃向該溶液中加入帕伐他丁鈉形式D的晶種。將該溶液在10℃保持3小時(shí)。然后加入丙酮(190ml)，并將該溶液冷卻至5℃。再加入190ml丙酮，并將該混合物在5℃攪拌3小時(shí)，期間結(jié)晶完全。通過過濾分離出晶體，用已預(yù)冷卻至5℃的丙酮洗滌，并在50℃真空干燥。通過X-射線衍射鑒定了晶體是帕伐他丁鈉形式C和D的混合物。以89％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式C和D的混合物。
實(shí)施例14制備帕伐他丁鈉形式F將帕伐他丁鈉(10g)溶解在去離子水(20ml)中。通過加入AmberliteIRC-50陽離子交換樹脂(H+形式)將水溶液的pH調(diào)節(jié)至7.1。然后用丙酮(120ml)將該溶液稀釋，之后加熱至40℃。用30分鐘想該混合物中緩慢地加入130ml丙酮。用3小時(shí)將該溶液冷卻至5℃。當(dāng)該混合物達(dá)到25℃的溫度時(shí)，向其中加入形式F的晶種。將該混合物在5℃保持20小時(shí)，期間從該混合物中結(jié)晶出了帕伐他丁鈉。通過過濾分離出晶體，并用丙酮(40ml)洗滌。然后將晶體在60℃真空干燥。X-射線衍射分析表明存在形式F。以84％的產(chǎn)率獲得了帕伐他丁鈉形式F。
實(shí)施例15制備帕伐他丁鈉形式G當(dāng)把帕伐他丁鈉形式F在40-80％的相對(duì)濕度下貯存2周時(shí)，獲得了帕伐他丁鈉形式G。所得固體是沒有進(jìn)行進(jìn)一步處理通過X-射線衍射分析的。
實(shí)施例16制備帕伐他丁鈉形式H帕伐他丁鈉形式H是通過用乙醇蒸氣將形式D或F在室溫處理3周而制得的。操作過程如下。將100-200g帕伐他丁鈉形式D或F樣本置于10ml開口玻璃瓶中。將該開口瓶置于含有乙醇的大瓶?jī)?nèi)。將大瓶密封以產(chǎn)生飽和氣氛。不進(jìn)行進(jìn)一步處理通過X-射線衍射分析來分析所得固體。還可以通過真空干燥過夜將形式H轉(zhuǎn)化成形式D。
實(shí)施例17制備帕伐他丁鈉形式H1帕伐他丁鈉形式H1是通過在具有密封蓋和磁攪拌器的密封的1.10ml瓶中將約0.5-1.4g形式D在約0.6ml甲醇中懸浮過夜而獲得的。不用進(jìn)一步處理通過X-射線衍射分析來分析所得固體。
實(shí)施例18制備帕伐他丁鈉形式I帕伐他丁鈉形式I是通過用異丙醇蒸氣將形式D或F在室溫處理3周而制得的。操作過程如下。將100-200g帕伐他丁鈉形式D或F樣本置于10ml開口玻璃瓶中。將該開口瓶置于含有幾毫升異丙醇的大瓶?jī)?nèi)。將大瓶密封以產(chǎn)生飽和氣氛。不進(jìn)行進(jìn)一步處理通過X-射線衍射分析來分析所得固體。還可以通過真空干燥過夜將形式I轉(zhuǎn)化成形式D。
實(shí)施例19制備帕伐他丁鈉形式J帕伐他丁鈉形式J是通過用丁醇蒸氣將形式D或F在室溫處理3周而制得的。操作過程如下。將100-200g帕伐他丁鈉形式D或F樣本置于10ml開口玻璃瓶中。將該開口瓶置于含有幾毫升丁醇的大瓶?jī)?nèi)。將大瓶密封以產(chǎn)生飽和氣氛。不進(jìn)行進(jìn)一步處理通過X-射線衍射分析來分析所得固體。還可以通過真空干燥過夜將形式J轉(zhuǎn)化成形式D。
實(shí)施例20制備帕伐他丁鈉形式K帕伐他丁鈉形式K是通過將0.8g帕伐他丁鈉懸浮在約2ml乙醇中并在室溫?cái)嚢柽^夜而獲得的。不進(jìn)行進(jìn)一步處理通過X-射線衍射分析來分析所得固體。
實(shí)施例21制備帕伐他丁鈉形式D將除了形式B或D之外的任何帕伐他丁鈉多晶型物(約100mg)在烘箱中于120℃保持2小時(shí)。然后通過X-射線衍射分析所得粉末，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是形式D。
實(shí)施例22制備帕伐他丁鈉形式C將帕伐他丁鈉在100％相對(duì)濕度下暴露1周。然后不進(jìn)行進(jìn)一步處理通過X-射線衍射分析所得粉末，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是形式C。
實(shí)施例23制備帕伐他丁鈉形式L和形式D制備含有80kg帕伐他丁鈉和144kg水的溶液。通過IRC-50弱酸性陽離子交換樹脂將該溶液的pH調(diào)節(jié)至7.2。向該溶液中加入丙酮(320L)，并用0.8kg木炭處理以脫色。將木炭過濾，用丙酮∶水10∶1(176L)洗滌。將該溶液溫?zé)嶂?0℃。向該溶液中加入丙酮(176L)。將該混合物以2℃/小時(shí)的速度冷卻。在32℃向該溶液中加入0.1％(0.08kg)帕伐他丁鈉(形式D)。將該混合物冷卻至2℃，并攪拌2-4小時(shí)。
過濾出帕伐他丁鈉晶體，用含有2％水并冷卻至2-5℃的160L丙酮洗滌。然后將濕濾餅用160L純的丙酮洗滌一次或多次。通過逐漸加熱至60℃將產(chǎn)物真空干燥。通過X-射線衍射鑒定出晶體是形式L。水分含量是16.8％，丙酮含量是0％。長(zhǎng)時(shí)間干燥后，水分含量降至10.7％。鑒定了形式L和D的混合物。進(jìn)一步干燥將水分含量降至2.5％，并將帕伐他丁鈉轉(zhuǎn)化成純的形式D。
權(quán)利要求
1.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的3.9，4.5，6.2，7.2和20.0±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
2.權(quán)利要求1的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的8.6，9.2，10.0，11.6，12.0和17.0±0.2°的峰。
