專利名稱：15－羥基二十碳四烯酸相關(guān)性化合物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羥基二十碳四烯酸相關(guān)性化合物，組合物和使用方法。這些化合物尤其可用于治療干眼病(dry eye)。
雖然干眼病似乎可以由許多不相關(guān)的致病原因?qū)е?，但所有該并發(fā)癥的表現(xiàn)形式都具有一共同現(xiàn)象，即眼前淚膜的毀壞，這導(dǎo)致了暴露的外表面的失水和以上列舉的許多癥狀(Lemp，Report of the National EyeInstitute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，The CLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231頁(yè)(1995))。
醫(yī)生已經(jīng)采取了幾種方法來治療干眼病。一種普通的方法是使用所謂的人工眼淚(artificial tears)整天滴注來補(bǔ)充和穩(wěn)定眼睛淚膜。其他方法包括使用提供眼淚代替物的眼插件或刺激內(nèi)源性眼淚產(chǎn)生。
眼淚替代方法的實(shí)例包括使用緩沖的等滲鹽水溶液，含有水溶性聚合物使得溶液更有粘稠和因此不大易于由眼睛流出的水溶液。還通過提供淚膜的一種或多種組分如磷脂和油嘗試了眼淚的重新構(gòu)成。磷脂組合物已經(jīng)表明可用于治療干眼??；例如參閱McCulley和Shine，淚膜結(jié)構(gòu)和干眼病，Contactologia，第20卷(4)，第145-49頁(yè)(1998)；以及Shine和McCulley，Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipidabnormality，Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，第849-52頁(yè)(1998)。用于治療干眼病的磷脂組合物的實(shí)例公開在美國(guó)專利4,131,651(Shah等人)，4,370,325(Packman)，4,409,205(Shively)，4,744,980和4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)，5,278,151(Korb等人)，5,294,607(Glonek等人)，5,371,108(Korb等人)和5,578,586(Glonek等人)中。美國(guó)專利5,174,988(Mautone等人)公開了包括磷脂、推進(jìn)劑和活性物質(zhì)的磷脂給藥體系。
美國(guó)專利3,991,759(Urquhart)公開了眼插件在干眼病治療中的用途。其它半固體治療包括使用角叉菜膠(美國(guó)專利5,403,841，Lang)，其在與天然形成的淚膜接觸時(shí)膠凝。
另一方法涉及提供潤(rùn)滑物質(zhì)代替人工眼淚。例如，美國(guó)專利4,818,537(Guo)公開了潤(rùn)滑性脂質(zhì)體基組合物的用途，以及美國(guó)專利5,800,807(Hu等人)公開了用于治療干眼病的含有甘油和丙二醇的組合物。
除了主要針對(duì)減輕與干眼病有關(guān)的癥狀的上述努力以外，還探尋了針對(duì)治療干眼病狀況的方法和組合物。例如，美國(guó)專利5,041,434(Lubkin)公開了性類固醇，如綴合雌激素用于治療絕經(jīng)后婦女干眼病狀況的用途；美國(guó)專利5,290,572(MacKeen)公開了細(xì)碎鈣離子組合物用于刺激眼前淚膜產(chǎn)生的用途；和美國(guó)專利4,966,773(Gressel等人)公開了一種或多種視黃醛衍生物的微細(xì)顆粒用于眼組織正?；挠猛?。
雖然這些方法已經(jīng)獲得了一些成功，然而在干眼病治療中的問題依然存在。使用眼淚代替物，雖然暫時(shí)有效，但一般需要在病人覺醒的時(shí)間內(nèi)重復(fù)應(yīng)用。通常需要病人在一天的過程中施用人工眼淚溶液10-20次。這種做法是不僅是麻煩和耗時(shí)的，而且也可能是非常昂貴的。已經(jīng)報(bào)道了與屈光外科手術(shù)相關(guān)的一過性干眼病癥狀在一些情況下在手術(shù)后可持續(xù)6周至6個(gè)月或者更長(zhǎng)時(shí)間。
眼插件的使用也是成問題的。除了成本以外，它們常常是難以處理和不舒適的。此外，作為在眼睛中引入的外來物體，它們可能是導(dǎo)致感染的污染源。在其中該插件本身不產(chǎn)生和輸送淚膜的情況下，仍然必需按規(guī)律和頻繁給予人工眼淚。
粘蛋白是用葡糖胺基結(jié)構(gòu)部分大量糖基化的蛋白。粘蛋白為上皮細(xì)胞，尤其粘膜上皮細(xì)胞提供了保護(hù)和潤(rùn)滑作用。已經(jīng)表明粘蛋白由囊泡分泌，在人眼結(jié)膜上皮的表面上排出(Greiner等人，接觸透鏡配戴者的結(jié)膜上皮細(xì)胞中的粘液分泌囊泡，Archives of Ophthalmology，第98卷，第1843-1846頁(yè)(1980)；和Dilly等人，Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva inMan，with Special Reference to the Production of Mucus from aNon-Goblet-Cell Source，British Journal of Opthalmology，第65卷，第833-842頁(yè)(1981))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和克隆了存在于頂端和近頂端角膜上皮的許多人來源的粘蛋白(Watanabe等人，Human Corneal and conjunctivalEpithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface，Investigative Ophthalmology and Visual Science，第36卷，第2期，第337-344頁(yè)(1995))。最近，Watanabe發(fā)現(xiàn)了由人眼的角膜頂端和近頂端細(xì)胞以及結(jié)膜上皮分泌的新粘蛋白(Watanabe等人，IOVS，第36卷，第2期，第337-344頁(yè)(1995))。這些粘蛋白提供了潤(rùn)滑作用，并另外吸引和保持用于潤(rùn)滑和光的角膜屈光的水分和皮脂物質(zhì)。
