專利名稱：克拉霉素多晶型物的制備方法和新的多晶型物iv的制作方法
有關(guān)申請的交叉參考本申請要求以1999年12月22日提交的美國臨時申請60/171,839和1999年12月16日提交的美國臨時申請60/171,221為優(yōu)先權(quán)。
通過在水中制漿，可以將O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素。在不同的條件下，可以形成新的克拉霉素多晶型物，定義為IV型。本發(fā)明涉及所形成的克拉霉素多晶形物在藥物組合物中的應(yīng)用及其應(yīng)用方法。
克拉霉素的化學結(jié)構(gòu)是
已經(jīng)確定了幾種結(jié)晶形式的克拉霉素和/或克拉霉素的溶劑化物＂O型＂、＂I型＂和＂II型＂，如在U.S.5,945,405中所述?？死顾氐慕Y(jié)晶形式通常通過粉末X-射線衍射圖確定。不同結(jié)晶形式的克拉霉素可以具有不同的熱穩(wěn)定性、造價、溶解特征和生物可利用率。
已有報道，在專利文獻中所述的克拉霉素的不同制備方法可以產(chǎn)生不同形式的克拉霉素。已有報道，將粗品克拉霉素純化，使其從一種形式轉(zhuǎn)化為另一種形式。例如，已有報道，通過從乙醇中重結(jié)晶以純化化合物的方法得到最初形式的O型溶劑化物(參見U.S.專利5,945,405)或者得到最初形式的I型物質(zhì)(參見U.S.5,858,986)。O型溶劑化物可以用作治療劑，如在U.S.5,945,405中所述?！?05號專利公開了通過在約0℃至約50℃的溫度下干燥除去溶劑，可以將O型溶劑化物轉(zhuǎn)化為非溶劑化的I型物質(zhì)。據(jù)報道，與I型相比，另一種形式-II型是熱動力學相對穩(wěn)定的。目前在美國以商標Biaxin出售的克拉霉素是用II型物質(zhì)配制的。
已經(jīng)描述了幾種將克拉霉素從O型或I型轉(zhuǎn)化為II型的方法。其中一種方法，如在U.S.4,945,405和U.S.5,858,986中所述的，是在真空下、在約70℃至110℃之間，將O型物質(zhì)加熱。按照該專利，首先將O型溶劑化物轉(zhuǎn)化為I型克拉霉素，然后轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素。該方法描述于U.S.4,945,405和U.S.5,858,986中。然而，無論是在能源還是原料處理上，從O型轉(zhuǎn)化至II型的該真空干燥步驟都是昂貴的。已有報道，當I型克拉霉素從各種溶劑包括乙醇和水中結(jié)晶時，形成了II型克拉霉素(US 5,844,105)。
在不同條件下，可以形成新的多晶形克拉霉素，即IV型。該條件例如包括在低溫下用氫氧化鈉中和克拉霉素與甲酸的鹽的條件下，從乙醇水溶液中沉淀。
本發(fā)明涉及所形成的克拉霉素多晶形物在藥物組合物中的應(yīng)用及其使用方法。
本發(fā)明涉及將O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素的方法，該方法包括將O型克拉霉素在水中制漿。本發(fā)明還涉及通過將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素、然后通過制漿將O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素制備II型克拉霉素的方法。
此外，本發(fā)明涉及新的多晶形克拉霉素，即IV型克拉霉素，其制備方法，含有IV型克拉霉素的藥物組合物以及用IV型克拉霉素作為治療劑的方法。
可以通過粉末X-射線衍射圖譜確定IV型克拉霉素的特征，IV型克拉霉素具有以下特征峰7.6°±0.2，8.1°±0.2，9.4°±0.2，11.0°±0.2，12.0°±0.2，15.4°±0.2，16.5°±0.2，18.7°±0.2，和19.3°±0.2.