3.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有在Nujol Moll中獲得的包含在826，842，864，1156，1184和1576±4cm-1的吸收譜帶的紅外光譜。
4.權(quán)利要求3的帕伐他丁鈉晶體，其中所述紅外光譜還包含在686，842，864，917，939，965，1013，1040，1092，1111，1156，1265，1310，1330和1726±2cm-1的吸收譜帶。
5.包含權(quán)利要求1的多晶型物和可藥用載體的藥物組合物。
6.通過施用治療有效量的權(quán)利要求5的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
7.帕伐他丁鈉形式A。
8.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的3.6，6.1和6.6±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
9.權(quán)利要求8的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的9.0，9.6，10.1，16.4，16.8和18.6±0.2°的峰。
10.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有在Nujol Moll中獲得的包含在1149，1161，1563和1606±2cm-1的吸收譜帶的紅外光譜。
11.權(quán)利要求3的帕伐他丁鈉晶體，其中所述紅外光譜還包含在614，692，739，824，842，854，868，901，914，936，965，1011，1028，1039，1072，1091，1111，1129，1185，1232，1245，1318，1711和1730±2cm-1的吸收譜帶。
12.包含權(quán)利要求8的多晶型物和可藥用載體的藥物組合物。
13.通過施用治療有效量的權(quán)利要求12的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
14.帕伐他丁鈉形式B。
15.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的13.0，15.5，16.0和21.0±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
16.權(quán)利要求15的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的4.8，7.6，8.7，10.0，11.8，12.4，17.4，17.9，18.4，19.7，21.8和22.8±0.2°的峰。
17.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有在Nujol Moll中獲得的包含在829，851，1078，1090，1567和1728±2cm-1的吸收譜帶的紅外光譜。
18.權(quán)利要求17的帕伐他丁鈉晶體，其中所述紅外光譜還包含在742，870，926，940，964，1013，1038，1146，1166，1174，1194，1257，1268，1313和1328±2cm-1的吸收譜帶。
19.包含權(quán)利要求15的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
20.通過施用治療有效量的權(quán)利要求19的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
21.帕伐他丁鈉形式C。
22.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的6.3和9.8±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
23.權(quán)利要求22的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的3.6和17.1±0.2 °的峰。
24.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有在Nujol Moll中獲得的包含在824，842，854，1157，1186，1566和1606±2cm-1的吸收譜帶的紅外光譜。
25.權(quán)利要求24的帕伐他丁鈉晶體，其中所述紅外光譜還包含在854，914，939，965，1013，1041，1079，1091，1266和1728±2cm-1的吸收譜帶。
26.包含權(quán)利要求22的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
27.通過施用治療有效量的權(quán)利要求26的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
28.帕伐他丁鈉形式D。
29.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的4.6，10.3，12.1和16.6±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
30.權(quán)利要求29的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的9.2，11.2，18.3和20.6±0.2°的峰。
