專利名稱：一種西司他丁鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備西司他丁鈉的新方法。
(二)
背景技術(shù)：
西司他丁鈉化學(xué)名為(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-[(IS) _2， 2_ 二甲 基環(huán)丙烷甲酰胺基]-2_庚烯酸鈉，是一種高效的腎脫氫二肽酶特異性抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu) 如式(VI)所示。西司他丁鈉能夠阻斷碳青霉烯類抗生素亞胺培南在人體腎臟上皮細(xì)胞內(nèi) 的代謝，減輕藥物的腎毒性，從而增加泌尿道內(nèi)未經(jīng)改變的亞胺培南的濃度，增強(qiáng)療效。西 司他丁鈉與亞胺培南以l : 1比例的復(fù)配在控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染以及免疫缺陷患者感 染的治療中發(fā)揮了重要作用，是臨床評(píng)價(jià)很高的抗重癥感染藥物之一。
O (VI)
目前已有較多關(guān)于西司他丁鈉合成方法的報(bào)道。在所見的文獻(xiàn)中，如US5147868， CN200710099332. X， W003018544, W02006022511等都采用了類似的合成路線，即先通過(guò) 7-鹵代-2-氧代庚酸乙酯與(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺加成、脫水生成(Z)-7-鹵 代-2((S)-2，2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)_2-庚烯酸乙酯；經(jīng)酸化后，(Z)-7-鹵 代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)_2-庚烯酸與半胱氨酸或半胱氨酸鹽酸鹽經(jīng)硫醚 化反應(yīng)得到西司他丁或西司他丁鹽；最后經(jīng)純化、無(wú)菌精制、冷凍干燥得到西司他丁鈉，其 反應(yīng)步驟如下所示
4<formula>formula see original document page 5</formula> 由于在步驟1中，生成(Z) -7-鹵代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)_2_庚 烯酸乙酯的同時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一定比例的E型異構(gòu)體。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，該異構(gòu)體會(huì)在體系中 積累并形成多種不明雜質(zhì)，給終產(chǎn)品西司他丁鈉的分離精制造成很大的困難。盡管專利 US5147868、CN02821284. 3等公開了在酸性條件下加熱使E_型異構(gòu)體異構(gòu)化成西司他丁的 方法，但西司他丁對(duì)熱敏感，異構(gòu)化過(guò)程同樣會(huì)生成一定量的雜質(zhì)。 W02006/022511A1公開了以下方法在堿性條件下水解式(III)所示的化合物 (Z)-7-氯代-2 ((S)-2， 2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，將反應(yīng)溶液pH值調(diào) 至中性，然后用有機(jī)溶劑沉淀法制備式(VII)所示的(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán) 丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽粗品；再將(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰 胺基)-2-庚烯酸金屬鹽與半胱氨酸反應(yīng)，通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂吸附，氨水洗脫、濃縮后加 入醇精制得到化合物西司他丁銨；將西司他丁銨的氫氧化鈉溶液通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂的 堿交換作用制備得到西司他丁鈉。以上方法中，僅通過(guò)乙腈等溶劑沉淀獲得了 (Z)-7-卣 代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽的粗品，仍有10X以上的雜質(zhì)帶 入后續(xù)反應(yīng)。并且，由于進(jìn)行陽(yáng)離子交換樹脂的堿交換過(guò)程中，酸堿反應(yīng)放出的熱量會(huì)引起 西司他丁少量分解而降低產(chǎn)品的收率和純度。此外，該方法的純化方法操作繁瑣、冗長(zhǎng)，不 適于進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)化制備。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種新型的西司他丁鈉的制備方法，以減少反
應(yīng)步驟，進(jìn)一步提高西司他丁鈉的收率、色度和純度，適于工業(yè)化生產(chǎn)。 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 —種結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的西司他丁鈉的制備方法，包括以下步驟 A.以式(I)所示的7-氯氧代庚酸乙酯與式(II)所示的(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)
丙烷甲酰胺為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)所得脫水反應(yīng)液濃縮后，在堿性條件下水解，經(jīng)有機(jī)溶劑a
萃取、洗滌除去未反應(yīng)的有機(jī)物，所得水相料液層酸化至PH 2. 5-5. O，再用有機(jī)溶劑b萃取
(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)_2-庚烯酸，所得有機(jī)相濃縮后加入有機(jī)