發(fā)明詳述我們發(fā)現(xiàn)，通過簡單地將O型克拉霉素在水中制漿，O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型。與先前所述的O型至II型的轉(zhuǎn)化方法相比，本發(fā)明O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素的方法更簡單并且更便宜，先前所述的方法需要例如在高溫下進行長時間的加熱。
在不同的條件下，形成新的多晶形克拉霉素，我們稱之為＂IV型＂。我們的IV型克拉霉素可以如先前已知形式的克拉霉素一樣使用?？梢詫⑵渑渲瞥砂ㄖ委熡行Я縄V型克拉霉素與一種或多種可藥用載體的藥物組合物。那些藥物組合物可以作為治療有效的抗生素給藥。本發(fā)明的每一方面將在下文中作更詳細的描述。
除非另外指明或者根據(jù)上下文需要，術(shù)語＂6-O-甲基紅霉素A＂與＂克拉霉素＂在本文中可以互換使用，并且是指包括任何結(jié)晶形式或其混合物的克拉霉素，以及含有任何純度6-O-甲基紅霉素A的無定形固體、糖漿或半固體。
本文所用術(shù)語＂O型＂是指6-O-甲基紅霉素A的O型結(jié)晶或O型溶劑化物。O型溶劑化物是通過下列粉末X-射線衍射圖譜中的2-θ角位置確定其特征的4.6°±0.2，6.5°±0.2，7.6°±0.2，9.2°±0.2，10.2°±0.2，11.0°±0.2，11.6°±0.2，12.5°±0.2，13.8°±0.2，14.8°±0.2，17.0°±0.2，18.2°±0.2，18.9°±0.2和19.5°±0.2.該圖譜根據(jù)溶劑可以有一些改變。例如O型乙醇化物可以由下列2-θ角位置確定其特征4.7°±0.2。6.6°±0.2，7.7°±0.2，9.3°±0.2，10.4°±0.2，11.1°±0.2，11.9°±0.2，12.7°±0.2，13.9°±0.2，15.0°±0.2，17.2°±0.2，18.5°±0.2，19.1°±0.2，19.7°±0.2，23.1°±0.2和24.0°±0.2.本文所用術(shù)語＂I型＂是指克拉霉素的I型結(jié)晶。I型結(jié)晶是通過下列粉末X-射線衍射圖譜中的2-θ角位置確定其特征的5.2±0.2，6.7±0.2，10.2°±0.2，12.3±0.2，14.2°±0.2，15.4°±0.2，15.7°±0.2，和16.4±0.2.還通過差示掃描量熱法在132.2℃的放熱轉(zhuǎn)換、以及在223.4℃和283.3℃的吸熱峰、然后是在306.9℃的放熱峰確定I型結(jié)晶的特征。
本文所用術(shù)語＂II型＂是指克拉霉素的II型結(jié)晶。II型結(jié)晶是通過下列粉末X-射線衍射圖譜中的2-θ角位置確定其特征的8.5°±0.2，9.5±0.2，10.8°±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，12.4±0.2，13.7°±0.2，14.1°±0.2，15.2±0.2，16.5±0.2，16.9°±0.2，17.3°±0.2，18.1±0.2，18.4°±0.2，19.0°±0.2，19.9±0.2，和20.5±0.2.還通過在223.4℃熔融、以及通過差示掃描量熱法在283.3℃的吸熱峰確定II型結(jié)晶的特征。
II型克拉霉素的形成本發(fā)明涉及將O型克拉霉素化為II型克拉霉素的方法，該方法包括將O型克拉霉素在水中制漿。本發(fā)明還涉及由紅霉素A制備II型克拉霉素的方法，該方法包括將O型克拉霉素在水中制漿。在一個具體實施方案中，該方法包括首先將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素，然后將O型克拉霉素在水中制漿形成II型克拉霉素。有幾種方法可以由紅霉素A形成克拉霉素，如下文進一步所述。在其中一些方法中，克拉霉素最初的形成形式是O型。在其他方法中，克拉霉素最初的形成形式不是O型，而是其他形式，這些形式隨后轉(zhuǎn)化為O型。
本文所用術(shù)語＂制漿＂是包括在液體、優(yōu)選水中攪拌顆粒。
在本發(fā)明中，例如通過用乙醇處理克拉霉素、過濾并用乙醇洗滌沉淀，得到克拉霉素的濕固體。該濕固體在水中、優(yōu)選在室溫制漿1小時。制漿步驟可以包括攪拌克拉霉素與水。
通過制漿，由O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素之后，可以將所得晶狀I(lǐng)I型克拉霉素分離，優(yōu)選通過過濾并在烘箱、優(yōu)選在真空烘箱中，在室溫至約70℃、優(yōu)選約40℃至約60℃、更優(yōu)選約50℃下干燥進行分離。優(yōu)選的是，在真空下進行干燥。
在包括本文所述的O型轉(zhuǎn)化為II型的任何實施方案的制漿步驟中，將O型克拉霉素在每克O型克拉霉素約2至約25毫升水中制漿。更優(yōu)選的是，將O型克拉霉素在每克O型克拉霉素約3至約10毫升水中制漿。最優(yōu)選的是，將O型克拉霉素在每克O型克拉霉素約5毫升水中制漿。