在包括肺氣道通道的人體其它部分，和更尤其來自散布在氣管/支氣管上皮細(xì)胞之間的杯狀細(xì)胞也產(chǎn)生和分泌粘蛋白。某些花生四烯酸代謝產(chǎn)物已經(jīng)表明可刺激這些細(xì)胞中的粘蛋白產(chǎn)生。Yanni報(bào)道了用羥基二十碳四烯酸(“HETE”)衍生物增加大鼠肺的粘膜糖蛋白的分泌(Yanni等人，Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on RatTracheal Mucous Gel Layer Thickness，International Archives of Allergyand Applied Immunology，第90卷，第307-309頁(yè)(1989))。類似地，Marom報(bào)道了用HETE衍生物在人肺中產(chǎn)生粘膜糖蛋白(Marom等人，HumanAirway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and MucousRelease，Journal of Clinical Investigation，第72卷，第122-127頁(yè)(1983))。
宣稱用于增加眼粘蛋白和/或眼淚產(chǎn)生的藥劑包括血管活性腸肽(Dartt等人，Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretionfrom conjunctival goblet cells，Experimental Eye Research，第63卷，第27-34頁(yè)(1996))，金合歡乙酸香葉醇酯(Nakmura等人，Gefarnate stimulatessecretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro andprotects corneal epithelium from dessication in vivo，Experimental EyeResearch，第65卷，第569-574頁(yè)(1997))，脂質(zhì)體(美國(guó)專利4,818,537)，雄激素(美國(guó)專利5,620,921)，促黑激素(美國(guó)專利4,868,154)，磷酸二酯酶抑制劑(美國(guó)專利4,753,945)，和視黃醛衍生物(美國(guó)專利5,455,265)。然而，這些化合物或治療方法中的許多缺乏特異性，效力和效能，這些試劑沒有一個(gè)已經(jīng)上市作為用于治療干眼病和相關(guān)眼表面疾病的治療有效產(chǎn)品。
美國(guó)專利5,696,166(Yanni等人)公開了含有天然形成的HETE或它們的衍生物的組合物，以及用于治療干眼病的方法。Yanni等人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給藥于病人時(shí)，包括HETE的組合物增加了眼粘蛋白分泌，并因此可用于治療干眼病。
從花生四烯酸生物合成的化合物，如前列腺素和某些HETE的代謝已知用于產(chǎn)生改性，如碳15上的羥基(前列腺素和HETE編號(hào)方式)氧化成酮，13，14-烯烴的飽和，碳20的羥基化，和羧酸鏈β-氧化成少兩個(gè)碳的新羧酸(Granstom，E.；Kumlin，M.Metabolism of prostaglandins andlipoxygenase productsrelevance for eicosanoid bioassay. InProstaglandins and Related Substances，a Practical Approach；Bennedetto，C.，McDonald-Gibson，R.G.，Nigam，S.和Slater，T.F.，Eds.；IRL PressOxford，UK，1987；第2章，pp.5-27)。在文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了式(II-VI)的化合物，或者它們可以商購(gòu)(1)式(II)Haviv等人，J.Med.Chem.，第30卷，第254-263頁(yè)(1987)；(2)式(III)Van Wauwe等人，Eicosanoids，第5卷，第141-146頁(yè)(1992)；(3)式(IV)Lumin等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，第5卷，第389-390頁(yè)(1987)；和(4)式(V)Hadjiagapiou等人，J.Biol.Chem.，第265卷，第4369-4373頁(yè)(1990)；和式(VI)從Cayman Chemical Co.，Sigma Chemical Co.和Biomol Inc.商購(gòu)。
然而，據(jù)我們所知，這些化合物沒有一個(gè)與治療干眼病有關(guān)。
鑒于前面所述，依然需要能夠減輕癥狀，以及治療干眼病的潛在身體和生理缺陷的有效且方便的干眼病治療方法。