溶劑c溶解，過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)； B.向A步驟所得的濾液中加入堿性化合物進(jìn)行反應(yīng)，直至pH值穩(wěn)定至7. 0左右， 所得反應(yīng)液經(jīng)濃縮、結(jié)晶、干燥獲得結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲 基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽結(jié)晶物；所述堿性化合物選自下列之一 氫氧化鈉、 碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰； C. (Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸金屬鹽結(jié)晶物與 半胱氨酸鹽酸鹽在堿水溶液中進(jìn)行縮合反應(yīng)，所得反應(yīng)液經(jīng)鹽酸酸化至pH 1. 5 3. 5，經(jīng) 有機(jī)溶劑d洗滌、所得水相濃縮后，上樣至大孔吸附樹脂進(jìn)行純化，大孔吸附樹脂柱水洗除 雜后，直接以氫氧化鈉溶液洗脫；洗脫液經(jīng)活性炭脫色，無(wú)菌過(guò)濾、冷凍干燥后得式(VI)所 示的西司他丁鈉固體。
<formula>formula see original document page 6</formula>
<formula>formula see original document page 6</formula>
,CCbM
C02Et
o
(II)
NH-
.C02M
本發(fā)明A步驟中7-氯氧代庚酸乙酯與(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺縮 合制備(Z)-7-鹵代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和(E)-7-鹵 代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯可參照EP 48301公開的方法進(jìn) 行。具體而言，7-氯氧代庚酸乙酯與(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的縮合反應(yīng)在一定 催化劑作用下在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，其中反應(yīng)溶劑可選自下列之一 甲苯、二氯甲烷、苯、二甲 苯，優(yōu)選甲苯；催化劑優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。反應(yīng)溫度優(yōu)選為120 15(TC，7-氯氧代庚酸乙酯 與(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的投料摩爾比推薦為1 : 1.0 1.4，催化劑對(duì)甲苯 磺酸的投加質(zhì)量?jī)?yōu)選為7-氯氧代庚酸乙酯質(zhì)量的1 2%。在之后的水解反應(yīng)中，優(yōu)選所 述水解反應(yīng)在氫氧化鈉溶液中進(jìn)行水解。其中，用于萃取未反應(yīng)有機(jī)物的有機(jī)溶劑a可以 選自下列之一甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，較優(yōu)選的是甲苯。
本發(fā)明A步驟中水相料液層可使用下列一種或任意幾種酸的組合進(jìn)行酸化硫 酸、鹽酸、溴酸、硝酸、磷酸。萃取所用的有機(jī)溶劑b可以選擇下列一種或任意幾種的混合
苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯；較優(yōu)選的為甲苯。溶解所用有機(jī)溶劑C可以選擇下列一 種或任意幾種的混合乙醇、乙腈、異丙醇、丙酮；較優(yōu)選的為乙醇。 本發(fā)明B步驟中，所用的堿性化合物優(yōu)選按照與(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基 環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸等當(dāng)量投加，其一般以水溶液的形式加入到反應(yīng)體系中。優(yōu)選 堿性化合物為氫氧化鈉。 本發(fā)明C步驟中(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸金 屬鹽與半胱氨酸鹽酸鹽硫醚化反應(yīng)制備西司他丁可參照WO 2006/022511的方法實(shí)施。具 體而言，(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽與半胱氨酸 鹽酸鹽的反應(yīng)優(yōu)選在氫氧化鈉溶液中進(jìn)行，其中(Z) -7-氯代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲 酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽與半胱氨酸鹽酸鹽的投料摩爾比優(yōu)選為1 : 1. 0 1. 1 ;所述反 應(yīng)的反應(yīng)溫度首先優(yōu)選為5 15t:，維持1. 0 2. 0小時(shí)，再升溫至50 65t:，直至反應(yīng) 結(jié)束。 C步驟中洗滌用有機(jī)溶劑d可以選擇下列一種或幾種的混合二氯甲烷、石油醚、 乙酸乙酯，較優(yōu)選的為石油醚；純化用大孔吸附樹脂可以選自下列一種或任意幾種的混合 DlOl、 H103、 HZ806、 AP250、 ADS_17、 Amberlite XAD_6、 AP400。上樣后，大孔吸附樹脂柱先 用蒸餾水洗滌，除去氯化鈉等無(wú)機(jī)鹽后，不需經(jīng)甲醇等有機(jī)溶劑洗脫，直接以氫氧化鈉溶液 洗脫，制備西司他丁鈉。洗脫用氫氧化鈉溶液的用量以其中含有的NaOH計(jì)為(Z)-7-氯 代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽結(jié)晶物投料摩爾數(shù)的0. 8 1. 2 倍，優(yōu)選0. 9倍。洗脫用的氫氧化鈉溶液的質(zhì)量濃度優(yōu)選0. 1 0. 5N。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于 a)本發(fā)明通過(guò)結(jié)晶分離獲得(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺 基)-2-庚烯酸金屬鹽，徹底解決了E型異構(gòu)體污染的難題。同時(shí)該中間產(chǎn)物的適時(shí)分離純