出于本說明書的目的，室溫是約20℃至約25℃。
本文所用術(shù)語＂處理＂是指克拉霉素的懸浮、溶解、洗滌、混合、結(jié)晶或從任何上述溶劑中重結(jié)晶。
如上所述，本發(fā)明II型克拉霉素的制備方法可以包括首先將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素，之后將O型克拉霉素與水制漿形成II型克拉霉素。紅霉素A向克拉霉素的轉(zhuǎn)化可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員常用的任何方法進行。通常，通過將紅霉素A的6-羥基甲基化制備克拉霉素。然而，在轉(zhuǎn)化過程中需要保護各基團，特別是紅霉素A位置上的羥基，該羥基可能在6-羥基烷基化之前與烷基化試劑進行反應(yīng)。克拉霉素制備方法的實例描述在例如U.S.4,331,803、4,670,549、4,672,109、4,990,602、5,858,986、5,844,105和5,945,405中，這些文獻均全文結(jié)合在本文中作為參考。例如U.S.4,990,602和5,858,986描述了從紅霉素A制備克拉霉素的方法，其中用取代的肟基保護9-氧代基，保護C-2′和C-4＂羥基，將C-6羥基甲基化和脫肟化以及除去保護基。還可以使用已有的或?qū)頃械膶⒓t霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素的各種其他方法。
通過將O型制漿形成的II型克拉霉素本發(fā)明還涉及由O型克拉霉素在水中制漿制備的II型克拉霉素，以及包括由O型克拉霉素在水中制漿制備的II型克拉霉素的藥物制劑。
本實施方案的藥物組合物包括治療有效量的由O型克拉霉素在水中制漿制備的II型克拉霉素或其可藥用鹽與一種或多種可藥用載體。該組合物可以如下述的含IV型克拉霉素組合物一樣給藥。
IV型克拉霉素本發(fā)明一方面提供了新的被定義為IV型的多晶形克拉霉素或其可藥用鹽。該新的克拉霉素形式的粉末X-射線衍射圖譜具有以下2θ特征峰7.6°±0.2，8.1°±0.2，9.4°±0.2，11.0°±0.2，12.0°±0.2，15.4°±0.2，16.5°±0.2，18.7°±0.2，和19.3°±0.2

圖1所示為本發(fā)明范圍內(nèi)IV型克拉霉素化合物的X-射線衍射圖譜。
包括IV型克拉霉素的藥物組合物本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，其中包括治療有效量的IV型克拉霉素或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體。
除非另外指明，本文所用術(shù)語＂IV型克拉霉素＂是指包括IV型克拉霉素以及含有任何純度IV型克拉霉素的固體、糖漿或半固體。
本發(fā)明的藥物組合物通過合理醫(yī)學判斷內(nèi)任何可接受的途徑對人或其他動物給藥，例如口服、經(jīng)直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如以粉末、軟膏或滴劑形式)、經(jīng)頰或者經(jīng)口腔或鼻噴霧給藥。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選配制成口服的固體或液體形式、非腸道注射液形式或直腸給藥形式。
本文所用術(shù)語＂非腸道＂給藥是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注的給藥方式。
本發(fā)明非腸道注射的藥物組合物包括例如可藥用的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在臨用前配制成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇等)及其適當?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和可注射有機酯例如油酸乙酯。例如，通過使用包衣材料如卵磷脂，如果是分散液則通過保持所需的粒度，以及通過使用表面活性劑，可以保持適當?shù)牧鲃有浴?br> 本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種輔劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過包括各種抗菌劑和殺真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸等，可以確保預(yù)防微生物的作用。在本發(fā)明的藥物組合物中還可以包括一種或多種等滲劑例如糖和氯化鈉等。通過包括延遲吸收的物質(zhì)例如一硬脂酸鋁和明膠可以使可注射藥物劑型延遲吸收。