本發(fā)明化合物的單一對(duì)映體以及它們的外消旋和非外消旋混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。單一對(duì)映體能夠從適當(dāng)?shù)膶?duì)映體純或富含對(duì)映體的起始原料通過如下所述那些的方式來對(duì)映選擇性合成。另外，它們可以從外消旋/非外消旋或非手性起始原料來進(jìn)行對(duì)映選擇性合成。(AsymmetricSynthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，Eds.；Academic Press Publishers紐約，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，Eds.；Elsevier Publishers阿姆斯特丹，1996)。它們還可以通過許多已知方法，例如通過用手性HPLC純化樣品(A PracticalGuide to Chiral Separations by HPLC；G.Subramanian，Ed.；VCHPublishers紐約，1994；Chiral Separations by HPLC；A.M.Krstulovic，Ed.；Ellis Horwood Ltd.Publishers，1989)，或者通過用酶對(duì)映選擇性水解羧酸酯樣品(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，第37卷，第1頁(yè)(1989))來從外消旋和非外消旋混合物中分離。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員清楚，外消旋和非外消旋混合物可以通過幾種方式獲得，不帶限制地包括非對(duì)映選擇性合成，部分拆分，乃至混合具有不同對(duì)映體比率的樣品。在附帶權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，可以從這些細(xì)節(jié)做出變更，而不偏離本發(fā)明的原則和不犧牲其優(yōu)點(diǎn)。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是基本不含它們各自的對(duì)映體的單一異構(gòu)體。
這里所使用的術(shù)語“可藥用鹽”、“可藥用酯”和“可藥用硫酯”分別指適于通過任何常用方法治療給藥于病人而沒有明顯有害健康后果的任何鹽、酯或硫酯；以及“可眼用鹽”、“可眼用酯”和“可眼用硫酯”分別指適于眼部應(yīng)用，即無毒和無刺激性的任何可藥用鹽、酯或硫酯。
術(shù)語“游離羥基”是指OH。術(shù)語“官能化改性羥基”是指已經(jīng)被官能化形成以下基團(tuán)的OH醚，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基或雜芳基取代了氫；酯，其中酰基取代了氫；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氫；或碳酸酯，其中芳氧基-、雜芳氧基-、烷氧基-、環(huán)烷氧基-、雜環(huán)烷氧基-、鏈烯基氧基-、環(huán)烯基氧基-、雜環(huán)烯基氧基-或炔基氧基-羰基取代了氫。優(yōu)選的結(jié)構(gòu)部分包括OH，OCH2C(O)CH3，OCH2C(O)C2H5，OCH3，OCH2CH3，OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
術(shù)語“游離氨基”是指NH2。術(shù)語“官能化改性氨基”是指已經(jīng)被官能化形成以下基團(tuán)的NH2芳氧基-，雜芳氧基-，烷氧基-，環(huán)烷氧基-，雜環(huán)烷氧基-，鏈烯基-，環(huán)烯基-，雜環(huán)烯基-，炔基-，或羥基-氨基，其中適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代了一個(gè)氫；和芳基-，雜芳基-，烷基-，環(huán)烷基-，雜環(huán)烷基-，鏈烯基-，環(huán)烯基-，雜環(huán)烯基-或炔基-氨基，其中適宜基團(tuán)取代了一個(gè)或兩個(gè)氫；酰胺，其中?；〈粋€(gè)氫；氨基甲酸酯，其中芳氧基-，雜芳氧基-，烷氧基-，環(huán)烷氧基-，雜環(huán)烷氧基-，鏈烯基-，環(huán)烯基-，雜環(huán)烯基-，或炔基-羰基取代了一個(gè)氫；或脲，其中氨基羰基取代了一個(gè)氫。這些取代方式的結(jié)合，例如，其中一個(gè)氫被烷基取代和另一個(gè)氫被烷氧基羰基取代的NH2也落在官能化改性氨基的定義下，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的結(jié)構(gòu)部分包括NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，NHC(O)CH3，NHOH，和NH(OCH3)。
術(shù)語“游離硫醇基團(tuán)”是指SH。術(shù)語“官能化改性硫醇基團(tuán)”是指已經(jīng)被官能化形成以下基團(tuán)的SH硫醚，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基或雜芳基取代了氫；或硫酯，其中?；〈藲洹?yōu)選的結(jié)構(gòu)部分包括SH，SC(O)CH3，SCH3，SC2H5，SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