31.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有在Nujol Moll中獲得的包含在1016，1043，1158，1179，1573和1727±2cm-1的吸收譜帶的紅外光譜。
32.權(quán)利要求31的帕伐他丁鈉晶體，其中所述紅外光譜還包含在781，829，853，939，964，1078，1266，1300，1329和1401±2cm-1的吸收譜帶的紅外光譜。
33.包含權(quán)利要求29的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
34.通過施用治療有效量的權(quán)利要求33的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
35.帕伐他丁鈉形式E。
36.非晶形帕伐他丁鈉及其水合物，所述非晶形具有包含在于2θ反射角測(cè)定的4.6±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
37.非晶形帕伐他丁鈉及其水合物，所述非晶形具有在Nujol Moll中獲得的包含在1157，1181，1576和1727±2cm-1的吸收譜帶的紅外光譜。
38.權(quán)利要求37的非晶形帕伐他丁鈉，其中所述紅外光譜還包含在781，829，853，939，964，1016，1043，1079，1265，1300，1330和1400±2cm-1的吸收譜帶。
39.包含權(quán)利要求36的非晶形帕伐他丁鈉和可藥用載體的藥物組合物。
40.包含非晶形帕伐他丁鈉和可藥用載體的藥物組合物。
41.通過施用治療有效量的權(quán)利要求39的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
42.帕伐他丁鈉形式F。
43.非晶形帕伐他丁鈉。
44.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的4.5，9.2，10.0，12.2，16.0，16.5，17.6，18.6，19.5，20.5和22.8±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
45.包含權(quán)利要求44的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
46.通過施用治療有效量的權(quán)利要求4 5的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
47.帕伐他丁鈉形式G。
48.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的3.5，5.9，9.0，10.1和17.0±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
49.權(quán)利要求48的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的11.7，12.1，14.7，19.0，19.9，20.6，21.8和22.9±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
50.包含權(quán)利要求48的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
51.通過施用治療有效量的權(quán)利要求50的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
52.帕伐他丁鈉形式H。
53.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的3.5，5.9，8.9，10.1，17.6，18.8和20.8±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
54.權(quán)利要求53的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的6.8，11.7，12.3，13.3，14.8，20.0和22.9±0.2°的峰。
55.包含權(quán)利要求52的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
56.通過施用治療有效量的權(quán)利要求53的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
57.帕伐他丁鈉H1。
58.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的4.4，5.2，5.8，6.5，13.2和14.0±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
59.權(quán)利要求58的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的7.5，8.3，9.8，10.2，11.2，16.5，17.5，18.3，18.6，19.5，20.5，21.5和23.0±0.2°的峰。
60.包含權(quán)利要求5 6的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
61.通過施用治療有效量的權(quán)利要求58的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
62.帕伐他丁鈉形式I。