在某些情況下，為了延長IV型克拉霉素的作用，希望減緩IV型克拉霉素皮下或肌內(nèi)注射的吸收。這例如可以通過使用水溶性差的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液實現(xiàn)。因此，IV型克拉霉素的吸收速度取決于其溶解速度，而溶解速度又取決于結(jié)晶大小和結(jié)晶形式?；蛘?，通過將IV型克拉霉素溶解或者懸浮在油狀賦形劑中，可以延遲非腸道給藥的IV型克拉霉素的吸收。
通過在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成IV型克拉霉素的微囊基質(zhì)，制成可注射的藥物儲庫形式。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所用特定聚合物的性質(zhì)，可以控制IV型克拉霉素的釋放速度。其他可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還可以通過將IV型克拉霉素包封在脂質(zhì)體或者與機體組織相容的微乳液中，制備可注射的藥物儲庫制劑。
可以將可注射制劑滅菌，例如，通過細菌保留濾器過濾，或者通過摻入無菌固體組合物形式的殺菌劑，該制劑可以在臨用前溶解或者分散在無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中。
口服固體劑型包括膠囊、片、丸、粉末和顆粒。在該固體劑型中，將IV型克拉霉素與至少一種惰性可藥用賦形劑或載體混合，該藥物賦形劑或載體包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增量劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)致濕劑例如甘油，d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液延緩劑例如石蠟，f)吸收促進劑例如季銨化合物，g)潤濕劑例如鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯，h)吸收劑例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。對于膠囊、片劑和丸劑，該劑型中還可以包括緩沖劑。
類似形式的固體組合物還可以用作軟和硬填充明膠膠囊的填充劑，該制劑使用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
可以使用包衣和殼例如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域公知的其他包衣制備片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒這樣的固體劑型。它們可以任選地含有不透明劑，并且還可以配制成使IV型克拉霉素僅僅或者優(yōu)先在腸道的某些部位釋放，任選地以延遲的方式釋放?？梢允褂玫陌窠M合物包括聚合物和蠟。
如果需要，活性化合物還可以用一種或多種賦形劑例如上述賦形劑制成微膠囊形式。
口服液體劑型包括可藥用乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了IV型克拉霉素之外，液體劑型可以含有該領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、加溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
本發(fā)明的口服組合物還可以包括一種或多種輔劑例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
懸浮液除了含有活性化合物之外，可以含有懸浮劑例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、aluminummetahydroxide、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選栓劑，可以通過將本發(fā)明化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合進行制備，這些賦形劑或載體在室溫為固體、而在體溫為液體，因此在直腸或陰道腔中融化，并釋放出IV型克拉霉素。