7化，避免了各種不明雜質(zhì)的不斷積累，有效提高了西司他丁鈉的色度和純度。 b)粗品西司他丁經(jīng)大孔吸附樹脂純化后，氫氧化鈉溶液直接洗脫制備西司他丁
鈉，簡(jiǎn)化了提取工藝，提高了西司他丁鈉的收率。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)優(yōu)選的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，使本發(fā)明更清晰和更容易理解。
實(shí)施例1 (Z) -7-鹵代-2 ((S) -2， 2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸鈉結(jié)晶物的制備包 括以下步驟 1.將100g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯、53g(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺和1.3g對(duì) 甲苯磺酸在13(TC下600ml甲苯中回流反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮回收甲苯。向濃縮 液中加入300ml氫氧化鈉溶液(10% ) ， HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程，于30-45。C下反應(yīng)8小時(shí)。水 解所得反應(yīng)液中每次加入甲苯100ml，反復(fù)洗滌反應(yīng)液三次。棄去有機(jī)相，加入濃鹽酸酸化， 調(diào)節(jié)水相的pH至3. 5。用280ml甲苯萃取該料液層三次，棄去水相，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干 燥后，過(guò)濾并減壓蒸餾。濃縮物中加入450ml無(wú)水乙醇，充分?jǐn)嚢枞芙猓^(guò)濾除去不溶性雜 質(zhì)。 2.向上述濾液中緩慢加入30%氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至7. 0，停止滴加氫氧化 鈉溶液，繼續(xù)攪拌1. 0小時(shí)，待pH穩(wěn)定后減壓濃縮反應(yīng)液。濃縮液于低溫下靜置結(jié)晶，過(guò)濾 收集溶液中析出的大量固體，真空干燥得(Z) -7-鹵代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺 基)-2-庚烯酸鈉固體77. 9g， HPLC測(cè)定其純度為97. 8%，摩爾收率48%。
實(shí)施例2 如實(shí)施例1步驟1所述的方法獲得水解反應(yīng)液后，每次加入二氯甲烷150ml，反復(fù) 洗滌該水解液3次，棄去有機(jī)相，加入濃硫酸調(diào)節(jié)水相pH至3. 5。用800ml乙酸乙酯萃取該 料液層3次，棄去水相。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾并減壓蒸餾。濃縮物中加入500ml 乙腈，充分?jǐn)嚢枞芙?，過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)。向上述濾液中緩緩加入30%氫氧化鉀溶液，直 至溶液pH為7. 0，停止滴加氫氧化鉀溶液，繼續(xù)攪拌1. 0小時(shí)，待pH穩(wěn)定后減壓濃縮反應(yīng) 液。濃縮液置于低溫下結(jié)晶，過(guò)濾收集析出的大量晶體，真空干燥得(Z) -7-鹵代-2 ((S) -2， 2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸鉀固體69. 3g， HPLC測(cè)定其純度為98. 2% ，摩爾收率 44%。 實(shí)施例3 1. 50g (Z) -7-氯代-2 ((S) _2， 2_ 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)_2_庚烯酸鈉固體溶于 350mllOX氫氧化鈉溶液中，待全部溶解后加入L-半胱氨酸鹽酸鹽28g，于55。C下保溫反應(yīng) 8小時(shí)?？s合反應(yīng)液冷卻至室溫，用3N鹽酸酸化，調(diào)節(jié)溶液pH至3.0。加入150ml石油醚 洗滌酸化液，棄去有機(jī)層，減壓濃縮溶液體積至原始體積的1/2。所得溶液上樣至AP400大 孔樹脂吸附柱，先用蒸餾水洗滌，直至流出液的電導(dǎo)率小于10i! s/cm。 2.以0. 3N氫氧化鈉溶液(440ml)緩慢洗脫上述大孔吸附樹脂，收集所得西司他丁 鈉溶液。向溶液中加入1. 3g活性炭，于4(TC下攪拌脫色20分鐘。脫色液用0. 45 ii m微孔 濾膜抽濾，所得濾液再經(jīng)0. 2 ii m濾芯壓濾至無(wú)菌室，冷凍干燥得白色無(wú)菌西司他丁鈉凍干 粉。HPLC測(cè)得其純度為99. 1%，與本例中步驟1合計(jì)，摩爾收率為65. 6% 。
實(shí)施例4 如實(shí)施例3步驟1中所述的反應(yīng)液經(jīng)酸化、有機(jī)溶劑洗滌、濃縮后，上樣至D101 大孔樹脂吸附柱，用蒸餾水洗滌至流出液的電導(dǎo)率小于10s/cm。以0.5N氫氧化鈉溶液 (380ml)緩慢洗脫，收集所得西司他丁鈉溶液。HPLC測(cè)得該溶液中西司他丁鈉的純度大于 98%，摩爾收率為71. 2%。 本發(fā)明公開了西司他丁鈉關(guān)鍵中間體(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲 酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽結(jié)晶物及西司他丁鈉純化的方法。顯然，該庚烯酸金屬鹽比其庚 烯酸形式更容易從反應(yīng)中結(jié)晶分離，西司他丁大孔樹脂吸附與氫氧化鈉一步洗脫工藝大大 簡(jiǎn)化了其純化步驟，從而提高了西司他丁鈉的收率和純度。 上述實(shí)施例描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，并不限制本發(fā)明，在本發(fā)明權(quán)利要求 范圍內(nèi)的修改和變型亦在保護(hù)范圍之內(nèi)。