63.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的3.8，6.0和16.3±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
64.權(quán)利要求63的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的3.3，6.8，7.5，8.8，9.3，10.2，11.2，11.7，13.5，13.9，14.5，15.6，17.7，18.1，18.7，19.5，20.0，20.3，21.7，22.3，24.2和26.1±0.2°的峰。
65.包含權(quán)利要求62的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
66.通過施用治療有效量的權(quán)利要求63的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
67.帕伐他丁鈉形式J。
68.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的15和25±0.2°之間的寬峰的X-射線粉末衍射圖案。
69.包含權(quán)利要求68的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
70.通過施用治療有效量的權(quán)利要求68的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
71.帕伐他丁鈉形式K。
72.帕伐他丁鈉及其水合物晶體，所述晶體具有包含在于2θ反射角測(cè)定的16.6，17.6和18.5±0.2°的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。
73.權(quán)利要求72的帕伐他丁鈉晶體，其中所述X-射線粉末衍射圖案還包含在于2θ反射角測(cè)定的4.5，5.0，9.0，10.1，12.3，13.4，15.0，19.5，20.2和22.7±0.2°的特征峰。
74.包含權(quán)利要求72的帕伐他丁鈉晶體和可藥用載體的藥物組合物。
75.通過施用治療有效量的權(quán)利要求72的藥物組合物來治療患有動(dòng)脈粥樣硬化或血膽固醇過多的患者的方法。
76.帕伐他丁鈉形式L。
77.制備帕伐他丁鈉形式A的方法，所述方法包括下列步驟(a)將任何固體形式的帕伐他丁鈉溶解在質(zhì)子溶劑中以形成溶液；(b)用非質(zhì)子傳遞溶劑將帕伐他丁鈉溶液稀釋；和(c)從帕伐他丁鈉溶液中結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式A。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是乙醇與水的混合物。
79.權(quán)利要求77的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是極性非質(zhì)子傳遞溶劑。
80.權(quán)利要求78的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是乙腈。
81.權(quán)利要求77的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是非極性溶劑。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述非極性溶劑選自己烷、石油醚和四氯化碳。
83.權(quán)利要求77的方法，其中結(jié)晶帕伐他丁鈉是在約-10℃-10℃溫度下進(jìn)行的。
84.權(quán)利要求83的方法，其中所述溫度是約-10℃。
85.權(quán)利要求83的方法，其中所述溫度是約10℃。
86.權(quán)利要求83的方法，其中所述溫度是約5℃。
87.權(quán)利要求77的方法，其中所述方法還包括將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
88.權(quán)利要求77的方法，其中所述方法還包括以約5.8℃/小時(shí)-約35℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
89.權(quán)利要求77的方法，其中所述方法還包括以約2℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
90.權(quán)利要求77的方法，其中用質(zhì)子溶劑稀釋后，帕伐他丁鈉的濃度為約0.05-0.5M。
91.權(quán)利要求77的方法，其中所述方法還包括在加入非質(zhì)子傳遞溶劑之前將帕伐他丁鈉溶液加熱至40℃以上的溫度。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述溫度是約60℃。
93.制備帕伐他丁鈉形式B的方法，所述方法包括下列步驟(a)將任何固體形式的帕伐他丁鈉溶解在質(zhì)子溶劑中以形成溶液；(b)用非質(zhì)子傳遞溶劑將帕伐他丁鈉溶液稀釋；和(c)從帕伐他丁鈉溶液中結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式B。
94.權(quán)利要求93的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是乙醇。
95.權(quán)利要求93的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是極性非質(zhì)子傳遞溶劑。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是乙腈。