術(shù)語“?；北硎居镁哂羞B接于氧原子的雙鍵和連接于另一碳原子的單鍵的碳原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“烷基”包括飽和的和具有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。烷基中可以插入一個(gè)或多個(gè)雜原子，如氧、氮或硫，還可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、芳基、環(huán)烷基、芳氧基或烷氧基取代。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括連接成一個(gè)或多個(gè)環(huán)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族烴基，環(huán)可以是稠合或孤立的。這些環(huán)可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級(jí)烷基取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指在環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子如O、S或N的環(huán)烷基環(huán)，并且能夠是稠合或孤立的。環(huán)可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級(jí)烷基取代。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷基，四氫呋喃基，哌嗪基和四氫吡喃基。
術(shù)語“鏈烯基”包括具有1-15個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，該鏈中可任選插入一個(gè)或多個(gè)雜原子。鏈中的氫可以被其它基團(tuán)，如鹵素所取代。優(yōu)選的直鏈或支化鏈烯基包括烯丙基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
術(shù)語“環(huán)烯基”包括連接成一個(gè)或多個(gè)含碳-碳雙鍵的非芳族環(huán)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族烴基，所述環(huán)可以是稠合或孤立的。這些環(huán)可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、烷氧基或低級(jí)烷基所取代。優(yōu)選的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指在環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S的環(huán)烯基環(huán)，并且能夠是稠合或孤立的。這些環(huán)可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級(jí)烷基所取代。優(yōu)選的雜環(huán)烯基包括吡咯烷基、二氫吡喃基和二氫呋喃基。
術(shù)語“羰基”表示雙鍵連接于氧原子的碳原子，其中該碳原子具有兩個(gè)游離價(jià)鍵。
術(shù)語“氨基羰基”表示由其氮原子鍵接于羰基的碳原子的游離或官能化改性氨基，羰基本身通過其碳原子鍵接于另一原子。
術(shù)語“低級(jí)烷基”表示含1-6個(gè)碳原子(C1-C6)的烷基。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“芳基”是指呈芳香性的碳基環(huán)。環(huán)可以是孤立的，如苯基，或稠合的，如萘基。環(huán)中的氫可以被其它基團(tuán)，如低級(jí)烷基、鹵素、游離或官能化羥基、三鹵代甲基等取代。優(yōu)選的芳基包括苯基，3-(三氟甲基)苯基，3-氯苯基和4-氟苯基。
術(shù)語“雜芳基”是指在環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子如O、S和N的芳族烴環(huán)。雜芳基環(huán)可以是孤立的，具有5-6個(gè)環(huán)原子，或稠合的，具有8-10個(gè)原子。雜芳基環(huán)的氫或具有開放價(jià)鍵的雜原子可以被其它基團(tuán)，如低級(jí)烷基或鹵素所取代。雜芳基的實(shí)例包括咪唑，吡啶，吲哚，喹啉，呋喃，噻吩，吡咯，四氫喹啉，二氫苯并呋喃和二氫苯并吲哚。
術(shù)語“芳氧基”，“雜芳氧基”，“烷氧基”，“環(huán)烷氧基”，“雜環(huán)烷氧基”，“鏈烯氧基”，“環(huán)烯氧基”，“雜環(huán)烯氧基”和“炔氧基”分別表示通過氧連接基連接的芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，或炔基。
術(shù)語“烷氧基羰基”，“芳氧基羰基”，“雜芳氧基羰基”，“環(huán)烷氧基羰基”，“雜環(huán)烷氧基羰基”，“鏈烯氧基羰基”，“環(huán)烯基氧基羰基”，“雜環(huán)烯基氧基羰基”和“炔氧基羰基”分別表示由其氧原子鍵接于羰基的碳的烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烯氧基，雜環(huán)烯氧基，或者炔氧基，羰基本身通過其碳原子鍵接于另一原子。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中各基團(tuán)具有以下定義的那些R1是CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用鹽或可眼用酯；n是4；和Z是CH3，CH2OH，或CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用鹽或可眼用酯。
以下化合物1-6是特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物 式(I)化合物的鹽形式是優(yōu)選的，因?yàn)閾?jù)信純鹽比相應(yīng)的純酸更穩(wěn)定。本發(fā)明的優(yōu)選鹽是其中式(I)的端部羧酸酯(即，其中R1是CO2R)與選自以下的陽(yáng)離子形成鹽的那些Na+，K+，NH4+，芐基三甲基銨離子，四丁基銨離子和苯基三甲基銨離子。