本發(fā)明化合物還可以以脂質(zhì)體形式給藥。正如本領(lǐng)域所知的，脂質(zhì)體通常是由磷脂或其他類脂物質(zhì)產(chǎn)生的。脂質(zhì)體由分散在含水介質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成。可以使用任何無毒、生理可接受并且可代謝的能形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。除了本發(fā)明化合物之外，該脂質(zhì)體形式的組合物可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑和賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，可以是天然的和合成的。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，卷XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，33頁以及下列。
本發(fā)明化合物的局部給藥劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏和吸入劑。在無菌條件下，根據(jù)需要，將IV型克拉霉素與可藥用載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼用制劑，即眼用軟膏、粉末和溶液也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
使用IV型克拉霉素作為治療劑的方法6-O-甲基紅霉素適于用作抗菌劑?？死顾貙τ谥委煾腥臼怯葹橛行У?，特別是通過口服給藥，因此它是有用的抗菌劑。
因此，本發(fā)明一方面提供了IV型克拉霉素或其可藥用鹽作為治療劑的方法。尤其是，本發(fā)明的一個具體實施方案是治療需要該治療的哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括對哺乳動物施用治療有效量的IV型克拉霉素。
IV型克拉霉素在本發(fā)明組合物中的實際劑量可以改變，以獲得對特定患者、組合物和給藥方式能有效達到所需治療反應(yīng)的IV型克拉霉素的量。劑量的選擇取決于各種因素，例如特定化合物的活性、給藥途徑、所治療病癥的嚴重程度、患者的身材大小和病癥以及接受治療患者的繼往病史。當然，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以從低于達到所需療效的劑量開始使用IV型克拉霉素，并逐漸增加劑量直至達到所需的效果。因此，適當?shù)闹委熡行Я靠梢杂舍t(yī)生、獸醫(yī)或其他在確定適當治療劑量方面有經(jīng)驗的健康保護專業(yè)人員確定。
IV型克拉霉素的制備方法本發(fā)明的另一具體實施方案提供了IV型克拉霉素的制備方法，該方法包括將紅霉素A轉(zhuǎn)化為IV型克拉霉素。
如上所述，通常通過將紅霉素A的6-羥基甲基化制備克拉霉素。在轉(zhuǎn)化過程中需要保護各基團，特別是紅霉素A2′和4＂位的羥基。例如U.S.4,990,602和5,858,986描述了從紅霉素A制備克拉霉素的方法，其中將C-9羰基肟化，保護C-2′和C-4＂羥基，將C-6羥基甲基化并脫肟化以及除去保護基。
在紅霉素A轉(zhuǎn)化為IV型克拉霉素的方法中，首先將紅霉素A轉(zhuǎn)化為在2′和/或4＂位具有保護基的肟形式紅霉素A，例如6-O-甲基-2′，4＂-二(三甲基甲硅烷基)紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟。該肟是按照本領(lǐng)域通常已知的方法制備的。6-O-甲基-2′，4＂-二(三甲基甲硅烷基)-紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟是在肟上具有2-甲氧基丙-2-基取代基并且在2′和4＂位具有甲硅烷基保護基的肟形式紅霉素A。該肟可以被例如不是2-甲氧基丙-2-基的烷氧基烷基取代，并且2′和/或4＂位可以例如用保護基如不是三甲基甲硅烷基的甲硅烷基取代。在2′和4＂位合適的保護基的實例包括例如三取代的甲硅烷基、?；?、烷基羰基、烷氧羰基、低級烯基一羰基、低級烷氧羰基、烷基羰基或芳基羰基或者該領(lǐng)域已知的其他基團，包括例如在U.S.5,837,829中列舉的那些。肟可以用本領(lǐng)域已知的基團保護，例如在U.S.4,990,602或5,837,829中列舉的那些，上述專利結(jié)合在本文中作為參考。
如上所述，當6位甲基化時，在6-羥基烷基化過程中，保護基保護各個位置以防止可能發(fā)生的與烷基化試劑的反應(yīng)。盡管按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的任何方法均可以將紅霉素A轉(zhuǎn)化為被保護的肟，例如6-O-甲基-2′，4＂-二(三甲基甲硅烷基)-紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟，但是在優(yōu)選的方法中，首先將紅霉素A肟化，然后將保護基加到2′和4＂位上。