9
權(quán)利要求
一種結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的西司他丁鈉的制備方法，包括以下步驟A.以式(I)所示的7-氯氧代庚酸乙酯與式(II)所示的(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)所得脫水反應(yīng)液濃縮后，在堿性條件下水解，經(jīng)有機(jī)溶劑a洗滌，所得水相料液層酸化至pH 2.5-5.0，再用有機(jī)溶劑b萃取，所得有機(jī)相濃縮后加入有機(jī)溶劑c溶解，過(guò)濾；B.向A步驟所得的濾液中加入堿性化合物進(jìn)行反應(yīng)，直至pH值穩(wěn)定至7.0左右，所得反應(yīng)液經(jīng)濃縮、結(jié)晶、干燥獲得結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽結(jié)晶物；所述堿性化合物選自下列之一氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；C.(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽結(jié)晶物與半胱氨酸鹽酸鹽在堿水溶液中進(jìn)行縮合反應(yīng)，所得反應(yīng)液經(jīng)鹽酸酸化至pH 1.5～3.5、有機(jī)溶劑d洗滌、所得水相濃縮后，上樣至大孔吸附樹脂柱進(jìn)行純化，大孔吸附樹脂柱水洗除雜后，直接以氫氧化鈉溶液洗脫，洗脫液經(jīng)活性炭脫色、無(wú)菌過(guò)濾、冷凍干燥后即得式(VI)所示的西司他丁鈉固體；F2009101556593C00011.tif,F2009101556593C00021.tif
2. 如權(quán)利要求l所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于A步驟所述的有機(jī)溶劑a 選自下列之一 甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。
3. 如權(quán)利要求1所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于A步驟所得水相料液層使 用下列一種或任意幾種酸的組合進(jìn)行酸化硫酸、鹽酸、溴酸、硝酸、磷酸。
4. 如權(quán)利要求1所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于A步驟所述的有機(jī)溶劑b選自下列一種或任意幾種的混合苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。
5. 如權(quán)利要求1所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于A步驟所述的有機(jī)溶劑c選自下列一種或任意幾種的混合乙醇、乙腈、異丙醇、丙酮。
6. 如權(quán)利要求1 5之一所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于A步驟所述縮合 反應(yīng)在催化劑對(duì)甲苯磺酸作用下進(jìn)行。
7. 如權(quán)利要求6所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于A步驟所述縮合反應(yīng)在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，所述反應(yīng)溶劑選自下列之一甲苯、二氯甲烷、苯、二甲苯。
8. 如權(quán)利要求1所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于C步驟中所述的有機(jī)溶劑 d選自下列一種或任意幾種的混合二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯。
9. 如權(quán)利要求1所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟C所述的大孔吸附樹脂選自下列一種或任意幾種的組合DIOI、 H103、 HZ806、 AP250、 ADS_17、 Amberlite XAD_6、 AP400。
10. 如權(quán)利要求l所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟C洗脫用的氫氧 化鈉溶液的用量以其中含有的NaOH計(jì)為(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺 基)-2_庚烯酸金屬鹽結(jié)晶物投料摩爾數(shù)的0. 8 1. 2倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種西司他丁鈉的制備方法，包括以下步驟以7-氯氧代庚酸乙酯與(S)-(+)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)、堿性水解得到(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸，再加入堿性化合物進(jìn)行反應(yīng)，分離提純獲得(Z)-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸金屬鹽結(jié)晶物；該金屬鹽結(jié)晶物與半胱氨酸鹽酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，所得反應(yīng)液經(jīng)鹽酸酸化、有機(jī)溶劑洗滌、濃縮后，上樣至大孔吸附樹脂柱進(jìn)行純化，直接以氫氧化鈉溶液洗脫，洗脫液經(jīng)后處理即得西司他丁鈉固體。本發(fā)明簡(jiǎn)化了制備工藝，有效提高了西司他丁鈉的色度、純度和收率。
文檔編號(hào)C07C319/14GK101792410SQ200910155659
公開日2010年8月4日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者楊仲毅, 楊志清, 沈寅初, 白驊, 鄭仁朝, 鄭裕國(guó) 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江海正藥業(yè)股份有限公司