下文所使用的術(shù)語“式(I)的化合物”是指式(I)的化合物，和/或上述磷脂-式(I)酯或酰胺。本發(fā)明的組合物包括一種或多種式(I)的化合物和可藥用載體。組合物根據(jù)本領(lǐng)域中已知用于預(yù)防、治療或改善所要治療的特定疾病或障礙所需的特定給藥途徑的方法配制。在用于制備本發(fā)明的藥物制劑的HETE衍生物原料中過氧化物的水平可能會(huì)對(duì)HETE衍生物的生物活性具有影響。雖然還沒有確定精確的關(guān)系，但優(yōu)選使用過氧化物水平不高于大約0.3ppm的HETE衍生物原料供料。測(cè)定過氧化物水平的方法在本領(lǐng)域中是已知的(例如，European Pharmacopoeia 1997 3rdEd.，Method 2.5.5-Peroxide Value)。
這里所使用的術(shù)語“可藥用載體”是指安全的，并且提供了用于有效量的一種或多種式(I)化合物的適宜給藥以便預(yù)防、治療或改善目標(biāo)疾病或障礙的任何配制料。
這里所使用的術(shù)語“藥物有效量”是指當(dāng)給藥于病人時(shí)，預(yù)防、治療或改善疾病或障礙，或它們的相關(guān)狀況的一種或多種式(I)化合物的量。這里所使用的“眼用有效量”是指當(dāng)給藥于病人時(shí)，預(yù)防、治療或改善眼科疾病或障礙，或它們的相關(guān)狀況的一種或多種式(I)化合物的量。對(duì)于干眼病的治療，當(dāng)給藥于眼睛時(shí)，這種有效量應(yīng)刺激眼中粘蛋白的分泌和因此可消除或改進(jìn)干眼病狀況。這里所使用的“治療干眼病的有效量”是指當(dāng)給藥于病人時(shí)，預(yù)防、治療或改善干眼病疾病或障礙，或它們的相關(guān)狀況的一種或多種式(I)化合物的量。一般而言，式(I)的化合物以大約0.00001-10％重量/體積(“％w/v”)的濃度范圍含于本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選的眼用(包括干眼病治療)組合物以大約0.00001-0.01％w/v的濃度含有一種或多種式(I)的化合物。
本發(fā)明尤其涉及用于治療干眼病的組合物。優(yōu)選的是，這些組合物作為溶液、懸浮液和用于局部給藥的其它劑型配制。根據(jù)配制的容易性、生物相容性(尤其就所要治療的疾病，例如干眼病類疾病和障礙來說)以及患者通過在被感染眼中滴注1-2滴溶液易于給入這種組合物的能力，水溶液一般是優(yōu)選的。然而，組合物還可以是懸浮液，粘稠或半粘稠凝膠，或其它類型的固體或半固體組合物。懸浮液對(duì)于不太溶于水中的式(I)化合物來說是優(yōu)選的。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的眼用組合物還含有乙醇。這里使用的“有效濃度的乙醇”是指在體內(nèi)增強(qiáng)式(I)組合物生物效力的濃度。一般而言，增強(qiáng)式(I)化合物效力所必需的乙醇濃度據(jù)信在某種程度上與式(I)化合物給藥的濃度成正比。如果給予相對(duì)高濃度的式(I)化合物，例如在0.01％w/v以上，乙醇在這種組合物中的濃度可以按比例低于含有較低濃度的式(I)化合物的類似組合物。然而，一般來說，在本發(fā)明眼用組合物中含有的乙醇濃度在大約0.001-2％w/v的范圍內(nèi)。含有濃度大約0.00001-0.02％w/v的式(I)化合物的組合物優(yōu)選含有濃度大約0.005-0.2％w/v，最優(yōu)選大約0.02-0.10％w/v的乙醇。
優(yōu)選的是，本發(fā)明組合物還含有表面活性劑?？梢允褂糜糜诰植垦塾弥苿┑母鞣N表面活性劑。表面活性劑可以提供式(I)化合物的附加化學(xué)穩(wěn)定作用和可以進(jìn)一步提供化合物的物理穩(wěn)定性。換句話說，表面活性劑可以有助于防止式(I)化合物的化學(xué)降解和還可以防止化合物粘結(jié)于包裝其組合物的容器。這里所使用的“有效濃度的表面活性劑”是指增強(qiáng)式(I)化合物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的濃度。表面活性劑的實(shí)例包括但不限于CremophorEL，聚烴氧基(polyoxyl)20鯨蠟基硬脂基醚，聚烴氧基40氫化蓖麻油，聚烴氧基23月桂基醚和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamer)407，它們可以用于本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選的表面活性劑是聚烴氧基40硬脂酸酯。表面活性劑的濃度將根據(jù)存在于制劑中的式(I)化合物和任選的乙醇的濃度來變化。然而，表面活性劑濃度一般是大約0.001-2.0％w/v。本發(fā)明的優(yōu)選組合物含有大約0.1％w/v的聚烴氧基40硬脂酸酯。
本發(fā)明的組合物還可以包括各種其它成分，如滲透壓調(diào)節(jié)劑(tonicityagents)，緩沖劑，防腐劑，助溶劑和粘度增強(qiáng)劑。
可以使用各種滲透壓調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)組合物的滲透壓(tonicity)，優(yōu)選將眼用組合物調(diào)節(jié)至天然眼淚(natural tears)的滲透壓。例如，可以將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖和/或甘露糖醇加入到組合物中，達(dá)到接近生理滲透壓。這種滲透壓調(diào)節(jié)劑的量將根據(jù)所加入的特定試劑來變化。然而，一般組合物具有濃度為大約0.1-1.5％w/v的滲透壓調(diào)節(jié)劑。0.75％w/v量的氯化鈉是優(yōu)選的。
可以將適宜的緩沖體系(例如，磷酸鈉，乙酸鈉，檸檬酸鈉，硼酸鈉或硼酸)加入到組合物中，以防止pH在儲(chǔ)存條件下偏移。具體濃度將根據(jù)所用試劑來變化。然而，這種濃度一般是在大約0.02-2.0％w/v的范圍內(nèi)。優(yōu)選的組合物將含有大約0.25％w/v的硼酸。
可以將抗氧化劑加入到本發(fā)明組合物中，以保護(hù)式(I)化合物在儲(chǔ)存過程中不被氧化。這些抗氧化劑的實(shí)例包括但不限于維生素E及其類似物，抗壞血酸和衍生物，以及丁基化羥基茴香醚(BHA)。