在U.S.5,858,986和4,990,602中說明了適宜的肟化和加保護基的方法，其中教導了本發(fā)明可以使用的一般肟化方法，例如將紅霉素A與取代的羥胺R1ONH2反應(yīng)，或者在堿存在下將紅霉素A與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，或者在酸存在下將紅霉素A與羥胺反應(yīng)，然后與R1X反應(yīng)，其中R1烷氧基烷基。U.S.5,858,986和4,990,602還描述了用甲硅烷基保護兩個羥基(即2′和4＂位)的適宜方法。該兩個羥基可以同時保護或者采用彼此不同的步驟保護。
然后通過用酸和脫肟劑處理，使6-O-甲基-2′，4＂-二(三甲基甲硅烷基)-紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟(或者其他保護起來的肟)脫去保護基和脫肟化，得到克拉霉素。本發(fā)明所用合適的脫肟劑的實例包括無機氧化硫化合物例如亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、連二硫酸鈉、亞硫酸氫鉀、硫代硫酸鉀和偏亞硫酸氫鉀等。特別優(yōu)選的脫肟劑是偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸氫鈉等。脫保護可以在脫肟化之前發(fā)生，或者通過用酸例如甲酸和脫肟劑處理，脫保護與脫肟化可以在單一步驟(＂單罐＂合成)中完成。
6-O-甲基-2′，4＂-二(三甲基甲硅烷基)-紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟、酸、脫肟劑和水溶液(優(yōu)選乙醇水溶液)的混合物在回流下攪拌足以基本上完成反應(yīng)的時間。然后將該混合物冷卻至約0℃，并在此溫度加入氫氧化鈉溶液(濃度為約20％至約48％，優(yōu)選約48％)直至反應(yīng)混合物的pH值達到大于8、優(yōu)選大于10、最優(yōu)選約10至約11。然后分離結(jié)晶的克拉霉素，優(yōu)選經(jīng)過濾分離。然后將濕的物質(zhì)轉(zhuǎn)入反應(yīng)器中，在約室溫和攪拌下用約1小時加入水。然后過濾固體，用水洗滌，并在烘箱中干燥，得到IV型克拉霉素。在烘箱中的干燥優(yōu)選在室溫至約50℃的溫度進行，更優(yōu)選在約40-50℃的溫度下進行，更優(yōu)選的是在約50℃進行。優(yōu)選在真空烘箱中進行干燥。
提供以下實施例以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，并且這些實施例僅用于說明本發(fā)明。這些實施例不應(yīng)理解為限制權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明的范圍。實施例1在回流下，將克拉霉素(5g，分析～95％)溶解在60毫升乙醇中。然后將該溶液冷卻至約10℃，濾出沉淀，用5毫升冷乙醇洗滌。得到6克濕的固體，其粉末X-射線衍射分析(PXRD)表明為O型克拉霉素結(jié)晶。
在室溫和攪拌下，將所得產(chǎn)物在25毫升水中制漿約1小時，然后濾出固體物質(zhì)。對該濕產(chǎn)物進行粉末X-射線衍射分析，測定該產(chǎn)物為II型多晶形物。該產(chǎn)物在約50℃真空干燥。終產(chǎn)物為4.5克純的II型多晶形克拉霉素(分析超出98％)。實施例2向6-O-甲基-2′，4＂-二(三甲基甲硅烷基)-紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟(40g)、乙醇(120ml)、水(120ml)和偏亞硫酸氫鈉(40.8g)的混合物中加入甲酸(2.8ml)，然后將該混合物加熱回流。在回流下繼續(xù)攪拌4小時。然后將該混合物冷卻至約0℃。在此溫度加入氫氧化鈉溶液(47％)直至反應(yīng)混合物的pH達到約11。濾出形成的沉淀，用1 60毫升水洗滌兩次。將濕的物質(zhì)轉(zhuǎn)入反應(yīng)器中，在室溫加入4倍體積的水并攪拌約1小時。濾出固體，用水(130ml)洗滌，并在50℃真空干燥，得到26克IV型克拉霉素。
實施例2所示為本發(fā)明的一個具體實施方案，其中包括了IV型6-O-甲基紅霉素A的制備方法。很顯然，根據(jù)上述公開，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以使用類似的方法，只要所得產(chǎn)物是IV型6-O-甲基紅霉素A，其中根據(jù)例如產(chǎn)物的有效性或制造或成本的約束等因素，使用了不同的脫肟劑、酸等和/或與該實施例中所例舉的不同的用量。類似地，顯而易見，只要所得產(chǎn)物是IV型6-O-甲基紅霉素A，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以在上述典型方法中增加步驟，例如另外的純化步驟。