97.權(quán)利要求95的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是選自乙腈、丙酮、和乙酸乙酯的溶劑的混合物。
98.權(quán)利要求93的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是非極性溶劑。
99.權(quán)利要求98的方法，其中所述非極性溶劑選自己烷、石油醚和四氯化碳。
100.權(quán)利要求93的方法，其中結(jié)晶帕伐他丁鈉是在約-10℃-10℃溫度下進(jìn)行的。
101.權(quán)利要求100的方法，其中所述溫度是約-10℃。
102.權(quán)利要求100的方法，其中所述溫度是約10℃。
103.權(quán)利要求100的方法，其中所述溫度是約5℃。
104.權(quán)利要求93的方法，其中所述方法還包括將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
105.權(quán)利要求93的方法，其中所述方法還包括以約5.8℃/小時(shí)-約35℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
106.權(quán)利要求93的方法，其中所述方法還包括以約2℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
107.權(quán)利要求93的方法，其中用質(zhì)子溶劑稀釋后，帕伐他丁鈉的濃度為約0.05-0.5M。
108.權(quán)利要求93的方法，其中所述方法還包括在加入非質(zhì)子傳遞溶劑之前將帕伐他丁鈉溶液加熱至40℃以上的溫度。
109.權(quán)利要求108的方法，其中所述溫度是約60℃。
110.制備帕伐他丁鈉形式C的方法，所述方法包括下列步驟(a)將任何固體形式的帕伐他丁鈉溶解在質(zhì)子溶劑中以形成溶液；(b)用非質(zhì)子傳遞溶劑將帕伐他丁鈉溶液稀釋；和(c)從帕伐他丁鈉溶液中結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式C。
111.權(quán)利要求110的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是水。
112.權(quán)利要求110的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是極性非質(zhì)子傳遞溶劑。
113.權(quán)利要求112的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是選自乙腈、丙酮和乙酸乙酯的溶劑的混合物。
114.權(quán)利要求112的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是乙腈與丙酮的混合物。
115.權(quán)利要求110的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是非極性溶劑。
116.權(quán)利要求115的方法，其中所述非極性溶劑選自己烷、石油、醚和四氯化碳。
117.權(quán)利要求110的方法，其中結(jié)晶帕伐他丁鈉是在約-10℃-10℃溫度下進(jìn)行的。
118.權(quán)利要求117的方法，其中所述溫度是約-10℃。
119.權(quán)利要求117的方法，其中所述溫度是約10℃。
120.權(quán)利要求117的方法，其中所述溫度是約5℃。
121.權(quán)利要求101的方法，其中所述方法還包括將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
122.權(quán)利要求110的方法，其中所述方法還包括以約5.8℃/小時(shí)-約35℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
123.權(quán)利要求110的方法，其中所述方法還包括以約2℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
124.權(quán)利要求110的方法，其中用質(zhì)子溶劑稀釋后，帕伐他丁鈉的濃度為約0.05-0.5M。
125.權(quán)利要求110的方法，其中所述方法還包括在加入非質(zhì)子傳遞溶劑之前將帕伐他丁鈉溶液加熱至40℃以上的溫度。
126.權(quán)利要求125的方法，其中所述溫度是約60℃。
127.制備帕伐他丁鈉形式D的方法，所述方法包括下列步驟(a)將任何固體形式的帕伐他丁鈉溶解在質(zhì)子溶劑中以形成溶液；(b)用非質(zhì)子傳遞溶劑將帕伐他丁鈉溶液稀釋；和(c)從帕伐他丁鈉溶液中結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式D。
128.權(quán)利要求127的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是水。
129.權(quán)利要求127的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是極性非質(zhì)子傳遞溶劑。
130.權(quán)利要求129的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是乙腈或丙酮。
131.權(quán)利要求130的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是乙腈與丙酮的混合物。