配制用來治療干眼病類疾病和障礙的組合物還可以包括設(shè)計(jì)用于提供干眼病類疾病情即時(shí)、短期緩解的水性載體。這些載體能夠作為磷脂載體或人工眼淚載體或二者的混合物來配制。在本段落和下一段落中使用的術(shù)語“磷脂”僅僅是指磷脂載體的磷脂，而不是指式(I)的化合物，而且本身不含有式(I)的化合物。這里使用的“磷脂載體”和“人工眼淚載體”是指具有以下特征的水性組合物(i)包括在眼部給藥時(shí)，潤(rùn)滑，“潤(rùn)濕”，接近內(nèi)源性眼淚的稠度，有助于天然眼淚生成，或另外提供干眼病癥狀和病情的暫時(shí)緩解的一種或多種磷脂(在磷脂載體的情況下)或其它化合物；(ii)是安全的；和(iii)提供了用于有效量的一種或多種式(I)化合物的局部給藥的合適輸送載體。用作人工眼淚載體的人工眼淚組合物的實(shí)例包括但不限于商購(gòu)產(chǎn)品，如Tears Naturale，Tears Naturale II，Tears NaturaleFree，和Bion Tears(Alcon Laboratories，Inc.，F(xiàn)ort Worth，Texas)。磷脂載體制劑的實(shí)例包括在美國(guó)專利4,804,539(Guo等人)，4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)，5,278,151(Korb等人)，5,294,607(Glonek等人)，5,371,108(Korb等人)，5,578,586(Glonek等人)中公開的那些；前述專利在這里以它們公開的磷脂組合物可用作本發(fā)明的磷脂載體的程度引入供參考。
可用于磷脂載體的磷脂是包括甘油-磷酸酯或神經(jīng)鞘磷脂骨架的任何天然或合成磷脂化合物。用于本發(fā)明中的磷脂的實(shí)例包括式(VI)的那些 其中X21和X22是相同或不同的，并且是O，NH(C＝O)，O(C＝O)，或直接鍵；R22是H或CH＝CH(CH2)12CH3；
X21-R1是OH，或R1是C12-26取代的或未取代的烷基或鏈烯基；R2是C12-26取代的或未取代的烷基或鏈烯基；和R3是H，OH，OCH2CH(NH3+)COO-，OCH2CH2NH3+，OCH2CH2N+(CH3)3，OCH2CH(OH)CH2OH和O-肌醇。
磷脂可以作為外消旋或非外消旋化合物存在。優(yōu)選的磷脂是其中X21-R1和/或X22-R2包括脂肪酸酯或酰胺的那些。天然脂肪酸是飽和的、單不飽和的或多不飽和的。脂肪酸殘基的實(shí)例包括但不限于月桂酸酯，肉豆蔻酸酯，棕櫚酸酯，棕櫚油酸酯，硬脂酸酯，油酸酯，亞油酸酯，亞麻酸酯，二十烷酸酯，二十二烷酸酯，和二十四烷酸酯。優(yōu)選的磷脂類型是磷脂酰乙醇胺，磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰肌醇和神經(jīng)鞘磷脂。具體磷脂的實(shí)例包括1，2-二棕櫚?；字Ｄ憠A(“DPPC”)，1，2-二棕櫚基磷脂酰甘油(“DPPG”)，N-硬脂基神經(jīng)鞘磷脂，N-棕櫚基神經(jīng)鞘磷脂，N-油基神經(jīng)鞘磷脂，1，2-二硬脂?；字Ｒ掖及?“DSPE”)，1，2-二硬脂?；字＜〈?“DSPI”)，1-硬脂酰基-2-棕櫚?；字Ｒ掖及?“SPPE”)，1-硬脂酰基-2-棕櫚?；字Ｄ憠A(“SPPC”)，1，2-二棕櫚?；字Ｒ掖及?“DPPE”)，1，2-二油?；字Ｒ掖及?“DOPE”)，1，2-二油?；字＝z氨酸(“DOPS”)，和1，2-二棕櫚?；字＝z氨酸(“DPPS”)。最優(yōu)選的磷脂載體是磷脂酰乙醇胺和神經(jīng)鞘磷脂。磷脂可以從各種天然來源獲得，也可以通過本領(lǐng)域中已知的方法合成；例如參閱，Tsai等人，Biochemistry，第27卷，第4619頁(yè)(1988)；和Dennis等人，Biochemistry，第32卷，10185頁(yè)(1993)。
設(shè)計(jì)用于在眼部給藥時(shí)潤(rùn)滑、“潤(rùn)濕”、接近內(nèi)源性眼淚的稠度、有助于天然眼淚生成或另外提供干眼病癥狀和病情的暫時(shí)緩解的其它化合物在本領(lǐng)域中是已知的。這些化合物可以提高組合物的粘度，包括但不限于單體多元醇，如甘油，丙二醇，乙二醇，聚合多元醇如聚乙二醇，羥丙基甲基纖維素(“HMPC”)，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素(“HPC”)，葡聚糖，如葡聚糖70；水溶性蛋白，如明膠；和乙烯基聚合物，如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯酮和聚羧乙烯(carbomer)，如聚羧乙烯934P，聚羧乙烯941，聚羧乙烯940，聚羧乙烯974P。
還可以將其它化合物加入到本發(fā)明的眼用組合物中以增加載體的粘度。粘度增強(qiáng)劑的實(shí)例包括但不限于多糖，如透明質(zhì)酸及其鹽，硫酸軟骨素及其鹽，葡聚糖，纖維素家族的各種聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。一般而言，磷脂載體或人工眼淚載體組合物表現(xiàn)出1-400厘泊(“cps”)的粘度。優(yōu)選的含人工眼淚或磷脂載體的組合物顯示出大約25cps的粘度。
局部眼用產(chǎn)品一般包裝成多劑量形式。因此需要防腐劑以防止在使用過程中微生物的污染。適宜的防腐劑包括潔爾滅，三氯叔丁醇，溴化芐基十二烷基二甲基銨，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二鈉，山梨酸，聚季鹽(polyquaternium)-1，或本領(lǐng)域中那些熟練人員已知的其它試劑。這些防腐劑一般以0.001-1.0％w/v的水平使用。本發(fā)明的單位劑量組合物應(yīng)是無菌的，但一般是未防腐的。因此，這些組合物一般不含有防腐劑。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物意欲用于給藥于患有干眼病或干眼病癥狀的病人。優(yōu)選的是，這些組合物局部給藥。一般而言，用于上述目的的劑量可以變化，但應(yīng)以有效增加眼中粘蛋白產(chǎn)生和因此消除或改進(jìn)干眼病病情的量。通常，對(duì)于治療干眼病或其它眼科疾病或障礙，每日給藥1-10次，每次1-2滴這種組合物。優(yōu)選組合物每日給藥1-4次，每次1-2滴。