實施例1所示為本發(fā)明的一個具體實施方案，其中包括了通過制漿將O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素。很顯然，根據(jù)上述公開，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以使用類似的方法，只要所得產(chǎn)物是II型克拉霉素，其中方法參數(shù)可以不同于該實施例中所用的那些，例如采用不同的量、溫度、分離技術(shù)等。
本發(fā)明提供了通過在水中制漿將O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素的方法，包括通過制漿由O型克拉霉素制備的II型克拉霉素的藥物組合物，IV型克拉霉素，包括IV型克拉霉素的藥物組合物，使用IV型克拉霉素的治療方法以及IV型克拉霉素的制備方法。
盡管本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合某些示例性實施方案進行了描述，但是上述具體實施方案仍然有許多變化，這對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的，盡管沒有以例證的方式對其中的要素或步驟進行詳述。應(yīng)該理解，這些變化均包括在本發(fā)明的教導之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種將O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素的方法，其包括將含有O型克拉霉素的固體在水中制漿。
2.一種將O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素的方法，其包括將O型克拉霉素用水制漿。
3.權(quán)利要求2的方法，其中O型克拉霉素在每克O型克拉霉素約2至約25毫升水中制漿。
4.權(quán)利要求2的方法，其中O型克拉霉素在每克O型克拉霉素約3至約10毫升水中制漿。
5.權(quán)利要求2的方法，其中在約室溫下制漿。
6.權(quán)利要求2的方法，其還包括將由O型克拉霉素與水制漿得到的II型克拉霉素干燥。
7.權(quán)利要求6的方法，其中在真空下干燥。
8.一種II型克拉霉素的制備方法，其包括將紅霉素A轉(zhuǎn)化為O型克拉霉素；并將O型克拉霉素與水制漿得到II型克拉霉素。
9.權(quán)利要求8的方法，其中O型克拉霉素在每克O型克拉霉素約2至約25毫升水中制漿。
10.權(quán)利要求8的方法，其中O型克拉霉素在每克O型克拉霉素約3至約10毫升水中制漿。
11.權(quán)利要求8的方法，其中在約室溫下制漿。
12.權(quán)利要求8的方法，其還包括將由O型克拉霉素與水制漿得到的II型克拉霉素干燥。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在真空下干燥。
14.II型克拉霉素，其由O型克拉霉素與水制漿形成。
15.一種藥物組合物，其含有治療有效量的由O型克拉霉素與水制漿得到的II型克拉霉素與至少一種可藥用載體。
16.IV型克拉霉素，其特征在于粉末X-射線衍射的2θ值為7.6°±0.2，8.1°±0.2，9.4°±0.2，11.0°±0.2，12.0°±0.2，15.4°±0.2，16.5°±0.2，18.7°±0.2，和19.3°±0.2。
17.一種藥物組合物，其含有治療有效量的IV型克拉霉素與至少一種可藥用載體。
18.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中該組合物適于通過選自下列的方法對哺乳動物給藥口服、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部、經(jīng)頰和鼻。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中該組合物是粉末形式。
20.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中該組合物是懸浮液形式。
21.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中該組合物是軟膏形式。
22.對需要治療的哺乳動物進行細菌感染治療的方法，包括對哺乳動物施用治療有效量的IV型克拉霉素。
23.權(quán)利要求22的方法，其中IV型克拉霉素通過選自下列的方法對所述哺乳動物給藥口服、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部、經(jīng)頰和鼻。