132.權(quán)利要求127的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是非極性溶劑。
133.權(quán)利要求132的方法，其中所述非極性溶劑選自己烷、石油、醚和四氯化碳。
134.權(quán)利要求127的方法，其中結(jié)晶帕伐他丁鈉是在約-10℃-10℃溫度下進(jìn)行的。
135.權(quán)利要求134的方法，其中所述溫度是約-10℃。
136.權(quán)利要求134的方法，其中所述溫度是約10℃。
137.權(quán)利要求134的方法，其中所述溫度是約5℃。
138.權(quán)利要求127的方法，其中所述方法還包括將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
139.權(quán)利要求127的方法，其中所述方法還包括以約5.8℃/小時(shí)-約35℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
140.權(quán)利要求127的方法，其中所述方法還包括以約2℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
141.權(quán)利要求127的方法，其中用質(zhì)子溶劑稀釋后，帕伐他丁鈉的濃度為約0.05-0.5M。
142.權(quán)利要求127的方法，其中所述方法還包括在加入非質(zhì)子傳遞溶劑之前將帕伐他丁鈉溶液加熱至40℃以上的溫度。
143.權(quán)利要求142的方法，其中所述溫度是約60℃。
144.制備帕伐他丁鈉形式E的方法，所述方法包括下列步驟(a)將任何固體形式的帕伐他丁鈉溶解在質(zhì)子溶劑中以形成溶液；(b)用非質(zhì)子傳遞溶劑將帕伐他丁鈉溶液稀釋；和(c)從帕伐他丁鈉溶液中結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式E。
145.權(quán)利要求144的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是乙醇與水的混合物。
146.權(quán)利要求144的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是極性非質(zhì)子傳遞溶劑。
147.權(quán)利要求144的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是選自乙腈、丙酮和乙酸乙酯的溶劑的混合物。
148.權(quán)利要求144的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是非極性溶劑。
149.權(quán)利要求148的方法，其中所述非極性溶劑是乙酸乙酯。
150.權(quán)利要求149的方法，其中所述非極性溶劑選自己烷、石油、醚和四氯化碳。
151.權(quán)利要求144的方法，其中結(jié)晶帕伐他丁鈉是在約-10℃-10℃溫度下進(jìn)行的。
152.權(quán)利要求151的方法，其中所述溫度是約-10℃。
153.權(quán)利要求151的方法，其中所述溫度是約10℃。
154.權(quán)利要求151的方法，其中所述溫度是約5℃。
155.權(quán)利要求144的方法，其中所述方法還包括將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
156.權(quán)利要求144的方法，其中所述方法還包括以約5.8℃/小時(shí)-約35℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
157.權(quán)利要求144的方法，其中所述方法還包括以約2℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
158.權(quán)利要求144的方法，其中用質(zhì)子溶劑稀釋后，帕伐他丁鈉的濃度為約0.05-0.5M。
159.權(quán)利要求144的方法，其中所述方法還包括在加入非質(zhì)子傳遞溶劑之前將帕伐他丁鈉溶液加熱至40℃以上的溫度。
160.權(quán)利要求159的方法，其中所述溫度是約60℃。
161.制備帕伐他丁鈉形式F的方法，所述方法包括下列步驟(a)將任何固體形式的帕伐他丁鈉溶解在質(zhì)子溶劑中以形成溶液；(b)用非質(zhì)子傳遞溶劑將帕伐他丁鈉溶液稀釋；和(c)從帕伐他丁鈉溶液中結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式F。
162.權(quán)利要求161的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是水。
163.權(quán)利要求161的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是極性非質(zhì)子傳遞溶劑。
164.權(quán)利要求163的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是乙腈或丙酮。
165.權(quán)利要求164的方法，其中所述極性非質(zhì)子傳遞溶劑是選自乙腈、丙酮和乙酸乙酯的溶劑的混合物。
166.權(quán)利要求161的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是非極性溶劑。
167.權(quán)利要求166的方法，其中所述非極性溶劑選自己烷、石油、醚和四氯化碳。