本發(fā)明還涉及包括一種或多種式(I)化合物和乙醇的穩(wěn)定儲(chǔ)備組合物。發(fā)明人相信，與類似水性組合物或純式(I)化合物組合物相比，在乙醇溶液中儲(chǔ)存式(I)的化合物提供了式(I)化合物更高的穩(wěn)定性。這些組合物包括一種或多種式(I)的化合物和用于在溶液中溶解式(I)化合物的一定量乙醇。優(yōu)選的是，乙醇儲(chǔ)備溶液含有無水乙醇，但乙醇水溶液也可在本發(fā)明中使用。一般而言，儲(chǔ)備溶液含有濃度為大約25-100％體積/體積(“v/v”)的乙醇。通常，這些儲(chǔ)備溶液含有高濃度的式(I)化合物，相對(duì)于本發(fā)明的藥物組合物。
以下實(shí)施例1-5描述了本發(fā)明的優(yōu)選組合物。組合物的實(shí)際pH可以變化(例如在6-8之間)，以及在示例組合物中包括的各種成分的濃度可以變化，但以所示近似量包括在組合物中。實(shí)施例1
通過以下方法制備以上組合物。稱量批量的聚烴氧基40硬脂酸酯，硼酸，氯化鈉，乙二胺四乙酸二鈉，和聚季鹽-1，并通過攪拌溶解在90％批量的凈化水中。用NaOH和/或HCl調(diào)pH至7.5±0.1。在黃光或降低的照明下，測(cè)定和加入作為在乙醇中的儲(chǔ)備溶液的批量化合物1和用于該批料所必需的附加量的乙醇。加入凈化水，足量至100％?；旌衔飻嚢?分鐘以勻化，然后用無菌過濾膜過濾到無菌容器中。
優(yōu)選的是，以上方法使用玻璃、塑料或其它非金屬容器或襯有這些材料的容器進(jìn)行。
實(shí)施例2
可以通過類似于實(shí)施例1中所述方法的方法來制備以上制劑。實(shí)施例3
可以通過類似于實(shí)施例1中所述方法的方法來制備以上制劑。實(shí)施例4以下是本發(fā)明的人工眼淚載體組合物的實(shí)例
可以通過類似于實(shí)施例1中所述方法的方法來制備以上制劑。實(shí)施例5以下是本發(fā)明的磷脂載體組合物的實(shí)例
可以通過類似于實(shí)施例1中所述方法的方法來制備以上制劑。
本發(fā)明不限于上述具體細(xì)節(jié)，而是在更寬的范圍中。在不偏離本發(fā)明原則和犧牲其優(yōu)點(diǎn)的情況下，在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)從這些細(xì)節(jié)可以做出許多變更。
權(quán)利要求
1.一種用于治療干眼病和需要潤(rùn)濕眼睛的其它疾病的組合物，包括可藥用載體和藥物有效量的一種或多種下式I的化合物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H，或CO2R形成可藥用鹽或可藥用酯；NR2R3和NR5R6是相同或不同的，包括游離或官能化改性氨基；OR4包括游離或官能化改性羥基；Hal是F、Cl、Br或I；SR20包括游離或官能化改性硫醇基團(tuán)；R21是H，或COSR21形成可藥用鹽或可藥用硫酯；E-D是CH2CH2CH2或順式-CH2CH＝CH；或E是反式-CH＝CH和D是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH是游離或官能化改性的；或E是CH2CH2和D是直接鍵；當(dāng)E-D是CH2CH2CH2或順式-CH2CH＝CH時(shí)，或者當(dāng)E是反式-CH＝CH和D是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)時(shí)，其中OH是游離或官能化改性的，p是1或3；或者當(dāng)E是CH2CH2和D是直接鍵時(shí)，p是0；G-T是CH2CH2，CH(SR7)CH2或反式-CH＝CH；R7是H，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或?；?；Y是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH沒有官能化改性，或者C＝O；n是0、2或4；和Z是CH3，CO2R，CONR2R3，或CH2OR4；前提條件是，排除包含所有以下取代基的化合物R1是CO2R或CONHR2；E-D是順式-CH2CH＝CH；p是3；G-T是反式-CH＝CH；Y是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH基團(tuán)是游離的或酰化形成OC(O)R，其中R是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，芳基，或芳烷基，其中取代基是選自以下的結(jié)構(gòu)部分烷基，鹵素，以及游離或官能化改性羥基；和Z是CH3。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中對(duì)于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用鹽或可眼用酯；n是4；和Z是CH3，CH2OH，或CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用鹽或可眼用酯。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中式(I)的化合物選自以下化合物
4.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物是局部眼用制劑。