24.IV型克拉霉素的制備方法，其包括將紅霉素A轉(zhuǎn)化為具有一個或多個肟保護基、并且在2′和4＂位具有保護基的6-O-甲基紅霉素A肟；將6-O-甲基紅霉素A肟與乙醇水溶液、脫肟劑和甲酸混合，并攪拌回流至足以使反應(yīng)完全的時間；將該混合物冷卻至約0℃；和加入氫氧化鈉溶液直至pH達到約10至約11。
25.權(quán)利要求24的方法，其中脫肟劑是偏亞硫酸氫鈉。
26.權(quán)利要求24的方法，其還包括在加入氫氧化鈉溶液后分離結(jié)晶的克拉霉素。
27.權(quán)利要求26的方法，還包括過濾和洗滌所述克拉霉素。
28.權(quán)利要求27的方法，還包括干燥所述克拉霉素，得到IV型克拉霉素。
29.IV型克拉霉素的制備方法，其包括(a)將紅霉素A轉(zhuǎn)化為紅霉素A的肟形式，該紅霉素A肟在肟上具有保護基并且在2′和4＂位之一或兩者上具有保護基，(b)將上述肟與乙醇水溶液、脫肟劑和甲酸混合，(c)將步驟(b)中形成的混合物加熱回流，(d)將步驟(c)的混合物冷卻至約0℃，(e)向步驟(d)的混合物中加入氫氧化鈉溶液直至混合物的pH達到約10至約11，(f)從步驟(e)的混合物中分離結(jié)晶的克拉霉素，(g)將步驟(f)的克拉霉素轉(zhuǎn)入反應(yīng)器中，并用水在約室溫下處理該混合物，(h)過濾并洗滌步驟(g)的克拉霉素，和(i)干燥步驟(h)的克拉霉素，得到IV型克拉霉素。
30.權(quán)利要求29的方法，其中脫肟劑是偏亞硫酸氫鈉。
31.權(quán)利要求29的方法，其中步驟(i)的干燥在室溫至約50℃的溫度下進行。
32.權(quán)利要求29的方法，其中步驟(i)的干燥在真空烘箱中進行。
33.IV型克拉霉素的制備方法，其包括(a)將紅霉素A轉(zhuǎn)化為6-O-甲基-2′，4＂-二(三甲基甲硅烷基)紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟，(b)將6-O-甲基-2′，4＂-二(三甲基甲硅烷基)紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟與乙醇水溶液、脫肟劑和甲酸混合，(c)將步驟(b)中形成的混合物加熱回流，(d)將步驟(c)的混合物冷卻至約0℃，(e)向步驟(d)的混合物中加入氫氧化鈉溶液直至混合物的pH達到約10至約11，(f)從步驟(e)的混合物中分離結(jié)晶的克拉霉素，(g)將步驟(f)的克拉霉素轉(zhuǎn)入反應(yīng)器中，并用水在約室溫下處理該混合物，(h)過濾并洗滌步驟(g)的克拉霉素，和(i)干燥步驟(h)的克拉霉素，得到IV型克拉霉素。
34.權(quán)利要求33的方法，其中脫肟劑是偏亞硫酸氫鈉。
35.權(quán)利要求33的方法，其中步驟(i)的干燥在室溫至約50℃的溫度下進行。
36.權(quán)利要求33的方法，其中步驟(i)的干燥在真空烘箱中進行。
37.IV型克拉霉素的制備方法，其包括將紅霉素A轉(zhuǎn)化為具有一個或多個肟保護基、并且在2′和4＂位具有保護基的6-O-甲基紅霉素A肟；將6-O-甲基紅霉素A肟與水溶液、脫肟劑和甲酸混合，并攪拌回流至足以使反應(yīng)完全的時間；將該混合物冷卻至約0℃；和增加pH至大于8。
38.權(quán)利要求37的方法，其中脫肟劑是偏亞硫酸氫鈉。
39.權(quán)利要求37的方法，其中水溶液優(yōu)選為乙醇水溶液。
40.權(quán)利要求37或39的方法，其中pH增加至大于10。
41.權(quán)利要求37或39的方法，其中pH增加至約10至約11。
42.權(quán)利要求37的方法，其還包括在加入氫氧化鈉溶液后分離結(jié)晶的克拉霉素。
43.權(quán)利要求42的方法，其還包括過濾和洗滌所述克拉霉素。
44.權(quán)利要求43的方法，其還包括干燥所述克拉霉素，得到IV型克拉霉素。
全文摘要
本發(fā)明涉及O型克拉霉素轉(zhuǎn)化為II型克拉霉素的方法，包括將O型克拉霉素在水中制漿。本發(fā)明還涉及II型克拉霉素的制備方法，該方法是將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素，然后通過制漿將O型克拉霉素轉(zhuǎn)化II型克拉霉素。本發(fā)明還涉及新的IV型克拉霉素、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物以及使用該化合物作為治療劑的方法。
文檔編號A61P31/04GK1434829SQ00818986
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月16日
發(fā)明者I·阿夫魯托夫, I·利夫施茨, R·博羅喬維茨, B·馬薩瓦, E·施瓦茨 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司