168.權(quán)利要求161的方法，其中結(jié)晶帕伐他丁鈉是在約-10℃-10℃溫度下進(jìn)行的。
169.權(quán)利要求166的方法，其中所述溫度是約-10℃。
170.權(quán)利要求166的方法，其中所述溫度是約10℃。
171.權(quán)利要求166的方法，其中所述溫度是約5℃。
172.權(quán)利要求161的方法，其中所述方法還包括將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
173.權(quán)利要求161的方法，其中所述方法還包括以約5.8℃/小時(shí)-約35℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
174.權(quán)利要求161的方法，其中所述方法還包括以約2℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
175.權(quán)利要求161的方法，其中用質(zhì)子溶劑稀釋后，帕伐他丁鈉的濃度為約0.05-0.5M。
176.權(quán)利要求161的方法，其中所述方法還包括在加入非質(zhì)子傳遞溶劑之前將帕伐他丁鈉溶液加熱至40℃以上的溫度。
177.權(quán)利要求176的方法，其中所述溫度是約60℃。
178.制備帕伐他丁鈉形式G的方法，所述方法包括將帕伐他丁鈉形式F暴露于約40％-約80％的相對(duì)濕度。
179.將帕伐他丁鈉作為多晶型物A結(jié)晶出來的方法，所述方法包括將多晶型物D或多晶型物F暴露于乙醇蒸氣3周。
180.將帕伐他丁鈉作為多晶型物H結(jié)晶出來的方法，所述方法包括將多晶型物D或多晶型物F暴露于乙醇蒸氣3周。
181.將帕伐他丁鈉作為多晶型物H1結(jié)晶出來的方法，所述方法包括將多晶型物D懸浮在甲醇中。
182.將帕伐他丁鈉作為多晶型物I結(jié)晶出來的方法，所述方法包括將多晶型物D或多晶型物F暴露于異丙醇蒸氣。
183.將帕伐他丁鈉作為多晶型物J結(jié)晶出來的方法，所述方法包括將多晶型物D或多晶型物F暴露于丁醇蒸氣。
184.將帕伐他丁鈉作為多晶型物K結(jié)晶出來的方法，所述方法包括將帕伐他丁懸浮在溶劑中。
185.權(quán)利要求184的方法，其中所述溶劑選自乙醇、異丙醇和丁醇。
186.通過將帕伐他丁加熱至室溫以上的溫度來結(jié)晶帕伐他丁形式D及其水合物的方法。
187.權(quán)利要求186的方法，其中帕伐他丁是帕伐他丁的晶體形式。
188.權(quán)利要求186的方法，其中帕伐他丁的晶體形式是形式D、形式A、形式C、形式D、形式E、形式G、形式H或形式H1。
189.權(quán)利要求186的方法，其中帕伐他丁是非晶形帕伐他丁。
190.權(quán)利要求189的方法，其中非晶形帕伐他丁是形式F。
191.權(quán)利要求186的方法，其中所述溫度是120℃。
192.權(quán)利要求186的方法，其中所述加熱是進(jìn)行2小時(shí)。
193.通過將帕伐他丁暴露于100％相對(duì)濕度來結(jié)晶帕伐他丁形式C的方法。
194.權(quán)利要求193的方法，其中所述暴露進(jìn)行1周。
195.水分含量為至少30％的帕伐他丁鈉。
196.水分含量為至少20％的帕伐他丁鈉。
197.制備帕伐他丁鈉形式L的方法，所述方法包括下列步驟(a)將任何固體形式的帕伐他丁鈉溶解在質(zhì)子溶劑中以形成溶液；(b)用非質(zhì)子傳遞溶劑將帕伐他丁鈉溶液稀釋；和(c)從帕伐他丁鈉溶液中結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式L。
198.權(quán)利要求197的方法，其中所述質(zhì)子溶劑是水。
199.權(quán)利要求197的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑是丙酮。
200.權(quán)利要求197的方法，其中所述方法還包括以約2℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
201.制備帕伐他丁鈉形式D的方法，所述方法包括下列步驟(a)將任何固體形式的帕伐他丁鈉溶解在質(zhì)子溶劑中以形成溶液；(b)用非質(zhì)子傳遞溶劑將帕伐他丁鈉溶液稀釋；(c)從帕伐他丁鈉溶液中結(jié)晶出帕伐他丁鈉形式L；和(d)將帕伐他丁鈉形式L干燥以產(chǎn)生形式D。
202.權(quán)利要求201的方法，其中干燥帕伐他丁鈉形式L包括逐漸加熱至約60℃。
203.權(quán)利要求201的方法，其中所述方法還包括以約2℃/小時(shí)的速度將帕伐他丁鈉溶液冷卻。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的帕伐他丁鈉多晶型物。各種新形式是通過從分別含有質(zhì)子組分的不同溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶、并通過溫度控制結(jié)晶速度而選擇性地獲得的。本發(fā)明新的多晶型物適于用作降低血流中血清膽固醇水平的藥物劑型的活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K31/22GK1434702SQ00818961
公開日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2000年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月14日
發(fā)明者V·克里, C·紹博, E·N·阿維, J·阿倫希梅 申請(qǐng)人:拜奧蓋爾藥廠有限公司