5.一種治療干眼病和需要潤(rùn)濕眼睛的其它疾病的方法，該方法包括將含有可藥用載體和藥物有效量的一種或多種下式I的化合物的組合物給藥于哺乳動(dòng)物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H，或CO2R形成可藥用鹽或可藥用酯；NR2R3和NR5R6是相同或不同的，包括游離或官能化改性氨基；OR4包括游離或官能化改性羥基；Hal是F、Cl、Br或I；SR20包括游離或官能化改性硫醇基團(tuán)；R21是H，或COSR21形成可藥用鹽或可藥用硫酯；E-D是CH2CH2CH2或順式-CH2CH＝CH；或E是反式-CH＝CH和D是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH是游離或官能化改性的；或E是CH2CH2和D是直接鍵；當(dāng)E-D是CH2CH2CH2或順式-CH2CH＝CH時(shí)，或者當(dāng)E是反式-CH＝CH和D是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)時(shí)，其中OH是游離或官能化改性的，p是1或3；或者當(dāng)E是CH2CH2和D是直接鍵時(shí)，p是0；G-T是CH2CH2，CH(SR7)CH2或反式-CH＝CH；R7是H，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或酰基；Y是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH沒有官能化改性，或者C＝O；n是0、2或4；和Z是CH3，CO2R，CONR2R3，或CH2OR4；前提條件是，排除包含所有以下取代基的化合物R1是CO2R或CONHR2；E-D是順式-CH2CH＝CH；p是3；G-T是反式-CH＝CH；Y是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH基團(tuán)是游離的或?；纬蒓C(O)R，其中R是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，芳基，或芳烷基，其中取代基是選自以下的結(jié)構(gòu)部分烷基，鹵素，以及游離或官能化改性羥基；和Z是CH3。
6.權(quán)利要求5的方法，其中對(duì)于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用鹽或可眼用酯；n是4；和Z是CH3，CH2OH，或CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用鹽或可眼用酯。
7.權(quán)利要求5的方法，其中式(I)的化合物選自以下化合物
8.權(quán)利要求5的方法，其中組合物是局部眼用制劑。
9.權(quán)利要求5的方法，其中干眼病和需要潤(rùn)濕眼睛的其它疾病是與屈光外科手術(shù)有關(guān)的干眼病的癥狀。
10.式I的化合物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H，或CO2R形成可藥用鹽或可藥用酯；NR2R3和NR5R6是相同或不同的，包括游離或官能化改性氨基；OR4包括游離或官能化改性羥基；Hal是F、Cl、Br或I；SR20包括游離或官能化改性硫醇基團(tuán)；R21是H，或COSR21形成可藥用鹽或可藥用硫酯；E-D是CH2CH2CH2或順式-CH2CH＝CH；或E是反式-CH＝CH和D是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH是游離或官能化改性的；或E是CH2CH2和D是直接鍵；當(dāng)E-D是CH2CH2CH2或順式-CH2CH＝CH時(shí)，或者當(dāng)E是反式-CH＝CH和D是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)時(shí)，其中OH是游離或官能化改性的，p是1或3；或者當(dāng)E是CH2CH2和D是直接鍵時(shí)，p是0；G-T是CH2CH2，CH(SR7)CH2或反式-CH＝CH；R7是H，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或?；?；Y是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH沒有官能化改性，或者C＝O；n是0、2或4；和Z是CH3，CO2R，CONR2R3，或CH2OR4；前提條件是，排除包含所有以下取代基的化合物R1是CO2R或CONHR2；E-D是順式-CH2CH＝CH；p是3；G-T是反式-CH＝CH；Y是以兩種構(gòu)型中任一種存在的CH(OH)，其中OH基團(tuán)是游離的或?；纬蒓C(O)R，其中R是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，芳基，或芳烷基，其中取代基是選自以下的結(jié)構(gòu)部分烷基，鹵素，以及游離或官能化改性羥基；和Z是CH3；以及進(jìn)一步的前提條件是，排除以下化合物
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1是CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用鹽或可眼用酯；n是4；和Z是CH3，CH2OH，或CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用鹽或可眼用酯。
全文摘要
公開了HETE衍生物和它們用于治療干眼病的方法。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1387502SQ00815336
公開日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2000年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月9日
發(fā)明者M·R·赫勒貝格, J·M·亞妮, G·格雷福, D·A·格瑪施, P·G·科林米克 申請(qǐng)人:愛爾康公司